MX2012010070A - Tratamiento de lupus nefritis usando laquinimod. - Google Patents

Tratamiento de lupus nefritis usando laquinimod.

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Abstract

Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laqumimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto. Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo Esta invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo.

Description

TRATAMIENTO DE LUPUS NEFRITIS USANDO LAQUINIMOD CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona composiciones y métodos .para tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo que comprende administrar periódicamente al sujetó una cantidad de laqumimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Lupus nefritis (LN) , Lupus nefritis (LN) , caracterizado por inflamación del riñon, es una complicación que ocurre en una subpoblación de pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico (SLE, por sus siqlas en inglés) y es una de las complicaciones más serias provocadas por el SLE. (MedlinePlus) .
El SLE es una enfermedad autoinmunitaria debilitante de gran diversidad clínica y puede manifestarse por sí misma en diferentes formas y llevar a un número de complicaciones, por ejemplo, artritis, artralgia, y mialgia, dependiendo del paciente y las partes del cuerpo afectadas. La. etiología precisa del SLE aún no se ha determinado, pero los factores hormonales, genéticos, víricos y ambientales pueden precipitar la enfermedad. La prevalencia del SLE varía a través de etnicidades y regiones geográficas con una tasa de ocurrencia de 15 hasta 50 casos por 100,000 personas. El SLE es más común en mujeres de edad fértil (15-44). con una relación femenino a masculino que varia desde 4.3 hasta 13.6 (Petri, 2002). Viftualmente todos los sistemas corporales -pueden involucrarse, incluyendo los sistemas musculoesqueletal, mucocutáneo, cardiovascular, neurológico, respiratorio, renal, hematológico, oftálmico y gastrointestinal.
· Debido a la gran diversidad clínica y . naturaleza idiopática del SLE, el manejo del SLE idiopático depende de sus manifestaciones específicas y severidad.- (The Merck Manual, 1999) . Por lo tanto, los medicamentos sugeridos para tratar SLE generalmente no son necesariamente efectivos para el tratamiento de todas las manifestaciones de. y complicaciones que resultan de SLE, por ejemplo, el LN .
El LN usualmente surge antes en el curso de la enfermedad, dentro de 5 años de diagnóstico. La patogénesis de LN se considera que se deriva de la deposición de complejos inmunitarios en los glomérulos del riñon que inician una respuesta inflamatoria (Brent, 2008).
Un 30-50% estimado de pacientes con SLE desarrollan nefritis que requiere evaluación y tratamiento médico. El LN es una enfermedad progresiva, ejecutando un curso de remisiones y exacerbaciones clínicas. La detección y tratamiento temprano puede mejorar significativamente el resultado y pronóstico renal. Aunque en las últimas décadas, el tratamiento de LN se ha mejorado mucho, las tasas de supervivencia de 5 y 10 años se documentan como 85%¦ y 73%, respectivamente (Brent,¦ ' 2008) . La morbilidad del LN se relaciona con la enfermedad renal por sí misma, así como con complicaciones relacionadas con el tratamiento.
La biopsia renal se considera para cualquier paciente con SLE que tiene evidencia clínica o de laboratorio de nefritis activa, con objeto de determinar el tipo histológico así como el manejo y pronóstico de tratamiento apropiado. (Bevra, 2001; Brent, 2008) .
La clasificación histológica del LN se revisó por la Sociedad Internacional de Patología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS," por sus siglas en inglés) en 2003 y es con base en hallazgos · por microscopía ¦ de luz, inmunofluorescencia, y microscopía de electrones de los especímenes de la biopsia renal (Foster, 2004). Estas clasificaciones describen 6 clases mayores de LN: Clase I y II - LN mesangial, Clase III .y IV - LN proliferativo, clase V - LN membranoso y clase VI - LN de esclerosis avanzada. Las clasificaciones ISN/RPS fueron con base en clasificaciones previas por la Organización Mundial de la Salud (WHG) publicada en 1974 y 1982.
No existe tratamiento o cura definitiva para el LN. Los objetivos principales de la terapia es normalizar la función renal, sedimento de la orina y, proteinuria, reducir la frecuencia de recaídas o prevenir la pérdida progresiva de la función renal a través de la insuficiencia renal suave, moderada y severa al final de la etapa de la enfermedad renal (ESRD) requiriendo diálisis o trasplante de riñon. La terapia varía pendiente de los hallazgos histopatológicos así como las manifestaciones clínicas.
Los corticosteroides y agentes citotóxicos o inmunosupresors , particularmente ciclofosfamida, azatioprina, o micofenolato mofetil (MMF, por sus siglas en inglés) son el estándar de cuidado para pacientes con LN proliferativo agresivo, mientras que menos opciones de tratamiento agresivo pueden considerarse para LN puramente membranoso o LN mesangial. Los inhibidores de Enzima que Convierte la Angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) . o Bloqueadores del Receptor de Angio.tensina II (ARBs, por sus siglas en inglés) pueden controlar la presión sanguínea y reducir la proteinuria.
La mayoría de los tratamientos mencionados arriba no se indican específicamente para el tratamiento de SLE/LN y los protocolos de tratamiento varían._ .. .
El tratamiento para acompañar las señales, síntomas, y complicaciones del SLE puede' adicionalmente incluir una combinación de NSAIDs, agentes antimaláricos, antihipertensivos, suplementos de calcio o bisfosfonato, anticoagulantes y otros.
Mientras que muchos pacientes fallan para responder o responden sólo parcialmente al estándar de los medicamentos de cuidado enlistados arriba, el uso de larga duración de dosis altas de corticosteroides y terapias citotoxicas pueden tener efectos colaterales profundos tales como depresión de la médula ósea, infecciones incrementadas con organismos oportunistas, insuficiencia de ovarios irreversible, alopecia y riesgo incrementado de malignidad. Las complicaciones infecciosas coincidentés con SLE activo y su tratamiento con medicamentos inmunosupresors son la causa más común de muerte en pacientes con SLE.
Hay, por lo tanto, una. necesidad para terapias alternativas con mejores perfiles de riesgo-beneficio para el tratamiento de lupus nefritis.
El laquinimod es un compuesto sintético novedoso con alta biodisponibilidad oral que se ha sugerido como una formulación oral para el- tratamiento de Esclerosis Múltiple (MS, por sus siglas en inglés) (Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005) . Laquinimod y su forma de sal de sodio se describen, por ejemplo, en la Patente de E.U.A. No. 6,077,851. Los efectos.de laquinimod en lupus nefritis no se han reportado.
Micofenolato mofetil (MMF) Micofenolato mofetil (MMF) , vendido bajo el nombre come'rcial CellCept®, es el éster de 2-morfolinoetilo de ácido micofenólico (MPA, por sus siglas en inglés) , un agente inmunosupresor , e inhibidor de deshidrogenasas de moñofosfato de inosina (IMPDH) . El nombre, químico para micofenolato mofetil (MMF) es 2-morfolinoetil (E) -6- (1, 3-dihidro-4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-isogenzofuranil) -4-metil-4-hexenoato. Esto tiene una fórmula empírica de C23H31 O7 y un peso molecular de 433.50. CellCept® es indicado para profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renal alogénico, cardiaco o hepático (Vademécum, 2009) .
CellCept*' está disponible para administración oral como cápsulas que contienen 250 mg de micofenolato mofetil, comprimidos que contienen 500 mg de micofenolato mofetil, y como un polvo para suspensión oral, que cuando se constituyen contienen 200 mg/mL · de micofenolato mofetil. CellCept® también está disponible para administración intravenosa como los polvos liofilizados blancos estériles a blanco, opaco en viales que contienen clorhidrato de micofenolato mofetil. Cada vial de IV contiene el equivalente de 500 gm de MMF como la sal de clorhidrato. La dosis .recomendada para CellCept® es 1 g administrado oralmente o por medio de IV (durante no menos de 2 horas dos veces al día (dosis diaria de 2 g) para uso en pacientes de trasplante renal. La dosis recomendada de suspensión oral de CellCept* es 600 mg/m2 administrada dos veces al día hasta una dosis diaria máxima de 2 g/l-mL de suspensión oral (Vademécum, 2009) .
Terapia de combinación La administración de dos · fármacos para tratar una afección dada, tal como una forma de lupus, aumenta un número de problemas potenciales. Las interacciones in vivo entre dos fármacos son complejas. Los efectos de cualquier fármaco sencillo se relacionan con su absorción, distribución, y eliminación. Cuando dos fármacos se introducen en el cuerpo, cada fármaco puede afectar la absorción, distribución, y eliminación del otro y por lo tanto, alterar los efectos del otro. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o inducir la producción de enzimas involucradas en una ruta metabólica de eliminación del otro fármaco (Guidance for Industry,. 1999) . De esta manera, cuando dos fármacos se administran para tratar la misma afección,, es impredecible si cada uno complementará, no tendrá efecto en, o interferirá con, la actividad terapéutica del otro en un sujeto humano.
No sólo puede la interacción entre dos fármacos afectar la actividad terapéutica pretendida de cada fármaco, sino la interacción puede¦ incrementar los niveles de metabolitos tóxicos (Guidance for Industry, 1999) . La interacción también puede aumentar o disminuir los efectos colaterales de cada fármaco. Por lo tanto, durante la administración de dos fármacos para tratar una enfermedad, es impredecible que cambio ocurrirá en el perfil del lado negativo de cada fármaco.
Adicionalmente, es difícil predecir ' exactamente cuando los efectos de la interacción entre los dos fármacos se pondrán de manifiesto. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre fármacos pueden volverse aparente durante la administración inicial del segundo fármaco, después de que los dos han alcanzado una concentración de estado estable o durante la descontinuación de uno de los fármacos (Guidance for Industry, 1999) . ' SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar el lupus nefritis activo que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod d sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto.
Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo.
Esta invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad ' de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el sujeto.
En una modalidad, . la sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod es laquinimod de sodio.
En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se efectúa oralmente. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.5-1.0 mg/dia. En otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 0.5 mg/dia. Aún en otra modalidad, la cantidad de laquinimod administrada es 1.0 mg/dia.
En una modalidad, la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente . aceptable del mismo es efectiva para reducir un síntoma clínico de lupus nefritis activo en el sujeto. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es efectiva para producir al menos una. respuesta parcial por el sujeto por la semana 24. Aún. en otra modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es efectiva para producir una respuesta completa por el sujeto por la semana 24.
En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce la proteinuria en el sujeto. En la otra modalidad, la reducción de proteinuria se mide por 24 horas de proteína en la orina, 24 horas de relación de proteína a creatinina, relación de proteína in situ a creatinina, 24 horas de albúmina en la orina, 24- horas de relación de albúmina a creatinina, relación de albúmina in situ a creatinina, o por una tira reactiva urinaria.
En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal. farmacéuticamente aceptable del mismo reduce la relación de proteína a creatinina del sujeto. En otra modalidad, la relación de proteína a creatinina del sujeto se reduce por al menos 50% como se compara con el · valor de referencia. En otra modalidad, la relación de proteína a creatinina del sujeto se reduce a no más de 0.3. En otra modalidad, la relación de proteína a creatinina del sujeto es menor que 3 y en. donde el nivel de creatinina en el suero del sujeto es ya sea menor que 1.3 mg/dL o no incrementa por más de 10% con relación a el valor de referencia. Aún en otra modalidad, la relación de proteína a creatinina del sujeto es menor que 0.5 y en donde el nivel de creatinina en el suero del sujeto es ya sea menor que 1.3' mg/dL o disminuye por al menos 25% con relación a el valor de referencia.
En una modalidad, la administración periódica de laquin.imod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo elimina los sedimentos urinarios.
En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora el índice de BILAG del sujeto..
En una modalidad, el método comprende además la administración de micofenolato mofetil. En otra modalidad, la administración periódica de micofenolato mofetil se efectúa oralmente. En otra modalidad, la cantidad de micofenolato mofetil administrada es 1-3 g/día. Aún en otra modalidad, la cantidad de micofenolato mofetil administrada es 2 g/día.
En una modalidad, el método comprende además administrar al sujeto una cantidad de un . esteroide . En otra modalidad, la administración del esteroide es administración periódica. En otra modalidad, la administración de esteroides se efectúa oralmente y/o intravenosamente. En otra modalidad, la cantidad de esteroide administrada es 500 mg/dia de metilprednisolona . Aún en otra modalidad, la cantidad de esteroide administrada es 40 mg/día de prednisolona y/o prednisona.
En una modalidad, el método comprende, además la administración de inhibidores de enzima . que convierten la angiotensina (ACE) , bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs) , antipalúdicos, estatinas, ciclofosfamida, azatioprina, 6-mercaptopurina, abatacept, rituximab, belimumab, ciclosporina u otros inhibidores de calcineurina .
En una modalidad, la administración periódica continúa durante al menos 24 semanas.
En una modalidad, la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la cantidad de micofenolato mofetil juntas es efectiva para, reducir un síntoma clínico de lupus nefritis activo en el sujeto. En otra modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente ' aceptable del mismo y micofenolato mofetil es efectiva para producir al menos una respuesta parcial por el sujeto por la semana 24. Aún en otra modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil es efectiva para producir una respuesta completa por el sujeto por la semana 24.
En una modalidad, ¦ la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . y micofenolato mofetil reduce la proteinuria en el sujeto. En la otra modalidad, la reducción de proteinuria se mide por 24 horas de proteina en la orina, 24 horas de relación de proteina a creatinina, relación de proteina in situ a creatinina, 24 horas de albúmina en la orina, 24 horas de relación de albúmina a creatinina, relación de albúmina in situ a creatinina, o por una tira reactiva urinaria.
En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil reduce la relación de proteina a creatinina del sujeto. En otra modalidad, la relación de proteina a creatinina del sujeto se reduce por al menos 50% como se compara con el valor de referencia. En. otra modalidad, la relación de proteina a creatinina del sujeto se reduce a no más de 0.3. En otra modalidad, la relación de proteina a creatinina del sujeto es menor que 3 y en donde el nivel de creatinina en el suero del sujeto es ..ya sea menor que 1.3 mg/dL o no incrementa por más de 10% con relación a el valor de referencia. Aún en otra modalidad, la relación de proteina a creatinina del sujeto es menor que 0.5 y en donde el nivel de creatinina en el suero del sujeto es ya sea menor que 1.3 mg/dL o disminuye por al menos 25% con relación a el valor de referencia.
En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil elimina los sedimentos urinarios. .
En una modalidad, la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil mejora el índice de BILAG del sujeto.
En una modalidad, cada una de la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable cuando se toma sola, y la cantidad de micofenolato mofetil cuando se toma sola es efectiva para tratar el sujeto. En otra modalidad, ya sea la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable cuando se toma sola, la cantidad de micofenolato mofetil cuando se toma sola, o cada tal cantidad cuando se toma sola no es efectiva para tratar el sujeto.
En una modalidad, el sujeto recibe terapia de micofenolato mofetil antes de iniciar la terapia de laquinimod. En otra modalidad, el , sujeto inicia la administración de micofenolato mofetil periódica . antes de iniciar la administración de laquinimod periódica.
En una modalidad, la administración del laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo sustancialmente precede la administración de micofenolato mofet.il. En otra modalidad, la administración de micofenolato mofetil sustancialmente precede la administración · de laquinimod. o sal farmacéuticamente aceptable del mismo'.
En una modalidad, el sujeto es humano.
Esta invención proporciona un método para tratar lupus nefritis activo en un sujeto que padece de eso que comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar el lupus nefritis activo en el sujeto.
Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo. Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en combinación con micofenolato mofetil para tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo.
Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar lupus nefritis activo. Esta invención también proporciona laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en combinación con micofenolato mofetil para tratar lupus nefritis activo.
Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo. Esta invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod o sal' farmacéuticamente, aceptable del mismo y una cantidad de micofenolato mofetil para uso al tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo.
Para las modalidades anteriores, cada modalidad descrita en la presente se contempla como que es aplicable a cada una de la otra modalidad descrita.
Se entiende que donde se proporciona un intervalo de parámetro, todos los enteros dentro de tal intervalo, y décimas partes del¦ mismo, también se proporcionan por la invención. Por ejemplo, "1-3 g/día" incluye 1.0 g/día, 1.1 g/dia, 1.2 g/dia, 1.3 g/dia, 1.4 g./dia etc. hasta 3.0 g/día.
Se describe un método' para tratar a un sujeto que padece de lupus, específicamente, lupus nefritis, usando laquinimod con estándar de cuidado, esto es, micofenolato mofetil y esferoides, que proporcionan un tratamiento más eficaz del sujeto que padece de lupus nefritis. Como se describe en la presente, la administración de laquinimod con. estándar de cuidado, esto es, micofenolato mofetil y esferoides, es particularmente efectivo en combinación para tratar el sujeto que padece de lupus nefritis.
Términos Como se usa en la presente, y a menos que se establezca de otra manera, cada uno de los siguientes términos tendrá la definición establecida a continuación.
Como se usa en la presente, una "cantidad" o "dosis" de laquinimod como se mide en miligramos se refiere a los miligramos de ácido de laquinimod presente en una preparación, a pesar de la forma de la preparación. Por lo tanto, una "dosis de 0.5 mg de laquinimod" significa la cantidad de ácido de laquinimod en una preparación es 0.5 mg, a pesar de la forma de la preparación. De forma similar, una "dosis de 1 mg de laquinimod" significa la cantidad de ácido de laquinimod en una preparación es 1 mg, a pesar de la forma de la preparación. De esta manera, cuando en la forma de una sal, por ejemplo una sal de laquinimod de sodio, el peso de la forma de sal necesario para proporcionar una dosis de 0.5 mg de laquinimod debe ser mayor que 0.5 mg debido a la presencia del ion de sal adicional..
Como se usa en la presente, "laquinimod" significa 'ácido de laquinimod o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en la presente, "un sujeto que padece de lupus nefritis activó" significa un sujeto que se ha diagnosticado afirmativamente que tiene lupus nefritis activo.
Como se usa en la presente, "efectiva" cuando se refiere a una cantidad de laquinimod, MMF o esferoides se refiere a la cantidad de laquinimod, MMF o esferoides que es suficiente para proporcionar una respuesta terapéutica deseada sin efectos colaterales adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica)- proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se usa en la manera de esta invención.
Como se usa en la presente, "tratar" abarca, por ejemplo, inducir inhibición, regresión, o estasis de un trastorno, o disminuir, suprimir, inhibir, reducir la severidad de, eliminar, o mejorar un síntoma del trastorno.
Como se usa en la presente, "inhibición" del avance de la enfermedad o complicación de la enfermedad en un sujeto significa prevenir o reducir el avance de la enfermedad y/o complicación de la enfermedad en el sujeto.
Como se usa en . la presente, una "dosis cargada" se refiere a una dosis superior inicial de un fármaco que puede darse al inicio de un curso de tratamiento antes de descender hasta una "dosis pretendida" inferior o "dosis de mantenimiento".
Como se usa en la presente, un "síntoma" asociado con lupus nefritis, incluye cualquier manifestación clínica o de laboratorio asociada con lupus nefritis y no se limita a aquella que el sujeto pueda sentir u observar. La p-roteinuria es un síntoma de lupus nefritis.
Como se usa en la -presente, "respuesta completa (CR, por sus siglas en inglés)" significa relación de proteína a creatinina < 0.5 y [creatinina en. el suero disminuida por al menos 25% comparada- con el valor de referencia o creatinina en el suero < 1.3 mg/dL] .
Como se usa en la presente, "respuesta parcial (PR, por sus siglas en inglés)" significa criterios para respuesta completa que no se cumplen y al menos 50% de disminución en la relación de proteína a. creatinina y relación de proteína a creatinina <3 con creatinina en el suero estable (creatinina en el suero < 1.3 mg/dL o no incrementa por más de 10% desde el valor de referencia) .
Como se usa en la presente, "tasa de filtración glomerular" o "GFR" es una medición de la función renal. GFR es el volumen de fluido filtrado de los capilares glomerulares renales (riñon) en la cápsula de Bowman por tiempo unitario. GFR puede calcularse al medir cualquier químico que tiene un nivel estable en la sangre, y se filtra libremente pero no se reabsorbe ni secreta por los ríñones. La tasa por lo tanto medida es la cantidad de la sustancia en la orina que se origina de un volumen calculable de sangre. El GFR típicamente se registra en unidades de volumen por tiempo, por ejemplo mililitros por minuto ml/min.
Como se usa en la presente, "índice del Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas" o índice "BILAG" es un índice computarizado detallado validado para medir la actividad de la enfermedad clínica en Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) , que se desarrolló de acuerdo al principio de la 'intención para tratar' del médico.
Una evaluación BILAG consiste de 97 variables, algunas con base en la historia del paciente, algunas en hallazgos del examen y otras en resultados de laboratorio/formación de imágenes. Las cuestiones se agrupan bajo nueve sistemas: Constitucional, Mucocutáneo, Neuropsiquiatría, usculoesqueletal, . Cardiorespiratorio, Gastrointestinal, Oftálmico, Renal y Hematológico .
Los intentos de índice para capturar sólo actividad de la enfermedad relacionada con SLE en las 4 semanas previas antes de cada evaluación. Cada una de las variables clínicas puede registrarse como: 0. Ausente . 1. Mejorada. Suficiente para reducción considerada en terapia y [mejora presente en evaluación y durante al menos 2 semanas o completamente resuelto dentro de la última semana completa] . 2. Igual. Sin Mejora y sin deterioro dentro de las últimas 4 semanas comparadas con las 4 semanas previas o mejora sin cumplir el criterio de mejora. 3. Peor. Deteriorada durante las últimas 4 semanas comparadas con las. 4 semanas previas. 4 Nuevo. Nuevo o recurrente episodio durante las últimas 4 semanas (comparado con las 4 semanas previas), que no está mejorando.
Con base en el registro de cada una de estas variables, un algoritmo pre-definido, especifico para cada sistema, proporciona un registro de la actividad de enfermedad en el intervalo desde A hasta E para cada sistema: Grado ??' = actividad de la enfermedad severa que requiere tratamiento con dosis altas de esferoides (>20mg/dia de prednisolona oral q equivalente o pulso IV >500 mg MP) , inmunomoduladores sistémicos o anticoagulación de dosis alta.
Grado ??' = actividad de la enfermedad moderada que requiere tratamiento con dosis bajas de esferoides orales (<20mg/dia de prednisolona o equivalente),, esferoides IM o IA (equivalente a MP<500 mg) , esteroides tópicos. o inmunomoduladores, antipalúdicos o terapia sintomática (por ejemplo NSAIDS) .
Grado C = enfermedad moderada.
Grado ^D' = indica previamente afectado pero actualmente inactivo.
Grado ??' = este sistema nunca se ha involucrado.
Como se usa en la presente, "Evaluador/Evaluación Global Médica (EGA) " es una. Escala Análoga Visual. Esto mide la actividad de la enfermedad con base en la evaluación subjetiva médica de ninguna actividad de la enfermedad activa hasta peor. EGA se realiza en cada visita (excepto para selección) .
Como se usa en la presente, "Evaluación Global del Paciente ( PGA) " es una Escala Análoga Visual. Esto mide la percepción del sujeto de su condición . de salud general, de muy buena a muy pobre.
Como se usa en la presente, un "evento adverso" o "AE" significa cualquier ocurrencia médica adversa en un ensayo clínico objetivo que administra un producto medicinal y que no tiene una relación causal con el tratamiento. Un evento adverso por lo tanto púede ser cualquier señal desfavorable y no pretendida incluyendo un hallazgo de laboratorio anormal, síntoma, o enfermedades temporalmente asociadas con el uso de un producto medicinal de investigación, si o no considerado con relación al producto medicinal de investigación.
Como se usa en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o excipiente que es adecuado para uso con humanos y/o animales sin efectos colaterales adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable. Esto puede ser un solvente farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o vehículo, para suministrar los compuestos inmediatos para el sujeto.
Cuando se refiere a dosificación, la designación "BID" indica que la dosis se administra dos veces al día. La designación "QD" indica que la dosis se" administra una vez al día .
Un número de experimentos se condujeron a prueba para los efectos de laquinimod. en manifestaciones de lupus usando modelos de murino. (ver Ejemplos 1.1-1.4) Sin embargo, los efectos de laquinimod en lupus nefritis en humanos no se han reportado. Por lo tanto, con base en los resultados favorables de estos experimentos, una prueba clínica se inicia (ver Ejemplo 2).
El uso de laquinimod para SLE se ha sugerido previamente en, por ejemplo la Patente de E.U.A. No. 6,077,851. Sin embargo, sin evidencia empírica, no puede establecerse afirmativamente que laquinimod será efectivo para tratar todas las complicaciones surgidas del SLE con base en esta descripción sola. La patente ?851 no describe el uso de laquinimod para la sub-población particular de SLE relevante para la invención actual. Esto es, la patente ?851 no describe el uso de laquinimod para lupus nefritis. Por otro lado, los inventores han encontrado sorprendentemente que laquinimod es particularmente efectivo para el tratamiento de lupus nefritis.
Además, los inventores han encontrado sorprendentemente que la combinación de laquinimod y M F es particularmente efectiva para el tratamiento de lupus nefritis como se compara con cada agente solo. · Una sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod como se usa en esta solicitud incluye litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, manganeso, cobre, zinc, aluminio . y hierro.
Las formulaciones de sal de laquinimod y el proceso para preparar las mismas se describen, por ejemplo, en Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2005/0192315 y Publicación de la Solicitud Internacional PCT No. O 2005/074899, que se incorporan por ello como referencia en esta solicitud.
Una dosificación unitaria puede comprender un compuesto sencillo o mezclas de compuestos de . los mismos. Una dosificación unitaria puede prepararse para formas de dosificación orales, tal como comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, y gránulos.
Laquinimod puede administrarse en mezcla con diluyentes, agentes para dilución, excipientes, o portadores farmacéuticos adecuados (colectivamente referidos en. la presente como un portador farmacéuticamente aceptable) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración y como sean consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad está preferiblemente en una forma adecuada para administración oral. Laquinimod. puede administrarse solo pero generalmente se mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, y coadministrarse en la forma de un comprimido o. cápsula, liposoma, o como un polvo aglomerado. Los ejemplos de portadores sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. La cápsula o comprimidos pueden formularse fácilmente y pueden hacerse fácil para tragarse o morderse; otras formas sólidas incluyen gránulos, y polvos en volumen. Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes de sabor, agente que inducen el flujo, y agente de fusión adecuados. Por ejemplo, para administración- oral en la forma de dosificación unitaria de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo puede combinarse con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metil celulosa, fosfato dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina ¦ y similares. los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azucares naturales tal como glucosa o beta-lactosa, almidón de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, povidona, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato. de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, ácido esteárico, fumarato estearil de sodio, talco y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, croscarmelosa de sodio, glicolato almidón de sodio y similares.
Los ejemplos específicos de las técnicas, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular las formas de dosificación orales de la presente invención se ¦ describen, por ejemplo, en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2005/0192315, Publicación de la Solicitud Internacional PCT Nos. WO 2005/074899, O 2007/047863, y WO 2007/146248.
Las técnicas generales y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: 7 Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editores, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981) ; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2a Edición (1976); Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Gande'rton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances- in Pharmaceutical Sciences Vol 1. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Serie 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Holland, Ed. , 1993); Drug Delivery to. the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical. Technology; J. G. Hardy, S. S.. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Estas referencias en sus totalidades se incorporan por ello como referencia en esta solicitud. .
Esta invención se entenderé mejor con referencia a los Detalles Experimentales que siguen, pero aquellos experimentados en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son sólo ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen a partir de ahí.
Detalles Experimentales EJEMPLO 1: Evaluación del Efecto de Laguinimod para SLE en Modelos Animales El Lupus Eritematoso Sistémico (SLE) es un trastorno de autoinrnunidad generalizada caracterizada por respuestas mediadas por célula T defectuosas y la formación de una variedad de anticuerpos · reactivos para sí mismo o auto-antígenos alterados. El SLE se caracteriza principalmente por la presencia de anticuerpos anti-ADN. Algunos de estos auto-anticuerpos se combinan con los auto-antígenos correspondientes, formando complejos inmunitarios, ya sea en la sangre circulante o directamente en los tejidos, resultando en daño severo. La glomerulonefritis inducida por complejos inmunitarios es de hecho la principal' causa de muerte en pacientes con SLE. (NZBxNZW)Fl son ratones propensos a lupus que desarrollan una enfermedad- tipo SLE espontáneamente incluyendo anticuerpos anti-dsADN (Abs), proteinuria y Depósitos de Complejo Inmunitario ' (ICD). El modelo, muriño de (NZBxNZW) Fl (NZB/W) es el contraste de SLE espontaneo .
En un número de estudios, el efecto de varias dosis de laquinimod en el modelo (NZBxNZW) Fl para SLE se evaluaron. Los estudios también incluyen un control negativo (agua) y controles positivos .incluyendo . ciclofosfamida (CTX) y metotrexato (MTX) .
Ejemplo 1.1 - Efecto de Laquinimod, Citoxan (CTX), y Metotrexato (MTX) en Manifestaciones de Lupus Usando el Modelo de Ratón (NZBxHZW) Fl Este estudio investiga el efecto de laquinimod, un inmunomodulador de SLE- en un modelo murino de SLE y compara el efecto del tratamiento para sustancias de referencia CTX y MTX. CTX es un agente alquilante que se ha vuelto el estándar de cuidado para la enfermedad la administración de la mayoría de las formas severas de lupus. MTX es un fármaco antimetabolito usado en el tratamiento de cáncer y enfermedades autoinmunitarias . Esto actúa al inhibir el metabolismo de ácido fólico' por medio de la inhibición de reductasa dihidrofolato y bloquea la síntesis de ADN en células rápidamente proliferadas . Estas acciones incluyen inmunosupresión . Tanto CTX como MTX han mostrado eficacia en estudios previos.
Laquinimod y compuestos de referencia CTX y MTX se aplicaron en modo terapéutico, iniciando el tratamiento en el momento cuando el cambio característico del modelo SLE de murino, proteinuria (PU)- estuvo presente en > 80% de animales, y la observación y periodo de tratamiento después de esto fue 12 semanas. Laquinimod se aplicó p.o. diariamente, en una dosis de 25 mg/kg. CTX se aplicó una vez semanalmente en una dosis de 25 mg/ig i.p. MTX se aplicó 3 veces a la semana p.o. en 35ug/ratón.
También, se registraron los cambios en peso corporal semanalmente y al final del experimento ambos ríñones se conservaron, uno para histología convencional posible y uno para detección de complejo inmunitario (ICD) en glomérulos. La evaluación de ICD se realizó por registro y por análisis de imagen. 80 animales se involucraron en el estudio. Durante el periodo' de tratamiento 4 animales murieron, 2 del grupo tratado de vehículo y 2 del grupo tratado con MTX.
La severidad de la enfermedad seguida por medición de PU muestra incremento gradual en el grupo de control (agua tratada, vehículo) ,. pero diferencia sustancial entre los grupos tratados y de vehículo desarrollados alrededor de la 8-12a semana de observación. En la semana 12 de observación, el tratamiento de laquinimod y CTX significativamente disminuye la proteinuria (p <.01 y P < 0.05 por. prueba M U, respectivamente) .
Al final del experimento se evaluó ICD por dos métodos, y los resultados de los dos métodos muestran correlación buena (coeficiente de correlación : 0.993 ) . La deposición del complejo inmunitario se inhibió, significativamente por laquinimod y CTX (p< 0.001 y p < 0.05, respectivamente) - los resultados se correlacionan bien con los datos PU en la última semana (coeficiente correlación de promedio del grupo de ICD y PU: 0.8199) . ' Por lo tanto, laquinimod y el fármaco CTX de referencia disminuyen significativamente la proteinuria y deposición de complejo inmunitario en riñon de modelo SLE murino. MTX falla para inhibir los síntomas.
Ejemplo 1.2 - Confirmación de Eficacia de Laquinimod en el Modelo (NZBxNZ )Fl para Estudio de Respuesta de Dosis SLE Esto fue un estudio de respuesta de dosis de supervivencia para determinar si laquinimod es efectivo al suprimir los síntomas' en ratones (NZBxNZ ) Fl. El control positivo usado fue Citoxan. Setenta y un ratones que tienen enfermedad espontánea desarrollada en la edad de 7 meses (como se mide por proteinuria) se dividieron en 6 grupos experimentales (Agua, CTX, Laquinimod 0.2 mg/kg, Laquinimod 1.0 mg/kg, Laquinimod 5.0 mg/kg, Laquinimod 25.0 mg/kg) de acuerdo con sus registros PU.
Agua y Laquinimod se administraron oralmente (200 µ?/ratón) 5 días a la semana. CTX se administró intraperitonealmente una vez a la semana, (200 µ?/ratón) . Las muestras de sangre se recolectaron en las Semanas 1, 5, 15 y 37. Las muestras de suero se prepararon para detección de anticuerpos anti-dsADN. Después de 37 semanas (257 días) de tratamiento, los ratones se sacrificaron.
El estudio revela que el tratamiento con laquinimod inhibe los síntomas clínicos de la enfermedad en ratones NZB/W, específicamente niveles de proteinuria y anti-dsADN que resultan en supervivencia prolongada. El tratamiento con todas las dosis de laquinimod . suprimen la progresión de proteinuria en comparación con el tratamiento con vehículo, mientras que las dosis específicas de 1, 5, y 25 mg/kg fueron tan efectivas como la ciclofosfamida . de control positivo (CTX) . La dosis de 0.2 mg/ml suprime la proteinuria pero no a la misma extensión como se compara con las dosis superiores. En términos de niveles de anti-dsADN, existió una reducción dependiente de dosis en niveles de anticuerpo con el paso del tiempo. Finalmente, todas las dosis resultan en prolongación importante de supervivencia.
Ejemplo 1.3 - Confirmación de Eficacia de Laquinimod en el Modelo (NZBxNZW) Fl para SLE Este estudio examina el efecto de laquinimod (0.2 y 5 mg/kg) contra ratones (NZBxNZZW) Fl tratados con CTX y vehículo.
Setenta ratones que tienen enfermedad espontánea desarrollada a la . edad de 7 meses (como se mide por proteinuria) se dividieron en 4 grupos, experimentales (Agua, CTX, Laquinimod 0.2 mg/kg, Laquinimod 5.0 mg/kg) de acuerdo con sus . registros PU .
Agua y Laquinimod se administraron oralmente (200 µ?/ratón) 5 días a la semana. CTX se administró intraperitonealmente una vez a la semana, (200 µ?/ratón) . Las muestras de sangre se recolectaron en las Semanas 1, 5, y 11. Las muestras de suero se prepararon para detección de anticuerpos anti-dsADN. Después de 13 semanas de tratamiento, los ratones se sacrificaron y se evaluaron los depósitos del complejo inmunitario en sus ríñones.
Este estudio confirma ' que laquinimod suprime el avance de la enfermedad en ratones NZB/W como se mide por proteinuria. Cuando se mira en otros puntos finales, específicamente niveles anti-dsADN y depósitos del complejo inmunitario, . el tratamiento con 5 mg/kg se comporta de forma similar al CTX dé control positivo. El tratamiento en la dosis baja (0.2 mg/kg) previene la proteinuria incrementada pero no inhibe titulaciones · anti-dsADN Ab e ICD.
Ejemplo 1.4 - Evaluación In Vivo sin GLP de Laquinimod en el Modelo de Ratón de Lupus MRL/lpr Este estudio evalúa la eficacia de laquinimod en el modelo de ratón de lupus MRL/lpr.
Los animales se monitorearon hasta que su proteinuria en la orina alcanza >200 mg/dL en cuyo tiempo se alistaron en el estudio. Los animales se dosificaron con ya sea 1 o 5 mg/kg de laquinimod, p.o., 100 mg/kg de micofenolato mofetil (MMF, CellCept®) p.o., o vehículo (agua DD ) , p.o., diariamente excepto los fines de semana.
Se monitorearon la proteinuria, los diámetros de tobillo y pata, niveles de autoanticuerpo dsADN y supervivencia durante la porción de vida del estudio. Al término, las muestras de sangre se cosecharon para determinación de los niveles de autoanticuerpo dsADN, los bazos se cosecharon y pesaron luego procesaron para aislar esplenocitos que se contaron. Se cosecharon el- riñon, pulmón, piel, ganglio linfático, glándula salival y articulaciones, procesadas para examen histológico y registro por un histopatologo ciego para los tratamientos.
En general parece haber una tendencia hacia la eficacia dependiente de dosis en los animales tratados con laquinimod en las mediciones durante la fase de vida del experimento. La alta variabilidad en los datos que resulta en estas no es significativa excepto para algunos puntos de tiempo esporádicos. El análisis- histopatológico del .riñon revela reducciones importantes en la glomerulonefritis del riñon con tratamiento de M F y laquinimod en tratamiento de 5 mg/kg comparado con el tratamiento de vehículo. Una diferencia importante se detectó entre el tratamiento MMF y el grupo de tratamiento del vehículo para la hiperplasia BALT del pulmón. No hubo efectos de ninguno de los tratamientos del artículo de prueba en la histopatología de la piel o ganglios linfáticos. Cual se evaluó la inflamación de la glándula -salivar por registro histopatológico, una reducción importante se observó con tanto MMF como 5 mg/kg de tratamientos de - laquinimod comparados con el tratamiento de vehículo. Las reducciones importantes en la reabsorción ósea se apreciaron con ambas dosis de laquinimod comparada con el control de vehículo. Una reducción importante en el daño al cartílago se detectó con tratamiento de laquinimod en 5 mg/kg comparado con el tratamiento de vehículo. Una reducción importante en inflamación de las articulaciones se apreció comparada con el ¦ control de vehículo. No se detectó diferencia importante en el pannus entre cualquiera de los grupos de tratamiento. Se observaron diferencias importantes entre los tratamientos de MMF y laquinimod en 5 mg/kg indicando que las dosis superiores del tratamiento del articulo de prueba y MMF fueron similares. Hubo una reducción importante en la inflamación de la glándula salival como la dosis superior de laquinimod que resulta en un registro significativamente inferior que .. la dosis inferior. La inflamación de las · articulaciones se redujo significativamente con tratamiento de laquinimod en 5 mg/kg comparado con vehículo. Hubo una tendencia hacia la; reducción de pannus de la articulación, sin embargo no hubo otras diferencias importantes en los parámetros de la articulación entre los grupos del tratamiento. Esta carencia de importancia puede ser debido al grado alto de variabilidad en los datos. Los bazos se pesaron y luego los esplenocitos se aislaron y contaron. Los esplenocitos luego se expresaron como un porcentaje de las células de bazo totales. Los pesos del bazo muestran¦ una tendencia hacia reducciones con todos los tratamientos del artículo de prueba, sin embargo esta reducción no alcanza importancia estadística. Por. lo tanto las reducciones importantes en el esplenocito cuentan con todos los tratamientos comparados con vehículo. Cuando los esplenocitos se expresaron como un porcentaje de células de bazo totales una reducción importante en porcentaje de esplenocitos se detectó con tratamiento de laquinimod en 5 mg/kg comparado con el vehículo.
EJEMPLO 2: Ensayo Clínico (Fase lia) - Evaluación de Laquinimod en Combinación con Estándar de Cuidado Para el Tratamiento de Lupus Nefritis Se condujo un ensayo clínico controlado por placebo, de doble ciego, aleatorio, de centro múltiple para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efecto clínico de laquinimod en pacientes con lupus nefritis activo, en combinación con estándar de cuidado ' (Micof.enolato mofetil y esteroides).
Población de Estudio y Número de Sujetos Aproximadamente 45 pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico con lupus nefritis activo (LN) se enlistan, [clasificación ISN/RPS 2003 de lupus nefritis - clases III (A o A/C) , IV-S o IV-G (A o A/C) , o clase V - puro o en combinación con clase III o IV] .
Duración del estudio La duración del estudio general es hasta 32 semanas, con la fase de selección siendo hasta 4 semanas, el periodo de tratamiento siendo 24 semanas y el periodo próximo siendo 4 semanas para, todos los sujetos que completen el periodo de tratamiento de 24 semanas o sujetos que prematuramente descontinúan el tratamiento antes' de la visita en la semana 24.
Dosificación y Producto Medicinal de Investigación Laquinimod/Combinación de Placebo Las cápsulas que contienen laquinimod 0.5 mg y/o combinación de placebo se administran oralmente una vez al día:. 1.. Laquinimod. 0.5 mg en el brazo - 1 cápsula de laquinimod 0.5 mg y 1 cápsula de combinación de placebo. 2. Laquinimod 1 mg en el brazo - 2. cápsulas ¦ de laquinimod 0.5 mg. 3. Placebo en el brazo - 2 cápsulas de placebo.
Micofenolato mofetil (MMF) Comprimidos de MMF de 500 mg. Todas los brazos de tratamiento reciben MMF en el valor de referencia y a lo largo del estudio a una dosis objetivo de 2g/dia.
Criterios de Inclusión/Exclusión Criterios de Inclusión Todos los sujetos deben cumplir todos los criterios de inclusión a continuación para ser elegibles: 1. El sujeto está diagnosticado con SLE, que cumplió al menos 4 criterios de clasificación (1997 revisado) del Colegio Americano de Reumatologia para SLE por el tiempo de visita de selección. Todos los sujetos deben tener titulaciones anormales (al menos. 1 en. 80) de anticuerpos anti-nucleares (en cualquier tiempo seleccionado o documentado en el pasto) o anticuerpos anti-dsADN en la selección. [En una base de caso por caso es . posible para volver a evaluar los anticuerpos anti-nucleares o anti-dsADN entre la selección y valor de referencia] . 2. Biopsia de riñon dentro de 6 meses antes de el valor de referencia con un diagnóstico histológico de LN : (clasificación ISN/RPS 2003 de lupus nefritis) clases III (A o A/C), IV-S o IV-G (A o A/C) , o clase V - puro o en combinación con clase III q IV.. La biopsia de riñon debe documentarse con un reporte de patología. 3. LN clínicamente activo como es evidente por la relación de proteína a creatinina = 1, para LN clase III, IV o [clase V en combinación con clase III o IV] o relación de proteína a creatinina =2 para LN clase V, en selección o cualquier tiempo entre la selección y valor de referencia.
Se determina la. elegibilidad con base en la relación de proteína a creatinina de la recolección de orina in situ y relación de proteína a creatinina de 24 horas en la recolección de orina. Ambas evaluaciones deben cumplir con los criterios de arriba. 4. Los sujetos deben estar entre las edades de 18 y 75 años inclusive. 5. Los sujetos -están dispuestos y son capaces, de proporcionar un consentimiento informado por escrito.
Criterios de Exclusión Cualquiera de lo siguiente excluye al sujeto de ingresar al estudio: 1. GFR = 30 ml/min/1.73m2 como se calcula por la fórmula MDRD en la visita de selección. 2. Diálisis dentro del último mes antes de la. selección o programación para recibir diálisis. 3. Trasplante de riñon previo o trasplante planificado. 4. Sujetos con hemoglobina < 8.5 g/dl o neutrófilos < 1300/ mm3 o plaquetas < 50, 000/mm3, en la selección. 5. Cualquier diagnóstico previo de lupus inducido por fármaco. 6. Sujetos con lupus CHS 'severos, inestable y/o progresivo y/o asociado con deficiencia cognitiva importante, durante el juicio del Investigador. 7. Sujetos con una afección quirúrgica o médica inestable o clínicamente importante que, en la opinión del Investigador, debe excluir la participación segura y completa, como se determina' por historia médica, exámenes físicos, electrocardiograma (ECG) , pruebas de laboratorio o formación de imágenes. Tales afecciones pueden incluir: a. Un trastorno cardiovascular o pulmonar que no puede controlarse bien por tratamiento estándar permitido por el protocolo de estudio. b. Enfermedades metabólicás o hematológicas . c. Cualquier forma de enfermedad del hígado aguda o crónica incluyendo sujetos seropositivos de. antígeno de hepatitis B (HBsAg) o virus de anti-hepatitis C virus (anti-HCV) . d. Estado positivo del virus de inmunodeficiencia humana conocido (VIH) . e. Sujetos con tuberculosis activa conocida. f. Infección sistémica en la selección. g. Una historia de fármaco y/o abuso de alcohol. h. Un trastorno ' psiquiátrico mayor actual.. 8. Criterios de exclusión específicos de MMF/esteroides: a. Pancreatitis dentro de los 6 meses antes de la selección. b. Hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses antes de la selección. c. Ulceras pépticas . (sin cicatrizar) dentro de. los 3 meses antes de la selección. d. El sujeto pesa > 120kg (265 Ib) . 9. Sujetos con un limite superior = 2.5x de elevación en el suero normal (ULN) de ya sea ALT o AST en la selección. 10. Sujetos con un limite superior = 2x de bilirrubina total o directa normal en la selección. 11. Sujetos diagnosticados con Diabetes Mellitus, o Vasculitis de Anticuerpos Citpolásmicos Anti-Neutrófilo (ANCA) . 12. Condición médica, diferente de SLE que requiere tratamiento crónico con fármacos inmunosupresores o corticosteroides sistémicos (sin incluir esteroides no cicatrizados) . 13. Sujetos con una historia de malignidad dentro de 5 años de selección con la- excepción de carcinoma de célula basal (completamente extirpado) . 14. Mujeres que están embarazadas o en. lactancia al momento de la selección, o que pretenden estarlo durante el periodo del estudio. 15. Mujeres en edad fértil (sujetos femeninos que no están en edad fértil definidos como post-menopáusicos durante al menos 12 meses), que no practican un método aceptable de control de natalidad [métodos aceptables de control de natalidad en este estudio son: esterilización quirúrgica, dispositivos intrauterinos,. anticonceptivo oral, parche anticonceptivo, anticonceptivo inyectable de lada duración, vasectomía de la pareja, un método de protección doble (condón o diafragma con espermicida) ] . El anticonceptivo hormonal debe acompañarse por un método de barrera adicional de control de natalidad (condón) . 16. Sujetos tratados con dosis MMF = 2 g/dia en cualquier momento entre 31 días y 90 días antes de el valor de referencia o dosis MMF >2 g/dia dentro de 30 días antes de el valor de referencia. 17. Sujetos tratados con corticosteroides orales en dosis superiores que 20 mg/dia de prednisolona/prednisoná (o equivalente) cualquier momento entre 8 y 90 días antes de el valor de referencia o dosis de prednisolona/prednisoná (o equivalente) >40 mg/dia dentro de 7 días antes de el valor de referencia o cualquier dosis IV o IM esferoide dentro de 90 días antes de el valor de referencia. 18. Sujetos tratados con Azatioprina, MTX, Ciclosporina o Tacrolimus dentro de 2 semanas antes del valor de referencia . 19. Sujetos tratados con ciclofosfamida dentro de 12 semanas antes de la selección. 20. Sujetos tratados con Rituximab, abatacept, globulina inmunitaria intravenosa (IV Ig) , plasmaferesis o cualquier otra terapia biológica dentro de 24 semanas antes de la selección. 21. Sujetos tratados con agentes alquilantes (diferentes de ciclofosfamida tales como: mostaza de nitrógeno, clorambucil, vincristina, procarbazina o etopósido). dentro de 52 semanas antes de la selección. 22. Sujetos que reciben cualquier medicamento de investigación dentro de 24 semanas antes de la selección. 23. Uso de inhibidores de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes de la visita con el valor de referencia (1 mes para fluoxetina) . ¦ ,. ¦ 24. Uso de. amiodarona dentro de 2 años antes de la visita de selección. 25. Una hipersensibilidad al fármaco conocido que debe excluir la administración de los medicamentos de estudio, tal como hipersensibilidad conocida a MMF, corticosteroides o hipersensibilidad a: manitol, meglumina o fumarato estearil de sodio. 26. Sujetos incapaces de cumplir con el programa planeado de visitas de estudio y procedimientos de estudio.
Diseño del Estudio Este es un estudio controlado por placebo, de- doble ciego, aleatorio, de Fase lia para evaluar la seguridad, tolerabilidad y efecto clínico de laquinimod en pacientes con lupus nefritis activo en combinación con estándar de cuidado (MMF y esferoides) . Este estudio evalúa los biomárcadores, efecto clínico, la seguridad y, tolerabilidad de dos de laquinimod (0.5 mg y 1· mg/día) en sujetos con lupus nefritis activa en combinación con estándar de cuidado (MMF y esferoides ) .
Todos los sujetos aleatorizados reciben MMF en- el valor de referencia. Además, Metilprednisolona IV se administra en el sitio para todos los sujetos aleatorizados. También, se proporciona prednisona/prednisolona a todos los sujetos aleatorizados bajo prescripción.
Además de MMF, metilprednisolona y prednisona/prednisolona, todos los sujetos aleatorizados reciben en el valor de referencia ya sea laquinimod 0.5 mg, laquinimod 1 mg o combinación de placebo. Las cápsulas de Laquinimod/placebo deben tomarse . oralmente al mismo tiempo cada día .
Laquinimod/placebo y MMF pueden tomarse simultáneamente o con espacio de tiempo, (señalar que laquinimod/placebo se toma una vez al día, mientras que MMF debe tomarse dos veces al día) .
Los sujetos se evalúan para elegibilidad del estudio hasta 4 semanas antes del valor de referencia. Los sujetos elegibles se aleatorizan inicialmente en una relación 1:1 en una de las siguientes dos brazos de tratamiento: 1. Laquinimod 0.5 mg y micofenolato mofetil (dosis objetivo - 2 g/dia) y metilprednisolona IV 500 mg/día durante 3 días seguido por prednisolona/prednisona oral (dosis inicial - 40 mg/día) . 2. Placebo para laquinimod y micofenolato mofetil (dosis objetivo 2 g/día) y metilprednisolona IV 500 mg/día durante 3 días seguido por prednisolona/prednisona oral (dosis inicial - 40 mg/día) .
Se inicia la inscripción al grupo de dosis de laquinimod de 1 mg después de la aprobación del Comité de Seguridad del estudio, con base en los datos de al menos 10 sujetos que han completado al menos 4 semanas de tratamiento.
Durante la aprobación, la aleatorización en uno de los siguientes tres brazos de tratamiento ocurre en una relación que se permite para alcanzar una inscripción objetivo general de aproximadamente 15 sujetos por brazo "de tratamiento. Los desertores no se reemplazan. 1. Laquinimod 0.5 mg y micofenolato mofetil (dosis objetivo - 2 g/día) y metilprednisolona IV 500 mg/día durante 3 días seguido por prednisolona/prednisona oral (dosis inicial - 40 mg/día) . 2. Laquinimod 1 mg y micofenolato mofetil (dosis objetivo - 2 g/dia) y metilprednisolona IV 500 mg/día durante 3 días seguido por prednisolona/prednisona oral (dosis inicial - 40 mg/día) . 3. Placebo para laquinimod y micofenolato mofetil (dosis objetivo - 2 g /día) y metilprednisolona IV 500 mg/día durante 3 días seguido por prednisolona/prednisona oral (dosis inicial - 40 mg/día) .
Todos los investigadores del estudio se informan del inicio de la selección y/o aleatorización para el grupo de dosis de 1 mg . Todos los sujetos en la fase se elección se aleatorizaron, si son elegibles, a cualquiera de los tres brazos de tratamientos.
Se conducen las visitas en la clínica programadas ert la selección, valor de referencia y en las Semanas 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 y una visita de seguimiento en la semana 28.
En la visita del valor de referencia, además de laquinimod/placebo, todos los sujetos reciben M F 500 mg, dos veces al día (BID) , que se incrementa hasta 1 g de BID en la semana 1. Además, todos reciben metilprednisolona IV 500 mg/día durante 3 días seguido por 40 mg/día de prednisolona/prednisona oral, que se ajusta a no más de 10 mg/día por el fin de la semana 20, en un régimen ajustado de esferoide fijo).
Tabla 1: Medicamentos de ^tratamiento y régimen El tratamiento con laquinimod/placebo se descontinúa en la visita en la semana 24, y una visita de seguimiento/terminación del estudio se conduce en la semana 28. Los sujetos, que terminan pronto el estudio previo a la visita en la semana 24, preferiblemente se cita para una visita de seguimiento dentro de 4 semanas de la visita de terminación temprana.
Las visitas no programadas por seguridad o por cualquier otra razón pueden conducirse en cualquier tiempo durante el estudio.
Durante el periodo del estudio el registro del Grupo de Evaluación de Lupus de las Islas Británicas (BILAG) 2004 y los Registros de Evaluación Global de Evaluador y del Paciente (PGA, EGA) se evalúan asi como pruebas de laboratorio de seguridad de rutina, análisis PK [laquinimod, y MMF] , pruebas de. inmunología relacionadas con la enfermedad y biomarcadores.
Combinación con estándar de cuidado Lupus nefritis es una de las manifestaciones más severas del SLE y requiere tratamiento inmediato para restablecer la función renal, prevenir deterioro adicional y mejorar el pronóstico, por lo tanto todos los sujetos enlistados a este ensayo reciben el estándar de tratamiento de cuidado [MMF y esteroides] además de laquinimod/placebo.
MMF, aunque no sé indica específicamente para el tratamiento de lupus nefritis, se considera un estándar de cuidado para la población objetivo de arriba, por su eficacia clínica percibida y perfil de seguridad relativamente favorable (Ginzler, 2005; Chan, 2000; Appel, 2007;.. Isenberg, 2008)'.
La dosificación con MMF estándar para inducción, de la respuesta en lupus nefritis está en los intervalos entre 2-3 g/día. Todos los sujetos enlistados en este ensayo reciben una dosis objetivo, de 2 g/día. En caso de carencia de respuesta, como se define por el protocolo, los investigadores pueden incrementar la dosis hasta 3 g/día.
MMF se usa ampliamente en combinación con corticosteroides orales (0.5-1 mg/kg) , mientras que los corticosteroides gradualmente se disminuyen (Boumpas, 2005) . Ya que los esteroides pueden tener efecto confuso en el análisis del ensayo y con objeto de minimizar l'a variabilidad en la dosificación . de esteroide y disminuida todos¦ los sujetos enlistados en este ensayo reciben esteroides IV (500 mg/día) durante los primeros tres días del ensayo seguido por una dosis oral fija de prednisona/prednisolona 40 mg/día. Los esteroides orales se disminuyen de acuerdo con un esquema de ajuste gradual predeterminado a no más de 10 mg/día por el final de la semana 20.
El esquema de disminución está en un régimen de disminución estándar aceptado y se usa para estandarizar el tratamiento en el estudio, por lo tanto reduce la variabilidad. Los investigadores, durante su juicio clínico, pueden elegir desviar de este esquema fijo, con' base en la respuesta objeto individual para el tratamiento.. Tales sujetos se permiten continuar con su participación en el ensayo, aún se definen . como infractor del protocolo '. y/o fallas del tratamiento.
Selección de dosis y enrolado para cohorte secuencial Los datos pre-clínicos y clínicos sugieren que el efecto de laquinimod es dependiente de dosis, por lo tanto soportan la evaluación de dosis incrementada.
Las dosis más altas de laquinimod evaluadas a la fecha, 1.2 mg y 2.4 mg, se estudiaron en voluntarios saludables y •sujetos MS (estudios 99506202 y TQT-LAQ-122 ) . Las dosis hasta 2.4 mg/día se toleraron en voluntarios saludables, mientras que 2.4 mg/día resulta en elevación de marcadores de inflamación en pacientes MS, sin signos ni síntomas . clínicos .
Para este estudio, se eligieron dosis de laquinimod de 0.5 mg/día y 1 mg/día, que se consideran para proporcionar un intervalo terapéutico razonable.
Ya que este es el primer estudio para . evaluar la seguridad, tolerabilidad y efecto clínico de laquinimod en pacientes con lupus nefritis activo y ya que los datos limitados existen a la fecha con dosis superiores de laquinimod, se aplica un enfoque de enrolado secuencial. Los sujetos se aleatorizan inicialmente en una relación 1:1 en uno de los dos brazos de. tratamiento - estándar de cuidado con laquinimod 0.5 mg y estándar de cuidado con placebo. El enrolado al grupo de dosis de 1 mg se inicia sólo después de la aprobación de un Comité de Seguridad, con base en los datos de al menos 10 sujetos que han completado al menos 4 semanas de tratamiento.
Análisis PK Las muestras de sangre para evaluación PK se recolectaron de todos los sujetos- como sigue: 1. Visita en la .semana 4 - perfil PK completo (laquinimod y MMF) en las siguientes veces: pre-dosis, 15, 30 min y 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. 2. Visita en las Semanas 12 y 24 - antes de la dosificación (a través de los niveles de plasma - laquinimod y MMF) 3. Visita en la semana 28 (MMF) - antes de la dosificación (a través de los niveles de plasma - MMF) .
Sub Estudio Farmacogenético Las muestras de sangre para el sub-estudio farmacogenético se recolectaron de todos los sujetos que señalan la forma de consentimiento informado separado y durante la aprobación del comité de ética.
Medicación/Terapias previas y concomitantes Cualquier medicamento/tratamiento para SLE, a menos que se especifique de otra manera como un criterio ' de exclusión, se permite la entrada previa en el estudio (por ejemplo -antipalúdicos, NSAIDs, inhibidores COX2, estatinas, inhibidores ACE, ARBs, corticosteroides , anti-coagulantes orales y bisfosfonatos) .
Micofenolato mofetil (MMF) permitido durante el estudio 1. La dosificación de MMF inicia en 500 mg dé BID durante la primera semana incrementada hasta 1 g de BID en la segunda semana y a lo largo del estudio. a. Para sujetos ya tratados con MMF antes del valor de referencia, como que se permite por el protocolo clínico : ' i. Dosis MMF = 2 g - 2 g de MMF continúa durante el resto del estudio. ii. Dosis MMF >1 g y <2 g - incrementa MMF hasta 2 g en el valor de referencia y continúa durante el resto del estudio. . iii. Dosis MMF = 1 g - continúa de acuerdo al protocolo. 2. La dosis MMF puede reducirse a un mínimo de 1 g/día, en la discreción de los investigadores, en caso de intolerancia a MMF. 3. Los sujetos que carecen de respuesta como se define por el protocolo después de 12- semanas de tratamiento se permiten para incrementar la dosis MMF hasta 1.5 mg de BID. Estos sujetos se consideran como fallas del tratamiento pero continúan con su participación en el ensayo. La carencia de respuesta se define como: relación de proteína a creatinina > 3 de la semana .12 hacia adelante y no disminuye por = 20% comparado con el valor de referencia (confirmado por medición repetida dentro de 2 semanas. Al menos 1 de las mediciones deben ser una recolección de orina de 24 horas) . 4. Dosis MMF > 2 g/día en cualquier tiempo durante las primeras 24 semanas de tratamiento se considera como una falla del tratamiento. 5. En caso de conteo de neutrófilo absoluto < 1300/mm3, la dosificación con MMF debe ya sea interrumpirse ' o reducirse. 6. En caso de conteo de neutrófilo absoluto < 1000/mm3, las medicaciones del estudio (laquinimod/placebo y MMF) deben detenerse y el sujeto debe prematuramente terminar su participación en el estudio. 7. Una reducción de dosis MF hasta < lg/día, por cualquier razón, durante más de un total de 14 días durante la fase de tratamiento o una interrupción de la dosis temporal durante más de un total de 7 días, se consideran como violaciones del protocolo 'mayores. Los sujetos que exceden los parámetros de arriba pueden continuar su participación en el ensayo con base en el juicio clínico del Investigador . 8. El régimen de dosificación puede cambiarse (sin cambio en la dosis dia'ria total) de BID en tres veces al día (TID) , con objeto de reducir efectos colaterales, (en la discreción del Investigador) . 9. MMF también se administra durante el periodo de seguimiento.
Corticosteroides Permitidos Durante el Estudio 1.' Todos los sujetos reciben metilprednisolona IV (500 mg/día durante 3 días) durante la aleatorización seguida por una dosis de 40 mg/día de prednisolona/prednisona oral. Esta dosis se disminuye de acuerdo a un esquema de disminución pre-definido mostrado en .la Tabla 2. [En la visita del valor de referencia de metilprednisolona IV debe administrarse después de los signos vitales posteriores a la dosis] .
Tabla 2: Esquema de disminución de esteroides 2. Los sujetos incapaces de cumplir con el esquema de disminución pre-definido - reciben dosis superiores que se permiten por el protocolo o incapaces de alcanzar dosis de prednisolona/prednisona = 10 mg día al final de la semana 20 se permiten para continuar con su participación en el ensayo pero se consideran como infractores del protocolo y fallas del tratamiento. 3. Los sujetos que disminuyen su dosis de esferoide por incrementos mayores que 5 mg/dia comparados con la dosis previa o que no mantienen la misma dosis durante al menos 2 semanas se permiten para continuar con su participación en el ensayo pero se consideran como infractores del protocolo mayores, [disminución desde 20 mg de prednisolona/prednisona hasta 15 mg de prednisolona/prednisona, no se permite por medio de 17.5 mg o desde 15 mg hasta 10 mg no se permite por medio de 12.5 mg, por lo tanto se permite alcanzar 10 mg de prednisolona/prednisona tan temprano como en la semana 13] . 4. La dosis de corticosteroides puede disminuirse para la dosis posible, más baja (a una dosis inferior que 10 mg/dia), en la discreción del Investigador y siempre que esté dentro de las limitaciones del protocolo para disminución. 5. El uso de esferoides IV o IM (diferentes a los permitidos por el protocolo) . durante el periodo de tratamiento del estudio se considera como violación del protocolo mayor y una falla del tratamiento, aún los sujetos pueden continuar con su participación en el ensayo. Los esteroides intraarticulares o inhalados pueden usarse durante el periodo de tratamiento por la discreción del investigador y no se considera como una violación del protocolo. 6. Desde la visita en la semana 20 hasta la visita en la semana 24, los sujetos deben mantenerse en una dosis de esteroide estable. [Definido como < 5 mg de cambio de prednisona/prednisolona desde la dosis en la semana 20] . El incremento de dosis no permitido por el protocolo se considera como falla del tratamiento.
Otras medicaciones 1. Los inhibidores ACE/ARBs deben mantenerse estables a lo largo del estudio o de otra manera resultan en una violación del protocolo. El tratamiento nuevo o incremento de dosis a lo largo del periodo de tratamiento se considera como falla del tratamiento. 2. Se permite el tratamiento nuevo o cambio en la dosis de antipalúdicos o estatinas, en la discreción '. del Investigador, en las primeras 4 semanas del periodo de tratamiento, pero se mantiene estable a lo largo del ensayo. - Tratamiento nuevo o cambio en la dosis después de las primeras 4 semanas se considera como violación del protocolo. 3. Se permite, la terapia de producción ósea (por ejemplo, bisfosfonatos ) a lo largo del ensayo. 4. Se permite el uso de sustratos CYP1A2 (por ejemplo Warfarina) durante el periodo de tratamiento se permite, sin embargo los sujetos tratados con estas medicaciones deben monitorearse para reducción posible, en su efecto. 5. No se permiten fármacos para el tratamiento de lupus nefritis diferentes de aquellos específicamente descritos arriba durante el curso del estudio. ' 6. La nueva o el cambio en la dosis/régimen de dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroidales (N.SAIDs) o inhibidores Cox2 deben evitarse durante el periodo de tratamiento. 7. Terapia de rescate para SLE (cualquier medicación/tratamiento nuevo o incremento de dosis, no se permite por el protocolo, administrado por manifestaciones renales o no renales), a lo largo del periodo del tratamiento de estudio, resulta en violación del protocolo mayor y se considera como una · falla del tratamiento. Cualquier tratamiento biológico nuevo o fármaco citotóxico o inmunosupresor nuevo, IV-Ig o plasmaferesis, a lo largo del periodo del tratamiento de estudio, se considera como falla del tratamiento y resulta en terminación pronta. 8. Los inhibidores de CYP3A4 no se permiten a lo largo del estudio (2 semanas antes de el valor de referencia hasta el final del , periodo de seguimiento) . En caso de descontinuación del tratamiento de laquinimod, los inhibidores CYP3A4 deben evitarse durante hasta 30 días. 9. El uso de vacunas atenuadas vivas deben evitarse a lo largo del estudio (incluyendo periodo de seguimiento) .
Periodo de seguimiento Se hacen todos los intentos para mantener una dosis estable de MMF, esteroides o cualquier otro fármaco prescrito durante el periodo del tratamiento de estudio, a lo largo del periodo de seguimiento.
Criterios de retracción pre definida/Falla de tratamiento De cualquiera de los siguientes resultados en la finalización temprana del estudio: 1. Incremento en el suero de creatinina sin mejoría en proteinuria de 8 semanas hacia adelante (confirmado por la medición repetida dentro de 2 semanas), definido como: a. Creatinina en el suero > 1.3 mg/dL que es al menos 25% más alta que el valor base; y b. La relación de proteína a creatinina no disminuyó por 25% comparado a la base (confirmado por 24 horas de recolección de orina en al menos una de las mediciones) 1. Duplicación de la relación de proteína a creatinina comparado a la base y relación de proteína a creatinina >3 de la semana 8 hacia adelante (confirmado por la medida repetida dentro de 2 semanas. Al menos una de las medidas debería ser 24 horas de recolección de orina) .
· Medidas del resultado Definiciones de respuesta 1. Respuesta completa (CR) - relación de proteína a creatinina < 0.5 y [creatinina disminuida en el suero por al menos 25% comparada a la base o creatinina en el suero < 1.3 mg/dL] . 2. Respuesta parcial (PR)- no se cumplen los . criterios para la respuesta completa y al menos 50% de disminución en relación de proteína a creatinina y relación de proteína a creatinina <3 con creatinina estable en el suero (creatinina en el suero < 1.3 mg/dL o no incrementó por más de 10% de la base) .
Los análisis se basan sobre- 24 horas de recolección de orina en la base, semana de visita 12, semana de visita 24/finalización temprana (previo a la semana de visita 24), semana de visita 28 o en cualquier otra visita programada o no programada para la confirmación de criterios de retracción predefinida o ausencia de respuesta. 3. La respuesta renal BILAG se define como cambio de renal A o B en la base a C o D. 4. Respondedor Sustancial BILAG (SR) se define como todos los sistemas al último valor observado .(LOV) son C o D/E proporcionando al menos un sistema que es A o B en la base. · Medidas del resultado del efecto clínico Renal - Sistema 1. Proporción de sujetos con respuesta completa o parcial en la semana 24 y la ausencia de falla de tratamiento El número y porcentaje de sujetos, calculados de la población aleatorizada, que están en respuesta completa o parcial, se presentan tanto en formas tabulares como formas gráficas por grupo de tratamiento.
Los análisis se -basan en la relación de proteina a creatinina de la recolección de orina in situ de las visitas apropiadas. Los análisis se basaron en relación de albúmina a creatinina (recolección de orina in situ) y también se realiza la proteína total para creatinina . y albúmina para creatinina 24h de recolección de orina. 2. La proporción de sujetos con la respuesta completa en la semana 24 y la ausencia de falla de tratamiento El número y porcentaje de los sujetos, calculado de la población aleatorizada, que están en respuesta completa, se presentan tanto en formas tabulares como en formas gráficas por grupo de tratamiento. 3. La proporción de respuesta renal BILAG en la semana 24 y la ausencia de falla de tratamiento El número y porcentaje de sujetos, calculados de la población aleatorizada, que están en respuesta renal BILAG en la semana 24 se presentan tanto en formas tabulares como en-formas gráficas por grupo de tratamiento. 4. La proporción de los sujetos tratados con dosis de prednisona/prednisolona = 10 mg al final de la semana 20 que mantienen una dosis estable hasta la semana 24.
El número y porcentaje de los sujetos, calculados de la población aleatorizada que se trataron con dosis de pre'dnisona/prednisolona no más que 10 mg/dia al final de la semana 20 y mantuvieron esta dosis estable hasta la semana 24 se presentan tanto en ¦ formas tabulares como en formas gráficas por semana en el grupo de ensayo y tratamiento. 5. Tiempo para completar o respuesta parcial y la ausencia de falla de tratamiento A cada sujeto se le asigna un tiempo en el cual se logra la respuesta completa o parcial en la ausencia de. falla de tratamiento. La finalización temprana o el sujeto terminador está bien censurada con su último tiempo disponible en el ensayo. Los estimados de Kaplan Meire se presentan usando una curva de supervivencia. 6. El cambio en. relación de proteina a creatinina/24 horas de proteina en la orina en la. semana 24.
Las estadísticas descriptivas de la relación de proteiria a creatinina/24 horas de proteína en la orina en la semana 24 así como el cambio de base se presentan por grupo' de tratamiento en formas tubulares y gráficas. 7. El cambio en. creatinina en el suero y tasa de filtración glomerular (GFR) (aplicando la fórmula MDRD) en la semana 24 Las estadísticas descriptivas de creatinina en el suero y GFR (aplicando la fórmula MDRD) en la semana 24 así como el cambio de base se presentan por semana en el grupo de ensayo y tratamiento en formas gráficas y tubulares. 5LE General y Biommarcadores 1. La proporción de respondedores BILAG sustanciales en la semana 24: · El número y porcentaje de los sujetos, calculados de la población aleatorizada, que están con respuesta BILAG sustancial en la semana 24 se presentan tanto en formas tabulares como en formas gráficas por grupo de tratamiento. 2. Cambio en anti-dsADN, C3, C4, CH50 y anti-Clq en la semana 24. Las estadísticas descriptivas de anti-dsADN, C3, C4, CH5 y anti-Clq en la semana 24 asi como el cambio de la base se presentan por grupo en formas gráficas y tubulares. De forma similar, el número y porcentaje de los sujetos desplazados desde normal en la base a anormal ,se presentan por semana en el grupo de ensayo y tratamiento en formas tabulares. 3. La proporción de los sujetos con BILAG A B nuevo en cualquier tiempo durante el estudio ht .
El número y porcentaje de los sujetos, calculados de la población aleatorizada, que experimentaron un nuevo BILAG A o B en cualquier sistema a través del periodo de tratamiento (24 semanas, se presentan tanto en formas tabulares como en formas gráficas por grupo de .tratamiento. 4. Cambio en . el paciente y Evaluación Global del Evaluador (PGA & EGA) en la semana 24.
Las estadísticas descriptivas de PGA y. EGA en la semana 24 así como el cambio de base se presentan por grupo de tratamiento en formas tabulares y gráficas. 5. Citocinas' y Quimiocinas (sobrenadante de Suero y PBMC y orina) , expresión de gen y marcadores de la superficie de la célula (PBMC s) .
Las estadísticas descriptivas de los biomarcadores así como el cambio de base se presentan por semana en el grupo de ensayo y tratamiento en formas tabulares y gráficas.
Seguridad y tolerabilidad de las medidas de resultados 1. Incidencia, frecuencia y severidad de eventos adversos (AEs) . 2. Cambios en los valores de laboratorio clínicos. 3. Cambios en los signos vitales. 4. Cambios en ECG. 5. Proporción de · sujetos que interrumpieron el tratamiento antes de tiempo. 6. Proporción de sujetos que interrumpieron el tratamiento antes de tiempo debido, a AEs. 7. Tiempo para, la discontinuación del tratamiento prematuro. 8. Tiempo para la discontinuación del tratamiento prematuro debido a AEs.
El análisis de tolerabilidad se basa en el número . (%) de sujetos que fallaron al completar el estudio, el número (%) de . sujetos que fallaron al completar el estudio debido a eventos adversos.
Resultados Este estudio evalúa la eficacia, tolerabilidad y seguridad de dosis diaria de 0.5 mg y 1.0 mg laquinimod cuando se compara con el placebo en pacientes con lupus nefritis activo, en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) . Los resultados indican que el efecto · de la combinación de laquinimod, M F y •esteroides sobre lupus nefritis activo es significativamente más que el efecto aditivo de cada agente solo.
La administración oral diaria de 0.5 mg · o 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) es efectiva para tratar lupus nefritis activo. Además, las cantidades de cáda agente cuando se toman juntas son más efectivas para tratar el lupus nefritis activo en el sujeto que cuando cada agente se administra solo. ·¦ La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) resulta en una respuesta completa por el sujeto, en donde la respuesta completa (CR) se define como: relación de proteina a creatinina < 0.5 y [creatinina disminuida en el suero por al menos 25% comparada a la base o creatinina en el suero < 1.3 mg/dL] .
La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) reduce la proteinuria en el sujeto.
La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil. y esteroides) resulta en una respuesta parcial por el sujeto, en donde respuesta parcial (PR) se define como: criterios para respuesta completa que no se cumplen y al menos 50% de disminución en la relación de proteina a creatinina y relación de proteina a creatinina <3 con creatinina estable en el suero (creatinina en el suero < 1.3 mg/dL o no incrementó por más de 10% de la base) .
La administración oral- diaria de 0.5 mg o, 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) reduce la relación de proteina a creatinina del sujeto por al menos 50% como se compara con la base durante el periodo de estudio.
La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) reduce la relación de proteina a creatinina del sujeto a no más que 0.3 durante el periodo de estudio.
La administración oral diaria de 0.5 mg o. 1 mg de laquinimod en combinación con . estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) incrementa la tasa de filtración glomerular del sujeto (GFR) por al menos 25% como se compara con la base durante el periodo de estudio. La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) incrementa la tasa de filtración glomerular del sujeto (GFR) a más grande que 70ml/min/l .73m2 durante el periodo de estudio.
La administración oral diaria 0.5 mg o .1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) limita la disminución de la tasa de filtración glomerular del sujeto (GFR), a no más que 10% como se compara con la base durante el periodo de estudio.
La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) elimina los sedimentos urinarios.
La administración oral diaria de 0.5 mg o. 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) mejora el índice de BILAG del sujeto durante el periodo de estudio.
La administración oral diaria de 0.5 mg o 1 mg de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) es bien tolerada y no tiene toxicidad.
De esta manera, estos resultados muestran que la administración de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) es efectiva para tratar lupus nefritis activo. Además, estos resultados muestran que la administración de laquinimod en combinación con estándar de cuidado (Micofenolato mofetil y esteroides) es sustancialmente más eficaz al tratar lupus nefritis que cada agente cuando se administra solo.
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Claims (49)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo caracterizado porque comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo efectiva para tratar al sujeto.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod es laquinimod sodio.
3. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque, la administración . periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se efectúa oralmente.
4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.5-1.0 mg/dia.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado' porque la cantidad de laquinimod administrada es 0.5 mg/dia . ¦
6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la cantidad de laquinimod administrada es 1.0 mg/dia .
7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es efectiva para reducir un síntoma clínico de lupus nefritis activo en el sujeto.
8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es efectiva para producir al menos una respuesta parcial por el sujeto por la semana 24.
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es efectiva para producir una respuesta completa por el sujeto por la semana 24.
10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o. sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce la proteinuria en el sujeto.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la reducción ' de proteinuria se mide por 24 horas de proteina en la orina, 24 horas de relación de proteina a creatinina, relación de proteina in situ a creatinina, 24 horas de albúmina en la orina, 24 horas de relación de albúmina a creatinina, relación de albúmina in situ a creatinina, o por una tira reactiva urinaria.
12. El método de conformidad con cualquiera 'de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo reduce la relación de proteina a creatinina del sujeto.
13. El método de .conformidad con la. reivindicación 12, caracterizado porque la relación de proteina a creatinina del sujeto se reduce por al menos 50% como se compara con la base.
14. El método . de conformidad con la reivindicaciones 12 o 13, caracterizado porque la relación de proteina a creatinina del sujeto se reduce a no más de 0.3.
15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado po.rque la relación de proteina a creatinina del sujeto es menor que 3 y en donde el nivel de creatinina en el suero del sujeto es ya sea menor que 1.3 mg/dL o no incrementa por más de 10% con relación a la base.
16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la relación de proteina a creatinina del sujeto es menor que 0.5 y en donde el nivel de creatinina en el suero del sujeto es ya sea menor que 1.3 mg/dL o disminuye por al menos 25% con relación a la base.
17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo elimina los sedimentos urinarios.
18. El método, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque la administración periódica de . laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejora el índice de BILAG del sujeto
19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque el método comprende además administración de micofenolato mofetil.
20. El método de conformidad con . la reivindicación' 19, caracterizado porque la administración periódica de micofenolato mofetil se efectúa oralmente.
21. El método de conformidad con la reivindicacionesl9 o 20, caracterizado porque la cantidad de micofenolato mofetil administrada es 1-3 g/día.
22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la cantidad de micofenolato mofetil administrada es 2 g/día.
23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto una cantidad de un esteroide.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la administración del ' esteroide es administración periódica..
25. El método de conformidad con la reivindicaciones 23 o 24, caracterizado porque la administración de esteroides se efectúa oralmente y/o intravenosamente. .
26. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-25, caracterizado porque la cantidad de esteroide administrada es 500 mg/dia metilprednisolona.
27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-25, caracterizado porque la cantidad de · esteroide administrada ' es 40 mg/dia prednisolona y/o prednisona.
28. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizado porque además comprende la administración de inhibidores de enzimas que convierten la angiotensina (ACE) , bloqueadqres del receptor de angiotensina (ARBs) , antipalúdicos, estatinas, ciclofosfamida, azatioprina, 6-mercaptopurina, abatacept, rituximab, belimumab, ciclosporina u otros inhibidores de calcineurina .
29. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque la administración periódica continúa durante al menos 24 semanas.
30. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-29,· caracterizado porque la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la cantidad de micofenolato mofetil junta es efectiva para reducir un síntoma clínico dé lupus nefritis activo en el sujeto.
31. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-30, caracterizado porque la administración periódica ' de, . laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil es efectiva para producir al menos una respuesta parcial por el sujeto por la semana 24.
32. El método de conformidad con - la reivindicación 31, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable, del mismo y micofenolato mofetil es efectiva para producir una respuesta completa por el sujeto por la semana 24.
33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-32, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod . o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil reduce la proteinuria en el sujeto.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la reducción de proteinuria se mide por 24 horas de proteina en la orina, 24 horas de relación de proteina a creatinina, relación de proteina .'in situ a creatinina, 24 horas de albúmina en la orina, 24 horas de relación de albúmina a creatinina, relación de albúmina in situ a creatinina, o por una tira reactiva urinaria.
35. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones. 19-34, caracterizado porque la administración periódica . de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil reduce la relación de proteina a creatinina del sujeto.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la relación dé proteina a creatinina del sujeto se reduce por al menos 50% como, se compara con la base.
' 37. El método de conformidad con la reivindicaciones 35 o 36, caracterizado porque la relación de proteina a creatinina del sujeto se reduce a no más de 0.3.
38. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la relación de proteina a creatinina del sujeto es menor que '3 y en donde el nivel de creatinina en el suero del sujeto" es ya sea menor que 1.3 mg/dL o no incrementa por más de 10%. con relación a la base.
39. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la relación de proteina a creatinina del sujeto es menor que 0.5 y en donde el nivel de creatinina en el suero del sujeto es ya sea menor que 1.3 mg/dL o disminuye por al menos 25% con relación a la base.
40. El método de conformidad con cualquiera . de las reivindicaciones 19-39, caracterizado porque la administración periódica de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil elimina los sedimentos urinarios.
41. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones . 19-40, caracterizado porque- la administración periódica of laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y micofenolato mofetil mejora el índice de BILAG del sujeto.
42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-41, caracterizado porque cada una de la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable cuando, se toma sola, y la cantidad de micofenolato mofetil cuando.se toma sola es efectiva para tratar el sujeto.
43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-41, caracterizado porque ya sea la cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable cuando se toma sola , la cantidad de micofenolato mofetil cuando se toma sola, o . cada tal cantidad cuando se toma sola no es efectiva para tratar el suj eto .
44 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-43 , caracteri zado porque el suj eto está recibiendo terapia de micofenolato mofetil antes de iniciar la terapia de laquinimod .
45 . El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-44 , caracteri zado porque el suj eto es humano .
46 . Laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un suj eto que padece de lupus nefritis activo .
47. Laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en combinación con micofenolato mofetil para tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo.
48. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso al tratar a un sujeto, que padece de lupus nefritis activo.
49. Una composición ' farmacéutica caracterizada porque comprende una. cantidad de laquinimod o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad de micofenolato mofetil para uso al tratar a un sujeto que padece de lupus nefritis activo.
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