CN102573830A - 烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途 - Google Patents

烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂用于治疗、预防与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。

Description

烟碱乙酰胆碱受体α7激活剂的用途
本发明涉及烟碱乙酰胆碱受体α7(α7-nAChR)激活剂即α7-nAChR激动剂或阳性变构调节剂的药物用途。
帕金森病(PD)是一种慢性和进行性的中枢神经系统变性障碍，其通常损害患者的动作技能和语言能力。帕金森病的特点是多种多样的，包括下列一项或多项：震颤、僵直、运动迟缓、运动不能、步态和姿势障碍、姿势不稳、语言与吞咽障碍和认知损伤(例如记忆丧失、痴呆和反应时间迟缓)。帕金森病被认为是由黑质中多巴胺产生细胞缺失直接导致的。每年仅美国就新诊断出60,000例以上的帕金森病。
帕金森病最常用的疗法是多巴胺激动剂疗法，例如通过L-多巴(左旋多巴)与脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴)联合施用。但是，对于许多患者来说，长期多巴胺激动剂治疗引起不自主运动(运动障碍)，一种显著的副作用(综述：Fabbrini等人，Movement Disorders，2007，22(10)，1379-1389；Konitsiotis，Expert Opin Investig Drugs，2005，14(4)，377-392；Brown等人，IDrugs，2002，5(5)，454-468)。因此，需要一种有效的方案来抑制或治疗运动障碍，该方案不会对抗帕金森病的治疗产生不利影响。
被描述为α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的化合物在例如WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476、WO2007/068475和Haydar等人(Current Topics inMedicinal Chemistry，2010，10，144-152)中已有描述。
已发现α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或者延迟其发展。特别地，已发现α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可用于治疗、防止所述运动障碍或延迟其发展，其中所述治疗包括施用左旋多巴。
因此，本发明的第一方面涉及α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。
所述第一方面的一个实施方案涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。
所述第一方面的另一个实施方案涉及α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂。
所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂。
所述另一方面的另一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；和(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂。
所述另一方面的一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂。
所述另一方面的另一个实施方案涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。
所述另一方面的一个实施方案涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。
所述另一方面的另一个实施方案涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
所述另一方面的一个实施方案涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
所述另一方面的另一个实施方案涉及α7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途。
烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂：
此处所用的“α7-nAChR激动剂”是在体内外与包含α7-nAChR亚基的受体结合并激活该受体发挥其生理功能的化合物。激活可通过WO2001/85727所公开的方法测定，即用稳定表达α7nAChR的大鼠垂体细胞系进行同聚α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的功能性亲和力测定。作为读数，采用与地棘蛙素比较刺激受体时的钙内流。根据本发明，“α7-nAChR激动剂”通常引起的钙内流至少是地棘蛙素引起的最大内流量的50％，EC50值至少为1μM；优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少75％，EC50值至少为400nM；更优选的激动剂引起的钙内流为地棘蛙素引起的最大内流量的至少85％，EC50值至少为50nM。
特别地，优选的α7-nAChR激动剂应在胃肠道吸收良好，应充分稳定代谢并具有良好的药代动力学性质。
进一步优选的α7-nAChR激动剂在体内与α7-nAChR有效结合，同时对其他受体、尤其是其他nAChR、例如α4β2 nAChR、毒蕈碱乙酰胆碱受体例如M1和/或5-HT3受体几乎不表现亲和力。
进一步优选的α7-nAChR激动剂有效穿过血脑屏障。
优选的α7-nAChR激动剂应无毒性并几乎无副作用。
此外，优选的α7-nAChR激动剂可以以一种稳定、不吸潮且容易配制的形态存在。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性，因此这样的激动剂将有望比非选择性激动剂而言对患者引起的副作用小。对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性的激动剂对该受体的功能性亲和力与对其他烟碱乙酰胆碱受体相比其程度高得多，如EC50值的至少10倍的亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。为评估本发明的α7-nAChR激动剂对其他烟碱乙酰胆碱受体的亲和力，可采用WO2001/85727所公开的方法，即为评估对人神经元α4β2 nAChR的亲和力，采用稳定表达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能性分析；为评估本发明化合物对烟碱受体“神经节亚型”和“肌肉亚型”的活性，采用稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人烟碱受体“肌肉亚型”的细胞系进行类似的功能性分析。
在过去15年中，大量尝试聚焦于开发选择性α7 nAChR激动，导致发现了许多表现出所述选择性活性的不同化学型。这些尝试在综述Horenstein等人(Mol Pharmacol，2008，74，1496-1511)中概述，其描述了至少9种不同家族的α7 nAChR激动剂，其中大多数已经发现了选择性激动剂。所述综述图1所示的所有化合物都再次引入作为参考。事实上。一些具有α7 nAChR激动剂作用方式的候选药已经进入临床前或甚至临床试验阶段(综述：Broad等人，Drugs of the Future，2007，32(2)，161-170；Romanelli等人，Expert Opin Ther Patents，2007，17(11)，1365-1377)。这些化合物的实例-同样属于多种化学型-有MEM3454、MEM63908、SSR180711、GTS21、EVP6124、ABT107、ABT126、TC-5619、AZD-6319和SAR-130479。其他α7 nAChR激动剂和它们作为药物的用途例如由WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/123732、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475中已知。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物：
其中
L1为-CH2-；L2为-CH2-或-CH2-CH2-；且L3为-CH2-或-CH(CH3)-；或
L1为-CH2-CH2-；L2为-CH2-；且L3为-CH2-CH2-；
L4选自
Figure BDA0000145887510000052
其中标注星号的键连接至氮杂双环烷基部分；
R1是氢或C1-4烷基；
X1是-O-或-NH-；
A2选自
Figure BDA0000145887510000061
其中标注星号的键连接至X1；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系氮上的取代基不可以是卤素；
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基或三-至六-元单环环系，该单环环系可以是芳香族的饱和或部分饱和的，且可含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，且其中每个环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中每个环系可以再被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或一次以上，且其中杂环环系氮上的取代基不可以是卤素；
或者相邻环原子处的两个R2形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可被X2替代，且其中C3-4亚烷基可被R3取代一次或一次以上；
X2各自独立地是-O-或-N(R4)-；
R4各自独立地是氢或C1-6烷基；且
R3各自独立地是卤素或C1-6烷基。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的式(II)化合物，
Figure BDA0000145887510000062
其中
A3是五-至十-元单环或稠和多环芳族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可以含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可以被R5取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；
R5各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、氨基或三-至六-元单环环系，其中该环可以是芳香族的饱和或部分饱和的，且其可含有1至4个选自氮、氧或硫的杂原子，且其中每个环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中每个环系可再被C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；
或相邻环原子处的两个R5形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可被X3替代，且其中C3-4亚烷基可被R6取代一次或一次以上；
X3各自独立地是-O-或-N(R7)-；
R7各自独立地是氢或C1-6烷基；且
R6各自独立地是卤素或C1-6烷基。
除另有说明，本发明中所用的表述具有下列含义：
“烷基”指直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正-或异丙基、正-、异-、仲-或叔丁基、正戊基、正己基；C1-6烷基优选指直链或支链C1-4烷基，尤其优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
每个“烷氧基”、“卤代烷基”等的烷基部分具有与上述定义的烷基相同的含义，尤其关于线性和优选大小。
被取代“一次或一次以上”的取代基、例如对A1所定义，优选被一至三个取代基取代。
卤素一般指氟、氯、溴或碘；优选氟、氯或溴。卤代烷基基团优选具有1至4个碳原子的链长，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基或2，2，3，4，4，4-六氟丁基；优选-CF3、-CHF2、-CH2F、-CHF-CH3、-CF2CH3或-CH2CF3。
在本发明的上下文中，“相邻环原子处的两个R2形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可被X2替代”或者“相邻环原子处的两个R5形成C3-4亚烷基，其中1-2个碳原子可被X3替代”的定义包括-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-和-CH2-CH2-NH-。取代基的实例为-CH2-CH2-N(CH3)-。
在本发明的上下文中，A1或A3的“五-至十-元单环或稠和多环芳族环系”的定义包括C6-或C10-芳香烃基或五-至十-元杂环芳香族环系。“多环”优选指双环。
在本发明的上下文中，R2的“三-至六-元单环环系”的定义包括C6-芳香烃基团、五-至六-元杂环芳香族环系和三-至六-元单环脂肪族或杂环环系。
C6-或C10-芳香烃基团通常为苯基或萘基，尤其是苯基。
优选地，但也取决于取代基的定义，“五-至十-元杂环芳族环系”由5至10个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。这样的杂环芳香族环系可表现为单环或双环或三环环系；优选单环环系或苯并-增环(benz-annelated)环系。双环或三环环系可由二或多个环的增环反应形成，或通过桥连原子，如氧、硫、氮。杂环环系的例子有：咪唑并[2，1-b]噻唑、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(噁二唑)、二氧戊烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、噁嗪、噻嗪、二噁烯、吗啉、嘌啉、蝶啶和相应的苯并-增环杂环，例如吲哚、异吲哚、香豆素、异喹啉、喹啉等。优选的杂环有：咪唑并[2，1-b]噻唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、吡咯、呋喃、四氢呋喃、吡啶、嘧啶、咪唑或吡唑。
在本发明的上下文中，三-至六-元单环脂肪族环系通常为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
由于式(I)化合物和式(II)化合物中可能存在不对称碳原子，化合物可能存在旋光形式或旋光异构体的混合物形式，例如外消旋混合物或非对映异构体混合物的形式。所有旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
Figure BDA0000145887510000091
其中
L1为-CH2-；L2为-CH2-CH2-；且L3为-CH2-或-CH(CH3)-；
L4是选自以下的基团：
Figure BDA0000145887510000092
其中标注星号的键连接到氮杂双环烷基部分；
R1为氢或C1-4烷基；
X1为-O-或-NH-；
A2选自
Figure BDA0000145887510000093
其中标注星号的键连接到X1；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
Figure BDA0000145887510000101
其中
L1为-CH2-；L2为-CH2-CH2-；L3为-CH2-；
L4为
Figure BDA0000145887510000102
其中标注星号的键连接到氮杂双环烷基部分；
R1为氢或C1-4烷基；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物：
Figure BDA0000145887510000103
其中
L1为-CH2-；L2为-CH2-CH2-；且L3为-CH2-或-CH(CH3)-；
L4为
Figure BDA0000145887510000111
其中标注星号的键连接到氮杂双环烷基部分；
X1为-O-为-NH-；
A2选自
Figure BDA0000145887510000112
其中标注星号的键连接到X1；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(I)化合物，
其中
L1为-CH2-CH2-；L2为-CH2-；且L3为-CH2-CH2-；
L4为
Figure BDA0000145887510000114
其中标注星号的键连接到氮杂双环烷基部分；
X1为-O-或-NH-；
A2选自
其中标注星号的键连接到X1；
A1是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R2取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R2各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是式(II)化合物：
Figure BDA0000145887510000122
其中
A3是五-至十-元单环或稠合多环芳香族环系，其可含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中该环系可含有不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，且其中该环系可被R5取代一次或一次以上，且其中杂环环系中氮上的取代基不可以是卤素；且
R5各自独立地是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基或卤素。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物；组P1由以下组成：
A-1：(S)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-(2-氟-苯基)-乙基酯；
A-2：(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(R)-1-(2-氯-苯基)-乙基酯；
A-3：(S)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙基酯；
B-1：(R)-3-(5-苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-2：(R)-3-(5-对-甲苯基-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-3：(R)-3-(5-(2-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-4：(R)-3-(5-(3，4-二甲基-苯基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-5：(R)-3-(6-对-甲苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-6：(R)-3-(6-苯基-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-7：(R)-3-(6-(3，4-二甲基-苯基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-8：(R)-3-[6-(2-氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-9：(R)-3-[6-(4，5-二甲基-2-氟-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-10：(R)-3-[6-(3，4-二甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-11：(R)-3-[6-(4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-12：(R)-3-[6-(2，5-二氟-4-甲基-苯基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-13：(2S，3R)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-14：(2R，3S)-3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-15：(2S，3R)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-16：(2R，3S)-3-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-17：3-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-18：(2S，3R)-2-甲基-3-[6-(5-甲基-噻吩-2-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-19：3-[6-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
B-20：反式-2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-(6-苯基-吡啶-3-基)-胺；
B-21：反式-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-(2-甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-胺；
C-1：(4S，5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
C-2：5-{2-[(4S，5R)-(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-嘧啶-5-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
C-3：(4S，5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
C-4：(4S，5R)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基氧基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
C-5：(4S，5R)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
C-6：5-{6-[(4S，5R)-(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)氧基]-哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
C-7：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基]-胺；
C-8：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-胺；
C-9：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
C-10：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-胺；
C-11：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[5-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；
C-12：(1-氮杂-双环[3.3.1]壬-4-基)-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基]-胺；
D-1：5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
D-2：1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
D-3：1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
D-4：5-(3-氨基-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
E-1：下式的4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷：
Figure BDA0000145887510000151
E-1a：(4S)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
E-1b：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
E-1c：4-(6-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
E-1d：4-(5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
E-2：下式的2-(6-苯基哒嗪-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯：
Figure BDA0000145887510000152
E-3：下式的5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-哒嗪-3-基-1H-吲哚：
Figure BDA0000145887510000153
E-3a：5-[6-(顺式-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-哒嗪-3-基-1H-吲哚；
E-4：下式的5-[5-{6-甲基-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚：
E-4a：5-[5-{(1R，5R)-6-甲基-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚；
E-5：下式的2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯
Figure BDA0000145887510000162
E-6：5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
E-6a：5-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1H-吲哚；
E-7：5-{6-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
E-7a：5-{6-[(3R)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
E-8：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-8a：N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-8b：N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-9：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-9a：N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-9b：N-((3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
E-10：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
E-10a：(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；
E-11：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺；
E-11a：(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺；
E-11b：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
E-11c：(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺；
E-11d：N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
E-11e：(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺；
E-12：4-(5-甲基噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
E-13：[N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；
E-14：呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
E-15：2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲酸(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
E-16：5-吗啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺；
E-17：N-{4-[4-(2，4-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-丁基}-4-吡啶-2-基-苯甲酰胺；
E-18：1-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]-3-(4-哌啶-1-基丁基)-脲；
E-19：7，8，9，10-四氢-6，10-亚甲基-6H-吡嗪并-(2，3-h)(3)-苯并氮杂
Figure BDA0000145887510000171
E-20：(2’R)-螺-[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2‘(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]；
E-21：1，4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷-4-甲酸4-溴-苯酯；
E-22：3-[1-(2，4-二甲氧基-苯基)-甲基-(E)-亚基]-3，4，5，6-四氢-[2，3′]联吡啶；
E-23：7-(2-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-甲酸(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；
E-24：下式的N-甲基-1-{5-[3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，2’-呋喃并[2，3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺：
Figure BDA0000145887510000181
E-24a：N-甲基-1-{5-[(2R)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，2’-呋喃并[2，3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
E-24b：N-甲基-1-{5-[(2S)-3’H-螺[4-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2，2’-呋喃并[2，3-b]吡啶]-5’-基]-2-噻吩基}甲胺；
E-25a：6-[(苯胺基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25b：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25c：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25d：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25e：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-苯基乙基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25f：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-氰基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25g：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3-溴苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25h：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-乙氧基苯基)氨基]羰基)氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25i：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-(二甲基氨基)苯基)氨基]-羰基)氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25j：N-(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2-硝基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25k：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2，6-二氟苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25l：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25m：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基]-羰基)氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25n：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-羰基}氨基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25o：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25p：N-{(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-甲氧基苯基]氨基}羰基)-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25q：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[3-三氟甲氧基苯基]氨基}-羰基)-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25r：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25s：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-{[(环己基氨基)羰基]氨基}-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25t：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[({[(1S)-1-苯基乙基]氨基}羰基-氨基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25u：7-[(苯胺基羰基)氨基]-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-2-甲酰胺；
E-25v：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-({[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-氨基)-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
E-26a：N-[4-(2-噻吩基)苯基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26b：N-[4′-(羟甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26c：N-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26d：N-(4′-甲基硫基-1，1’-联苯-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26e：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)乙酰胺；
E-26f：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4′-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)乙酰胺；
E-26g：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(4′-氟-1，1’-联苯-3-基)乙酰胺；
E-26h：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(3′-硝基-1，1′-联苯-4-基)乙酰胺；
E-26i：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[4′-(羟甲基)-1，1′-联苯-3-基]乙酰胺；
E-26j：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[4′-(溴甲基)-1，1′-联苯-4-基]乙酰胺；
E-26k：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[2′-(羟甲基)-1，1’-联苯-3-基]乙酰胺；
E-26l：N-[3’(乙酰基氨基)-1，1’-联苯-4-基]-2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙酰胺；
E-26m：(3R)-N-[2’-(羟甲基)-1，1’-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26n：(3R)-N-[4′-(羟甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26o：(3S)-N-[4’(羟甲基)-1，1’-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26p：(3R)-N-[4′-(4-吗啉基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26q：(3R)-N-[4′-(羟甲基)-3′-(甲氧基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺；
E-26r：4′-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-甲酸甲酯；
E-26s：4′-{[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-甲酸；
E-26t：(3R)-N-[4′-(羟基-1-甲基乙基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]-辛烷-3-甲酰胺；
E-26u：(3R)-N-[4′-(氨基羰基)-1，1′-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26v：(3R)-N-[4′-(羟甲基)-3-氟-1，1’-联苯-4-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺；
E-26w：甲基氨基甲酸(4′-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)甲基酯；
E-26x：异丙基氨基甲酸(4′-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1’-联苯-4-基)甲基酯；
E-26y：乙基氨基甲酸(4′-{[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基羰基]氨基}-1，1′-联苯-4-基)甲基酯；
E-26z：选自WO2003/078431的实施例26、27、28、29、30、31、32、33、34和35的化合物的游离碱形式；
E-27a：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-溴-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；
E-27b：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；
E-27c：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(7-喹啉基)乙酰胺；
E-27d：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(2-萘基)乙酰胺；
E-27e：2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-N-(8-硝基-2-萘基)乙酰胺；
E-28a：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-喹啉甲酰胺；
E-28b：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-吩嗪甲酰胺；
E-28c：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-喹啉甲酰胺；
E-28d：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-喹啉甲酰胺；
E-28e：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-7-喹啉甲酰胺；
E-28f：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-6-喹啉甲酰胺；
E-28g：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-7-喹啉甲酰胺；
E-28h：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-6-喹啉甲酰胺；
E-28i：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基-6-喹啉甲酰胺；
E-28j：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-6-喹啉甲酰胺；
E-28k：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-6-喹啉甲酰胺；
E-28l：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-丙基-7-喹啉甲酰胺；
E-28m：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-4-甲基-7-喹啉甲酰胺；
E-28n：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-喹啉-甲酰胺；
E-28o：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基)-7-喹啉-甲酰胺；
E-28p：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-6-喹啉甲酰胺；和
E-28q：N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-7-喹啉甲酰胺；
其中每种所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物A-1、A-2和A-3的化合物；其中每种所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20和B-21的化合物；其中每种所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11和C-12的化合物；其中每种所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自化合物D-1、D-2、D-3和D-4的化合物；其中每种所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物；组P2是由化合物A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、E-1、E-1a、E-1b、E-1c、E-1d、E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a、E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a、E-9b、E-10、E-10a、E-11、E-11a、E-11b、E-11c、E-11d、E-11e、E-12、E-19、E-22、E-24、E-24a、E-24b、E-25a、E-25b、E-25c、E-25d、E-25e、E-25f、E-25g、E-25h、E-25i、E-25j、E-25k、E-25l、E-25m、E-25n、E-25o、E-25p、E-25q、E-25r、E-25s、E-25t、E-25u、E-25v、E-28a、E-28b、E-28c、E-28d、E-28e、E-28f、E-28g、E-28h、E-28i、E-28j、E-28k、E-28l、E-28m、E-28n、E-28o、E-28p和E-28q组成；其中每种所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物；组P3是由化合物A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、B-4、B-5、B-6、B-7、B-8、B-9、B-10、B-11、B-12、B-13、B-14、B-15、B-16、B-17、B-18、B-19、B-20、B-21、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、E-1、E-1a、E-1b、E-1c、E-1d、E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a、E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a、E-9b、E-10、E-10a、E-11、E-11a、E-12、E-19、E-22、E-24、E-24a和E-24b组成；其中每种所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
式(I)化合物(如化合物A-1至A-3、B-1至B-21和C-1至C-12)或式(II)化合物(如化合物D-1至D-4)及其制备由WO2001/85727、WO2004/022556、WO2005/118535、WO2005/12373、WO2006/005608、WO2007/045478、WO2007/068476和WO2007/068475已知，或者可类似于所述文献制备。
化合物E-1和E-1a可根据WO2008/058096制备。
化合物E-2、E-3、E-3a、E-4、E-4a和E-5(A-582941)可根据WO2005/028477制备。
化合物E-6、E-6a、E-7和E7a可根据WO2006/065233和/或WO2007/018738制备。
化合物E-8、E-8a、E-8b、E-9、E-9a和E-9b可根据WO2004/029050和/或WO2010/043515制备。
化合物E-10和E-10a可根据WO2004/076449和/或WO2009/018505制备；
化合物E-11、E-11a至E-11e可根据WO2004/076449和/或WO2010/085724和/或WO2010/056622制备；
化合物E-12(CP-810123)和化合物E-19(伐伦克林(varenicline))描述于O’Donnell等人，J Med Chem，2010，53，1222-1237中。
化合物E-13(PNU-282987)、E-14(PHA543613)、E-21(SSR-180771)和E-23(ABBF)描述于Horenstein等人，Mol Pharmacol，2008，74，1496-1511。
化合物E-15(PHA568487)、E-16(WAY-317538)、E-17(WAY-264620)、E-20(AZD-0328)和E-22(GTS-21)描述于Haydar等人，CurrentTopics in Medicinal Chemistry，2010，10，144-152。
化合物E-18(WYE-103914)描述于Ghiron等人，J Med Chem，2010，53，4379-4389。
化合物E-24、E-24a和E-24b描述于WO2007/133155和/或WO2009/066107。
化合物E-25a至E-25v描述于WO2004/013136。
化合物E-26a至E-26z描述于WO2003/078431。
化合物E-27a至E-27e描述于WO2003/078430。
化合物E-28a至E-28q描述于WO2003/043991。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂用于治疗(治疗性或预防性)、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述的α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向给予对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR激动剂；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR激动剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR激动剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂
此处所用的“α7-nAChR阳性变构调节剂”是在体内外结合到包含α7-nAChR亚基的受体且当结合其生理学配体(即乙酰胆碱)时增强受体活化的化合物。增强作用可采用WO2001/85727中所公开的方法测定，即用稳定表达α7nAChR的大鼠垂体细胞系进行同聚α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的功能性亲和力测定。作为读数，采用与单独乙酰胆碱结合相比的刺激受体时的钙内流。根据本发明，“α7-nAChR阳性变构调节剂”通常引起的钙内流是乙酰胆碱引起的最大内流量的至少200％，EC50值至少为5000nM；优选的激动剂引起的钙内流为乙酰胆碱引起的最大内流量的至少300％，EC50值至少为1000nM；更优选的激动剂引起的钙内流为乙酰胆碱所引起最大内流量的至少400％，EC50值至少为500nM。
特别地，优选的α7-nAChR阳性变构调节剂应被胃肠道良好吸收且应充分稳定代谢并具有良好的药物代谢动力学性质。
进一步优选的α7-nAChR阳性变构调节剂在体内有效结合α7-nAChR、同时对其他受体几乎不表现亲和力，尤其是对其他nAChR，如α4β2 nAChR、毒蕈碱乙酰胆碱受体如M1和/或5-HT3受体。
进一步优选的α7-nAChR阳性变构调节剂能有效地穿过血脑屏障。
优选的α7-nAChR阳性变构调节剂应当无毒性且几乎无副作用。
此外，优选的α7-nAChR阳性变构调节剂能够以稳定、不吸潮且易于配制的形态存在。
在一个实施方案中，α7-nAChR阳性变构调节剂对于包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性，因此这样的阳性变构调节剂将有望比非选择性阳性变构调节剂对患者引起更少的副作用。对包含α7-nAChR亚基的受体具有选择性的阳性变构调节剂对这类受体具有的功能性亲和力与对任何其他烟碱乙酰胆碱受体相比其程度要高得多，如EC50值的至少10倍亲和力差异，优选至少20倍，更优选至少50倍。为评估本发明α7-nAChR阳性变构调节剂对其他烟碱乙酰胆碱受体的亲和力，可采用WO2001/85727所公开的方法，即为评估对人神经元α4β2 nAChR的亲和力，采用稳定表达人α4β2亚型的人胚胎肾细胞系进行类似的功能性分析；为评估本发明化合物对烟碱受体“神经节亚型”和“肌肉亚型”的活性，采用稳定表达人“神经节亚型”的人胚胎肾细胞系或内源性表达人烟碱受体“肌肉亚型”的细胞系进行类似的功能性分析。
在过去12年中，大量尝试聚焦于开发选择性α7-nAChR阳性变构调节剂，导致发现了许多表现所述选择活性的不同化学型。这些尝试在综述Haydar等人(Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10，144-152)中概述，其中描述了11种作为α7-nAChR阳性变构调节剂的化合物，分别属于7个不同的化学家族；即XY-4083；PNU-120596、PHA-758454和NS-1738；PHA-709829；SB-206553；LY-2087101、LY-1078733和LY-2087133；化合物26；及A-867744(化合物命名取自Haydar等人)。Haydar等人所述的全部所述11种化合物引入本文作为参考。事实上，至少一种具有α7 nAChR阳性变构调节剂作用方式的候选药物已经获得美国食品药品监督管理局的批准进行临床试验(即XY-4083)。
在一个实施方案中，α7 nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物；组P4由下列化合物组成：
F-1：(Z)-N-(4-氯-苯基)-3-(4-氯-苯基氨基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-丙烯酰胺(XY-4083)；
F-2：1-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-异噁唑-3-基)-脲(PNU-120596)；
F-3：1-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-3-(5-三氟甲基-异噁唑-3-基)-脲(PHA-758454)；
F-4：1-(5-氯-2-羟基-苯基)-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲(NS-1738)；
F-5：4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺(PHA-709829)；
F-6：5-甲基-3，5-二氢-2H-吡咯并[2，3-f]吲哚-1-甲酸吡啶-3-基酰胺(SB-206553)；
F-7：[2-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-噻吩-3-基-甲酮(LY-2087101)；
F-8：[2-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-对-甲苯基-甲酮(LY-1078733)；
F-9：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[2-(4-氟-苯基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲酮(LY-2087133)；
F-10：4-萘-1-基-3a，4，5，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]喹啉-8-磺酸酰胺；和
F-11：4-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-3-丙酰基-吡咯-1-基]-苯磺酰胺(A-867744)；
其中所述化合物是游离碱形式或酸加成盐形式。
本发明另一方面涉及α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的用途；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象使用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括(i)诊断所述对象的与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍；(ii)向所述对象施用治疗有效量的α7-nAChR阳性变构调节剂；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
本发明另一方面涉及药物组合物，包含α7-nAChR阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
本发明另一方面涉及α7-nAChR阳性变构调节剂在制备用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物中的用途；其中所述α7-nAChR阳性变构调节剂是选自组P4的化合物。
α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的酸加成盐优选是可药用盐。这样的盐在该领域众所周知(例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sd.，1977，66：1-19；和“Handbookof Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use”，Stahl，RH.，Wermuth，C.G.，Eds.；Wiley-VCH和VHCA：Zurich，2002)。“可药用盐”指的是α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂的游离碱的盐，其无毒、不是生物学不可耐受的或在其他方面不是生物学上不可取的。优选的可药用盐指那些药理学有效且适合于与患者的组织接触同时不会引起不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍
“多巴胺激动剂治疗”一般用于治疗帕金森病。此处所用的术语“多巴胺激动剂治疗”，除另有说明外，指增强多巴胺受体刺激的任何治疗，包括但不限于直接刺激多巴胺受体(如施用溴隐亭)的治疗和增加多巴胺水平(如使用左旋多巴或抑制多巴胺代谢的药物)的治疗。
多巴胺激动剂治疗包括但不限于包括施用一种或多种以下活性剂的治疗：
左旋多巴(或L-多巴，多巴胺的前体)；
左旋多巴联合左旋多巴脱羧酶抑制剂，如卡比多巴或苄丝肼；
左旋多巴联合儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，如托卡朋或恩他卡朋；
单胺氧化酶B抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰(rasagiline)；
多巴胺受体激动剂，如溴隐亭、巯丙麦角林、普拉克索、累匹利洛、卡麦角林、阿朴吗啡或稠环乙脲。
此处所用的术语“多巴胺激动剂”，除另有说明外，指任何增强多巴胺受体刺激的活性剂。优选的多巴胺激动剂有左旋多巴；左旋多巴联合左旋多巴脱羧酶抑制剂；左旋多巴联合儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂；单胺氧化酶B抑制剂和多巴胺受体激动剂。
在本发明的一个实施方案中，治疗包括施用左旋多巴。由于相关运动障碍的普遍性，帕金森病的有效多巴胺激动剂治疗的多巴胺日剂量需根据每个患者单独确定，范围通常为250至1500mg。所述日总剂量每天分为2-6次施用，如施用3-6次，每次50-100mg。通常，有效治疗所需左旋多巴的日剂量随着治疗疗程而增加。
在本发明的一个实施方案中，治疗包括左旋多巴与左旋多巴脱羧酶抑制剂联合施用，如卡比多巴或苄丝肼。
此处所用术语“多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍”，除另有说明外，指伴随多巴胺激动剂治疗或在其疗程后产生、或由多巴胺激动剂治疗引起、与其相关或因其恶化的任何运动障碍，其中运动障碍和多巴胺激动剂如上所定义。尽管不是绝对的，但这种运动障碍常常作为所述帕金森病多巴胺激动剂治疗的副作用发生。
这种运动障碍的特征包括运动损伤，如出现缓慢且不协调的不自主运动、震颤、僵硬和走路障碍。
例如，用左旋多巴治疗的患者经常具有减少的帕金森病症状，但他们保持站立或甚至坐立的困难增加。长期使用左旋多巴后，大多数患者发展为运动障碍。运动障碍可以发生在左旋多巴治疗周期的任何时间。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗运动障碍，其中该治疗包括施用左旋多巴，且所述运动障碍发生于患者左旋多巴血浆浓度峰值时。
在一个实施方案中，α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂用于治疗运动障碍，其中该治疗包括施用左旋多巴，且所述运动障碍发生于患者左旋多巴血浆浓度上升或下降时(双相运动障碍)。
令人惊奇地发现：α7-nAChR激动剂和/或α7-nAChR阳性变构调节剂能够延长多巴胺激动剂如左旋多巴的作用。因而，与使用该类多巴胺激动剂的治疗相比，可延长施用所述多巴胺激动剂的时间间隔，使得获得相同帕金森病控制所需的日剂量较低。
本发明另一方面涉及在需要这类治疗的对象中治疗帕金森病或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的(i)多巴胺激动剂和(ii)α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，其中与不联合施用α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂而在对象中达到相同帕金森病控制所需的所述多巴胺激动剂的日剂量相比，所述多巴胺激动剂的日剂量降低。
在优选的实施方案中，所述多巴胺激动剂包括左旋多巴。
在进一步优选的实施方案中，所述降低的日剂量是指降低至少10％的剂量。
在进一步优选的实施方案中，所述降低的日剂量是指降低至少20％的剂量。
在进一步优选的实施方案中，所述降低的日剂量通过以更大的时间间隔施用多巴胺激动剂而获得。
治疗可包括与运动障碍相关的特征减少，例如包括但不限于不自主运动的程度降低、不自主运动的数量减少、执行常规工作的能力提高、走路能力提高、运动障碍发作之间的时间周期延长。
治疗与帕金森病多巴胺激动剂疗法相关的运动障碍的一方面是所述治疗对帕金森病治疗本身应具有最小的副作用，这是通过多巴胺激动剂来实现。例如：精神安定剂(neuroleptics)，可用于治疗运动障碍，对多巴胺激动剂治疗的疗效有副作用，如与帕金森病患者的认知、抑郁和睡眠行为相关的参数。高度相关的是抗运动障碍剂，其对帕金森病本身的治疗有积极作用，如提高与认知相关的参数。
在预防性治疗的情况下，α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可用于延迟或防止运动障碍的发生。
此处所用术语“对象”优选指人类，尤其是诊断为帕金森病的患者。
此处所用术语“治疗有效量”通常指当施用于对象时足以提供治疗益处、例如足以治疗、防止多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的药物量(如该量使得症状改善，如使得不自主运动的程度降低)。
对于上述适应症(病症和障碍)，合适的剂量将取决于例如所采用的化合物、宿主、施用方式和所治疗病症的性质和严重性。然而，一般而言，动物中的满意结果在日剂量约0.01至约100mg/kg体重、优选约0.1至约10mg/kg体重、例如1mg/kg体重获得。对于大型哺乳动物如人类，指导日剂量为约0.1至约1000mg、优选约1至约400mg、最优选约3至约100mg α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，方便地以例如一天不超过四次的分剂量施用。
药物组合物
对于本发明的用途，α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂可作为单一活性剂或联合其他活性剂以任何常规的方式施用，例如口服，如以片剂或胶囊剂的形式，胃肠外，如以注射液或悬液的形式，或者经皮，如以贴剂的形式。
在一个实施方案中，施用方式为口服施用，例如以片剂或胶囊的形式。
在一个实施方案中，施用方式为经皮施用，例如以贴剂的形式。
此外，本发明提供药物组合物，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂以及至少一种药物载体或稀释剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。这类组合物可以以常规方式制备。单位剂量形式可包含例如约2.5至约25mg一种或多种α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂。
根据本发明的药物组合物为经肠如鼻、直肠或口服、胃肠道外如肌肉或静脉内或者经皮(如通过贴剂)施用于温血动物(人类和动物类)的组合物，包含有效剂量的单独的药理活性成分或连同有用量的可药用载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和自身条件、各自药代动力学数据、待治疗疾病和施用方式。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，如安瓿剂、小瓶剂、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规溶解、冻干、混合、制粒或成型工艺。该工艺在WO 2005/079802、WO2003/047581、WO 2004/000316、WO 2005/044265、WO 2005/044266、WO 2005/044267、WO 2006/114262和WO 2007/071358中示例。
经皮施用的组合物描述见Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th版，Mack；Sucker，Fuchs and Spieser，Pharmazeutische Technologie，1st版，Springer。
组合
本发明还提供了组合，包含(A)α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一。
本发明另一方面涉及组合，包含(A)α7-nAChR激动剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及组合，包含(A)α7-nAChR激动剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及组合，包含(A)α7-nAChR激动剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及组合，包含(A)α7-nAChR激动剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
优选地，组合为药物组合物或组合药物制剂。
在该药物组合物中，组合伙伴即
(A)α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂，和
(B)至少以下之一：
i)左旋多巴，或
ii)多巴脱羧酶抑制剂，或
iii)儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂，或
iv)单胺氧化酶B抑制剂，或
iv)多巴胺激动剂
可一起、一个接一个或分别、以同一联合单位剂量形式或以两个单独的单位剂量形式施用。单位剂量形式也可以是固定组合。
此处所用术语“组合”应定义为一种或多种物质，其可以一起、一个接一个或分别、以同一联合单位剂量形式或以两个单独的单位剂量形式施用。
剂型的施用可以为并行(co-cominantly)、同时、部分同时、分别或相继的。组合的剂型不必为相同剂型且可包括如下一种或多种：
经胃：口服(胶囊、片剂、溶液)、直肠(栓剂)
胃肠外：静脉内注射、皮下注射、肌肉内注射、腹膜内注射、乳房内注射
呼吸系统：吸入、鼻内、气管内
局部：粘膜应用、皮肤应用。
另外，药物的释放情况也不相同，例如组合的一个或多个组份可为延长释放形式。
在本发明的一个实施方案中，使用特定组合。所述组合包含：
(A)α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂；和
(B)至少一种活性剂，选自左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、巯丙麦角林、普拉克索、累匹利洛、卡麦角林、阿朴吗啡和稠环乙脲。
本发明另一方面涉及组合，包含：(A)α7-nAChR激动剂；和(B)至少一种活性剂，选自左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、巯丙麦角林、普拉克索、累匹利洛、卡麦角林、阿朴吗啡和稠环乙脲；其中所述α7-nAChR激动剂是式(I)化合物。
本发明另一方面涉及组合，包含：(A)α7-nAChR激动剂；和(B)至少一种活性剂，选自左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、巯丙麦角林、普拉克索、累匹利洛、卡麦角林、阿朴吗啡和稠环乙脲；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P1的化合物。
本发明另一方面涉及组合，包含：(A)α7-nAChR激动剂；和(B)至少一种活性剂，选自左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、巯丙麦角林、普拉克索、累匹利洛、卡麦角林、阿朴吗啡和稠环乙脲；其中所述α7-nAChRs激动剂是选自组P2的化合物。
本发明另一方面涉及组合，包含：(A)α7-nAChR激动剂；和(B)至少一种活性剂，选自左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、巯丙麦角林、普拉克索、累匹利洛、卡麦角林、阿朴吗啡和稠环乙脲；其中所述α7-nAChR激动剂是选自组P3的化合物。
在本发明的一个实施方案中，使用特定的组合。所述组合包含：
(A)α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂；和
(B)左旋多巴和至少一种活性剂，选自卡比多巴、苄丝肼、托卡朋、恩他卡朋、溴隐亭、巯丙麦角林、普拉克索、累匹利洛、卡麦角林、阿朴吗啡或稠环乙脲。
所述实施方案的一个例子是α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂与左旋多巴的组合，该组合可进一步包含左旋多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼。
所述实施方案的一个例子是选自组P3的α7-nAChR激动剂与左旋多巴的组合，该组合还包含左旋多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴。
所述实施方案的一个例子是选自组P3的α7-nAChR激动剂与左旋多巴的组合，该组合还包含左旋多巴脱羧酶抑制剂如苄丝肼。
在本发明的一个实施方案中，使用特定的组合。所述组合包含：
(A)α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂；和
(B)左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋。
所述实施方案的一个例子是α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂与
Figure BDA0000145887510000371
的组合。
所述实施方案的一个例子是选自组P3的α7-nAChR激动剂与
Figure BDA0000145887510000372
的组合。
本发明还提供一种产品，如试剂盒，包含α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂和左旋多巴，作为组合制剂，用于同时、分别或相继用于治疗。该产品可进一步包含左旋多巴脱羧酶抑制剂，如卡比多巴或苄丝肼。
α7-nAChR激动剂或α7-nAChR阳性变构调节剂在治疗上述紊乱的有用性可用包括下列所示的一系列标准实验证实。
1.体外实验
1.1.所选α7-nAChR激动剂对α4β2-nAChR的选择性
根据下列所示活性/选择性数据，得出结论：所述化合物是α7-nAChR的选择性激动剂。
Figure BDA0000145887510000373
检测：为了评估α7-nAChR的活性，采用功能性检测，使用重组表达人α7-nAChR的GH3细胞。于实验前72小时在黑色96孔板(Costar)中接种细胞50000个/孔并在37℃、潮湿气氛(5％CO2/95％空气)中孵育。实验当天，轻拍培养板弃掉培养液，以含有2mM Fluo-4(Molecular Probes)、2.5mM丙磺舒(Sigma)的100μl生长培养液代替。将细胞在37℃、潮湿气氛(5％CO2/95％空气)中孵育1小时。轻拍培养板弃掉多余的Fluo-4，用Hepes缓冲盐溶液(单位mM：NaCl 130，KCl 5.4，CaCl2 2，MgSO4 0.8，NaH2PO4 0.9，葡萄糖25，Hepes 20，pH 7.4；HBS)清洗2次并酌情再加入100μl含有拮抗剂的HBS。与拮抗剂共同孵育3-5分钟。将培养板置于FLIPR装置(荧光读板仪，Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)的细胞板台上。记录基线后(激光：激发488nm，1W，CCD摄像机曝光时间0.4s)，使用FLIPR 96-头移液器将激动剂(50μl)加入到细胞板，同时记录荧光值。将钙动力学数据标准化至地棘蛙素引起的最大拟合响应值，地棘蛙素是α7-nAChR的完全激动剂。将四参数Hill方程拟合该浓度-响应值。Emax(以％计的相比于地棘蛙素响应值的最大效应)和EC50(以μM计的产生半数最大效应的浓度)值由该拟合产生。
检测描述见：D Feuerbach等人，Neuropharmacology(2005)，48，215-227。
为了评估本发明化合物对人神经元nAChR α4β2的活性，采用稳定表达人α4β2亚型的人上皮细胞系，进行类似的功能性测试(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366，235)。
2.体内临床前实验
2.1.小鼠口服生物利用度和脑穿透性
根据下列所示的药代动力学数据，得出结论：在快速口服30μmol/kg剂量后至少4小时，所述化合物在小鼠中的脑浓度超出(或至少等于)化合物对α7-nAChR的EC50。
化合物A-1：
Figure BDA0000145887510000381
Figure BDA0000145887510000391
化合物B-13：
  施用   时间(小时)   血浆(pmoles/ml±SD)   脑(pmoles/g±SD)   脑/血浆比值
  30μmol/kg p.o.   0.25   2196±397   1884±291   0.86
  30μmol/kg p.o.   0.5   2265±419   2960±706   1.31
  30μmol/kg p.o.   1   1554±523   2940±335   1.89
  30μmol/kg p.o.   2   1172±252   1260±172   1.07
  30μmol/kg p.o.   4   429±167   379±134   0.88
  30μmol/kg p.o.   8   80±23   93±30   1.17
  30μmol/kg p.o.   24   ＊   13±4
化合物C-1：
  施用   时间(小时)   血浆(pmoles/ml±SD)   脑(pmoles/g±SD)   脑/血浆比值
  30μmol/kg p.o.   0.25   1601±758   620±221   0.39
  30μmol/kg p.o.   0.5   3414±956   1405±539   0.41
  30μmol/kg p.o.   1   1241±583   1458±189   1.17
  30μmol/kg p.o.   2   875±261   1478±259   1.69
  30μmol/kg p.o.   4   762±159   842±187   1.11
  30μmol/kg p.o.   8   239±27   362±62   1.51
  30μmol/kg p.o.   24   ＊   ＊
检测：化合物经口服施用(30μmol/kg)。雄性小鼠(30-35g，OF1/IC品系)在口服施用后的指示时间点处死。将躯干血收集在含有EDTA的试管中，除去脑并立即用干冰冷冻。
向100μl血浆中加入10μl内标物(1.0pmol具有与待测化合物相似的可溶性和电离性质的化合物)，用500μl二氯甲烷萃取三次。然后将合并的提取物在氮气流下干燥，并复溶于100μl乙腈/水(70％乙腈)。称取脑并用水均化(1∶5w/v)。两份100μl等分的每一份匀浆+10μl内标(与血浆样品所用内标一致)用500μl二氯甲烷萃取三次，如血浆样品进一步处理。将样品用具有自动进样器的Beckmann高效液相色谱仪系统(Gilson233XL)分离。用含0.5％(v/v)甲酸的乙腈的10min线性梯度(10-70％)自Nucleosil CC-125/2C18反相(Machery&Nagel)柱洗脱化合物。
检测限(LOD)定义为所提取标准品最低浓度，信噪比约3。
2.2.小鼠功能读数(社会认知实验)
根据下列所示体内功能数据，得出结论：口服适当浓度的所述化合物引起与α7-nAChR相关的特定效应(即在社会认知试验中小鼠认知提高)。
Figure BDA0000145887510000401
检测：两只实验动物的社会互动受它们亲密度的影响：它们彼此越熟悉，每次相遇时花费在彼此考察的时间越短。与已公开的大鼠数据相一致(Mondadori等人，1993)，我们已经观察到(i)当两只小鼠在短期内(例如1小时)被安排再次相遇时，成年小鼠显示对同种年轻小鼠的考察时间缩短，(ii)这种缩短归功于记忆程序：如果熟悉的年幼伙伴在第二次会面时被陌生(不熟悉)年幼小鼠代替，就不会发生缩短，且(iii)成年小鼠对先前考察的年幼伙伴的回忆随着时间流逝而消退，例如24小时后，考察所需要的时间与初次相遇一样长。记忆增强剂(即奥拉西坦)促进学习至24小时后仍记得先前遇到的(熟悉的)伙伴的程度，而赋形剂处理的对照动物中，记忆通常在不到1小时后(Thor and Holloway，1982)或2-3小时后消退。
基线测试：将由一只成年和一只年幼小鼠组成的数对小鼠随机分到实验组和对照组中。在每一对小鼠中，只有成年小鼠在试验前1小时口服给予赋形剂或试验化合物。手工记录3min内成年小鼠与年幼小鼠积极接触的持续时间，包括下列行为、接近相关项：嗅闻、鼻触、理毛、舔、爪扒和玩耍、阴肛部探究和定向于年幼小鼠；在此，定向被定义为成年小鼠的鼻尖距离年幼小鼠的身体小于约1cm。
重复实验：基线测试24小时后，使各治疗组成年小鼠再次面对先前遇到的(熟悉的)伙伴，其中将一半成年动物与先前遇到的(熟悉的)伙伴放在一起，而将另一半与另外的(不熟悉的)年幼小鼠放在一起。再次记录3min内积极接近-行为的持续时间。重复实验前不给予口服注射。表中给出了在24小时时考察熟悉伙伴的时间与0min时对熟悉伙伴的时间相比的减小值(零值表示没有减少)。
2.3.在帕金森病灵长类中评估抗运动障碍效果
根据下列所示帕金森灵长类的体内数据，得出结论：化合物A-1不延迟左旋多巴作用的开始，不降低左旋多巴的抗帕金森活性，明显降低左旋多巴导致的运动障碍，并明显增加左旋多巴抗帕金森活性的持续时间。
2.3.1方法
采用雌性卵巢切除猕猴(Macaca fascicularis)进行评估。向动物持续灌注1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)直至它们形成稳定的帕金森病症状，使其罹患帕金森病。恢复后，将动物每日用左旋多巴处理直至发展形成明确可重复的运动障碍。
2.3.2评估
通过单向屏幕窗口观察笼中的猴子。反复观察并记录它们在基线和皮下注射标准剂量的左旋多巴后的情况。运动活性用一个电子监控系统评估和跟踪。抗帕金森反应通过测定运动活性和帕金森病失能量表来评价(见Hadj Tahar A等人，Clin Neuropharmacol 2000；23：195-202；和Samadi P等人，Neuropharmacology 2003；45：954-963)。密切监控运动障碍并根据运动障碍评定量表每15分钟评分(描述仍见Hadj Tahar A等人；和Samadi P等人)直至效力消失。所选左旋多巴的剂量能引起运动活化和可重复的运动障碍但不过分兴奋。
2.3.3方案
口服施用赋形剂后观察猴子至少2小时。在随后一天，采用所选左旋多巴剂量试验一次。观察动物(用帕金森病和运动障碍评分量度)左旋多巴效应的整个持续时间并监测运动活性。这提供了赋形剂对照值和左旋多巴抗帕金森以及运动障碍响应数据，用于与α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂和左旋多巴组合的比较。随后用固定剂量的左旋多巴与α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂的组合对猴子进行实验。在左旋多巴前施用用于口服施用的α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂悬液。每次给药后，在整个效应持续时间观察动物(用帕金森病和运动障碍评分量度)并监控运动活性或任何行为改变(例如转圈、兴奋、倦怠和睡意)。
利用该方案，试验了20mg/kg剂量的化合物A-1。基于5只猴子的结果(左旋多巴/苄丝肼剂量：22.5/50mg、65/50mg、30/50mg、35/50mg和25/50mg)如图1-4中所示。在所述实验中，化合物A-1降低了平均运动障碍评分(总周期)，从2.8降至2.1；而且，化合物A-1延长了左旋多巴-响应的持续时间，从230分钟延长到265分钟。添加化合物A-1后，左旋多巴施用后的消逝时间或用抗帕金森病评分测定的抗帕金森活性的程度都没有明显改变。
2.临床试验：改进试验
α7-nAChR激动剂/阳性变构调节剂的临床试验可例如在下列研究设计之一中进行。熟练医生可查看患者行为和能力的多个方面。他会意识到此种研究被作为指导原则，研究的某些方面根据情况和环境例如可被修改和重新定义。
2.1试验A：标准患者群体
对具有标准对照的患者群体每天一次给药，连续一周或更久，并测试。设计试验以允许改进，即存在受损功能的可测量的参数增加。在给药期开始和结束时测试患者，比较和分析结果。
2.2试验B：缺陷群体
对于具有帕金森病相关缺陷和相关疾病、例如帕金森运动障碍、例如帕金森病左旋多巴引起的帕金森性运动障碍的患者群体，每天给药一次连续一周或更久，并测试。设计试验以允许改进，即存在受损功能的可测量的参数增加。在给药期开始和结束时测试患者，比较和分析结果。
2.3试验设计的考虑
●当设计试验时，技术人员将理解需要保护地板和天花板效应。换言之，研究设计应该允许认知可测量地升高或降低。
●人为损伤功能如认知的情况，是测试该功能增强的一种途径，这些情况有例如睡眠剥夺和药物攻击。
●任何试验中均需要安慰剂对照。
●在评估数据时，必须评价反复评估的学习和练习效应的可能性。在设计试验时应当考虑这种效应的可能性污染数据导致假阳性，例如试验不应当相同(例如做相同的记忆单词列表)，但设计为研究同一机理。其他对应措施可包括仅在试验结束时进行单次试验。
数据描述：
图1：左旋多巴施用后帕金森病灵长类行为响应的消逝时间。
图2：左旋多巴施用后帕金森病灵长类平均帕金森病评分(总周期)。
图3：左旋多巴施用后帕金森病灵长类平均运动障碍评分(总周期)。
图4：左旋多巴施用后帕金森病灵长类左旋多巴响应持续时间。

Claims (15)

1.烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂或烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。
2.烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。
3.根据权利要求1或2任一项化合物，其中所述治疗包括施用左旋多巴。
4.在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂或烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂。
5.在需要这类治疗的对象中治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂。
6.根据权利要求4或5的方法，其中所述治疗包括施用左旋多巴。
7.在需要这类治疗的对象中治疗帕金森病或延迟其进展的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的(i)多巴胺激动剂和(ii)烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂或烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂，其中与不联合施用烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂或烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂而达到相同帕金森病控制所需的多巴胺激动剂的日剂量相比，所述多巴胺激动剂的日剂量降低。
8.根据权利要求7的方法，其中多巴胺激动剂包括左旋多巴。
9.药物组合物，包含烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂或烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。
10.药物组合物，包含烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂，用于治疗、防止与帕金森病多巴胺激动剂治疗相关的运动障碍或延迟其进展。
11.根据权利要求9或10的组合物，其中所述治疗包括施用左旋多巴。
12.组合，包含(A)烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂或烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一。
13.组合，包含(A)烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一。
14.药物组合物，包含(A)烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂或烟碱乙酰胆碱受体α7阳性变构调节剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一。
15.药物组合物，包含(A)烟碱乙酰胆碱受体α7激动剂；和(B)至少左旋多巴、左旋多巴脱羧酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂或多巴胺受体激动剂之一。
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