JP2013521303A - ラキニモドを使用したループス腎炎の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
ループス腎炎(LN)
腎臓の炎症を特徴とするループス腎炎(LN)は、全身性エリテマトーデス(SLE)を罹患する患者の亜集団において生じる合併症であり、SLEにより生じる最も深刻な合併症の一つである。(MedlinePlus)
SLEは、非常に臨床的多様性の衰弱性自己免疫疾患であり、異なる態様において発現し得、患者に応じて、また、病気に冒された身体の部分に、例えば、関節炎、関節痛、筋肉痛などの多くの合併症をもたらす。SLEの正確な原因は未だ決定されていないが、ホルモン、遺伝、ウイルス及び環境因子が病気を引き起こし得る。SLEの有病率は、100000人当たり15−50件の発現率で民族性及び地理的領域と共に変化する。SLEは出産適齢期(15−44)の女性に最も一般的にみられ、女性/男性比は4.3−13.6の範囲で変動している(ペトリ、2002)。事実上、全身性には、筋骨格系、皮膚粘膜系、循環系、神経系、呼吸器系、腎臓系、眼系、血液系及び胃腸系が含まれる。SLEの非常な臨床的多様性及び突発性のために、突発性SLEの管理は、その特定の症状及び重症度に依存する。(メルクマニュアル、1999) したがって、SLEを治療するために一般的に提案されている薬物治療は、すべての症状並びにSLEに由来する合併症(例えば、LN)の治療に必ずしも有効とはいえない。
CellCept(登録商標)のブランド名で販売されているミコフェノール酸モフェチル(MMF)は、ミコフェノール酸(MPA)の2−モルホリノエチルエステルであり、免疫抑制剤、及び、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)抑制剤である。ミクロフェノール酸モフェチル(MMF)の化学名は、(E)−6−(1,3−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−メチル−3−オキソ−5−イソベンゾフラニル)−4−メチル−4−ヘキセン酸2−モルホリノエチルエステルである。実験式はC23H31NO7であり、分子量は433.50である。CellCept(登録商標)は、同種異系の腎移植、心臓移植又は肝臓移植を受ける患者における臓器拒絶の予防に適応される(フィジシャンズデスクリファレンス(Physician’s Desk Reference)、2009)。
狼瘡の形態など、所定の病気を治療するために2種の薬物を投与することは、いくつかの潜在的な問題を生じさせる。2種の薬物の生体内における相互作用は複雑である。単一薬物の効果は、その吸収、分布、除去に関連する。2種の薬物が体内に導入される場合、各薬物は他方の薬物の吸収、分布、除去に影響を及ぼし、他方の薬物の効果を変更し得る。例えば、一方の薬物が他方の薬物の除去の代謝経路に含まれる酵素の生成を抑制し、活性化し、もしくは低減し得る(Guidance for Industry、1999)。したがって、2種の薬物が同じ病気を治療するために投与される場合、各々がヒト対象における他方の治療活性を補完するか、あるいは影響しないか、あるいは相互作用するか、予測がつかない。
本発明は、対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎の治療方法を提供する。
本発明は、活動性ループス腎炎に苦しむ対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎の治療方法を提供する。
以下に記載の各用語は、ここで使用される場合、特に言及のない限り、以下に説明する定義を有する。
ループス腎炎に関連するすべての臨床兆候又は検査兆候が含まれ、対象がどのように感じるか、あるいは言うか意見を述べるかに限定されない。タンパク尿は、ループス腎炎の症状である。
1.改善
治療において低減したとみなすのに十分であり、且つ、[評価時及び少なくとも2週間、改善が認められ、あるいは、最後の一週間全体において完全に消散している。]
2.同程度
最後の4週においてその前の4週と比較して改善もないし悪化もない、あるいは改善が改善の基準に適合しない。
最後の4週の間にその前の4週と比較して悪化。
最後の4週において(その前の4週と比較して)新たな発症又は再発があり、それが改善にむかっていない。
グレードB=低用量の経口ステロイド(20mg/日を下回る、又は同等量のプレドニゾロン)、IM又はIAステロイド(MP<500mgと同等量)、局所ステロイド又は免疫賦活剤、抗マラリア薬又は対症療法(例えば、NSAIDS)を使用した治療が必要な中等度の疾患活動性;
グレードC=軽症;
グレードD=昔は病気を患ったが、現在は落ち着いている状態;
グレードE=この系は少しも関係していない。
ここで使用される「有害事象」又は「AE」は、医薬品を投与された臨床試験対象に発生する予期しない医療発現であり、治療と因果関係を有さない。したがって、有害事象は、異常な検査所見を含む思わしくない偶然の兆候、症状、もしくは試験医薬品に関係があるとみなされようとみなされまいと試験医薬品の使用と時間的に関連する病気であり得る。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、欠損T細胞媒介性反応、及び、自己又は変化した自己抗原に対して反応性の多様な抗体を形成することを特徴とする全身性自己免疫疾患である。SLEは、抗DNA抗体が存在することを主な特徴とする。これらの自己抗体の中には、対応する自己抗原と結合し、循環血液中又は直接組織内に免疫複合体を形成し、重篤な障害をもたらすものがある。免疫複合体により引き起こされる糸球体腎炎は、実際、SLE患者の死の主な原因である。(NZBxNZW)F1は、抗二本鎖DNA抗体(Ab)、タンパク尿及び免疫複合体の沈着物(ICD)を含む自然発症的な狼瘡様疾患を開発する狼瘡になりやすいマウスである。(NZBxNZW)F1(NZB/W)マウスモデルは自然SLEを代表する品質である。
この研究では、SLEマウスモデルにおけるSLEの免疫刺激剤、ラキニモドの効果を研究し、参照物質CTX及びMTXの治療効果と比較した。CTXは、狼瘡の特に重症型の疾病管理における標準的治療となったアルキル化剤である。MTXは、癌及び自己免疫疾患の治療に使用される代謝拮抗薬物である。それは、ジヒドロ葉酸還元酵素の抑止を介して葉酸の代謝を阻害することによって作用し、急速増殖性細胞におけるDNA合成を遮断する。これらの作用には免疫抑制が含まれる。CTX及びMTXの双方が先の研究において効果を示している。
これは、ラキニモドが、(NZBxNZW)F1マウスにおける兆候の抑制に有効か否かを決定するための生存の用量反応の研究であった。
本研究では、CTX及び賦形剤治療された(NZBxNZW)F1マウスに対するラキニモド(0.2及び5mg/kg)の効果を調査した。
本研究では、MRL/lpr狼瘡マウスモデルにおけるラキニモドの効果を調査した。
活動性ループス腎炎患者におけるラキニモドの安全性、忍容性及び臨床効果を評価するために、多施設臨床試験、無作為化臨床試験、二重盲検臨床試験、プラセボ対照臨床試験が、標準ケア(ミコフェノール酸モフェチルとステロイド)と組み合わせて実施される。
約45人の活動性ループス腎炎(LN)を有する全身性エリテマトーデス患者が登録される。[ISN/RPS 2003年ループス腎炎分類−III型(A又はA/C)、IV−S型又はIV−G(A又はA/C)、又はV型−純粋又はIII型又はIV型との組み合わせ]
研究期間
全研究期間は、32週までであって、スクリーニング過程が4週まで、治療期間が24週、フォローアップ期間が4週であり、24週の治療期間を完了するすべての対象、もしくは、24週往診(visit)より前に治療を尚早に終える対象についてである。
ラキニモド/適合するプラセボ
ラキニモド0.5mg、及び/又は、適合するプラセボを含有するカプセルが、一日に一回、経口投与される。
2.ラキニモド1mg治療群−ラキニモド0.5mgの2カプセル
3.プラセボ治療群−プラセボ2カプセル
ミコフェノール酸モフェチル(MMF)
MMF錠剤500mg。すべての治療群は、ベースライン時と研究の期間中、標的用量の2g/日までMMFを受ける。
試験対象患者基準
すべての対象は、適格性を満たすために下記の試験対象患者基準を満たさなければならない。
2.LNの組織学的診断と共に、ベースラインより前の6か月以内に腎生検 [ISN/RPS 2003年ループス腎炎分類−III型(A又はA/C)、IV−S型又はIV−G(A又はA/C)、又はV型−純粋又はIII型又はIV型との組み合わせ]
腎生検は、病状報告書に記録される。
適任性は、スポット採尿のタンパク/クレアチニン比及び24時間採尿のタンパク/クレアチニン比に基づき判断される。双方の検査は上記基準に適合すべきである。
下記の何れかに該当する場合は研究の登録から除外される。
1.スクリーニング往診時にMDRD式により算出されたGFRが、GFR≦30ml/分/1.73m2である。
2.スクリーニング前の1ヶ月以内に透析したか、透析を受ける予定である。
3.以前に生体腎臓を移植されたか、移植の予定である。
4.スクリーニング時に、ヘモグロビン<8.5g/dl、もしくは、好中球<1300/mm3、もしくは、血小板<50000/mm3である対象。
5.薬剤誘発性エリテマトーデスの診断を受けたことがある。
6.治験責任医師により、重度で不安定及び/又は進行性のCNSループス及び/又は関連する重度の認知障害と判断された対象。
e.既知の活動性結核を有する対象。
f.スクリーニング時において全身感染症。
g.薬物乱用又はアルコール依存症の経歴。
h.現在において重大な精神疾患。
a.スクリーニング前の6か月以内の膵炎。
b.スクリーニング前の6か月以内の消化管出血。
c.スクリーニング前の3か月以内の消化性潰瘍(未治療)。
d.体重120kg超の対象(265 lb)。
10.スクリーニング時における直接又は合計ビリルビンが≧2x正常値上限である対象。
11.真性糖尿病、又は抗好中球細胞質抗体(ANCA)脈管炎と診断された対象。
12.免疫抑制剤又は全身性コルチコステロイド(ステロイド剤吸引を含まない)を使用した長期間治療を必要とするSLE以外の病状。
13.(完全に切除された)基底細胞癌を除き、スクリーニングから5年以内に悪性腫瘍の病歴を有する対象。
14.スクリーニング時に妊娠若しくは養育している女性、または検査期間中にそうなるつもりでいる女性。
16.ベースライン前の31日から90日の間に2g/日以上のMMF用量で、もしくは、ベースライン前の30日以内に2g/日を超えるMMF用量で治療された対象。
19.スクリーニング前の2週間以内に、シクロホスファミドで治療された対象。
20.スクリーニング前の24週以内に、リツキシマブ、アバタセプト、静脈注射免疫グロブリン(IV Ig)、血漿交換法又は他の生物療法により治療された対象。
22.スクリーニング前の24週以内に、治験薬を受けた対象。
23.ベースライン往診前の2週間以内におけるCYP3A4阻害薬の使用(フルオキセチンについて1ヶ月)。
24.スクリーニング往診前の2年以内におけるアミオダロンの使用。
26.研究往診及び研究手順の計画された予定に従うことのできない対象。
これは、活動性ループス腎炎患者におけるラキニモドの安全性、忍容性及び臨床効果を評価するための、標準ケア(MMF及びステロイド)と組み合わせた、第IIa相の無作為研究であり、二重盲検試験であり、プラセボ対照試験である。本研究では、標準ケア(MMF及びステロイド)との組み合わせにおいて、活動性SLEを有する対象に対するラキニモドの2つの用量(0.5mg及び1mg/日)の生体指標、臨床効果、安全性、忍容性を評価する。
ループス腎炎は、SLEのもっとも深刻な兆候の一つであり、腎機能を回復させ、更なる悪化を阻止し、予後を改善するために緊急治療を必要とする。このため、本試験に登録されたすべての対象が、ラキニモド/プラセボに加えて、標準ケア治療[MMF及びステロイド]を受ける。MMFは、特にループス腎炎の治療を示唆するものではないが、その認識された臨床効率及び有効な安全性プロフィールのために、上述した標的母集団の標準ケアと考えられている(Ginzler、2005年;Chan、2000年;Appel、2007年、Isenberg、2008年)。
臨床前及び臨床上データは、ラキニモドの効果が用量依存性であり、用量が高くなる場合の評価の根拠となっている。
以下に示すように、PK評価のための血液サンプルがすべての対象から収集される。
2.往診第12週及び第24週−投与前(トラフプラズマ濃度−ラキニモド及びMMF)。
3.往診第28週(MMF)−投与前(トラフプラズマ濃度−MMF)。
遺伝薬理学的サブスタディのための血液サンプルが、セパレートインフォームドコンセント用紙にサインし、倫理委員会に承認されたすべての対象から収集される。
特段の除外基準がない限り、SLEのための任意の医薬/治療が本研究へのエントリーに先行され得る(例えば、抗マラリア剤、NSAID、COX−2阻害剤、スタチン、ACE阻害剤、ARB、コルチコステロイド、経口抗血液凝固剤及びビスフォスフォネート)。
1.MMF投与が、第1週は500mgBIDで開始され、第2週から研究期間を通して1gBIDに増加される。
a.ベースライン前に既にMMF治療をされた対象のために、臨床試験計画書(プロトコル)により下記が認められる:
i.MMF用量=2g:研究の残存期間中はMMF2gを継続。
ii.MMF用量>1g且つ<2g:ベースライン時にMMF2gに増加し、研究の残存時間中は継続。
iii.MMF用量≦1g:プロトコルに従い継続。
1.すべての対象は、ランダム化時に静脈内(IV)メチルプレドニゾロン(500mg/日を3日間)を受け、次いで、40mg/日の量で経口プレドニゾロン/プレドニゾンを投与される。この投与量は、表2に示される予め設定された漸減スキームに従い徐々に低減される。[ベースライン往診時に、投与後のバイタルサインに続き、静脈内メチルプレドニゾロンを投与されるべきである。]
先の投与量と比べて5mg/日よりも大きな増分によりステロイド用量を漸減させた対象、もしくは、少なくとも2週間同じ用量を維持しない対象は、試験への参加を継続することは許可されるが、重大なプロトコル違反者とみなされる。[プレドニゾロン/プレドニゾン20mgから、17.5mgを介さずにプレドニゾロン/プレドニゾン15mgへ、もしくは、15mgから12.5mgを介さずに10mgへ漸減することは、第13週の早い時期にプレドニゾロン/プレドニゾン10mgを達成することを可能とするため、許可される。]
4.コルチコステロイドの用量は、治験責任医師の裁量の下に、プロトコルの漸減制限の範囲内である限り、可能な最低用量(10mg/日より低い用量)に減少させることができる。
1.ACE阻害剤/ARBは、研究中は安定に維持されるべきであり、そうでなければプロトコル違反となる。治療期間中における新たな治療又は投与量の増加は、治療の失敗とみなされる。
4.治療期間中におけるCYP1A2(例えば、ワルファリン)の使用は認められるが、これらの薬物で治療される対象は、生じ得るこれらの効果の低減を観察すべきである。
フォローアップ期間中は、研究治療期間中に処方されるMMF、ステロイド又は他の薬物の安定した投与量を維持するためにすべての試みがなされる。
以下に示すいずれによっても、研究は早期終了となる。
1.8週以降から、タンパク尿の改善のない血清中クレアチニンの、下記に規定される増加(2週間以内の反復測定により確認):
a.血清中クレアチニン>1.3mg/dLであり、ベースライン値より少なくとも25%高い;
b.タンパク/クレアチニン比が、ベースラインと比較して25%以上減少しなかった(測定の少なくとも1回において24時間採尿により確認)。
反応の定義
1.完全反応(CR):タンパク/クレアチニン比<0.5であり、且つ、[ベースラインと比べて少なくとも25%まで血清中クレアチニンが減少すること、又は、血清中クレアチニン<1.3mg/dLであること]。
腎臓系
1.第24週において完全又は部分反応を有し、治療の失敗のない対象の割合
完全反応又は部分反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
完全反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
第24週においてBILAG腎臓反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
第20週の終わりまで10mg/日以下のプレドニゾン/プレドニゾロン用量で治療され、この投与量を第24週まで安定して維持した無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
各対象は、治療の失敗なく完全又は部分反応が達成された時間を割り当てられる。早期の終了又は完了した対象は、試験中に最後の使用可能な時間を有する右側打ち切りである。カプラン・マイヤー推定値が生存率曲線を用いて示される。
第24週でのタンパク:クレアチニン比/24時間尿中タンパク、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
第24週での血清中クレアチニン及び糸球体ろ過量(GFR)(MDRD式を適用)、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
1.第24週での実質的BILAGレスポンダーの割合
第24週において実質的BILAG反応を有する無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
第24週での抗二本鎖DNA、C3、C4、CH5及び抗C1q、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。同様に、ベースライン時の正常から異常にシフトした対象の数と百分率が、試験における週及び治療群により、表形式で示される。
治療期間(24週)中の任意の時に、新規なBILAG A又はBを経験した無作為母集団から算出される対象の数と百分率が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。
第24週でのPGA及びEGA、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式で示される。
生物指標並びにベースラインからの変化の記述統計学が、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式で示される。
1.有害事象(AE)の出来事、頻度及び重症度
2.臨床検査値の変化
3.バイタルサインの変化
4.ECGの変化
5.治療を早期に中断した対象の割合
6.AEのために治療を早期に中断した対象の割合
7.早期治療中断までの時間
8.AEによる早期治療中断までの時間
忍容性の分析は、有害事象のために研究を完了し損ねた対象の数(%)に基づく。
本研究は、活動性ループス腎炎患者における、プラセボと比較した、標準ケア(ミコフェノール酸モフェチルとステロイド)との組み合わせにおけるラキニモドの1日用量0.5mg及び1.0mgの有効性、忍容性及び安全性を評価する。その結果により、活動性ループス腎炎におけるラキニモド、MMF及びステロイドの組み合わせの効果は、各薬剤を単独で添加した効果よりかなり良好であることが示されている。
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Claims (49)
- 活動性ループス腎炎を罹患する対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療方法。
- ラキニモドの医薬的に許容され得る塩がラキニモドナトリウムである、請求項1に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与が経口でなされる、請求項1又は2に記載の方法。
- 投与されるラキニモドの量が0.5−1.0mg/日である、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の方法。
- 投与されるラキニモドの量が0.5mg/日である、請求項4に記載の方法。
- 投与されるラキニモドの量が1.0mg/日である、請求項4に記載の方法。
- 所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩が、対象における活動性ループス腎炎の臨床症状の軽減に有効である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、24週までに対象に少なくとも部分反応を発現させるのに有効である、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、24週までに対象に完全反応を発現させるのに有効である、請求項8に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、対象におけるタンパク尿の低減に有効である、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク尿の低減が、24時間尿中タンパク、24時間タンパク/クレアチニン比、スポットタンパク/クレアチニン比、24時間尿アルブミン、24時間アルブミン/クレアチニン比、スポットアルブミン/クレアチニン比により、又は尿用ディップスティックにより測定される、請求項10に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、対象のタンパク/クレアチニン比を低減する、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の方法。
- 対象のタンパク/クレアチニン比がベースラインと比べて50%まで減少する、請求項12に記載の方法。
- 対象のタンパク/クレアチニン比がベースラインと比べて0.3以下に減少する、請求項12又は13に記載の方法。
- 対象のタンパク/クレアチニン比が3未満であり、対象の血清中クレアチニン値が1.3mg/dL未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて10%を超えて上昇しなかった、請求項12に記載の方法。
- 対象のタンパク/クレアチニン比が0.5未満であり、対象の血清中クレアチニン値が1.3mg/dL未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて少なくとも25%まで減少する、請求項12に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与により尿沈渣が除去される、請求項1乃至16のいずれか1項に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与により対象のBILAGインデックスが改善する、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチルの投与を更に含む、請求項1乃至18のいずれか1項に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチルの定期投与が経口でなされる、請求項19に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチルの投与量が1−3g/日である、請求項19又は20に記載の方法。
- ミコフェノール酸モフェチルの投与量が2g/日である、請求項21に記載の方法。
- 対象への所定量のステロイドの投与を更に含む、請求項1乃至22のいずれか1項に記載の方法。
- ステロイドの投与が定期投与である、請求項23に記載の方法。
- ステロイドの投与が経口投与及び/又は静脈内投与である、請求項23又は24に記載の方法。
- ステロイドの投与量が、メチルプレドニゾロン500mg/日である、請求項23乃至25のいずれか1項に記載の方法。
- ステロイドの投与量が、プレドニゾロン及び/又はプレドニゾン40mg/日である、請求項23乃至25のいずれか1項に記載の方法。
- アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、抗マラリア剤、スタチン、シクロホスファミド、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、アバタセプト、リツキシマブ、ベリムマブ、シクロスポリン、又は他のカルシニューリン阻害剤の投与を更に含む、請求項1乃至27のいずれか1項に記載の方法。
- 定期投与が少なくとも24週継続される、請求項1乃至28のいずれか1項に記載の方法。
- 所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩、及び、所定量のミコフェノール酸モフェチルが併用されて臨床症状の軽減に有効である、請求項19乃至29のいずれか1項に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、24週までに対象に少なくとも部分反応を発現させるのに有効である、請求項19乃至30のいずれか1項に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、24週までに対象に完全反応を発現させるのに有効である、請求項31に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、対象におけるタンパク尿を低減させる、請求項19乃至32のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク尿の低減が、24時間尿中タンパク、24時間タンパク/クレアチニン比、スポットタンパク/クレアチニン比、24時間尿アルブミン、24時間アルブミン/クレアチニン比、スポットアルブミン/クレアチニン比により、又は尿用ディップスティックにより測定される、請求項33に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、対象のタンパク/クレアチニン比を低減させる、請求項19乃至34のいずれか1項に記載の方法。
- 対象のタンパク/クレアチニン比がベースラインと比べて少なくとも50%まで減少する、請求項35に記載の方法。
- 対象のタンパク/クレアチニン比が0.3以下に減少する、請求項35又は36に記載の方法。
- 対象のタンパク/クレアチニン比が3未満であり、対象の血清中クレアチニン値が1.3mg/dL未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて10%を超えて上昇しなかった、請求項35に記載の方法。
- 対象のタンパク/クレアチニン比が0.5未満であり、対象の血清中クレアチニン値が1.3mg/dL未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて少なくとも25%まで減少する、請求項35に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与により尿沈渣が除去される、請求項19乃至39のいずれか1項に記載の方法。
- ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与により対象のBILAGインデックスが改善する、請求項19乃至40のいずれか1項に記載の方法。
- 単独で使用される場合のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の量、及び、単独で使用される場合のミコフェノール酸モフェチルの量の各々が、対象の治療に有効である、請求項19乃至41のいずれか1項に記載の方法。
- 単独で使用される場合のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の量、又は、単独で使用される場合のミコフェノール酸モフェチルの量、又は、単独で使用される場合の各々の当該量が、対象の治療に有効ではない、請求項19乃至41のいずれか1項に記載の方法。
- ラキニモド治療を開始する前に対象がミコフェノール酸モフェチル治療を受ける、請求項19乃至43のいずれか1項に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1乃至44のいずれか1項に記載の方法。
- 活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩。
- 活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療においてミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩。
- 活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用される、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
- 活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用される、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及び所定量のミコフェノール酸モフェチルを含有する医薬組成物。
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