KR20130006640A - 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료 - Google Patents

라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료 Download PDF

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애시 하비브
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Abstract

본 발명은 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체를 치료하기에 유효한 양으로 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다. 또한 본 발명은 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염를 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료{TREATMENT OF LUPUS NEPHRITIS USING LAQUINIMOD}
본 발명은 라퀴니모드(laquinimod)를 이용한 루푸스 신장염(lupus nephritis)의 치료에 관한 것이다.
본 출원은 2010년 3월 3일자로 출원된 미국 가출원 제61/339,363호의 우선권을 주장하며, 이 기초 출원의 전체 내용은 본원에서 참고로 원용된다.
본 출원서 전반에 걸쳐 제1저자 및 공개 년도 등이 다양한 공개공보에 언급되어 있다. 이들 공개공보에 대한 전체 인용문은 특허청구범위 바로 단락에 있는 참고 문헌 부문에 제시되어 있다. 참고 문헌 부문에 인용된 공개공보의 개시내용은 본원에 개시된 본 발명일 현재로서 당해 기술분야를 더욱 완전하게 설명하기 위해 전체가 본 출원서에서 참고로 인용되어 있다.
루푸스 신장염(LN)
신장의 염증을 특징으로 하는 루푸스 신장염(LN)은 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)를 앓고 있는 환자의 하위 모집단에서 발생하는 합병증이며, SLE에 의해 야기되는 가장 심각한 합병증 중 하나이다(MedlinePlus).
SLE는 광대한 임상적 다양성을 갖는 퇴행성 자가면역 질환이며, 서로 다른 방식으로 자신을 나타낼 수 있으며, 환자, 및 감염된 신체 부위에 따라 다수의 합병증, 예를 들어 관절염, 관절통 및 근육통을 초래할 수 있다. SLE의 정확한 병인(etiology)은 아직 결정되지 않았지만, 호르몬 인자, 유전적 인자, 바이러스성 인자 및 환경적인 인자들이 상기 질병을 촉진할 수 있다. SLE 유행(prevalence)은 민족성 및 지리학적 영역에 따라 100,000명 당 15 내지 50건의 발생율로 다양하다. SLE는 가임 연령(15 내지 44세)의 여성에게서 가장 일반적이며, 여성에 대한 남성의 비율은 4.3 내지 13.6으로 다양하다(Petri, 2002). 사실상, 근골격계, 점막 피부계, 심장 혈관계, 신경계, 호흡계, 신장계, 안과 혈액계 및 소화기계를 포함한 모든 신체 시스템이 관련되어 있을 수 있다.
SLE의 광대한 임상적 다양성 및 특발성 특성으로 인해, 특발성 SLE의 관리는 이의 특정 발현 및 중증도에 의존한다(The Merck Manual, 1999). 따라서 일반적으로 SLE를 치료하기 위해 제안된 약제들은 필수적으로 SLE로부터 유래하는 합병증, 예를 들어 LN의 모든 발현 및 이의 치료를 위해 효과적이지 않다.
통상적으로 LN은 진단 5년 이내로 상기 질병의 진행 초기에 나타난다. LN의 병인(pathogenesis)은 염증 반응을 매개하는 신장 사구체에서 면역 복합체들의 침착(deposition)으로부터 유래하는 것으로 여겨진다(Brent, 2008).
SLE를 앓고 있는 환자들 중 30 내지 50%의 예상치는 의학적 평가 및 치료가 필요한 신장염으로 진행된다. LN은 진행성 질환으로, 임상적 악화 및 완화 과정을 나타낸다. 초기 검출 및 치료는 신장에 대한 결과 및 예후를 유의하게 향상시킬 수 있다. 지난 수십년에 걸쳐 LN의 치료가 상당히 향상되었을 지라도, 5 및 10년 생존율은 각각 85% 및 73%인 것으로 기록되어 있다(Brent, 2008). LN 이병률(morbidity)은 치료 관련 합병증뿐만 아니라, 신장 질환 그 자체와도 관련이 있다.
적절한 치료 관리 및 예후뿐만 아니라 조직학적 유형을 결정하기 위해 활성 신장염의 임상적 또는 실험적 증거를 갖는, SLE를 앓고 있는 임의의 환자를 위해 신장 생체검사가 고려된다(Bevra, 2001; Brent, 2008).
LN의 조직학적 분류는 2003년에 국제 병리학/신장병리학회(ISN/RPS)에 의해 개정되었으며, 신장 생체검사 표본으로부터 광 현미경, 면역 형광법 및 전자 현미경을 이용한 소견(finding)에 기반을 두고 있다(Foster, 2004). 이들 분류에는 6개의 주요한 LN 클래스, 즉 클래스 I 및 II - 신간(mesangial) LN, 클래스 III 및 IV - 증식성 LN, 클래스 V - 막성 LN 및 클래스 VI - 진행성 경화증 LN이 개시되어 있다. ISN/RPS 분류는 1974 및 1982년에 공개된 세계 보건 기구(WHO)에 의한 초기 분류에 기반을 두고 있었다.
LN에 대한 명확한 치료 또는 진료가 없다. 상기 치료법의 주요 목표는 신장 기능, 요침사(urine sediment) 및 단백뇨를 정상화시키거나, 재발 빈도를 감소시키거나, 또는 경증, 중간 및 중증 신장 질환에서부터 투석 또는 신장 이식이 필요한 말기 신장 질환(ESRD)에 이르기까지 신장 기능의 진행성 손실을 예방하기 위한 것이다. 치료법은 임상적 발현뿐만 아니라 조직 병리학적 소견에 따라 달라진다.
코르티코스테로이드 및 세포 독성 또는 면역 억제제, 특히 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 아자티오프린(azathioprine), 또는 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil, MMF)은 공격적이면서 증식성인 LN을 앓고 있는 환자를 위한 진료 표준물질인 반면, 덜 공격적인 치료 선택은 순수한 막성 LN 또는 신간 LN을 위해 고려될 수 있다. 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)는 혈압을 제어할 수 있고, 단백뇨를 줄일 수 있다.
상술한 대부분의 치료는 SLE/LN의 치료를 위해 구체적으로 나타나 있지 않으며, 치료 프로토콜도 다양하다.
부수적인 SLE 징후, 증상 및 합병증의 치료로는 NSAID, 항-말라리아제, 항고혈압제, 칼슘 보조제 또는 비스포스포네이트, 항응고제 등의 조합을 추가로 들 수 있다.
많은 환자들이 상술한 진료 표준 약제에 반응하지 않거나, 부분적으로만 반응하는 반면, 다량의 코르티코스테로이드의 장기간 사용 및 세포 독성 치료법은 골수 기능 억제, 기회성 감염 유기체에 의한 증가된 감염, 비가역성 난소 부전, 탈모증 및 증가된 악성 위험성과 같은 심각한 부작용을 나타낼 수 있다. 활성 SLE 및 면역 억제 약제를 이용한 이의 치료와 함께 수반되는 감염성 합병증이 SLE를 앓고 있는 환자에서 가장 일반적인 사망 원인이다.
따라서 루푸스 신장염의 치료를 위한 더욱 양호한 유해/유익 프로파일을 갖는 대안적인 치료법에 대한 필요성이 존재한다.
라퀴니모드는 경구 생체 이용률이 높은 신규한 합성 화합물로서, 다발성 경화증(Multiple Sclerosis: MS)의 치료를 위한 경구 제형으로서 제안되어 왔다(Polman, 2005; Sandberg- Wollheim, 2005). 라퀴니모드 및 이의 나트륨 염 형태는, 예를 들어, 미국 특허 제6,077,851호에 개시되어 있다. 루푸스 신장염에 대한 라퀴니모드의 효과는 보고된 바 없다.
마이코페놀레이트 모페틸(MMF)
CellCept?이란 상표명으로 판매되는 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)은 마이코페놀산(MPA)의 2-모르폴리노에틸 에스테르로서, 면역 억제제이면서 이노신 모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH) 억제제이다. 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)에 대한 화학 명칭은 2-모르폴리노에틸 (E)-6-(1,3-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시-7-메틸-3-옥소-5-이소겐조푸라닐)-4-메틸-4-헥소에이트이다. 이는 C23H31NO7의 실험식 및 433.50의 분자량을 갖는다. CellCept?은 동종이계성 신장, 심장 또는 간 이식편을 이식받은 환자에서 조직 거부 예방을 위해 처방된다(Physician's Desk Reference, 2009).
CellCept?은 250㎎의 마이코페놀레이트 모페틸을 함유하는 캡슐, 500㎎의 마이코페놀레이트 모페틸을 함유하는 정제, 및 구성되는 경우 200㎎/㎖의 마이코페놀레이트 모페틸을 함유하는 경구용 현탁액용 분말로서 경구 투여를 위해 이용 가능하다. CellCept?은 또한 마이코페놀레이트 모페틸 염산염을 함유하는 바이얼(vial) 중의 멸균된 백색 내지 회백색의 동결 건조 분말로서 정맥내 투여를 위해 이용 가능하다. IV 바이얼 각각은 염산염의 염으로서 500㎎ 등가량의 MMF를 함유한다. CellCept?을 위한 권장 투여량은 1g으로, 신장 이식편 환자에서 사용하기 위해 경구 투여되거나, 매일 2회(1일 투여량: 2g) 정맥내 투여된다(2시간 미만에 걸쳐). CellCept? 경구용 현탁액의 권장 투여량은 600㎎/㎡로, 2g/㎖의 경구용 현탁액의 최대 1일 투여량까지 매일 2회 투여된다(Physician's Desk Reference, 2009).
병용 치료법
루푸스 형태와 같은 주어진 상태를 치료하기 위해 2종의 약물의 투여는 수많은 잠재성 문제점을 야기한다. 2종의 약물의 생체내 상호작용은 복잡하다. 임의의 단일 약물의 효과는 이의 흡수, 분배 및 제거와 관련이 있다. 2종의 약물을 체내에 도입하는 경우, 각각의 약물은 다른 약물의 흡수, 분배 및 제거에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 다른 약물의 효과를 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 하나의 약물은 다른 약물의 대사 경로와 연관된 효소의 생산을 억제, 활성화 또는 유도할 수 있다(Guidance for Industry, 1999). 그 결과, 2종의 약물이 동일한 상태를 치료하기 위해 투여되는 경우, 이들은 서로 상보적이거나, 인간 개체에서 다른 약물의 치료 활성에 영향을 미치지 않거나, 또는 치료 활성을 차단할 것이라는 것을 예측할 수 없다.
2종의 약물의 상호작용이 각 약물의 의도된 치료 활성에 영향을 미칠뿐만 아니라, 상기 상호작용은 독성 대사산물의 수준을 증가시킬 수 있다(Guidance for Industry, 1999). 상기 상호작용은 또한 각 약물의 부작용을 증가시키거나 완화시킬 수 있다. 따라서 질환을 치료하기 위해 2종의 약물의 투여 시, 각 약물의 음성 측면 프로파일(negative side profile)에서 어떤 변화가 일어날지는 예측할 수 없다.
부가적으로, 2종의 약물 사이의 상호작용의 효과가 자명하게 될 시기를 정확하게 예측하는 것은 어렵다. 예를 들어, 약물 사이의 대사적 상호작용은 2종의 약물이 안정 상태의 농도에 도달한 이후, 또는 2종의 약물 중 하나를 중단했을 때 제2약물의 초기 투여 시 자명하게 될 수 있다(Guidance for Industry, 1999).
본 발명은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체를 치료하기에 유효한 양으로 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는, 활성 루푸스 신장염을 치료하는 방법을 제공한다.
또, 본 발명은 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체를 치료하기에 유효한 양으로 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 라퀴니모드 나트륨이다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 경구 투여에 의해 이루어진다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드의 투여량은 1일 0.5 내지 1.0㎎이다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드의 투여량은 1일 0.5㎎이다. 또 다른 실시형태에서, 라퀴니모드의 투여량은 1일 1.0㎎이다.
일 실시형태에서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 개체에서 활성 루푸스 신장염의 임상적 증상을 감소시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 24주째 정도에 개체에 의한 적어도 부분적인 반응을 유도하는데 효과적이다. 또 다른 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 기적인 투여는 24주째 정도에 개체에 의한 완전한 반응을 유도하는데 효과적이다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 개체에서 단백뇨를 감소시킨다. 기타 실시형태에서, 단백뇨의 감소는 24시간 소변 단백질, 24시간 단백질 대 크레아티닌 비율, 스팟 단백질(spot protein) 대 크레아티닌 비율, 24시간 소변 알부민, 24시간 알부민 대 크레아티닌 비율, 또는 스팟 알부민 대 크레아티닌 비율에 의해 측정되거나, 소변 계량봉(urinary dipstick)을 이용하여 측정된다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율을 줄인다. 다른 실시형태에서, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 기준선과 비교해서 적어도 50% 정도 감소한다. 다른 실시형태에서, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 0.3 이하까지 감소한다. 다른 실시형태에서, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 3 미만이고, 여기서 개체의 혈청 크레아티닌 수준은 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 또는 기준선에 비해 10% 초과 정도 증가하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 0.5 미만이고, 여기서 개체의 혈청 크레아티닌 수준은 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 또는 기준선에 비해 적어도 25% 정도 감소한다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 요침사를 제거한다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 개체의 BILAG 지수를 향상시킨다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 마이코페놀레이트 모페틸의 투여를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 경구 투여에 의해 이루어진다. 다른 실시형태에서, 마이코페놀레이트 모페틸의 투여량은 1일 1 내지 3g이다. 또 다른 실시형태에서, 마이코페놀레이트 모페틸의 투여량은 1일 2g이다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 스테로이드의 양을 개체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시형태에서, 스테로이드의 투여는 주기적인 투여이다. 다른 실시형태에서, 스테로이드의 투여는 경구 투여 및/또는 정맥내 투여에 의해 이루어진다. 다른 실시형태에서, 스테로이드의 투여량은 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)의 경우 1일 500㎎이다. 또 다른 실시형태에서, 스테로이드의 투여량은 프레드니솔론 및/또는 프레드니손(prednisone)의 경우에 1일 40㎎이다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 항-말라리아제, 스타틴, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 아바타셉트(abatacept), 리툭시맙(rituximab), 벨리무맙(belimumab), 사이클로스포린(cyclosporine) 또는 기타 칼시뉴린(calcineurin) 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 주기적인 투여는 적어도 24주 동안 계속된다.
일 실시형태에서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양 및 마이코페놀레이트 모페틸의 양은 동시에 개체에서 활성 루푸스 신장염의 임상적 증상을 감소시키는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 24주째 정도에 개체에 의한 적어도 부분적인 반응을 유도하는데 효과적이다. 또 다른 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 24주째 정도에 개체에 의한 완전한 반응을 유도하는데 효과적이다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 개체에서 단백뇨를 줄인다. 기타 실시형태에서, 단백뇨의 감소는 24시간 소변 단백질, 24시간 단백질 대 크레아티닌 비율, 스팟 단백질 대 크레아티닌 비율, 24시간 소변 알부민, 24시간 알부민 대 크레아티닌 비율, 또는 스팟 알부민 대 크레아티닌 비율에 의해 측정되거나, 소변 계량봉을 이용하여 측정된다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 기준선과 비교해서 적어도 50% 정도 감소한다. 다른 실시형태에서, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 0.3 이하까지 감소한다. 다른 실시형태에서, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율 3미만이고, 여기서 개체의 혈청 크레아티닌 수준은 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 또는 기준선에 비해 10% 초과 정도로 증가하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 0.5 미만이고, 여기서 개체의 혈청 크레아티닌 수준은 적어도 25% 정도 감소한다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 요침사를 줄인다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 개체의 BILAG 지수를 향상시킨다.
일 실시형태에서, 단독으로 사용되는 경우의 라퀴니모드 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 양, 및 단독으로 사용되는 경우의 마이코페놀레이트 모페틸의 양은 각각 개체를 치료하는데 효과적이다. 다른 실시형태에서, 단독으로 사용되는 경우의 라퀴니모드 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 양, 단독으로 사용되는 경우의 마이코페놀레이트 모페틸의 양, 및 단독으로 사용되는 경우의 이 같은 양 중 하나는 개체를 치료하는데 효과적이지 않다.
일 실시형태에서, 개체는 라퀴니모드 치료법을 개시하기 이전에 마이코페놀레이트 모페틸 치료를 받는다. 다른 실시형태에서, 개체는 주기적인 라퀴니모드 투여를 개시하기 전에 주기적인 마이코페놀레이트 모페틸 투여를 개시한다.
일 실시형태에서, 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는 실질적으로 마이코페놀레이트 모페틸의 투여를 선행한다. 다른 실시형태에서, 마이코페놀레이트 모페틸의 투여는 실질적으로 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여를 선행한다.
일 실시형태에서, 개체는 인간이다.
본 발명은 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체에서 활성 루푸스 신장염을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체에서 활성 루푸스 신장염을 치료하기에 유효한 양으로 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한 본 발명은 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 마이코페놀레이트 모페틸과 함께 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 활성 루푸스 신장염의 치료에 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한 본 발명은 활성 루푸스 신장염을 치료하기 위해 마이코페놀레이트 모페틸과 함께 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸을 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 라퀴니모드를 이용한 루푸스 신장염의 치료 방법에 따르면, 진료 표준물질인 마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드과 함께 라퀴니모드를 투여하는 경우 단백뇨 및 요침사를 줄이고, 개체의 사구체 여과율(glomerular filtration rate: GFR)을 증가시키고, 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율을 감소시키고, 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체를 치료하고, 활성 루푸스 신장염을 치료하는데 효과적임을 알 수 있다.
상술한 실시형태에 있어서, 본원에 개시된 각각의 실시형태는 기타 개시된 실시형태 각각에 적용될 수 있는 것으로 사료된다.
파라미터 범위가 제공되는 경우, 이러한 범위 내의 모든 정수, 그의 십분의 일도 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해된다. 예를 들어, "1일 1 내지 3g"은 1일 1.0g, 1일 1.1g, 1일 1.2g, 1일 1.3g, 1일 1.4g 등에서 최소 1일 3.0g까지 포함한다.
루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 더욱 효과적인 치료를 제공하는 진료 표준물질, 즉 마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드와 함께 라퀴니모드를 이용하여 루푸스, 구체적으로는 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법이 개시된다. 본원에 개시된 바와 같이, 진료 표준물질, 즉 마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드와 함께 라퀴니모드의 투여는 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체를 치료하기 위한 조합에서 특히 효과적이다.
용어
본원에서 이용되는 바와 같이, 본원에서 달리 언급하지 않는 한, 하기 용어들 각각은 후술된 정의를 가져야 한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, 밀리그램의 단위로 측정되는 경우 라퀴니모드의 "양" 또는 "투여량"은 제제의 형태와는 무관하게 제제에 존재하는 라퀴니모드산(laquinimod acid)의 양(밀리그램)을 지칭한다. 따라서 "0.5㎎의 라퀴니모드 투여량"은 제제의 형태와는 무관하게 제제 중의 라퀴니모드산의 양이 0.5㎎이라는 것을 의미한다. 유사하게도, "1㎎의 라퀴니모드 투여량"은 제제의 형태와는 무관하게 제제 중의 라퀴니모드산의 양이 1㎎이라는 것을 의미한다. 그 결과, 염의 형태, 예를 들어 라퀴니모드 나트륨 염의 형태인 경우, 0.5㎎의 라퀴니모드 투여량을 제공하기 위해 필요한 염 형태의 중량은 부가적인 염 이온의 존재로 인해 0.5㎎을 초과할 수 있다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "라퀴니모드"는 라퀴니모드산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체"는 활성 루푸스 신장염을 갖는 것으로 확정적으로 진단되었던 개체를 의미한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, 라퀴니모드, MMF 또는 스테로이드의 양을 지칭하는 경우에 "유효한"은 과도한 유해 부작용(예를 들어, 독성, 과민증, 또는 알레르기 반응) 없이 목적으로 하는 치료 반응을 야기하기에 충분한 라퀴니모드, MMF 또는 스테로이드의 양을 지칭하며, 이는 본 발명의 방식으로 사용되는 경우에 합리적인 유익/유해비와 같은 범위이다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "치료하기"는, 예를 들어 질병의 억제, 퇴화, 또는 정지를 유도하거나, 질병의 중증도를 완화, 억제 및 감소시키거나, 또는 질병의 증상을 제거 또는 향상시키는 것을 포함한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, 개체에서 질환의 진행 또는 질환 합병증의 "억제"는 개체에서 질환의 진행 및/또는 질환 합병증을 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "부하 투여량(loading dose)"은 더욱 낮은 "의도된 투여량" 또는 "유지 투여량"까지 줄이기 전에 치료 과정의 초기에 주어질 수 있는 약물의 더욱 높은 초기 투여량을 지칭한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, 루푸스 신장염과 연관된 "증상"은 루푸스 신장염과 연관된 임의의 임상적 또는 실험적 발현을 포함하며, 이는 개체가 느끼거나 관측할 수 있는 것에 제한되지 않는다. 단백뇨는 루푸스 신장염의 증상이다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "완전한 반응(CR)"은 단백질 대 크레아티닌 비율이 0.5미만이고, [혈청 크레아티닌이 기준선에 비해 적어도 25% 정도 감소되거나, 혈청 크레아티닌이 1.3㎎/㎗ 미만임]을 의미한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "부분적인 반응(PR)"은 완전한 반응에 대한 기준이 충족되지 않으며, 단백질 대 크레아티닌 비율이 적어도 50% 정도 감소하고, 혈청 크레아티닌이 안정한 상태(혈청 크레아티닌인 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 기준선으로부터 10% 초과 정도 증가하지 않음)에서 단백질 대 크레아티닌 비율이 3미만임을 의미한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "사구체 여과율" 또는 "GFR"은 신장 기능의 척도이다. GFR은 단위 시간 당 신장 사구체 모세관에서 보우만 주머니로 여과되는 유체의 부피이다. GFR은 혈액 중에 안정된 수준을 갖는 임의의 화학 물질을 측정함으로써 산정될 수 있고, 자유롭게 여과되지만, 신장에 의해 재흡수되거나 분비되지 않는다. 따라서 측정된 여과율은 혈액의 산정 가능한 부피로부터 유래한 소변 중의 물질의 양이다. GFR은 전형적으로는 시간 당 부피의 단위, 예를 들어 분 당 밀리리터(㎖/분)로 기록된다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "영국 제도 루푸스 평가 그룹 지수(British Isles Lupus Assessment Group Index)" 또는 "BILAG" 지수는 의사의 '치료하려는 의지'의 원칙에 따라 발병된 전신 홍반성 루푸스(SLE)에서 임상적 질환 활성을 측정하기 위한 비준된 포괄적 전산 지수이다.
BILAG 평가는 97개의 변수로 이루어지며, 일부는 환자의 이력에 기반을 둔 것이고, 일부는 검사 소견에 기반을 둔 것이며, 기타 변수는 실험적/이미징 결과에 기반을 둔 것이다. 논점은 9개의 시스템 하에서 그룹핑된다: 구조 시스템, 점막 피부계, 신경정신계, 근골격계, 심폐계, 위장관계, 안과계, 신장계 및 혈액계.
상기 지수는 각각의 평가 이전에 이전 4주 이내에 단지 SLE 관련 질환 활성을 획득하려고 시도된다. 임상적 변수 각각은 하기와 같이 기록될 수 있다:
0. 부재.
1. 향상됨. 치료에서의 감소량을 고려하기에 충분하고, [평가 시 및 적어도 2주 동안 향상되거나, 마지막 주 전체 기간 이내에 완전히 해결됨].
2. 동일함. 이전 4주에 비해 지난 4주 기간 이내에는 향상도 악화도 없거나, 향상이 향상 기준을 충족시키지 못함.
3. 악화. 이전 4주에 비해 지난 4주 기간 동안 악화됨.
4. 신규. 지난 4주 기간 동안에 신규의 재발성 에피소드의 발생으로, 이는 향상된 것이 아님.
이들 변수 각각에 대한 점수 매김에 기초하여 각 시스템에 대해 특징적인 소정의 알고리즘은 각 시스템에 대해 A 내지 E 범위의 질환 활성 점수를 제공한다:
등급 'A' = 높은 투여량의 스테로이드(경구용 프레드니솔론의 경우 1일 20㎎ 초과 또는 등가량, 또는 MP의 경우 500㎎ 초과에서 IV 펄스), 전신성 면역 조절제 또는 높은 투여량의 항응고제를 이용한 치료가 필요한 중증 질환 활성.
등급 'B' = 낮은 투여량의 경구용 스테로이드(프레드니솔론의 경우 1일 20㎎ 미만 또는 등가량), IM 또는 IA 스테로이드(MP의 경우 500㎎ 등가량), 국소용 스테로이드 또는 면역 조절제, 항-말라리아제 또는 증상 요법(예를 들어, NSAIDS)에 의한 치료가 필요한 중간 질환 활성.
등급 'C' = 경증 질환.
등급 'D' = 이전에는 영향을 받았지만 현재는 비활성 상태임을 나타낸다.
등급 'E' = 이러한 시스템은 결코 연관되어 있지 않다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "사정관/의사 전반적 평가(Evaluator/physician Global Assessment, EGA)"는 시각적 상사 척도(visual analogue scale)이다. 이는 의사 주관적인 평가에 기초하여 활성 없음에서부터 질환 활성 악화까지 질환 활성을 측정한다. EGA는 매일 방문하여 수행한다(스크리닝은 제외함).
본원에서 이용되는 바와 같이, "환자 전반적 평가(Patient Global Assessment, PGA)"는 시각적 상사 척도이다. 이는 개체의 전반적인 건상 상태의 개체 인지도를 매우 양호 내지 매우 빈약으로 측정한다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "유해사례"(adverse event) 또는 "AE"는 의약품이 투여되고 상기 치료와 인과 관계가 성립되지 않는 임상 시험 개체에서의 임의의 부적절한 의료적 발생을 의미한다. 따라서 유해사례는 연구용 의약품의 사용, 및 연구용 의약품과 관련이 있는 것으로 고려되는지의 여부와 일시적으로 관련이 있는 비정상적인 실험적 소견, 증상, 또는 질환을 포함한 임의의 바람직하지 못하고 의도하지 않은 징후일 수 있다.
본원에서 이용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 과도한 유해 부작용(예를 들어, 독성, 과민증, 또는 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물이 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 지칭하며, 이는 합리적인 유익/유해비와 동일한 정도이다. 이는 본 발명의 화합물을 개체에 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클(vehicle)일 수 있다.
투여와 관련하여, "BID"란 명칭은 매일 2회 투여되는 투여량을 나타낸다. "QD"란 명칭은 매일 1회 투여되는 투여량을 나타낸다.
쥐 모델을 이용하여 루푸스 발현에 대한 라퀴니모드의 효과를 시험하는 다수의 실험이 수행되었다(실시예 1.1 내지 1.4 참조). 그러나 인간에서 루푸스 신장염에 대한 라퀴니모드의 효과는 보고된 바가 없다. 따라서 고무적인 이들 실험 결과에 기초하여 임상 시험을 개시한다(실시예 2 참조).
SLE 치료를 위해 라퀴니모드의 사용은, 예를 들어 미국 특허 제6,077,851호에서 이전에 제안된 바 있다. 그러나, 라퀴니모드가 본원 개시내용에 기초하여 SLE로부터 단독으로 발생하는 모든 합병증을 치료하기에 효과적일 것이라는 것을 실험적 증거 없이는 어떤 누구도 명확하게 확립할 수 없다. 상기 '851 특허에는 본 발명과 관련된 SLE의 특정 하위 모집단에 대한 라퀴니모드의 사용이 개시되어 있지 않다. 즉, 상기 '851 특허에는 루푸스 신장염에 대한 라퀴니모드의 사용이 개시되어 있지 않다. 한편, 본 발명자들은 놀랍게도 라퀴니모드가 특히 루푸스 신장염의 치료에 유효하다는 것을 발견하였다.
추가로, 본 발명자들은 놀랍게도 라퀴니모드와 MMF의 조합이 상기 약제 단독으로 사용된 경우와 비교하여 루푸스 신장염의 치료에 특히 효과적이라는 것을 발견하였다.
본원에서 이용되는 바와 같이 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 망간, 구리, 아연, 알루미늄 및 철을 들 수 있다. 라퀴니모드의 염 제형 및 이를 제조하기 위한 방법은, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개공보 제2005/0192315호 및 PCT 국제 출원 공개공보 제WO 2005/074899호에 개시되어 있으며, 이들은 본 출원 내에 참고로 원용된다.
투약 단위는 단일 화합물 또는 그의 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 투약 단위는 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 및 과립제와 같이 경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
라퀴니모드는 의도된 투여 형태에 대해 적절히 선택되고 통상적인 약학적 관행과 일관된 적당한 약학적 희석제, 증량제, 부형제, 또는 담체(본원에서 약제학적으로 허용가능한 담체로서 통칭됨)와의 혼합물로서 투여될 수 있다. 상기 단위는 바람직하게는 경구 투여에 적합한 형태이다. 라퀴니모드는 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 정제, 캡슐제, 또는 리포솜의 형태로 동시 투여되거나, 응집된 산제로서 투여된다. 적당한 고체 담체의 예로는 락토스, 수크로스, 젤라틴 및 한천을 들 수 있다. 캡슐제 또는 정제는 용이하게 제형화될 수 있으며, 삼키거나 씹기 쉽게 제조될 수 있다. 그리고 기타 고체 형태로는 과립제 및 벌크형 산제를 들 수 있다. 정제는 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동 유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 투약 단위 형태에서 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소비톨, 미정질 셀룰로스 등과 같은 경구용으로 비독성이면서 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 전분, 아카시아 고무, 트래거캔스(tragacanth), 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 고무, 포비돈, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스 등을 들 수 있다. 이들 단위 형태로 사용되는 윤활제로는 올레인산나트륨, 스테아르산나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨, 활석 등을 들 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 나트륨 전분 글라이콜레이트 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 경구 투여 형태를 제형화하기 위해 사용될 수 있는 기법, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예는, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개공보 제2005/0192315호, PCT 국제 출원 공개공보 제WO 2005/074899호, 제WO 2007/047863호 및 제WO 2007/146248호에 개시되어 있다.
본 발명에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 일반적인 기법 및 조성물은 하기 참조문헌에 개시되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Holland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J.G. Hardy, S.S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gi㎏ert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 이들 인용문헌들은 이들 전체가 본 출원 내에 참고로 원용된다.
본 발명은 하기 실험적 세부사항을 참고하면 더욱 잘 이해될 것이지만, 당해 기술분야의 숙련자들은 상세하게 기술된 특정 실험이 이하에 개시되어 있는 특허청구범위에서 더욱 상세하게 개시된 바와 같이 단지 본 발명을 예시하는 것으로 용이하게 인지할 것이다.
실험적 세부사항
실시예 1: 동물 모델에서 SLE에 대한 라퀴니모드의 효과의 평가
전신 홍반성 루푸스(SLE)는 결손 T-세포 매개 반응, 및 자신에 대해 반응하거나 변경된 자가 항원에 대해 반응하는 다양한 항체의 형성을 특징으로 하는 일반적인 자가면역 질환이다. SLE는 주로 항-DNA 항체의 존재에 의해 특징지어 진다. 이들 자기 항체의 일부는 상응하는 자기 항원과 결합하여, 순환하는 혈액에서 또는 조직에서 직접 면역 복합체를 형성하며, 그 결과 중증 손상을 초래한다. 면역 복합체에 의해 유도되는 사구체 신장염은 사실상 SLE를 앓고 있는 환자에서의 주요 사망 원인이다. (NZBxNZW)F1은 항-dsDNA 항체(Ab), 단백뇨 및 면역 복합체 침착물(ICD)을 동시에 포함하는 SLE 유사 질환을 일으키는 루푸스 취약성 마우스이다. (NZBxNZW)F1(NZB/W) 쥐 모델은 자생적 SLE의 특징이다.
수많은 연구에서, (NZBxNZW)F1 모델에서 라퀴니모드의 다양한 투여량의 SLE에 대한 효과를 평가하였다. 상기 연구는 또한 음성 대조군(물) 및 사이클로포스파마이드(CTX) 및 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 양성 대조군을 포함하였다.
실시예 1.1: ( NZBxHZW ) F1 마우스 모델을 이용한 루푸스 발현에 대한 라퀴니모드 , 사이톡산( CTX ) 및 메토트렉세이트(MTX)의 효과
본 연구는 SLE의 쥐 모델에서 SLE의 면역 조절제인 라퀴니모드의 효과를 조사하고, 참고 물질인 CTX 및 MTX에 대한 치료 효과를 비교하였다. CTX는 루푸스의 가장 중증 형태의 질환 관리를 위한 진료 표준물질이 되었던 알킬화제이다. MTX는 암 및 자가면역 질환의 치료에 사용되는 항대사 약물이다. 이는 디하이드로폴레이트 환원 효소의 억제를 통해 엽산의 물질대사를 억제함으로써 작용하고, 빠르게 증식하는 세포에서 DNA 합성을 차단한다. 이들 작용에는 면역 억제가 포함된다. CTX 및 MTX 둘 모두는 이전 연구에서 효능을 나타냈다.
쥐 SLE 모델의 특징 변화가 있는 시기에 치료를 시작하여 라퀴니모드 및 참조 화합물인 CTX 및 MTX를 치료 모드로 적용하였으며, 단백뇨(PU)는 80% 초과의 동물에 존재하고, 그 이후의 관측 및 치료 기간은 12주였다. 라퀴니모드는 매일 25㎎/㎏의 투여량으로 경구 적용하였다. CTX는 주 1회 25㎎/㎏의 투여량으로 복막내 적용하였다. MTX는 주 3회 마우스 당 35㎍으로 경구 적용하였다.
또한 체중 변화를 매주 기록하고, 실험이 끝날 무렵에는 신장 둘 모두를 보존하였으며, 이때 하나는 가능한 통상적인 조직 연구를 위한 것이고, 다른 하나는 사구체에서 면역 복합체 검출(ICD)을 위한 것이다. ICD의 평가는 점수 매김 및 이미지 분석에 의해 수행되었다.
80마리의 동물이 상기 연구에 포함되었다. 치료 기간 동안, 4마리의 동물이 죽었으며, 이중 비히클 처리군에서 2마리가 죽었고, MTX 처리군에서 다른 2마리가 죽었다.
PU 측정 이후의 질환의 중증도는 대조군(물 처리군, 비히클)에서 점진적인 증가를 나타냈지만, 상기 처리군과 비히클 처리군 사이의 실질적인 차이는 관측 8 내지 12주 정도에서 나타났다. 관측 12째, 라퀴니모드 및 CTX 치료가 단백뇨를 유의하게 감소시켰다(p<0.01 및 P<0.05: 각각 MW U 시험에 의한 것임).
실험이 끝날 무렵, 2가지 방법을 이용하여 ICD를 평가하였으며, 상기 2가지 방법에 의한 결과는 양호한 상관관계를 나타냈다(상관계수: 0.993). 면역 복합체 침착은 라퀴니모드 및 CTX에 의해 유의하게 억제되었다(각각 p<0.001 및 p<0.05). 이때 상기 결과는 마지막 주의 PU 데이터와 높은 상관관계가 있었다(ICD 및 PU의 그룹 평균 상관계수: 0.8199).
따라서 라퀴니모드 및 참조 약물인 CTX는 쥐 SLE 모델의 신장에서 단백뇨 및 면역 복합체 침착을 유의하게 감소시켰다. MTX는 증상을 억제하지 못했다.
실시예 1.2: (NZBxNZW)F1 모델에서 SLE에 대한 라퀴니모드의 효능의 확인 - 투여량 반응 연구
이는 라퀴니모드가 (NZBxNZW)F1 마우스에서 증상을 억제하는데 효과적인지를 결정하기 위한 생존 투여량 반응 연구이다. 사용된 양성 대조군은 사이톡산이었다.
생후 7개월 정도에 자생적 질환을 앓았던 71마리의 마우스(단백뇨에 의해 측정된 바와 같음)를 이들의 PU 점수에 따라 6개의 실험군(물, CTX, 0.2㎎/㎏의 라퀴니모드, 1.0㎎/㎏의 라퀴니모드, 5.0㎎/㎏의 라퀴니모드 및 25.0㎎/㎏의 라퀴니모드)으로 분류하였다.
물 및 라퀴니모드를 주 5일 동안 경구 투여하였다(마우스 당 200㎕). CTX는 주 1회 복막내 투여하였다(마우스 당 200㎕). 혈액 샘플은 1주, 5주, 15주 및 37주째에 수집하였다. 혈청 샘플은 항-dsDNA 항체의 검출을 위해 준비하였다. 치료 37주(257일) 후, 마우스를 희생시켰다.
상기 연구에 따르면, 라퀴니모드 치료가 NZB/W 마우스에서 질환의 임상적인 증상, 구체적으로는 단백뇨 및 항-dsDNA 수준을 억제하였으며, 그 결과 생존이 연장되는 것으로 나타났다. 라퀴니모드의 모든 투여량에 의한 치료는 비히클 치료에 비해 단백뇨의 진행을 없앴지만, 1, 5 및 25㎎/㎏의 특정 투여량에서는 양성 대조군인 사이클로포스파마이드(CTX)만큼 효과적이었다. 0.2㎎/㎖의 투여량은 단백뇨를 없앴지만, 더욱 많은 투여량과 비교해서는 그 동일한 수준까지 없애지 못했다. 항-dsDNA 수준의 측면에서, 시간이 지남에 따라 항체 수준에서의 투여량 의존적 감소가 나타났다. 최종적으로, 모든 투여량에서는 유의한 생존 연장을 초래하였다.
실시예 1.3: (NZBxNZW)F1 모델에서 SLE에 대한 라퀴니모드의 효능의 확인
본 연구에서는 CTX 및 비히클 처리 (NZBxNZZW)F1 마우스에 대해 라퀴니모드(0.2 및 5㎎/㎏)의 효과가 검토되었다.
생후 7개월 정도에 자생적 질환을 앓았던 70마리의 마우스(단백뇨에 의해 측정된 바와 같음)를 이들의 PU 점수에 따라 4개의 실험군(물, CTX, 0.2㎎/㎏의 라퀴니모드 및 5.0㎎/㎏의 라퀴니모드)으로 분류하였다.
물 및 라퀴니모드를 주 5일 동안 경구 투여하였다(마우스 당 200㎕). CTX는 주 1회 복막내 투여하였다(마우스 당 200㎕). 혈액 샘플은 1주, 5주 및 11주째에 수집하였다. 혈청 샘플은 항-dsDNA 항체의 검출을 위해 준비하였다. 치료 13주 후, 마우스를 희생시키고, 이들의 신장에서의 면역 복합체 침착물을 평가하였다.
본 연구에 따르면, 단백뇨에 의해 측정되었을 때 라퀴니모드가 NZB/W 마우스에서 질환 진행을 없애는 것으로 확인되었다. 기타 종료점, 구체적으로는 항-dsDNA 수준 및 면역 복합체 침착물을 참고하는 경우, 5㎎/㎏에 의한 치료는 양성 대조군 CTX와 유사한 거동을 나타냈다. 제시된 낮은 투여량(0.2㎎/㎏)에서의 치료는 단백뇨를 증가시켰지만 항-dsDNA Ab 역가(titer) 및 ICD를 억제하지 않았다.
실시예 1.4: MRL /l pr 루푸스 마우스 모델에서 라퀴니모드의 비- GLP 형 생체내 평가
본 연구에서는 MRL/lpr 루푸스 마우스 모델에서 라퀴니모드의 효능이 평가되었다.
동물을 상기 연구에 등록한 시점에 이들의 소변 단백뇨가 200㎎/㎗ 미만에 도달할 때까지 상기 동물을 모니터링하였다. 주말을 제외하고 매일 동물에 1 또는 5㎎/㎏의 라퀴니모드, 100㎎/㎏의 마이코페놀레이트 모페틸(MMF, CellCept?), 또는 비히클(물 DDW)를 경구 투여하였다.
단백뇨, 발목 및 발의 직경, dsDNA 자기 항체 수준 및 생존은 상기 연구의 생존 포션(in-life portion) 동안에 모니터링되었다. 종결 시, dsDNA 자기 항체 수준을 결정하기 위해 혈액 샘플을 수확하였으며, 비장을 수확하고, 계측한 후, 가공하여 비장세포를 분리하였으며, 이의 개수를 산정하였다. 신장, 폐, 피부, 림프절, 침샘 및 관절을 수확하고, 조직학적 검사를 위해 가공하고, 치료에 대한 조직 병리학 블라인드 실험(histopathologist blind)으로 점수매겼다.
전반적으로, 상기 실험의 생존 단계(in-life phase) 도중의 측정에서 라퀴니모드로 처리된 동물에서 투여량 의존적 효능에 대한 경향이 존재하는 것 같았다. 상기 데이터에서의 높은 변이성(variability)으로 인해 몇몇 산발적인 시점을 제외하면 이들 경향이 유의하지 않았다. 신장의 조직 병리학적 분석에 따르면, 5㎎/㎏에 의한 치료에서는 비히클 치료에 비해 MMF 및 라퀴니모드 치료에 의해 신장 사구체 신장염에서의 유의한 감소가 나타났다. 유의한 차이가 폐 BALT 과형성증(hyperplasia)에 대해 MMF 치료군과 비히클 치료군 사이에서 검출되었다. 피부 또는 림프절의 피부 병리에 대한 임의의 시험 조항 치료의 효과가 없었다. 침샘 염증을 조직 병리학적 점수매김으로 평가하는 경우, 비히클 치료에 비해 MMF 및 5㎎/㎏ 라퀴니모드 치료에 의해 유의한 감소가 관측되었다. 비히클 대조군에 비해 라퀴니모드의 투여량 둘 모두에서 골 흡수(bone resorption)에서의 유의한 감소가 관측되었다. 비히클 치료에 비해 5㎎/㎏에서의 라퀴니모드 치료에서 연골 손상에서의 유의한 감소가 검출되었다. 비히클 대조군에 비해 관절 염증에서의 유의한 감소가 관측되었다. 임의의 치료군 사이에서는 파누스(pannus)에서의 유의한 차이가 검출되지 않았다. 5㎎/㎏에서의 MMF 치료와 라퀴니모드 치료에는 유의한 차이가 관찰되었으며, 이는 시험 항목의 더욱 높은 투여량 및 MMF 치료가 유사하다는 것을 보여준다. 더욱 높은 투여량의 라퀴니모드가 더욱 낮은 투여량에 비해 유의하게 낮은 점수를 초래함에 따라 침샘 염증에서의 유의한 감소가 나타났다. 관절 염증은 5㎎/㎏에서 비히클에 비해 라퀴니모드 치료에서 유의하게 감소하였다. 관절 파누스의 감소에 대한 경향이 존재하지만, 치료군들 사이의 관절 파라미터에서의 기타 유의한 차이는 없었다. 이러한 유의성의 결핍은 상기 데이터에서의 높은 변이성 정도에서 기인할 수 있다. 비장을 계측한 후, 비장 세포를 분리하고 그 개수를 산정하였다. 이어 비장 세포를 전체 비장 세포의 백분율(%)로서 나타냈다. 비장의 무게는 모든 시험 항목 치료에 의해 감소 경향을 나타냈지만, 이러한 감소는 통계학적 유의성을 구현하지 못했다. 따라서 비장 세포수에서의 유의한 감소는 비히클에 비해 모든 치료에서 나타났다. 비장 세포를 전체 비장 세포의 백분율(%)로서 나타내는 경우, 5㎎/㎏에서 비히클에 비해 라퀴니모드 치료에 의해 비장 세포의 유의한 감소(%)가 검출되었다.
실시예 2: 임상 시험(단계 IIa) - 루푸스 신장염의 치료를 위한 진료 표준물질과 함께 라퀴니모드의 평가
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 활성 루푸스 신장염 환자에서 라퀴니모드의 안전성, 내약성(tolerability) 및 임상적 효과를 평가하기 위해 다중심적이고 무작위의 이중맹검 위약(placebo) 제어 임상 시험을 수행하였다.
연구 모집단 및 개체의 수
활성 루푸스 신장염(LN)을 앓고 있는 약 45명의 전신 홍반성 루푸스 환자를 등록하였다. [2003년 ISN/RPS의 루푸스 신장염 분류 - 클래스 III(A 또는 A/C), 클래스 IV-S 또는 IV-G(A 또는 A/C), 또는 클래스 V: 단독 또는 클래스 III 또는 IV와 함께].
연구 기간
24주 치료 기간을 수료한 모든 개체 또는 24주째 방문 이전에 치료를 조기에 중단한 개체에 대한 전체 연구 기간은 최대 32주였으며, 여기서 스크리닝 단계는 최대 4주, 치료 기간은 24주, 추적 조사 기간은 4주였다.
연구용 의약품 및 투여
라퀴니모드/매칭 위약(matching placebo)
0.5㎎의 라퀴니모드 및/또는 매칭 위약을 함유한 캡슐제를 매일 1회 경구 투여하였다:
1. 0.5㎎ 라퀴니모드 부문(arm) - 0.5㎎의 라퀴니모드 함유 캡슐제 1정 및 매칭 위약 캡슐제 1정.
2. 1㎎ 라퀴니모드 부문 - 0.5㎎의 라퀴니모드 함유 캡슐제 2정
3. 위약 부문 - 위약 함유 캡슐제 2정
마이코페놀레이트 모페틸(MMF)
500㎎의 MMF 정제. 모든 치료 부문은 기준선에서 MMF를 투여받고, 연구 기간 내내 1일 2g의 목표 투여량까지 증가하였다.
포함 기준/제외 기준
포함 기준
모든 개체는 하기 포함 기준 모두가 적격하다는 것을 충족시켜야 한다:
1. 개체는 SLE를 앓는 것으로 진단되며, 이들 개체는 스크리닝 방문 시기에 SLE에 대한 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatology, ACR)의 적어도 4개의 분류 기준(1997년 개정)을 수행하였다. 모든 개체는 항핵 항체(스크리닝 시점 또는 과거 임의의 시기에 문서화됨) 또는 스크리닝 시점에 항-dsDNA 항체의 비정상적인 역가(80개 중 적어도 하나)를 지녀야 한다. [개별 사례에 기초하여 스크리닝 시점과 기준선 사이의 항핵 항체 또는 항-dsDNA를 재평가하는 것이 가능하다].
2. LN의 조직학적 진단과 함께 기준선 이전 6개월 이내의 신장 생체검사: (2003년 ISN/RPS의 루푸스 신장염 분류) 클래스 III(A 또는 A/C), IV-S 또는 IV-G(A 또는 A/C), 또는 클래스 V: 단독 또는 클래스 III 또는 IV와 함께. 신장 생체검사는 병리학 보고서에 의해 문서화되어야 한다.
3. 스크리닝 시점 또는 스크리닝 시점과 기준선 사이의 임의의 시간에 LN 클래스 III, IV 또는 [클래스 III 또는 IV와 함께 클래스 V]에 대한 1 이상의 단백질 대 크레아티닌 비율, 또는 LN 클래스 V에 대한 2 이상의 단백질 대 크레아티닌 비율에 의해 자명하게 된 바와 같이 임상적 활성인 LN.
적격성(eligibility)은 스팟 소변 수집물의 단백질 대 크레아티닌 비율 및 24시간 소변 수집물의 단백질 대 크레아티닌 비율에 기초하여 결정된다. 평가 둘 모두는 상기 기준을 따라야 한다.
4. 개체는 18 내지 75세(18세 및 75세 포함) 사이여야 한다.
5. 개체는 서면의 고지에 의한 승낙(informed consent)을 제공할 의향이 있거나 제공할 수 있다.
제외 기준
하기의 임의의 사항은 개체가 상기 연구를 수행하지 못하도록 한다:
1. 스크리닝 방문 시 MDRD 식에 의해 산정된 바와 같은 30㎖/분/1.73㎡ 이하의 GFR.
2. 스크리닝 이전 또는 투석을 받기로 예정된 마지막 주 이내에 투석.
3. 이전의 신장 이편 또는 계획된 이식.
4. 스크리닝 시 8.5g/㎗ 미만의 헤모글로빈, 1,300/㎣ 미만의 호중성구, 또는 50,000/㎣ 미만의 혈소판을 갖는 개체.
5. 약물 유도 루푸스의 임의의 이전 진단.
6. 연구자의 판단 시 중증의 불안정 및/또는 진행성 CHS 루푸스를 앓고 있고/있거나 유의한 인지 장애와 관련이 있는 개체.
7. 병력, 건강 검진, 심전도(ECG), 실험실 시험 또는 이미징을 이용하여 결정된 바와 같이, 연구자의 의견 중에서 안전하고 완전한 연구 참여를 막는 임상적으로 유의하거나 불안정한 의료 및 수술 조건을 갖는 개체. 이 같은 조건은 하기와 같다:
a. 연구 프로토콜에 의해 허용된 표준 치료에 의해 용이하게 조절되지 않은 심장 혈관 질환 또는 폐질환.
b. 대사적 질환 또는 혈액 질환.
c. 형 간염 항원(HBsAg) 또는 항-C형 간염 바이러스(항-HCV) 혈청 반응 양성 개체를 포함한 급성 또는 만성 간 질환의 임의의 형태.
d. 공지된 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 상태.
e. 공지된 활성 결핵을 앓고 있는 개체.
f. 스크리닝 시 전신성 감염.
g. 약물 및/또는 알코올 남용 이력.
h. 현재 주요 정신 질환.
8. MMF/스테로이드의 특정 제외 기준:
a. 스크리닝 이전 6개월 이내에 췌장염.
b. 스크리닝 이전 6개월 이내에 위장관 출혈.
c. 스크리닝 이전 3개월 이내에 소화성 궤양(치료 불가).
d. 120㎏(265lb) 초과의 개체의 체중.
9. 스크리닝 시 ALT 혹은 AST 중 하나의 혈청 증가량의 정상 상한치(ULN)가 2.5x 이상인 개체.
10. 스크리닝 시 직접 또는 전체 빌리루빈(bilirubin)이 2x 이상인 개체.
11. 진성 당뇨병 또는 항-호중성구 세포질성 항체(ANCA) 맥관염을 진단받은 개체.
12. 면역 억제 약물 또는 전신성 코르티코스테로이드(흡입형 스테로이드는 포함되지 않음)를 이용한 만성 치료가 필요한 SLE를 제외한 의료 조건.
13. 기저 세포암(완전히 절제됨)을 제외한 스크리닝 시점으로부터 5년 이내에 악성 종양 이력을 갖는 개체.
14. 스크리닝 시점에 임신 또는 수유하거나, 연구 기간 동안에 임신 또는 수유하도록 예정된 여성.
15. 산아 제한의 허용 가능한 방법을 준수하지 않은 가임 가능성이 있는 여성(적어도 12개월 동안 폐경 후 여성으로서 정의되는 가임 가능성이 없는 여성 개체)[본 연구에서 산아 제한의 허용 가능한 방법은 다음과 같다: 불임 수술, 자궁내 장치, 경구용 피임약, 피임 패치, 지속성 주사용 피임약, 환자의 정관 절제, 이중 보호법(콘돔 또는 살정자제(spermicide)가 구비된 격판(diaphragm))]. 호르몬 피임법이 산아 제한의 부가적인 차단 방법(콘돔)을 동반해야 한다.
16. 기준선 이전 31일 내지 90일 사이의 임의의 기간에 매일 2g 이상의 투여량의 MMF로 치료받거나, 기준선 이전 30일 이내에 2g 초과의 투여량의 MMF로 치료받은 개체.
17. 기준선 이전 8일 내지 90일 사이의 임의의 시간에 매일 20㎎ 이상의 투여량(또는 등가량)으로 경구용 코르티코스테로이드로 처리되거나, 기준선 이전 7일 이내에 매일 40㎎ 초과의 투여량(또는 등가량)으로 프레드니솔론/프레드니손으로 처리하거나, 또는 기준선 이전 90일 이내에 임의의 투여량으로 IV 또는 IM 스테로이드로 처리된 개체.
18. 기준선 이전 2일 이내에 아자티오프린, MTX, 사이클로스포린 또는 타크롤리무스(tacrolimus)로 처리된 개체.
19. 스크리닝 이전 12주 이내에 사이클로포스파마이드로 처리된 개체.
20. 스크리닝 이전 24주 이내에 리툭시맙, 아바타셉트, 정맥내 면역 글로블린(IV Ig), 혈장 사혈(plasmapheresis) 또는 임의의 기타 생물학적 치료법으로 처리된 개체.
21. 스크리닝 이전 52주 이내에 알킬화제(질소 머스터드(nitrogen mustard), 클로람부실, 빈크리스틴, 프로카바진(procarbazine) 또는 에톱사이드(etopside)와 같은 사이클로포스파마이드 제외)로 처리된 개체.
22. 스크리닝 이전 24주 이내에 임의의 연구용 약제를 투여받았던 개체.
23. 기준선 방문 이전 2주(플루옥세틴(의 경우에 1달) 이내에 CYP3A4의 억제제 사용.
24. 스크리닝 방문 이전 2년 이내에 아미오다론의 사용.
25. MMF 또는 코르티코스테로이드에 대한 공지된 과민증, 또는 만니톨, 메글루민 또는 스테아릴푸마르산나트륨에 대한 과민증과 같이 연구 약제의 투여를 방해할 수 있는 공지된 약물 과민증.
26. 연구 방문의 계획된 일정 및 연구 과정을 따를 수 없는 개체.
연구 설계
이는 활성 루푸스 신장염 환자에서 진료 표준물질(MMF 및 스테로이드)과 함께 라퀴니모드의 안전성, 내약성 및 임상적 효과를 평가하기 위한 단계 IIa의 무작위 이중맹검 위약 제어 연구이다. 본 연구에서는 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체에서 진료 표준물질(MMF 및 스테로이드)과 함께 2회 투여량의 라퀴니모드(매일 0.5㎎ 및 1㎎)의 바이오마커, 임상적 효과, 안전성 및 내약성이 평가된다.
모든 무작위 개체는 기준선에서 MMF를 투여받는다. 또한, 메틸프레드니솔론 IV는 모든 무작위 개체를 위해 현장에서 투여된다. 또한 프레드니손/프레드니솔론은 처방 하에 모든 무작위 개체에 제공된다.
MMF, 메틸프레드니솔론 및 프레드니손/프레드니솔론 이외에, 모든 무작위 개체는 기준선에서 0.5㎎의 라퀴니모드, 1㎎의 라퀴니모드 또는 매칭 위약을 투여받는다. 라퀴니모드/위약 캡슐제는 매일 동일한 시간에 경구 섭취되어야 한다.
라퀴니모드/위약 및 MMF는 동시에 또는 시간 간격을 두고 섭취될 수 있다(라퀴니모드/위약이 1일 1회 섭취되는 반면, MMF는 1일 2회 섭취되어 한다는 것을 주지한다).
개체는 기준선 이전 최대 4주까지 연구 적격성에 대해 평가된다. 적격한 개체는 초기에 하기 2개의 치료 부문 중 하나의 부문으로 1:1의 비율로 무작위 분류된다:
1. 0.5㎎의 라퀴니모드, 마이코페놀레이트 모페틸(목표 투여량: 1일 2g), 및 3일 동안 1일 500㎎의 IV 메틸프레드니솔론 투여 이후, 경구용 프레드니솔론/프레드니손(초기 투여량: 1일 40㎎) 투여.
2. 라퀴니모드 및 마이코페놀레이트 모페틸(목표 투여량: 1일 2g)에 대한 위약 및 3일 동안 1일 500㎎의 IV 메틸프레드니솔론의 투여 이후, 경구용 프레드니솔론/프레드니손(초기 투여량: 1일 40㎎) 투여.
1㎎의 라퀴니모드의 투여군에 대한 등록은 적어도 4주의 치료를 수료했던 적어도 10명의 개체에 대한 데이터에 기초하여 연구 안전 위원회의 승인 이후에 개시된다.
승인 시, 하기 3개의 치료 부문 중 하나의 무작위 분류는 치료 부문 당 전체 약 15명의 개체의 목표 등록에 도달하도록 하는 비율로 이루어진다. 중도 탈락자에 대한 교체는 없었다.
1. 0.5㎎의 라퀴니모드, 마이코페놀레이트 모페틸(목표 투여량: 1일 2g), 및 3일 동안 1일 500㎎의 IV 메틸프레드니솔론의 투여 이후, 경구용 프레드니솔론/프레드니손(초기 투여량: 1일 40㎎) 투여.
2. 1㎎의 라퀴니모드, 마이코페놀레이트 모페틸(목표 투여량: 1일 2g), 및 3일 동안 1일 500㎎의 IV 메틸프레드니솔론의 투여 이후, 경구용 프레드니솔론/프레드니손(초기 투여량: 1일 40㎎) 투여.
3. 라퀴니모드 및 마이코페놀레이트 모페틸(목표 투여량: 1일 2g)에 대한 위약 및 3일 동안 1일 500㎎의 IV 메틸프레드니솔론의 투여 이후, 경구용 프레드니솔론/프레드니손(초기 투여량: 1일 40㎎) 투여.
본 연구의 모든 연구자들은 스크리닝의 개시 및/또는 1㎎ 투여군에 대한 무작위 분류에 대해 통보를 받는다. 스크리닝 단계에서 모든 개체는 적격한 경우에 3개의 치료 부문 중 하나에 무작위 분류된다.
예정된 진료소 내 방문은 스크리닝, 기준선, 및 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 16주, 20주 및 24주째에 수행되고, 방문은 28주째에 수행된다.
기준선 방문 시, 모든 개체는 라퀴니모드/위약 이외에도 500㎎의 MMF를 매일 2회(BID)투여받았으며, 이는 1주째에 1g의 BID까지 증가되었다. 또한 모든 개체는 3일 동안 매일 500㎎의 IV 메틸프레드니솔론을 투여받은 후, 매일 40㎎의 경구용 프레드니솔론/프레드니손을 투여받으며, 이는 고정된 스테로이드 테이퍼링 계획(steroid tapering regimen)에 기초하여 20주째 말 무렵에는 매일 10㎎ 이하까지 테이퍼링(tapering)된다.
연구 전반에서의 치료 약제 및 투여 계획
MMF IV 스테로이드 PO 스테로이드 라퀴니모드/PLC
1 내지 3일째 진료소에서 제1투여량으로 500㎎의 BID 투여 진료소에서 매일 500㎎ 투여 없음 0.5㎎ 또는 1㎎의 PLC, 또는 PLC 캡슐제 2정: 진료소에서 제1투여량으로 1일 1회 투여
4일 내지 방문 1주째 500㎎의 BID 없음 진료소에서 매일 40㎎ 투여 0.5㎎ 또는 1㎎의 PLC, 또는 PLC 캡슐제 2정: 1일 1회 투여
방문 1주 내지 방문 24주째 1g의 BID 없음 고정된 테이퍼링 설계에 따름 0.5㎎ 또는 1㎎의 PLC, 또는 PLC 캡슐제 2정: 1일 1회 투여
방문 24주 내지 방문 28주째 1g의 BID 없음 안정 없음
라퀴니모드/위약에 의한 치료는 24주째에 중단하고, 추적 조사/연구 완료 방문은 28주째에 수행된다. 방문 24주째 이전에 상기 연구를 조기에 종결했던 개체는 초기 종결 방문의 4주 이내에 추적 조사 방문을 위해 내원하는 것이 바람직하다.
안전성 또는 임의의 기타 이유로 인한 예정에 없던 방문은 연구 도중 임의의 시기에 수행될 수 있다.
연구 기간 동안, 통상의 안전성 실험실 시험, PK 분석[라퀴니모드 및 MMF], 질환 관련 면역 시험 및 바이오마커뿐만 아니라 2004년 영국 제도 루푸스 평가 그룹 지수(BILAG) 점수 및 환자 및 사정관 전반적 평가(PGA&EGA) 점수도 평가한다.
진료 표준물질과의 조합
루푸스 신장염은 SLE의 가장 중증 발현 중 하나이고, 신장 기능을 회복하고 추가의 악화를 예방하고 예후를 향상시키기 위해 즉각적인 치료가 필요하며, 그 결과 이러한 시험에 등록된 모든 개체는 라퀴니모드/위약 이외에 진료 표준물질(MMF 및 스테로이드)의 치료를 받게 된다.
MMF는 루푸스 신장염의 치료를 위해 구체적으로 지시되지 않았을 지라도 이의 인지된 임상적 효능 및 비교적 바람직한 안전성 프로파일에 있어서 상기 목표 모집단을 위한 진료 표준물질로 고려된다(Ginzler, 2005; Chan, 2000; Appel, 2007; Isenberg, 2008).
루푸스 신장염에서 반응 유도를 위한 표준 MMF 투여는 1일 2 내지 3g의 범위이다. 이러한 실험에 등록된 모든 개체는 1일 2g의 목표 투여량을 투여받는다. 반응이 없는 경우, 프로토콜에 정의된 바와 같이 연구자는 투여량을 1일 3g까지 증가시킬 수 있다.
MMF는 경구용 코르티코스테로이드(0.5 내지 1㎎/㎏)와 함께 광범위하게 사용되는 반면, 코르티코스테로이드는 점진적으로 테이퍼링-다운(tapering-down)된다(Boumpas, 2005). 스테로이드는 상기 실험의 분석에 대한 불리한 효과를 나타낼 수 있으며, 스테로이드 투여 및 테이퍼링에서의 변이성을 최소화하기 위해 이 실험에 등록된 모든 개체는 상기 실험 최초 3일 동안에 IV 스테로이드(1일 500㎎)를 투여받은 후, 매일 40㎎의 고정된 경구 투여량으로 프레드니손/프레드니솔론을 투여받는다. 경구용 스테로이드는 소정의 점진적인 테이퍼링-다운 설계에 따라 20주째 말 무렵에 1일 10㎎ 이하까지 테이퍼링된다.
테이퍼링-다운 설계는 허용된 표준테이퍼링 계획으로 이루어지고, 상기 연구에서 치료를 표준화하기 위해 사용되며, 그 결과 변이성을 줄인다. 연구자들은 그들의 임상적 판단을 할 때 치료에 대한 개개의 개체 반응에 기초하여 이러한 고정된 설계로부터 벗어나도록 선택될 수 있다. 이 같은 개체는 시험에 대한 이들의 참여를 계속하도록 허용되지만, 여전히 프로토콜 위반자 및/또는 치료 실패로서 정의된다.
투여량 선택 및 후속적인 지원자 등록
전임상적 및 임상적 데이터에 따르면, 라퀴니모드의 효과는 투여량 의존적이며, 그 결과 점진적으로 증가하는 투여량의 평가를 지지하는 것으로 나타난다.
현재까지 평가된 라퀴니모드의 가장 높은 투여량인 1.2㎎ 및 2.4㎎이 건강한 지원자 및 MS 개체에서 연구되었다(연구: 99506202 및 TQT-LAQ-122). 1일 최대 2.4㎎의 투여량에서는 건강한 지원자에서 내성이 나타나는 반면, 1일 2.4㎎의 투여량은 임상적 징후 및 증상 없이 MS 환자에서 염증 마커의 증가를 초래하였다.
이러한 연구를 위해, 1일 0.5㎎ 및 1㎎의 라퀴니모드 투여량이 선택되었으며, 이는 합리적인 치료 범위를 제공하는 것으로 여겨진다.
이는 활성 루푸스 신장염 환자에서 라퀴니모드의 안전성, 내약성 및 임상적 효과를 평가하기 위한 첫 번째 연구이고, 더욱 높은 투여량의 라퀴니모드에 의한 제한된 데이터만이 현재까지 존재하기 때문에 후속적인 등록 접근법이 적용된다. 초기에 개체는 2개의 치료 부문 중 하나에 1:1 비율로 무작위 분배된다: 0.5㎎의 라퀴니모드와 함께 진료 표준물질, 위약와 함께 진료 표준물질. 1㎎ 투여군에 대한 등록은 적어도 4주의 치료를 수료하였던 적어도 10명의 개체에 대한 데이터에 기초하여 안전 위원회의 승인 이후에만 개시한다.
PK 분석
PK 평가를 위한 혈액 샘플은 모든 개체로부터 하기와 같이 수집한다:
1. 방문 4주째: 하기의 시기에 완전한 PK 프로파일(라퀴니모드 및 MMF): 투여 전, 및 투여 후 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간.
2. 방문 12주 및 24주째: 투여 이전(최저 혈장 수준: 라퀴니모드 및 MMF).
3. 방문 28주째(MMF): 투여 이전(최저 혈장 수준: MMF).
약물 유전성 하위 연구
약물 유전성 하위 연구를 위한 혈액 샘플은 개별적인 고지에 의한 승낙 양식에 서명한 모든 개체로부터 수집되었으며, 이는 윤리 위원회의 승인 시 이루어졌다.
이전 및 부수적인 약제/치료법
제외 기준으로서 달리 언급하지 않는 한, SLE를 위한 임의의 약제/치료는 상기 연구로의 선행하는 도입으로서 허용된다(예를 들어, 항-말라리아제, NSAID, COX2 억제제, 스타틴, ACE 억제제, ARB, 코르티코스테로이드, 경구용 항응고제 및 비스포스포네이트).
연구 기간 동안 허용된 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)
1. MMF의 투여는 첫 번째 주에 500㎎의 BID로 시작하여, 두 번째 주에는 1g의 BID로 증가하며, 이는 연구 전반에 걸쳐 이루어졌다.
a. 임상적 프로토콜에 의해 허용되는 바와 같이, 기준선 이전에 MMF로 이미 처리된 개체의 경우:
i. MMF 투여량: 2g - 상기 연구의 나머지 기간 동안 2g의 MMF로 계속한다.
ii. MMF 투여량: 1g 초과 및 2g 미만 - 기준선에서 MMF를 2g까지 증가하고 상기 연구의 나머지 기간 동안 계속한다.
iii. MMF 투여량: 1g 이하 - 프로토콜에 따라 계속한다.
2. MMF 투여량은 MMF에 대한 과민증의 경우에 연구자의 판단에 따라 1일 1g의 최소량까지 줄일 수 있다.
3. 치료 12주 이후에 프로토콜에 의해 정의된 바와 같이 반응이 없는 개체는 MMF의 투여량을 1.5㎎의 BID까지 증가시키도록 허용된다. 이들 개체는 치료 실패로서 간주되지만, 시험에 대한 이들의 참여를 계속할 수 있다. 반응이 없다는 것은 12주째부터 계속해서 단백질 대 크레아티닌 비율이 3을 초과하고, 기준선과 비교해서 20% 이상까지 증가하기 않는 것으로 정의된다(2주 이내에 반복된 측정에 의해 확인되며, 상기 측정 중 적어도 하나는 24시간 소변 수집이어야 한다).
4. 치료의 최초 24주 동안의 임의의 기간에 1일 2g 초과의 MMF 투여량은 치료 실패로서 간주된다.
5. 호중성구의 절대 수치가 1,300/㎣ 미만인 경우, MMF를 이용한 투여가 중단되거나 감소되어야 한다.
6. 호중성구의 절대 수치가 1,000/㎣ 미만인 경우, 연구 약제(라퀴니모드/위약 및 MMF)는 중단되어야 하며, 개체는 연구에 대한 자신의 참가를 조기에 중단해야 한다.
7. 임의의 이유로 인해 치료 단계 동안에 총 14일 이상 동안 MMF 투여량의 1일 1g 이하로 감소, 또는 총 7일 이상 동안 일시적인 투여 중단은 주요 프로토콜 위반으로 간주된다. 상술한 파라미터를 초과한 개체는 연구자의 임상적인 판단에 기초하여 실험에 대한 이들의 참여를 계속할 수 있다.
8. 부작용(연구자의 판단에 의거)을 줄이기 위해 투여 계획은 BID에서 1일3회(TID)로 변경할 수 있다(1일 총 투여량의 변화 없이).
9. MMF는 또한 추적 조사 기간 동안에 투여된다.
연구 기간 동안에 허용된 코르티코스테로이드
1. 모든 개체는 무작위 분류 시 IV 메틸프레드니솔론(3일 동안 1일 500㎎)을 투여받은 후, 경구용 프레드니솔론/프레드니손을 1일 40㎎의 투여량으로 투여받는다. 이러한 투여량은 표 2에 나타나 있는 소정의 테이퍼링-다운 설계에 따라 테이퍼링-다운 된다. [기준선 방문 시, IV 메틸프레드니솔론은 투여 후의 생명 징후에 따라 투여되어야 한다].
스테로이드 테이퍼링 설계
시간(주) 프레드니솔론 투여량(㎎) 질환 악화/반응 결핍
아니오 예
1 내지 3일 500㎎의 IV 메틸프레드니솔론
4 내지 7일 40 다음 단계로 이동 부가적인 2주 동안 이전 주의 투여량을 유지하는 것은 오직 한번 허용되고, 매 2주마다 5㎎ 이하 정도로 계속해서 테이퍼링한다.

상기 주간의 투여량, 40㎎ 초과 또는 임의의 IV 또는 IM 투여량보다 5㎎ 초과로 높은 투여량은 치료 실패를 초래한 것이다
2 40
3 35
4 35
5 30
6 30
7 25
8 25
9 20
10 20
11 17.5
12 17.5
13 15
14 15
15 12.5
16 12.5
17 10
18 10
19 ≤10
20 ≤10
21 내지 28 안정
2. 소정의 테이퍼링-다운 설계에 따를 수 없는 개체는 프로토콜에 의해 허용되는 것보다 높은 투여량을 투여받거나, 20주째 말 무렵에 10㎎ 이하의 프레드니솔론/프레드니손 투여량에 도달할 수 없는 개체는 시험에 대한 이들의 참여를 계속하도록 허용되지만, 주요 프로토콜 위반자 및/또는 치료 실패로서 간주된다.
3. 이전 투여량에 비해 1일 5㎎ 이상의 증가로 인해 자신의 스테로이드 투여량을 테이퍼링-다운 하거나, 적어도 2주 동안 동일한 투여량을 유지하지 못하는 개체는 시험에 대한 이들의 참여를 계속하도록 허용되지만, 주요 프로토콜 위반자로서 간주된다. [17.5㎎의 프레드니솔론/프레드니손의 경유하지 않고 20㎎의 프레드니솔론/프레드니손으로부터 15㎎의 프레드니솔론/프레드니손으로의 테이퍼링이 허용되며, 또한 12.5㎎의 프레드니솔론/프레드니손의 경유하지 않고 15㎎의 프레드니솔론/프레드니손으로부터 10㎎의 프레드니솔론/프레드니손으로의 테이퍼링이 허용되며, 그 결과 13주째 정도의 시기에 10㎎의 프레드니솔론/프레드니손에 도달하는 것을 가능케 한다].
4. 연구자의 판단에 의거하면서 테이퍼링-다운을 위한 프로토콜 제한 범위 내에 있는 한, 코르티코스테로이드의 투여량을 가능한 최저 투여량(1일 10㎎ 이하의 투여량)까지 감소시킬 수 있다.
5. 연구 치료 기간 동안에 IV 또는 IM 스테로이드(프로토콜에 의해 허용되는 것은 제외)의 사용은 주요 프로토콜 위반 및 치료 실패로서 간주되며, 여전히 개체는 실험에 대한 이들의 참여를 계속할 수 있다. 관절내 투여용 스테로이드 또는 흡입형 스테로이드는 연구자의 판단에 따라 치료 기간 동안 사용될 수 있으며, 프로토콜 위반으로서 간주되지 않는다.
6. 방문 20주 내지 방문 24주째에 개체는 안정한 스테로이드 투여량으로 유지되어야 한다. [20주째 투여량으로부터 프레드니손/프레드니솔론의 5㎎ 미만의 변화로서 정의된다]. 프로토콜에 의해 허용되지 않은 투여량 증가는 치료 실패로서 간주된다.
기타 약제
1. ACE 억제제/ARB는 연구 기간 내내 안정하게 유지되어야 하며, 그렇지 않은 경우에 프로토콜 위반을 초래한다. 연구 기간 전반에 걸쳐서 새로운 치료 또는 투여량 중가는 치료 실패로서 간주된다.
2. 새로운 치료 또는 항-말라리아제 또는 스타틴의 투여량에서의 변화는 치료 기간 중 최초 4주에는 연구자의 판단에 따라 허용되지만, 실험 기간에 걸쳐 안정하게 유지된다. 최초 4주 이후에 새로운 치료 또는 투여량의 변화는 프로토콜 위반으로서 간주된다.
3. 골 보호 치료(예를 들어, 비스포스포네이트)는 실험 전반에 걸쳐 허용된다.
4. 치료 기간 동안에 CYP1A2 기질(예를 들어, 와파린)의 사용이 허용되지만, 이들 약제로 처리된 개체는 이들 효과의 가능한 감소 때문에 모니터링되어야 한다.
5. 구체적으로 상술한 것 이외에 어떠한 루푸스 신장염 치료용 약물도 연구 과정 동안에 허용되지 않는다.
6. 비스테로이드계 항염증성 약물(NSAID) 또는 Cox2 억제제의 새로운 투여량/투여 계획, 또는 투여량/투여 계획에서의 변화는 치료 기간 동안에 피해야 한다.
7. 연구 치료 기간에 걸쳐 SLE에 대한 구조 치료법(프로토콜에 의해 허용되지 않은 임의의 새로운 약제/치료 또는 투여량 증가: 신장 또는 비-신장 발현을 위히 투여됨)은 주요 프로토콜 위반을 초래하며, 치료 실패로서 간주된다. 연구 치료 기간에 걸쳐 임의의 새로운 생물학적 치료, 새로운 면역 억제제, 세포 독성 약물, IV-Ig, 또는 혈장 사혈은 치료 실패로서 간주되며, 초기 종결을 초래한다.
8. CYP3A4 억제제는 연구 기간 내내 허용되지 않는다(기준선 이전 2주부터 추적 조사 기간이 끝날 때까지). 라퀴니모드의 치료가 중단되는 경우, CYP3A4 억제제는 최대 30일 동안 피해야 한다.
9. 약독화 생백신(live attenuated vaccine)의 사용은 연구 기간(추적 조사 기간을 포함함) 내내 피해야 한다.
추적 조사 기간
연구 치료 기간 동안에 처방된 MMF, 스테로이드 또는 임의의 기타 약물의 투여량을 안정하게 유지하기 위해 추적 조사 기간 내내 모든 시도를 한다.
소정의 철회 기준/치료 실패
임의의 하기 사항은 연구의 조기 종결을 초래한다:
1. 단백뇨의 향상 없이 8주부터 계속해서 혈청 크레아티닌의 증가(2주 이내에 반복된 측정에 의해 확인됨) - 하기와 같이 정의됨:
a. 1.3㎎/㎗ 초과의 혈청 크레아티닌은 기준선 값보다 적어도 25% 높음; 및
b. 단백질 대 크레아티닌 비율은 기준선에 비해 25% 이상 감소하지 않음(상기 측정 중 적어도 하나에서 24시간 소변 수집에 의해 확인됨).
1. 기준선에 비해 단백질 대 크레아티닌 비율의 배가, 및 8주째부터 계속해서 3 초과의 단백질 대 크레아티닌 비율 유지(2주 이내에 반복된 측정에 의해 확인됨. 상기 측정 중 적어도 하나는 24시간 소변 수집이어야 함).
결과의 척도
반응 개념(response definition)
1. 완전한 반응( CR ) - 0.5 미만의 단백질 대 크레아티닌 비율 및 [기준선에 비해 적어도 25% 정도 감소된 혈청 크레아티닌, 또는 1.3㎎/㎗ 미만의 혈청 크레아티닌].
2. 부분적인 반응( PR ) - 완전한 반응에 대한 기준이 충족되지 않으며, 단백질 대 크레아티닌 비율에서 적어도 50% 정도 감소하고, 혈청 크레아티닌이 안정한 상태에서 단백질 대 크레아티닌 비율이 3 미만이다(혈청 크레아티닌은 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 기준선으로부터 10% 이상 정도 증가하지 않는다).
분석은 기준선, 방문 12주째, 방문 24주째/조기 종결(방문 24주째 이전), 또는 방문 28주째에 24시간 소변 수집에 의거하여 이루어지거나, 소정의 철회 기준 또는 반응 결여를 확인하기 위해 임의의 기타 예정되거나 예정되지 않는 방문 시 24시간 소변 수집에 의거하여 이루어진다.
3. BILAG 신장 반응은 기준선에서 신장 A 또는 B로부터 신장 C 또는 D로의 변화로서 정의된다.
4. BILAG 실질적인 응답자( SR )는 마지막으로 관측된 값(LOV)에서의 모든 시스템이 C 또는 D/E이고, 이는 적어도 하나의 시스템이 기준선에서 A 또는 B인 것으로 정의된다.
임상적 효과 결과의 척도
신장 - 시스템
1. 24주째 완전한 또는 부분적인 반응을 보인 개체의 비율 및 치료 실패의 결여
완전한 또는 부분적인 반응을 보인 무작위 모집단으로부터 산정된 개체의 개수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 나타낸다.
분석은 적절한 방문으로부터 소팟 소변 수집물의 단백질 대 크레아티닌 비율에 의거하여 이루어진다. 알부민 대 크레아티닌 비율(스팟 소변 수집물) 및 단백질 대 크레아티닌 및 알부민 대 크레아티닌의 24시간 소변 총수집물에 기반을 둔 분석이 또한 수행된다.
2. 24주째 완전한 반응을 보인 개체의 비율 및 치료 실패의 결여
완전한 반응을 보인 무작위 모집단으로부터 산정된 개체의 개수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 나타낸다.
3. 24주째 BILAG 신장 반응의 비율 및 치료 실패의 결여
24주째에 BILAG 신장 반응을 보인 무작위 모집단으로부터 산정된 개체의 개수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 나타낸다.
4. 20주째 말 무렵에 10㎎ 이하의 프레드니손 /프레드니솔론 투여량으로 처리되고 최대 24주까지 투여량을 안전하게 유지하고 있는 개체의 비율
20주째 말 무렵에 1일 10㎎ 이하의 프레드니손/프레드니솔론 투여량으로 처리되고 24주째가 될 때까지 이러한 투여량을 안정하게 유지한 무작위 모집단으로부터 산정된 개체의 개수 및 백분율은 실험군 및 치료군에서 매주마다 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 나타낸다.
5. 완전한 또는 부분적인 반응에 대한 시간 및 치료 실패의 결여
각 개체는 완전한 또는 부분적인 반응이 치료 실패의 결여로 인해 달성되는 시간에 따라 할당된다. 초기 종결 개체 또는 수료한 개체는 실험에서 그들 자신의 마지막 허용 가능한 시간에 따라 적절히 검열을 받는다. 카플란-마이어 추정치(Kaplan Meier estimate)는 생존 곡선을 이용하여 나타낸다.
6. 24주째 단백질 대 크레아티닌 비율/24시간 소변 단백질에서의 변화
기준선에서의 변화뿐만 아니라 24주째 단백질 대 크레아티닌 비율/24시간 소변 단백질의 기술 통계를 치료군에서 표 및 그래프의 형태로 나타낸다.
7. 24주째 혈청 크레아티닌 및 사구체 여과율( GFR )에서의 변화( MDRD 식을 적용함으로써)
기준선에서의 변화뿐만 아니라 24주째 혈청 크레아티닌 및 GFR의 기술 통계(MDRD 식을 적용함으로써)는 실험군 및 치료군에서 매주 표 및 그래프의 형태로 나타낸다.
일반적인 SLE 및 바이오마커
1. 24주째 실질적인 BILAG 응답자의 비율
24주째 실질적인 BILAG 반응을 보인 무작위 모집단으로부터 산정된 개체의 개수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태로 나타낸다.
2. 24주째 항- dsDNA , C3 , C4 , CH50 및 항- C1q 에서의 변화
기준선에서의 변화뿐만 아니라 24주째 항-dsDNA, C3, C4, CH5 및 항-C1q의 기술 통계를 표 및 그래프의 형태로 나타낸다. 유사하게도, 기준선에서 정상에서 비정상으로 이동한 개체의 개수 및 백분율을 매주 실험군 및 치료군에서 표의 형태로 나타낸다.
3. 연구 기간 동안의 임의의 기간에 새로운 BILAG A 또는 B를 갖는 개체의 비율
치료 전체 기간(24주) 동안 임의의 시스템에서 새로운 BILAG A 또는 B를 경험했던 무작위 모집단으로부터 산정된 개체의 개수 및 백분율은 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태 둘 모두로 나타낸다.
4. 24주째 환자 및 사정관 전반적 평가( PGA & EGA )에서의 변화
기준선에서의 변화뿐만 아니라 24주째 PGA 및 EGA의 기술 통계는 치료군에 의해 표 및 그래프의 형태로 나타낸다.
5. 사이토카인 및 케모카인 (혈청 및 PBMC 의 상청액 및 소변), 유전자 발현 및 세포 표면 마커( PBMC 의 마커 )
기준선에서의 변화뿐만 아니라 바이오마커들의 기술 통계는 실험군 및 치료군에서 표 및 그래프의 형태로 나타낸다.
안전성 및 내약성 결과의 척도
1. 유해사례(AE)의 발병률, 빈도 및 중증도
2. 임상적 실험값의 변화
3. 생명 징후의 변화
4. ECG의 변화
5. 조기에 치료를 중단한 개체의 비율
6. AE로 인해 조기에 치료를 중단한 개체의 비율
7. 조기 치료 중단에 대한 시간
8. AE로 인한 조기 치료 중단에 대한 시간
내약성 분석은 연구를 수료하지 못한 개체의 수(%) 및 유해사례로 인해 연구를 수료하지 못한 개체의 수(%)에 기반을 두고 있다.
결과
본 연구에서는 활성 루푸스 신장염 환자에서의 위약와 비교 시 진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 및 1.0㎎의 1일 투여량으로 투여된 라퀴니모드의 효능, 내약성 및 안전성이 평가된다. 상기 결과에 따르면, 활성 루푸스 신장염에 대한 라퀴니모드, MMF 및 스테로이드의 조합의 효과가 단독으로 사용된 상기 약제 각각의 부가 효과보다 유의하게 높은 것으로 나타났다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 활성 루푸스 신장염을 치료하는데 효과적이다. 또한 함께 사용되는 경우에 각 약제의 양은 각 약제가 단독으로 투여되는 경우에 비해 개체에서 활성 루푸스 신장염을 치료하는데 더욱 효과적이다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 개체에 의한 완전한 반응을 초래하며, 이때 완전한 반응(CR)은 단백질 대 크레아티닌 비율이 0.5 미만이고, [기준선에 비해 적어도 25% 정도 혈청 크레아티닌이 감소하거나, 혈청 크레아티닌인 1.3㎎/㎗ 미만]인 것으로 정의된다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 개체에서 단백뇨를 줄인다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 개체에 의한 부분적인 반응을 초래하며, 이때 부분적인 반응(PR)은 완전한 반응에 대한 기준이 충족되지 않고, 단백질 대 크레아티닌 비율에서 적어도 50%가 감소하고, 혈청 크레아티닌이 안정한 상태(혈청 크레아티닌이 1.3㎎/㎗ 미만이거나 기준선으로부터 10% 초과 정도 증가하지 않음)에서 단백질 대 크레아티닌 비율이 3미만인 것으로 정의된다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 연구 기간 동안에 기준선과 비교해서 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율을 적어도 50% 정도 감소시킨다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 연구 기간 동안에 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율을 0.3 이하까지 감소시킨다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 연구 기간 동안에 기준선과 비교해서 개체의 사구체 여과율(GFR)을 적어도 25% 정도 증가시킨다. 진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 연구 기간 동안에 개체의 사구체 여과율(GFR)을 70㎖/분/l.73㎡ 초과까지 증가시킨다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 연구 기간 동안에 기준선과 비교해서 개체의 사구체 여과율(GFR)의 감소를 10% 이하까지 제한한다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 요침사를 제거한다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 연구 기간 동안에 개체의 BILAG 지수를 향상시킨다.
진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 0.5㎎ 또는 1㎎의 라퀴니모드의 매일 경구 투여는 양호한 내성을 갖게 되며, 독성을 나타내지 않는다.
그 결과, 이들 결과는 진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 라퀴니모드의 투여는 활성 루푸스 신장염을 치료하는데 효과적임을 보여준다. 또한 이들 결과는 진료 표준물질(마이코페놀레이트 모페틸 및 스테로이드)과 함께 라퀴니모드의 투여는 실질적으로 단독으로 투여되는 경우의 각각의 약제보다 루푸스 신장염를 치료하는데 더욱 효과적임을 보여준다.
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Claims (49)

  1. 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법으로서,
    라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 개체를 치료하기에 유효한 양으로 상기 개체에 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 약제학적으로 허용가능한 염은 라퀴니모드 나트륨인 것인, 개체의 치료 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 경구 투여에 의해 이루어지는 것인, 개체의 치료 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 1일 0.5 내지 1.0㎎인 것인, 개체의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 1일 0.5㎎인 것인, 개체의 치료 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 라퀴니모드의 투여량은 1일 1.0㎎인 것인, 개체의 치료 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양은 상기 개체에서 활성 루푸스 신장염의 임상적 증상을 감소시키는데 유효한 것인, 개체의 치료 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 24주째 정도에 상기 개체에 의한 적어도 부분적인 반응을 유도하는데 유효한 것인, 개체의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 24주째 정도에 상기 개체에 의한 완전한 반응을 유도하는데 유효한 것인, 개체의 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 상기 개체에서 단백뇨를 줄이는 것인, 개체의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 단백뇨의 감소는 24시간 소변 단백질, 24시간 단백질 대 크레아티닌 비율, 스팟(spot) 단백질 대 크레아티닌 비율, 24시간 소변 알부민, 24시간 알부민 대 크레아티닌 비율, 또는 스팟 알부민 대 크레아티닌 비율에 의해 측정되거나, 소변 계량봉(urinary dipstick)을 이용하여 측정되는 것인, 개체의 치료 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율을 감소시키는 것인, 개체의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 기준선과 비교해서 적어도 50% 정도 감소하는 것인, 개체의 치료 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 0.3 이하까지 감소하는 것인, 개체의 치료 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 3 미만이고, 여기서 상기 개체의 혈청 크레아티닌 수준은 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 또는 기준선에 비해 10% 초과 정도로 감소하지 않는 것인, 개체의 치료 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 0.5 미만이고, 여기서 상기 개체의 혈청 크레아티닌 수준은 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 또는 기준선이 비해 적어도 25% 정도 감소하는 것인, 개체의 치료 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 요침사(urinary sediment)를 줄이는 것인, 개체의 치료 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 주기적인 투여는 개체의 BILAG 지수를 향상시키는 것인, 개체의 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 마이코페놀레이트 모페틸의 투여를 추가로 포함하는 것인, 개체의 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 경구 투여에 의해 이루어지는 것인, 개체의 치료 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 마이코페놀레이트 모페틸의 투여량은 1일 1 내지 3g인 것인, 개체의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 마이코페놀레이트 모페틸의 투여량은 1일 2g인 것인, 개체의 치료 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체에 스테로이드의 양을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 개체의 치료 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 스테로이드의 투여는 주기적인 투여인 것인, 개체의 치료 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 스테로이드의 투여는 경구 투여 및/또는 정맥내 투여에 의해 이루어지는 것인, 개체의 치료 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드의 투여량은 메틸프레드니솔론의 경우 1일 500㎎인 것인, 개체의 치료 방법.
  27. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스테로이드의 투여량은 프레드니솔론 및/또는 프레드니손의 경우 1일 40㎎인 것인, 개체의 치료 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 항-말라리아제, 스타틴, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린(azathioprine), 6-머캅토퓨린, 아바타셉트(abatacept), 리툭시맙(rituximab), 벨리무맙(belimumab), 사이클로스포린 또는 기타 칼시뉴린 억제제의 투여를 추가로 포함하는 것인, 개체의 치료 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주기적인 투여는 적어도 24주 동안 계속되는 것인, 개체의 치료 방법.
  30. 제19항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 양 및 상기 마이코페놀레이트 모페틸의 양은 동시에 상기 개체에서 활성 루푸스 신장염의 임상적 증상을 감소시키는데 유효한 것인, 개체의 치료 방법.
  31. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 24주째 정도에 상기 개체에 의한 적어도 부분적인 반응을 유도하는데 유효한 것인, 개체의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 24주째 정도에 상기 개체에 의한 완전한 반응을 유도하는데 유효한 것인, 개체의 치료 방법.
  33. 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 상기 개체에서 단백뇨를 줄이는 것인, 개체의 치료 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 단백뇨의 감소는 24시간 소변 단백질, 24시간 단백질 대 크레아티닌 비율, 스팟 단백질 대 크레아티닌 비율, 24시간 소변 알부민, 24시간 알부민 대 크레아티닌 비율, 또는 스팟 알부민 대 크레아티닌 비율에 의해 측정되거나, 소변 계량봉을 이용하여 측정되는 것인, 개체의 치료 방법.
  35. 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율을 줄이는 것인, 개체의 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 기준선과 비교해서 적어도 50% 정도 감소되는 것인, 개체의 치료 방법.
  37. 제35항 또는 제 36 항에 있어서, 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 0.3 이하까지 감소되는 것인, 개체의 치료 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 3 미만이고, 여기서 상기 개체의 혈청 크레아티닌 수준은 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 기준선에 비해 10% 초과 정도로 증가하지 않는 것인, 개체의 치료 방법.
  39. 제35항에 있어서, 상기 개체의 단백질 대 크레아티닌 비율은 0.5 미만이고, 여기서 상기 개체의 혈청 크레아티닌 수준은 1.3㎎/㎗ 미만이거나, 기준선에 비해 적어도 25% 정도 감소하는 것인, 개체의 치료 방법.
  40. 제19항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 요침사를 제거하는 것인, 개체의 치료 방법.
  41. 제19항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 상기 마이코페놀레이트 모페틸의 주기적인 투여는 상기 개체의 BILAG 지수를 향상시키는 것인, 개체의 치료 방법.
  42. 제19항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 사용되는 경우의 상기 라퀴니모드 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 양, 및 단독으로 사용되는 경우의 상기 마이코페놀레이트 모페틸의 양은 각각 상기 개체를 치료하는데 유효한 것인, 개체의 치료 방법.
  43. 제19항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 단독으로 사용되는 경우의 상기 라퀴니모드 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 양, 단독으로 사용되는 경우의 상기 마이코페놀레이트 모페틸의 양, 및 단독으로 사용되는 경우의 이 같은 양 중 하나는 상기 개체를 치료하는데 효과적이지 않은 것인, 개체의 치료 방법.
  44. 제19항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 라퀴니모드 치료를 개시하기 이전에 마이코페놀레이트 모페틸 치료를 받는 것인, 개체의 치료 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것인, 개체의 치료 방법.
  46. 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 마이코페놀레이트 모페틸과 함께 사용하기 위한 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
  49. 라퀴니모드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 마이코페놀레이트 모페틸을 활성 루푸스 신장염을 앓고 있는 개체의 치료에 사용하기 위한 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
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