KR20120068878A

KR20120068878A - 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도

Info

Publication number: KR20120068878A
Application number: KR1020127007287A
Authority: KR
Inventors: 테레제 디 파올로; 도미니크 포이어바흐; 발타자르 고메즈-만실라; 도날드 존스
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2009-09-22
Filing date: 2010-09-22
Publication date: 2012-06-27
Also published as: WO2011036167A1; JP6178074B2; TW201116534A; JO3250B1; NZ598316A; JP2013505282A; IL218299A; JP2016104743A; US20120172346A1; US20210338621A1; CA2774801A1; AU2010299967A1; IL218299A0; BR112012006346A2; CL2012000702A1; SG178832A1; MX359011B; EA036742B1; CA2774801C; TN2012000082A1

Abstract

본 발명은 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도에 관한 것이다.

Description

니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도 {USE OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ALPHA 7 ACTIVATORS}

본 발명은 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 (α7-nAChR) 활성화제, 즉 α7-nAChR 효능제 또는 양성 알로스테릭 조절제의 제약 용도에 관한 것이다.

파킨슨병 (PD)은 종종 환자의 운동 기능과 언어 능력을 손상시키는 중추신경계의 진행적인 만성 퇴행성 장애이다. 파킨슨병의 특징은 다양하며, 진전(tremor), 경직(rigidity), 운동감소증(bradykinesia), 운동불능증(akinesia), 보행 및 자세 장애, 자세 불안정, 언어 및 연하 장애, 및 인지손상 (예를 들어, 기억상실, 치매 및 반응속도 저하) 중 하나 이상이 이에 포함된다. PD는 흑색질에서의 도파민-생산 세포의 손실로 인한 직접적인 결과인 것으로 생각된다. 매년 미국에서만 60,000회가 넘는 새로운 PD 증례가 진단된다.

가장 일반적으로 사용되는 PD의 치료에는 도파민 효능제 요법, 예를 들어 데카르복실라제 억제제 (예컨대, 카르비도파)와 조합한 엘-도파 (레보도파)의 투여에 의한 요법이 있다. 그러나 장기간의 도파민 효능제 요법은, 많은 환자들에게 심각한 부작용으로서 불수의운동 (운동이상증)을 일으킨다 (문헌 [Fabbrini et al., Movement Disorders, 2007, 22(10), 1379-1389], [Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(4), 377-392], [Brown et al., IDrug, 2002, 5(5), 454-468] 참조). 따라서, 항-PD 치료에 악영향을 주지 않고 수행할 수 있는, 운동이상증을 억제하거나 치료하기 위한 효과적인 요법에 대한 필요가 있다.

α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제로 기재되는 화합물은, 예컨대 WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476, WO2007/068475 및 문헌 [Haydar et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152]에 기재되어 있다.

α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제가, PD에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제가, 레보도파의 투여를 포함하는 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 제1 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.

상기 제1 측면의 한 실시양태는 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

상기 제1 측면의 또다른 실시양태는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

상기 추가의 측면의 한 실시양태는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

상기 추가의 측면의 또다른 실시양태는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (i) 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

상기 추가의 측면의 한 실시양태는, (i) 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

상기 추가의 측면의 또다른 실시양태는, (i) 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

상기 추가의 측면의 한 실시양태는, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

상기 추가의 측면의 또다른 실시양태는, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.

상기 추가의 측면의 한 실시양태는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

상기 추가의 측면의 또다른 실시양태는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.

니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 :

본원에서 사용되는 "α7-nAChR 효능제"는, 생체내 및 시험관내에서 α7-nAChR 소단위을 포함하는 수용체와 결합하고, 그의 생리적 기능을 수행하기 위해 수용체를 활성화시키는 화합물이다. 활성화는 WO2001/85727에 개시된 방법 (즉, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7-nAChR)를 안정하게 발현하는 래트 뇌하수체 세포주를 사용하여, 동형 α7-nAChR의 기능적 친화도 검정을 수행함)에 의해 측정될 수 있다. 판독치로서, 에피바티딘과 비교하여, 수용체의 자극에 따른 칼슘의 유입이 사용된다. 본 발명에 따른 "α7-nAChR 효능제"는 전형적으로, 1μM 이상의 EC₅₀ 값으로 에피바티딘에 의해 유발된 최대 유입의 50％ 이상의 칼슘 유입을 유도하고, 바람직한 효능제는 400nM 이상의 EC₅₀ 값으로 에피바티딘에 의해 유발된 최대 유입의 75％ 이상의 칼슘 유입을 유도하고, 보다 바람직한 효능제는 50nM 이상의 EC₅₀ 값으로 에피바티딘에 의해 유발된 최대 유입의 85％ 이상의 칼슘 유입을 유도한다.

특히, 바람직한 α7-nAChR 효능제는 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하며, 충분히 대사적으로 안정하고, 적절한 약물동력학적 특성을 가져야 한다.

추가로, 바람직한 α7-nAChR 효능제는 생체내에서 잠재적으로 α7-nAChR과 결합하고, 동시에 다른 수용체, 특히 다른 nAChR (예컨대, α4β2 nAChR)과 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (예컨대, M1 및/또는 5-HT₃ 수용체)와의 친화성을 거의 나타내지 않는다.

추가로, 바람직한 α7-nAChR 효능제는 혈뇌장벽을 효과적으로 횡단한다.

바람직한 α7-nAChR 효능제는 비독성이어야 하고, 부작용을 거의 나타내면 안된다.

게다가, 바람직한 α7-nAChR 효능제는 안정적이고, 비-흡습성이고, 쉽게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 α7-nAChR 소단위을 포함하는 수용체에 대해 선택적인데, 이러한 효능제는 치료될 대상체에게 비-선택적 효능제보다 더 적은 부작용을 일으키는 것으로 기대되기 때문이다. 임의의 다른 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 비교하여, α7-nAChR 소단위을 포함하는 수용체에 대해 선택적인 효능제는, 상기 수용체에 훨씬 더 높은 정도, 예컨대 EC₅₀ 값에서 10배 이상의 친화도 차이, 바람직하게는 20배 이상, 보다 바람직하게는 50배 이상의 기능적 친화도를 갖는다. 다른 니코틴성 아세틸콜린 수용체 상에서 본 발명의 α7-nAChR 효능제의 친화도를 평가하기 위해, WO2001/85727에 개시된 방법 (즉, 인간 뉴론 α4β2 nAChR 상에서 친화도를 평가하기 위해, 인간 α4β2 아형을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주를 사용하여 유사한 기능 검정을 수행하고, 니코틴성 수용체의 "신경절 아형" 및 "근육형" 상에서 본 발명의 화합물의 활성을 평가하기 위해, 인간 "신경절 아형"을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주, 또는 니코틴성 수용체의 인간 "근육형"을 내재적으로 발현하는 세포주를 사용하여 유사한 기능 검정을 수행함)이 사용될 수 있다.

지난 15년 동안, 상기 선택적 활성을 나타내는 많은 상이한 화학형을 발견하기 위해, 선택적인 α7-nAChR 효능제를 개발하는 것에 많은 노력을 집중해 왔다. 이러한 노력은, 9종 이상의 상이한 α7-nAChR 효능제의 군을 설명하고, 대부분의 선택적 효능제를 발견한, 검토 문헌 [Horenstein et al. (Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511)]에 요약되어 있다. 상기 검토 문헌의 도 1에 개시된 모든 화합물은 본원에 참고로 포함된다. 사실, α7-nAChR 효능제의 작용 방식을 갖는 여러 약물 후보들이 전-임상 시험 또는 심지어 임상 시험에 진입했다 (문헌 [Broad et al., Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170], [Romanelli et al., Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377] 참조). 이러한 화합물의 예 - 화학형의 다양성에 다시 속한 - 에는 MEM3454, MEM63908, SSR180711, GTS21, EVP6124, ABT107, ABT126, TC-5619, AZD-6319 및 SAR-130479가 있다. 추가로, α7-nAChR 효능제 및 그의 약제로서의 용도가, 예컨대 WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 및 WO2007/068475에 공지되어 있다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

L₁은 -CH₂-이고, L₂는 -CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-이고, L₃은 -CH₂- 또는 -CH(CH₃)-이거나; 또는

L₁은 -CH₂-CH₂-이고, L₂는 -CH₂-이고, L₃은 -CH₂-CH₂-이고;

L₄는 하기의 화학식으로부터 선택된 기이고;

[상기 식에서, 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 잔기에 부착되고;

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

X₁은 -O- 또는 -NH-이고;

A₂는

(상기 식에서, 별표로 표시된 결합은 X₁에 부착됨)의 화학식으로부터 선택됨];

A₁은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자와 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 고리계는 R₂에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리계에서의 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;

각각의 R₂는독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로겐알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로겐알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 3- 내지 6-원 모노시클릭 고리계 (방향족, 포화 또는 부분 포화될 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있음)이고, 여기서 각각의 고리계는 2개 이하의 산소 원자와 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 각각의 고리계는 다시 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로겐알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로겐알콕시, 할로겐 또는 시아노에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리계에서의 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있거나;

또는 인접한 고리 원자에서의 2개의 R₂는 C₃ _- ₄알킬렌 기를 형성하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자는 X₂에 의해 대체될 수 있고, C₃ _- ₄알킬렌 기는 R₃에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

각각의 X₂는 독립적으로 -O- 또는 -N(R₄)-이고;

각각의 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

각각의 R₃는 독립적으로 할로겐 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 II의 화합물이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

A₃은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계이고, 여기서 고리계는 2개 이하의 산소 원자와 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 고리계는 R₅에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리계에서의 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있고;

각각의 R₅는독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로겐알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로겐알콕시, 할로겐, 시아노, 아미노, 또는 3- 내지 6-원 모노시클릭 고리계 (방향족, 포화 또는 부분 포화될 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있음)이고, 여기서 각각의 고리계는 2개 이하의 산소 원자와 2개 이하의 황 원자를 함유할 수 있고, 각각의 고리계는 다시 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로겐알킬, C_1-6알콕시, C₁ _- ₆할로겐알콕시, 할로겐 또는 시아노에 의해 1회 이상 치환될 수 있고, 헤테로시클릭 고리계에서의 질소 상의 치환기는 할로겐이 아닐 수 있거나;

또는 인접한 고리 원자에서의 2개의 R₅는 C₃ _- ₄알킬렌 기를 형성하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자는 X₃에 의해 대체될 수 있고, C₃ _- ₄알킬렌 기는 R₆에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;

각각의 X₃은 독립적으로 -O- 또는 -N(R₇)-이고;

각각의 R₇은 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

각각의 R₆은 독립적으로 할로겐 또는 C₁ _- ₆알킬이다.

달리 명시하지 않는 한, 본 발명에서 사용된 표현은 하기의 의미를 갖는다.

"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 나타내고, C₁ _-6알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _-4알킬을 나타내며, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸이다.

"알콕시", "할로겐알킬" 등의 각각의 알킬 부분은, 특히 선형성과 선호 크기에 대해 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.

"1회 이상" 치환된 치환기 (예를 들면, A₁에 대해 정의된 바와 같음)는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.

할로겐은 일반적으로 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘이고, 바람직하게는 플루오린, 클로린 또는 브로민이다. 할로겐알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원소의 쇄 길이를 갖고, 예를 들면 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 또는 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸이고, 바람직하게는 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CHF-CH₃, -CF₂CH₃ 또는 -CH₂CF₃이다.

본 발명의 문맥에서, "인접한 고리 원자에서의 2개의 R₂는 C₃ _- ₄알킬렌 기를 형성하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자 X₂에 의해 대체될 수 있다" 또는 "인접한 고리 원자에서의 2개의 R₅는 C₃ _- ₄알킬렌 기를 형성하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자는 X₃에 의해 대체될 수 있다"의 정의에는 -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O- 및 -CH₂-CH₂-NH-가 포함된다. 치환된 기의 예에는 -CH₂-CH₂-N(CH₃)-이 있다.

본 발명의 문맥에서, "5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계"로서의 A₁ 또는 A₃의 정의에는 C₆- 또는 C₁₀-방향족 탄화수소 기 또는 5- 내지 10-원 헤테로시클릭 방향족 고리계가 포함된다. "폴리시클릭"은 바람직하게는 비시클릭을 의미한다.

본 발명의 문맥에서, "3- 내지 6-원 모노시클릭 고리계"로서의 R₂의 정의에는 C₆-방향족 탄화수소 기, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 방향족 고리계, 및 3- 내지 6-원 모노시클릭 지방족 또는 헤테로시클릭 고리계가 포함된다.

C₆- 또는 C₁₀-방향족 탄화수소 기는 전형적으로 페닐 또는 나프틸이고, 특히 페닐이다.

바람직하게는, "5- 내지 10-원 헤테로시클릭 방향족 고리계"는, 1-3개의 고리 원자가 헤테로 원자인 5 내지 10개의 고리 원자로 이루어지지만, 이는 또한 치환기 정의에 따라 달라진다. 이러한 헤테로시클릭 방향족 고리계는 단일 고리계로, 또는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계로, 바람직하게는 단일 고리계로 또는 벤즈-융합(benz-annelated) 고리계로 존재할 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 2개 이상의 고리의 융합에 의해 또는 가교 원자 (예를 들어, 산소, 황, 질소)에 의해 형성될 수 있다. 헤테로 고리계의 예에는 이미다조[2,1-b]티아졸, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테리딘, 및 상응하는 벤즈-융합 헤테로사이클, 예를 들면 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 이소퀴놀린, 퀴놀린 등이 있다. 바람직한 헤테로사이클은 이미다조[2,1-b]티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 피롤, 푸란, 테트라히드로푸란, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸 또는 피라졸이다.

본 발명의 문맥에서, 3- 내지 6-원 모노시클릭 지방족 고리계는 전형적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.

화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물에 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있기 때문에, 상기 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체 혼합물의 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)은 본 발명의 일부이다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 하기 화학식 I의 화합물이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

L₁은 -CH₂-이고, L₂는 -CH₂-CH₂-이고, L₃은 -CH₂- 또는 -CH(CH₃)-이고;

L₄는 하기 화학식으로부터 선택된 기이고;

R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

X₁은 -O- 또는 -NH-이고;

A₂는

각각의 R₂는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로겐알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로겐알콕시 또는 할로겐이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

L₁은 -CH₂-이고, L₂는 -CH₂-CH₂-이고, L₃은 -CH₂-이고;

L₄는

(상기 식에서, 별표로 표시된 결합은 아자비시클로알킬 잔기에 부착되고; R₁은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬임)이고;

<화학식 I>

상기 식에서,

L₄는

X₁은 -O- 또는 -NH-이고;

A₂는

(상기 식에서, 별표로 표시된 결합은 X₁에 부착됨)으로부터 선택됨]이고;

<화학식 I>

상기 식에서,

L₄는

X₁은 -O- 또는 -NH-이고;

A₂는

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 하기 화학식 II의 화합물이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

각각의 R₅는 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆할로겐알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로겐알콕시, 아미노 또는 할로겐이다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 P1 군으로부터 선택된 화합물이고, P1군은 하기 화합물로 이루어진다.

A-1: (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카밤산 (S)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르;

A-2: (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카밤산 (R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸 에스테르;

A-3: (S)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-카밤산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르;

B-1: (R)-3-(5-페닐-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-2: (R)-3-(5-p-톨릴-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-3: (R)-3-(5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-4: (R)-3-(5-(3,4-디메틸-페닐)-피리미딘-2-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-5: (R)-3-(6-p-톨릴-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-6: (R)-3-(6-페닐-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-7: (R)-3-(6-(3,4-디메틸-페닐)-피리딘-3-일옥시)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-8: (R)-3-[6-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-9: (R)-3-[6-(4,5-디메틸-2-플루오로-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-10: (R)-3-[6-(3,4-디메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-11: (R)-3-[6-(4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-12: (R)-3-[6-(2,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-13: (2S,3R)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-14: (2R,3S)-3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-15: (2S,3R)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-16: (2R,3S)-3-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-17: 3-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-18: (2S,3R)-2-메틸-3-[6-(5-메틸-티오펜-2-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-19: 3-[6-(2,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄;

B-20: 트랜스-2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-(6-페닐-피리딘-3-일)-아민;

B-21: 트랜스-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-(2-메틸-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아민;

C-1: (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;

C-2: 5-{2-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]비-4-일)옥시]-피리미딘-5-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;

C-3: (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;

C-4: (4S,5R)-4-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;

C-5: (4S,5R)-4-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시]-1-아자-비시클로[3.3.1]노난;

C-6: 5-{6-[(4S,5R)-(1-아자-비시클로[3.3.1]비-4-일)옥시]-피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;

C-7: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1H-인돌-5-일)-피리딘-2-일]-아민;

C-8: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일]-아민;

C-9: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민;

C-10: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일]-아민;

C-11: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1H-인돌-4-일)-피리미딘-2-일]-아민;

C-12: (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일]-아민;

D-1: 5-벤조푸란-5-일에티닐-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;

D-2: 1-메틸-5-페닐에티닐-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;

D-3: 1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일에티닐)-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;

D-4: 5-(3-아미노-페닐에티닐)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;

E-1: 하기의 화학식을 갖는, 4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸

;

E-1a: (4S)-4-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일옥시)-1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

E-1b: 4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리다진-3-일옥시)-1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

E-1c: 4-(6-(1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일옥시)-1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

E-1d: 4-(5-(1H-인돌-5-일)-피리미딘-2-일옥시)-1-아자트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸;

E-2: 하기의 화학식을 갖는, 2-(6-페닐피리다진-3-일)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤

;

E-3: 하기의 화학식을 갖는, 5-[6-(5-메틸-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일-피리다진-3-일-1H-인돌

;

E-3a: 5-[6-(시스-5-메틸-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일-피리다진-3-일-1H-인돌;

E-4: 하기의 화학식을 갖는, 5-[5-{6-메틸-3,6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-3-일}-피리딘-2-일]-1H-인돌

;

E-4a: 5-[5-{(1R,5R)-6-메틸-3,6-디아자-비시클로[3.2.0]헵트-3-일}-피리딘-2-일]-1H-인돌;

E-5: 하기의 화학식을 갖는, 2-메틸-5-(6-페닐-피리다진-3-일)-옥타히드로-피롤로[3,4-c]피롤

;

E-6: 5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;

E-6a: 5-{6-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1H-인돌;

E-7: 5-{6-[1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;

E-7a: 5-{6-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일옥시]피리다진-3-일}-1,3-디히드로-인돌-2-온;

E-8: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;

E-8a: N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;

E-8b: N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;

E-9: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;

E-9a: N-((3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;

E-9b: N-((3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;

E-10: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;

E-10a: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)벤조푸란-2-카르복스아미드;

E-11: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;

E-11a: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3,5-디플루오로벤즈아미드;

E-11b: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복스아미드;

E-11c: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-메틸티오펜-2-카르복스아미드;

E-11d: N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복스아미드;

E-11e: (2S,3R)-N-(2-((3-피리디닐)메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-5-(2-피리디닐)티오펜-2-카르복스아미드;

E-12: 4-(5-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1,4-디아자비시클로[3.2.2]노난;

E-13: [N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-4-클로로벤즈아미드;

E-14: 푸로[2,3-c]피리딘-5-카르복실산 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드;

E-15: 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-카르복실산 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드;

E-16: 5-모르폴린-4-일-펜탄산 (4-피리딘-3-일-페닐)-아미드;

E-17: N-{4-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-부틸}-4-피리딘-2-일-벤즈아미드;

E-18: 1-[6-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]-3-(4-피페리딘-1-일부틸)-우레아;

E-19: 7,8,9,10-테트라히드로-6,10-메타노-6H-피라지노-(2,3-h)(3)-벤즈아제핀;

E-20: (2'R)-스피로-[1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3,2'(3'H)-푸로[2,3-b]피리딘];

E-21: 1,4-디아자-비시클로[3.2.2]노난-4-카르복실산 4-브로모-페닐 에스테르;

E-22: 3-[1-(2,4-디메톡시-페닐)-메트-(E)-일리덴]-3,4,5,6-테트라히드로-[2,3']비피리디닐;

E-23: 7-(2-메톡시-페닐)-벤조푸란-2-카르복실산 (1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-아미드;

E-24: 하기의 화학식을 갖는, N-메틸-1-{5-[3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민

;

E-24a: N-메틸-1-{5-[(2R)-3'H-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;

E-24b: N-메틸-1-{5-[(2S)-3'-스피로[4-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,2'-푸로[2,3-b]피리딘]-5'-일]-2-티에닐}메탄아민;

E-25a: 6-[(아닐리노카르보닐)아미노]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25b: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-클로로페닐) 아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25c: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25d: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25e: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2-페닐에틸)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25f: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3-시아노페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25g: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3-브로모페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25h: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2-에톡시페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25i: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-(디메틸아미노)페닐)아미노]-카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25j: N-(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2-니트로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25k: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2,6-디플루오로페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25l: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(2,4-디클로로페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25m: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-카르보닐)아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25n: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-카르보닐}아미노)-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25o: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐]-아미노}카르보닐)아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25p: N-{(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[3-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25q: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[3-트리플루오로메톡시페닐]아미노}-카르보닐)-아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25r: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(tert-부틸아미노)카르보닐]아미노}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25s: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-{[(시클로헥실아미노)카르보닐]아미노}-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25t: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-[({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카르보닐-아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25u: 7-[(아닐리노카르보닐)아미노]-N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;

E-25v: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-({[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐}-아미노)-1-벤조푸란-2-카르복스아미드;

E-26a: N-[4-(2-티에닐)페닐]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26b: N-[4'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26c: N-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26d: N-(4'-메틸술파닐-1,1'-비페닐-4-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26e: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-4-일)아세트아미드;

E-26f: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(4'-메톡시-1,1'-비페닐-4-일)아세트아미드;

E-26g: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(4'-플루오로-1,1'-비페닐-3-일)아세트아미드;

E-26h: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(3'-니트로-1,1'-비페닐-4-일)아세트아미드;

E-26i: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[4'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아세트아미드;

E-26j: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[4'-(브로모메틸)-1,1'-비페닐-4-일]아세트아미드;

E-26k: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[2'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-3-일]아세트아미드;

E-26l: N-[3'(아세틸아미노)-1,1'-비페닐-4-일]-2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)아세트아미드;

E-26m: (3R)-N-[2'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26n: (3R)-N-[4'-(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26o: (3S)-N-[4'(히드록시메틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26p: (3R)-N-[4'-(4-모르폴리닐)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26q: (3R)-N-[4'-(히드록시메틸)-3'-(메톡시)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]-옥탄-3-카르복스아미드;

E-26r: 메틸 4'-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-카르복실레이트;

E-26s: 4'-{[(3S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-카르복실산;

E-26t: (3R)-N-[4'-(히드록시-1-메틸에틸)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]-옥탄-3-카르복스아미드;

E-26u: (3R)-N-[4'-(아미노카르보닐)-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26v: (3R)-N-[4'-(히드록시메틸)-3-플루오로-1,1'-비페닐-4-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복스아미드;

E-26w: (4'-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)메틸 메틸카르바메이트;

E-26x: (4'-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)메틸 이소프로필카르바메이트;

E-26y: (4'-{[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일카르보닐]아미노}-1,1'-비페닐-4-일)메틸 에틸카르바메이트;

E-26z: WO2003/078431의 실시예 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 및 35로부터 선택된 유리 염기 형태의 화합물;

E-27a: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(7-브로모-1-벤조티엔-2-일)아세트아미드;

E-27b: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(6-브로모-1-벤조티엔-2-일)아세트아미드;

E-27c: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(7-퀴놀리닐)아세트아미드;

E-27d: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(2-나프틸)아세트아미드;

E-27e: 2-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-(8-니트로-2-나프틸)아세트아미드;

E-28a: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-6-퀴놀린카르복스아미드;

E-28b: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-페나진카르복스아미드;

E-28c: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-퀴놀린카르복스아미드;

E-28d: N-[(3R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일]-6-퀴놀린카르복스아미드;

E-28e: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-에틸-7-퀴놀린카르복스아미드;

E-28f: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-에틸-6-퀴놀린카르복스아미드;

E-28g: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-메틸-7-퀴놀린카르복스아미드;

E-28h: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-메틸-6-퀴놀린카르복스아미드;

E-28i: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-메틸-6-퀴놀린카르복스아미드;

E-28j: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-프로필-6-퀴놀린카르복스아미드;

E-28k: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-에틸-4-메틸-6-퀴놀린카르복스아미드;

E-28l: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-프로필-7-퀴놀린카르복스아미드;

E-28m: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-에틸-4-메틸-7-퀴놀린카르복스아미드;

E-28n: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6-퀴놀린-카르복스아미드;

E-28o: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-7-퀴놀린-카르복스아미드;

E-28p: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-페닐-6-퀴놀린카르복스아미드; 및

E-28q: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-2-페닐-7-퀴놀린카르복스아미드

(여기서, 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재함).

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 화합물 A-1, A-2 및 A-3으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고, 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재한다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 화합물 B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20 및 B-21로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고, 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염로 존재한다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 화합물 C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11 및 C-12로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고, 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염로 존재한다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 화합물 D-1, D-2, D-3 및 D-4로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이고, 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염로 존재한다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 P2 군으로부터 선택된 화합물이고, P2 군은 화합물 A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, E-1, E-1a, E-1b, E-1c, E-1d, E-2, E-3, E-3a, E-4, E-4a, E-8, E-8a, E-8b, E-9, E-9a, E-9b, E-10, E-10a, E-11, E-11a, E-11b, E-11c, E-11d, E-11e, E-12, E-19, E-22, E-24, E-24a, E-24b, E-25a, E-25b, E-25c, E-25d, E-25e, E-25f, E-25g, E-25h, E-25i, E-25j, E-25k, E-25l, E-25m, E-25n, E-25o, E-25p, E-25q, E-25r, E-25s, E-25t, E-25u, E-25v, E-28a, E-28b, E-28c, E-28d, E-28e, E-28f, E-28g, E-28h, E-28i, E-28j, E-28k, E-28l, E-28m, E-28n, E-28o, E-28p 및 E-28q로 이루어진 군이고, 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염로 존재한다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제는 P3 군으로부터 선택된 화합물이고, P3 군은 화합물 A-1, A-2, A-3, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21, C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, C-10, C-11, C-12, E-1, E-1a, E-1b, E-1c, E-1d, E-2, E-3, E-3a, E-4, E-4a, E-8, E-8a, E-8b, E-9, E-9a, E-9b, E-10, E-10a, E-11, E-11a, E-12, E-19, E-22, E-24, E-24a 및 E-24b로 이루어진 군이고, 여기서 각각의 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염로 존재한다.

화학식 I의 화합물 (예를 들면, 화합물 A-1 내지 A-3, B-1 내지 B-21, 및 C-1 내지 C-12) 또는 화학식 II의 화합물 (예를 들면, 화합물 D-1 내지 D-4), 및 이들의 제조는 WO2001/85727, WO2004/022556, WO2005/118535, WO2005/123732, WO2006/005608, WO2007/045478, WO2007/068476 및 WO2007/068475에 공지되어 있거나, 또는 상기 참고문헌과 유사하게 제조될 수 있다.

화합물 E-1 및 E-1a는 WO2008/058096에 따라 제조될 수 있다.

화합물 E-2, E-3, E-3a, E-4, E-4a 및 E-5 (A-582941)는 WO2005/028477에 따라 제조될 수 있다.

화합물 E-6, E-6a, E-7 및 E7a는 WO2006/065233 및/또는 WO2007/018738에 따라 제조될 수 있다.

화합물 E-8, E-8a, E-8b, E-9, E-9a 및 E-9b는 WO2004/029050 및/또는 WO2010/043515에 따라 제조될 수 있다.

화합물 E-10 및 E-10a는 WO2004/076449 및/또는 WO2009/018505에 따라 제조될 수 있다.

화합물 E-11, E-11a 내지 E-11e는 WO2004/076449 및/또는 WO2010/085724 및/또는 WO2010/056622에 따라 제조될 수 있다.

화합물 E-12 (CP-810123) 및 화합물 E-19 (바레니클린(varenicline))는 문헌 [O'Donnell et al., J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237]에 기재되어 있다.

화합물 E-13 (PNU-282987), E-14 (PHA543613), E-21 (SSR-180771) 및 E-23 (ABBF)는 문헌 [Horenstein et al., Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511]에 기재되어 있다.

화합물 E-15 (PHA568487), E-16 (WAY-317538), E-17 (WAY-264620), E-20 (AZD-0328) 및 E-22 (GTS-21)는 문헌 [Haydar et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152]에 기재되어 있다.

화합물 E-18 (WYE-103914)는 문헌 [Ghiron et al., J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389]에 기재되어 있다.

화합물 E-24, E-24a 및 E-24b는 WO2007/133155 및/또는 WO2009/066107에 기재되어 있다.

화합물 E-25a 내지 E-25v는 WO2004/013136에 기재되어 있다.

화합물 E-26a 내지 E-26z는 WO2003/078431에 기재되어 있다.

화합물 E-27a 내지 E-27e는 WO2003/078430에 기재되어 있다.

화합물 E-28a 내지 E-28q는 WO2003/043991에 기재되어 있다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, P1 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, P2 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, P3 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 P1 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 P2 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 P3 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (i) 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (i) 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 P1 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (i) 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 P2 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (i) 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 P3 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, P1 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, P2 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, P3 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, P1 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, P2 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, P3 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제의 용도에 관한 것이다.

니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제:

본원에서 사용되는 "α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제"는 생체내와 시험관내에서, α7-nAChR 소단위를 포함하는 수용체와 결합하는 화합물이고, 그의 생리학적 리간드 (즉, 아세틸콜린)가 결합하고 있을 때, 수용체의 활성화를 가능하게 한다. 상기 가능성은 WO2001/85727에 개시된 방법 (즉, 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 (α7-nAChR)를 안정하게 발현하는 래트 뇌하수체 세포주를 사용하여, 동형 α7-nAChR의 기능적 친화도 검정을 수행함)에 의해 측정될 수 있다. 판독치로서, 아세틴콜린 단독-결합과 비교하여, 수용체의 자극에 따른 칼슘의 유입이 사용된다. 본 발명에 따른 "α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제"는 전형적으로, 5000nM 이상의 EC₅₀ 값으로 아세틸콜린에 의해 유발된 최대 유입의 200％ 이상의 칼슘 유입을 유도하고, 바람직한 효능제는 1000nM 이상의 EC₅₀ 값으로 아세틸콜린에 의해 유발된 최대 유입의 300％ 이상의 칼슘 유입을 유도하고, 보다 바람직한 효능제는 500nM 이상의 EC₅₀ 값으로 아세틸콜린 의해 유발된 최대 유입의 400％ 이상의 칼슘 유입을 유도한다.

특히, 바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하며, 충분히 대사적으로 안정하고, 적절한 약물동력학적 특성을 가져야 한다.

추가로, 바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 생체내에서 잠재적으로 α7-nAChR과 결합하고, 동시에 다른 수용체, 특히 다른 nAChR (예컨대, α4β2 nAChR)과 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (예컨대, M1 및/또는 5-HT₃ 수용체)와의 친화성을 거의 나타내지 않는다.

추가로, 바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 혈뇌장벽을 효과적으로 횡단한다.

바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 비독성이어야 하고, 부작용을 거의 나타내면 안된다.

게다가, 바람직한 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 안정적이고, 비-흡습성이고, 쉽게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 α7-nAChR 소단위을 포함하는 수용체에 대해 선택적인데, 이러한 양성 알로스테릭 조절제는 치료될 대상체에게 비-선택적 양성 알로스테릭 조절제보다 더 적은 부작용을 일으키는 것으로 기대되기 때문이다. 임의의 다른 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 비교하여, α7-nAChR 소단위을 포함하는 수용체에 대해 선택적인 양성 알로스테릭 조절제는, 상기의 수용체에 훨씬 더 높은 정도, 예컨대 EC₅₀ 값에서 10배 이상의 친화도 차이, 바람직하게는 20배 이상, 보다 바람직하게는 50배 이상의 기능적 친화도를 갖는다. 다른 니코틴성 아세틸콜린 수용체 상에서 본 발명의 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 친화도를 평가하기 위해, WO2001/85727에 개시된 방법 (즉, 인간 뉴론 α4β2 nAChR 상에서 친화도를 평가하기 위해, 인간 α4β2 아형을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주를 사용하여 유사한 기능 검정을 수행하고, 니코틴성 수용체의 "신경절 아형" 및 "근육형" 상에서 본 발명의 화합물의 활성을 평가하기 위해, 인간 "신경절 아형"을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포주, 또는 니코틴성 수용체의 인간 "근육형"을 내재적으로 발현하는 세포주를 사용하여 유사한 기능 검정을 수행함)이 사용될 수 있다.

지난 12년 동안, 상기 선택적 활성을 나타내는 많은 상이한 화학형을 발견하기 위해, 선택적인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 개발하는 것에 많은 노력을 집중해 왔다. 이러한 노력은, 7종의 상이한 화학 군에 속한, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 11종의 화합물 (즉, XY-4083; PNU-120596, PHA-758454 및 NS-1738; PHA-709829; SB-206553; LY-2087101, LY-1078733 및 LY-2087133; 화합물 26; 및 A-867744 (문헌 [Haydar et al.]로부터 사용된 화합물 명칭))을 기재한 검토 문헌 [Haydar et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152)]에 요약되어 있다. 문헌 [Haydar et al.]에서 기재한 상기 11종의 모든 화합물은 본원에 참고로 포함된다. 사실, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 작용 방식을 갖는 적어도 1개의 약물 후보 (즉, XY-4083)가 임상 시험을 수행하기 위해 미국 식약청의 승인을 받았다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 P4 군으로부터 선택된 화합물이고, P4 군은 하기의 화합물로 이루어진 군이다.

F-1: (Z)-N-(4-클로로-페닐)-3-(4-클로로-페닐아미노)-2-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아크릴아미드 (XY-4083);

F-2: 1-(5-클로로-2,4-디메톡시-페닐)-3-(5-메틸-이속사졸-3-일)-우레아 (PNU-120596);

F-3: 1-(5-플루오로-2,4-디메톡시-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-이속사졸-3-일)-우레아 (PHA-758454);

F-4: 1-(5-클로로-2-히드록시-페닐)-3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (NS-1738);

F-5: 4-(4-클로로-페닐)-2-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-일아민 (PHA-709829);

F-6: 5-메틸-3,5-디히드로-2H-피롤로[2,3-f]인돌-1-카르복실산 피리딘-3-일아미드 (SB-206553);

F-7: [2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-티오펜-3-일-메타논 (LY-2087101);

F-8: [2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-p-톨릴-메타논 (LY-1078733);

F-9: 벤조[1,3]디옥솔-5-일-[2-(4-플루오로-페닐아미노)-4-메틸-티아졸-5-일]-메타논 (LY-2087133);

F-10: 4-나프탈렌-1-일-3a,4,5,9b-테트라히드로-3H-시클로펜타[c]퀴놀린-8-술폰산 아미드; 및

F-11: 4-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-프로피오닐-피롤-1-일]-벤젠술폰아미드 (A-867744)

(여기서, 상기 화합물은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재함).

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료 (치료적이든 또는 예방적이든), 예방 또는 진행 지연을 위한, P4 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 P4 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (i) 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에서, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 진단하는 것, 및 (ii) 상기 대상체에게 치료적 유효량의 P4 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, P4 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 의약의 제조에 있어서의, P4 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 용도에 관한 것이다.

α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 산 부가염은, 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19], 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002]). "제약상 허용되는 염"은 무독성이거나, 생물학적으로 허용되거나, 또는 생물학적으로 바람직한, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직한 제약상 허용되는 염은, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기적 반응 없이, 약리학적으로 효과적이고, 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다.

도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증 :

"도파민 효능제 요법"은 일반적으로 파킨슨병의 치료에 사용된다. 본원에 사용되는 용어 "도파민 효능제 요법"은, 달리 명시하지 않는 한, 도파민 수용체를 직접 자극하는 요법 (예컨대, 브로모크립틴의 투여)과 도파민의 수준을 증가시키는 요법 (예컨대, 레보도파, 또는 도파민 대사를 억제하는 약물의 투여)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는, 도파민 수용체 자극을 증가시키는 임의의 요법을 의미한다.

도파민 효능제 요법에는, 하기의 하나 이상의 작용제 투여를 포함하는 요법이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

레보도파 (또는 도파민의 전구체인 엘-도파);

레보도파 데카르복실라제 억제제 (예컨대, 카르비도파 또는 벤세라지드)와 조합한 레보도파;

카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제 (예컨대, 톨카폰 또는 엔타카폰)와 조합한 레보도파;

모노아민 옥시다제 B-억제제 (예컨대, 셀레길린 또는 라사길린);

도파민 수용체 효능제 (예컨대, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드).

본원에서 사용되는 용어 "도파민 효능제"는, 달리 언급하지 않는 한, 도파민 수용체 자극을 증가시키는 임의의 작용제를 의미한다. 바람직한 도파민 효능제는 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제와 조합한 레보도파, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제와 조합한 레보도파, 모노아민 옥시다제 B-억제제 및 도파민 수용체 효능제이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 요법은 레보도파의 투여를 포함한다. 관련된 운동이상증의 출현율에 기인하여, 파킨슨병의 효과적인 도파민 효능제 요법을 위한 레보도파의 일일 투여량은, 각각의 환자에 대해 개별적으로 결정될 필요가 있고, 전형적으로 250 내지 1500 mg의 범위이다. 상기 총 일일 용량은, 하루 당 2-6회의 투여, 예컨대 투여 당 50-100 mg의 3-6회의 투여로 분배된다. 보통, 효과적인 요법을 위해 요구되는 레보도파의 일일 투여량은 요법의 진행 과정 중에 증가한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 요법은 레보도파 데카르복실라제 억제제 (예컨대, 카르비도파 또는 벤세라지드)와 조합한 레보도파의 투여를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증"은, 달리 언급하지 않는 한, 도파민 효능제 요법을 수반하거나, 또는 상기 요법의 진행 과정 중에 나타나는 임의의 운동이상증, 또는 도파민 효능제 요법에 의해 야기되거나, 상기 요법에 관한 것이거나, 또는 상기 요법에 의해 악화된 임의의 운동이상증을 의미하고, 여기서 운동이상증과 도파민 효능제 요법은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 운동이상증은 상기 파킨슨병의 도파민 효능제 요법의 부작용으로서 종종 나타나나, 이는 유일한 원인은 아니다.

이러한 운동이상증의 특징에는 운동 손상, 예를 들어 느리고 비협동적인 불수의 운동의 출현, 떨림, 경직 및 보행 장애가 포함된다.

예를 들면, 레보도파로 치료받은 환자는 종종 감소된 파킨슨병 증상을 가지나, 이들은 서있거나 심지어 앉아있는 것을 유지하기가 점점 더 곤란해지는 것을 경험한다. 지속적인 레보도파의 사용 후에는, 환자의 대부분에서 상기 운동이상증이 발병한다. 운동이상증은 레보도파를 이용한 치료 주기 동안 어느 시점에든 나타날 수 있다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는, 환자의 최고 레보도파 혈장 농도의 시점에 나타나는 운동이상증의 치료를 위한 것이고, 여기서 요법은 레보도파의 투여를 포함한다.

한 실시양태에서, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는, 환자의 레보도파 혈장 농도가 상승 또는 하강할 때 나타나는 운동이상증 (이상성(diphasic) 운동이상증)의 치료를 위한 것이고, 여기서 요법은 레보도파의 투여를 포함한다.

놀랍게도, α7-nAChR 효능제 및/또는 양성 알로스테릭 조절제가 도파민 효능제 (예컨대, 레보도파)의 작용을 연장할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 이러한 도파민 효능제를 사용한 요법과 비교하여, 상기 도파민 효능제의 투여 시간 간격을 연장할 수 있고, 이는 파킨슨병의 동등한 조절을 달성하기 위해, 더 적은 일일 투여량이 요구되는 것을 초래한다.

본 발명의 추가의 측면은, 파킨슨병의 치료 또는 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 (i) 도파민 효능제 및 (ii) α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 파킨슨병의 치료 또는 진행 지연 방법에 관한 것이고,

여기서, 상기 대상체에서 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 병용-투여 없이, 파킨슨병의 동등한 조절을 달성하기 위해 요구되는 상기 도파민 효능제의 일일 투여량과 비교할 때, 도파민 효능제의 일일 투여량은 감소된다.

바람직한 실시양태에서, 상기 도파민 효능제는 레보도파를 포함한다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 감소된 일일 투여량은 10％ 이상 감소된 투여량이다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 감소된 일일 투여량은 20％ 이상 감소된 투여량이다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 감소된 일일 투여량은, 보다 긴 시간 간격으로 도파민 효능제를 투여함으로써 달성된다.

치료는 운동이상증과 관련된 특징의 감소 (예를 들어, 불수의운동의 정도의 감소, 불수의운동의 횟수의 감소, 통상의 작업 수행 능력의 개선, 개선된 보행 능력, 운동이상증의 증상 발현 간의 증가된 시간 간격이 포함되나, 이에 제한되지는 않음)를 포함할 수 있다.

파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증 치료의 한 측면은, 상기 치료가 도파민 효능제 요법에 의해 영향을 받는 파킨슨병 그 자체의 치료에, 최소한의 역효과를 가져야 한다는 것이다. 예를 들면, 운동이상증을 치료하는 데 사용될 수 있는 신경이완제는, 도파민 효능제 요법의 효율 (예컨대, 파킨슨병 환자의 인지력, 우울증 및 수면 거동과 관련된 매개변수)에서 역효과를 갖는다. 파킨슨병 그 자체의 치료에 긍정적인 효과 (예컨대, 인지력과 관련된 매개변수의 개선)를 갖는 항운동이상증 작용제가 매우 적절할 것이다.

예방적 치료의 경우에, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 운동이상증의 발병을 지연시키거나 예방하는 데 사용될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는, 바람직하게는 인간, 특히 파킨슨병으로 진단받은 환자를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 전형적으로, 대상체에게 투여할 때 치료학적 이익을 제공하기에 충분한, 예를 들어 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증을 치료, 예방, 또는 진행 지연하기에 충분한 약물의 양을 지칭한다 (예컨대, 상기 양은 증상의 개선을 제공하고, 예컨대 이는 불수의운동의 정도를 감소시킴).

상기 언급된 징후 (병태 및 장애)에 대한 적절한 투여량은, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 병태의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 10 mg, 예컨대 1 mg/kg의 1일 투여량에서, 동물에서의 만족스러운 결과가 얻어지는 것으로 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 100 mg의 범위이며, 이는 예를 들어, 1일 4회 이하의 분할 용량으로 편리하게 투여된다.

제약 조성물:

본 발명에 따른 용도를 위해, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제는 단일 활성 제제로서 또는 다른 활성 제제와 함께, 임의의 통상적 방식으로, 예를 들어 경구 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태), 비경구 (예컨대, 주사 용액 또는 현탁액의 형태), 또는 경피적 (예컨대, 패치의 형태)으로 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 투여 방식은 경구 투여 (예컨대, 정제 또는 캡슐의 형태)이다.

한 실시양태에서, 투여 방식은 경피 투여 (예컨대, 패치의 형태)이다.

게다가, 본 발명은 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 하나 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들면 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제 중 하나 이상을 약 2.5 내지 약 25 mg으로 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은, 유효량의 약리학적 활성 성분을 단독으로, 또는 상당량의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈 동물 (인간 및 동물)에게, 장관내 (예컨대, 비강내, 직장내 또는 경구), 비경구 (예컨대, 근육내 또는 정맥내) 또는 경피 (예컨대, 패치에 의해) 투여를 위한 조성물이다. 활성 성분의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개체의 상태, 개체의 약동학적 데이터, 치료될 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.

제약 조성물은 약 1％ 내지 약 95％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 용량 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화 공정으로 제조된다. 이러한 공정은 WO 2005/079802, WO 2003/047581, WO 2004/000316, WO 2005/044265, WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 및 WO 2007/071358에 예시되어 있다.

경피 투여를 위한 조성물은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16^th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1^st Edition, Springer]에 기재되어 있다.

조합물 :

본 발명은 또한, (A) α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제; 및

(B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중 하나 이상을 포함하는 조합물을 제공한다.

본 발명의 추가의 측면은, (A) 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제; 및 (B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중 하나 이상을 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (A) P1 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제; 및 (B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중 하나 이상을 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (A) P2 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제; 및 (B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중 하나 이상을 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (A) P3 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제; 및 (B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중 하나 이상을 포함하는 조합물에 관한 것이다.

바람직하게는, 조합물은 제약 조성물 또는 조합 제약 제제이다.

상기 제약 조성물에서, 조합 파트너, 즉,

(A) α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제, 및

(B) i) 레보도파, 또는

ii) 도파 데카르복실라제 억제제, 또는

iii) 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 또는

iv) 모노아민 옥시다제 B-억제제, 또는

v) 도파민 효능제

중의 하나 이상은, 1개의 조합 단위 투여 형태 또는 2개의 개별 단위 투여 형태로, 함께, 차례로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정된 조합물일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "조합물"은, 1개의 조합 단위 투여 형태 또는 2개의 개별 단위 투여 형태로, 함께, 차례로 또는 개별적으로 투여될 수 있는, 하나 이상의 물질을 의미하는 것으로 간주될 것이다.

투여 형태는 일제히, 동시에, 부분적으로 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 조합물의 투여 형태는 반드시 동일한 투여 형태는 아닐 수 있으며, 하기 투여 형태 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

장관내: 경구 (캡슐, 정제, 액제), 직장내 (좌제)

비경구: 정맥내 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 유방내 주사

호흡기: 흡입, 비강내, 기관내

국소: 점막 적용, 피부 적용.

추가로, 의약의 방출 프로파일은 동일하지 않을 수 있는데, 예를 들어 하나 이상의 조합물 성분이 서방형일 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 특정한 조합물이 사용되었다. 상기 조합물은,

(A) α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제; 및

(B) 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제

를 포함한다.

본 발명의 추가의 측면은, (A) 화학식 I의 화합물인 α7-nAChR 효능제; 및 (B) 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (A) P1 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제; 및 (B) 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (A) P2 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제; 및 (B) 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면은, (A) P3 군으로부터 선택된 화합물인 α7-nAChR 효능제; 및 (B) 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 특정 조합물이 사용되었다. 상기 조합물은,

(A) α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제; 및

(B) 레보도파, 및 카르비도파, 벤세라지드, 톨카폰, 엔타카폰, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀 또는 리수리드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활성제

를 포함한다.

상기 실시양태의 예에는, 레보도파 데카르복실라제 억제제 (예컨대, 카르비도파 또는 벤세라지드)를 추가로 포함할 수 있는 레보도파와, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 조합물이 있다.

상기 실시양태의 예에는, 레보도파 데카르복실라제 억제제 (예컨대, 카르비도파)를 추가로 포함하는 레보도파와, P3 군으로부터 선택된 α7-nAChR 효능제의 조합물이 있다.

상기 실시양태의 예에는, 레보도파 데카르복실라제 억제제 (예컨대, 벤세라지드)를 추가로 포함하는 레보도파와, P3 군으로부터 선택된 α7-nAChR 효능제의 조합물이 있다.

(A) α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제; 및

(B) 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰

을 포함한다.

상기 실시양태의 예에는, 스타레보(Stalevo; 등록상표)와, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 조합물이 있다.

상기 실시양태의 예에는, 스타레보(등록상표)와, P3 군으로부터 선택된 α7-nAChR 효능제의 조합물이 있다.

본 발명은 또한, α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제 및 레보도파를, 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 포함하는 제품, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 제품은 레보도파 데카르복실라제 억제제, 예를 들어 카르비도파 또는 벤세라지드를 추가로 포함할 수 있다.

상기 언급된 장애의 치료에서의 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 유용성을, 하기 제시된 것을 비롯하여, 각종 표준 시험에서 확인할 수 있다.

1. 시험관내 시험

1.1. α4β2- nAChR 에 대한 선택된 α7- nAChR 효능제의 선택성

하기 제시된 활성/선택성 데이터에 기반하여, 상기 화합물은 α7-nAChR에서 선택적인 효능제라는 결론에 도달하였다.

검정: α7-nAChR 활성을 평가하기 위해, 인간 α7-nAChR을 재조합 발현하는 GH3 세포를 사용한 기능적 검정을 수행하였다. 흑색 96-웰 플레이트 (코스타(Costar)) 상에서의 실험 72시간 전에 웰 당 50000개의 세포를 시딩하고, 습윤 분위기 (5％ CO₂/95％ 공기)에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 실험날에, 플레이트를 플리킹(flicking)하여 배지를 제거하고, 2.5 mM 프로베네시드 (시그마(Sigma))의 존재하에, 2 mM 플루오(Fluo)-4 (몰레큘러 프로브스(Molecular Probes))를 함유하는 성장 배지 100 ㎕로 대체하였다. 세포를 습윤 분위기 (5％ CO₂/95％ 공기)에서 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 플리킹하여 잉여량의 플루오-4를 제거하고, 헤페스-완충염 용액 ((mM): NaCl 130, KCl 5.4, CaCl₂ 2, MgSO₄ 0.8, NaH₂PO₄ 0.9, 글루코스 25, 헤페스 20, pH 7.4; HBS)으로 2회 세척하고, 적절한 때, 길항제를 함유하는 HBS 100 ㎕로 재충전시켰다. 길항제의 존재하의 인큐베이션을 3-5분 지속시켰다. 플레이트를 FLIPR 장치 (형광 영상 플레이트 판독기, 미국 캘리포니아주 써니베일에 소재한 몰레큘러 디바이스즈(Molecular Devices))의 세포 플레이트 스테이지에 놓았다. 기저선을 기록한 후 (레이저: 1 W에서의 여기 488 nm, 0.4 초의 CCD 카메라 개방), 효능제 (50 ㎕)를 FLIPR 96-팁 피펫을 사용하여 세포 플레이트에 첨가하면서 동시에 형광을 기록하였다. 칼슘 반응속도 데이터를, α7-nAChR에 대한 완전 효능제인 에피바티딘에 의해 유도되는 최대 적합화 반응으로 정규화하였다. 4가지의 파라미터 힐(Hill) 방정식을 농도-반응으로 적합화시켰다. Emax (에피바티딘 반응과 비교하여 최대 효과 (％)) 및 EC₅₀ (최대 효과의 1/2을 야기하는 농도 (μM)) 값을 상기 적합도로부터 유도하였다.

문헌 [D Feuerbach et al., Neuropharmacology (2005), 48, 215-227]에 기재된 검정.

인간 뉴론 nAChR α4β2에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 평가하기 위해, 인간 α4β2 아형을 안정하게 발현하는 인간 상피성 세포주를 사용하여, 유사한 기능적 검정을 수행하였다 (문헌 [Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235]).

2. 생체내 전임상 시험

2.1. 마우스에서의 경구 생체이용률 및 뇌 침투

하기 제시된 약동학적 데이터에 기반하여, 30 μmol/kg의 급성 경구 투여 후 4 시간 이상 동안, 마우스에서 상기 화합물의 뇌 농도가 α7-nAChR에서의 화합물의 EC₅₀보다 초과 (또는 적어도 동등함)한다는 결론에 도달하였다.

화합물 A-1:

화합물 B-13:

화합물 C-1:

검정: 화합물을 경구 (30 μmol/kg) 투여하였다. 수컷 마우스 (30-35 g, OF1/IC균주)를 경구 투여 후 지시된 시점에서 희생시켰다. 몸통-혈액을 EDTA-함유 튜브에 수집하고, 뇌를 꺼내어, 즉시 드라이 아이스에서 냉동시켰다.

100 ㎕ 혈장에 10 ㎕ 내부 표준물 (시험 화합물과 유사한 용해도 및 이온화 특성을 갖는 화합물 1.0 pmol)을 첨가하고, 500 ㎕ 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이어서 합한 추출물을 질소의 스트림하에 건조하고, 100 ㎕ 아세토니트릴/물 (70％ 아세토니트릴)에 재용해하였다. 뇌를 칭량하고, 물 (1:5 w/v)에 균질화하였다. 각각의 균질화물 2개의 100 ㎕ 분취액 + 10 ㎕의 내부 표준물 (혈장 샘플에 사용된 동일한 표준물)을 500 ㎕ 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 추가로 혈장 샘플로서 처리하였다. 오토샘플러 (길슨(Gilson) 233XL)를 이용하는 베크만(Beckmann) 고성능 액체 크로마토그래피 장치 시스템으로 샘플을 분리하였다. 0.5 ％ (v/v) 포름산을 함유하는 아세토니트릴의 10 분 선형 구배 (10 - 70 ％)를 이용하여, 뉴클레오실(Nucleosil) CC-125/2 C18 역상 (마커리 앤드 나겔 (Machery＆Nagel)) 컬럼으로부터 화합물을 용리하였다.

검출 한계 (LOD)는 약 3의 잡음에 대한 신호의 비율을 갖는, 추출된 표준 샘플의 최소 농도로 정의하였다.

2.2. 마우스에서의 기능적 판독 (사회적 인식 시험)

하기 제시된 기능적 생체내 데이터에 기반하여, 관련 농도에서의 상기 화합물의 경구 투여가 α7-nAChR에 연관된 특정 효과 (즉, 마우스의 사회적 인식 시험에서의 인지 향상)를 초래한다고 결론지었다.

검정: 2마리의 실험 동물 사이에서의 사회적 상호작용은 이들의 친숙함의 정도에 의해 영향받는다. 이들은 서로 잘 알수록, 각각의 만남에서 상호간의 조사에 소요되는 시간이 더 적다. 래트에 있어서의 공개된 데이터 (문헌 [Mondadori et al., 1993])와 일치하여, 본 발명자들은 (i) 2마리의 마우스를 짧은 시간 간격 (예를 들면, 1시간) 내에 재접촉시키는 경우, 성체 마우스가 동종의 어린 것에 비해 단축된 조사 시간을 나타낸다는 것, (ii) 이러한 단축은 기억 처리에 기인하고, 이는 2번째 경우에서 친숙한 어린 파트너가 낯선 (친숙하지 않은) 어린 마우스로 대체되는 경우 일어나지 않는다는 것, 및 (iii) 사전 조사된 어린 파트너에 대한 성체 마우스의 기억력은 경과 시간 (즉, 24시간 후)에 따라 희미해지고, 조사 시간은 거의 첫번째 만남에서의 시간만큼 소요된다는 것을 관찰하였다. 기억력 향상제 (즉, 옥시라세탐)는 사전에 만난 (친숙한) 파트너를 24시간 후에도 여전히 기억하는 정도로 학습을 촉진시키는 반면, 비히클 처리된 대조 동물에서는, 통상 1시간 미만 후 (문헌 [Thor and Holloway, 1982]) 또는 2 내지 3시간 후, 기억이 희미해진다.

기준점-시험: 1마리의 성체 마우스와 1마리의 어린 마우스로 이루어진 쌍을 무작위로 실험군 및 대조군에 배정하였다. 시험하기 1시간 전에, 각각의 쌍에서 성체 마우스만 비히클 또는 시험 화합물로 경구 처리하였다. 하기의 행동적 접근-관련 항목을 비롯하여, 성체 마우스가 어린 마우스와 능동적으로 접촉하는 지속 시간을 3분에 걸쳐 수동으로 기록하였다: 코를 킁킁거림, 코를 박음, 털 손질, 핥음, 발로 긁기 및 놀이, 회음부 탐색 및 어린 마우스를 향한 방향 (상기 방향은, 어린 마우스의 몸체로부터 대략 1 cm 미만으로 떨어진 성체 마우스의 코 끝으로서 정의함).

재-시험: 기준점-시험 24시간 후, 각각의 실험군에서 성체를, 사전에 접했던 (친숙한) 파트너와 다시 맞서게 하는 한편, 성체 동물의 절반은 사전에 접했던 (친숙한) 파트너와, 다른 절반은 또다른 (친숙하지 않은) 어린 마우스와 함께 두었다. 다시, 능동적으로 접근하는 행동의 지속 시간을 3분간 기록하였다. 재시험 전에 경구 주사를 투여하지 않았다. 상기 표에서, 시간 0분에서의 친숙한 파트너와 비교하여 시간 24시간에서의 친숙한 파트너를 조사하는 시간 감소를 나타냈다 (0의 값은 감소 없음을 나타냄).

2.3. 파킨슨병이 있는 영장류의 항운동이상증의 효과 평가

하기 제시된 파킨슨병이 있는 영장류의 생체내 데이터에 기반하여, 화합물 A-1이 레보도파의 활성 개시를 지연시키지 않고, 레보도파의 항파킨슨병 활성을 낮추지 않으며, 레보도파-유도 운동이상증을 유의하게 감소시키고, 레보도파의 항파킨슨병 활성의 지속시간을 유의하게 증가시킨다는 결론에 도달하였다.

2.3.1 방법

암컷 난소 절제 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))를 본 평가에 사용하였다. 안정한 파킨슨병 증후군이 발병할 때까지, 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (MPTP)의 지속적으로 주입하여, 동물에게 파킨슨병이 걸리게 할 수 있다. 회복 후, 명백하며 재현가능한 운동이상증이 발병될 때까지, 동물을 레보도파로 매일 처치하였다.

2.3.2 평가

원숭이 우리의 단방향 차폐 창문(one-way screen window)을 통해 이들을 관찰하였다. 이들을 기저선, 및 레보도파의 표준 피하 용량을 투여한 후, 반복적으로 관찰하고 점수를 기록하였다. 운동 활성(Locomotor activity)을 평가하고, 전자 모니터링 시스템으로 추적하였다. 항파킨슨병 반응을 운동 활성과 파킨슨 장애 척도 (문헌 [Hadj Tahar A et al., Clin Neuropharmacol 2000; 23:195-202] 및 [Samadi P et al., Neuropharmacology 2003; 45:954-963] 참조)를 측정함으로써 평가하였다. 운동이상증을 면밀히 모니터링하고, 효과의 종료시까지 운동이상증 평가 척도 (역시, 문헌 [Hadj Tahar A et al.] 및 [Samadi P et al.]에 기재되어 있음)에 따라, 매 15분마다 점수를 기록하였다. 운동 활성화와 재현가능한 운동이상증을 유발하나, 과도한 흥분 상태를 유발하지 않도록 레보도파의 용량을 선택하였다.

2.3.3 프로토콜

원숭이들을 비히클의 경구 투여에 이어서 2시간 이상 관찰하였다. 후일에, 선택된 레보도파의 용량을 한 번 시험하였다. 동물들을 레보도파 효과의 전체 지속시간 동안 관찰하였고 (파킨슨병과 운동이상증 점수의 측정과 함께), 운동 활성 또한 모니터링하였다. 이는 비히클 대조군 수치뿐만 아니라, α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제와 레보도파의 조합과의 비교를 위한 레보도파 항파킨슨병 및 운동이상증 반응 데이터도 제공하였다. 이어서, 고정된 용량의 레보도파와 조합한 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제를 사용하여 원숭이들을 시험하였다. 경구 투여를 위한 α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제의 현탁액을 레보도파 전에 투여하였다. 각각의 투여 후, 동물들을 효과의 전체 지속시간 동안 관찰하였고 (파킨슨병 및 운동이상증 점수의 측정과 함께), 운동 활성 또는 임의의 행동 변화 (예컨대, 선회, 흥분, 기면 및 졸음)를 모니터링하였다.

상기 프로토콜을 사용하여, 20 mg/kg 용량에서 화합물 A-1을 시험하였다. 5 마리의 원숭이들 (레보도파/벤세라지드 용량: 22.5/50 mg; 65/50 mg; 30/50 mg; 35/50 mg; 및 25/50 mg)을 기반으로 한 결과를 도 1-4에서 나타냈다. 상기 실험에서, 화합물 A-1은 평균 운동이상증 점수 (총 기간)를 2.8에서 2.1로 감소시켰고, 게다가 화합물 A-1은 레보도파-반응의 지속시간을 230분에서 265분으로 연장시켰다. 레보도파 투여 후의 경과 시간, 또는 항파킨슨병 점수로 측정된 레보도파의 항파킨슨병 활성 정도는, 화합물 A-1의 첨가로 인해 유의하게 변하지는 않았다.

2. 임상 시험: 개선 시험

α7-nAChR 효능제/양성 알로스테릭 조절제의 임상 시험은, 예를 들면 하기 연구 설계 중 하나로 수행될 수 있다. 숙련의는 환자 행동과 능력의 다수의 측면을 고찰할 수 있다. 그는 이러한 연구들을 지침으로서 고려하고, 연구의 특정 측면이, 예를 들어 상황 및 환경에 따라 변형 및 재정의될 수 있음을 이해할 것이다.

2.1 시험 A: 정상 환자 집단

정상 대조군의 환자 집단에게 1주일 이상의 기간 동안 1일 1회 투여하고, 시험하였다. 시험은 개선용 (즉, 손상된 기능의 측정가능한 파라미터 증가가 있음)으로 설계되었다. 투여 기간의 시작점 및 종결점에서 환자를 시험하였고, 결과를 비교 및 분석하였다.

2.2 시험 B: 결핍 집단

파킨슨병 및 관련 장애, 예컨대 파킨슨 운동이상증 (예를 들어, 파킨슨병 레보도파 유발성 파킨슨 운동이상증)과 관련된 결핍이 있는 환자 집단에게 1주일 이상의 기간 동안 1일 1회 투여하고, 시험하였다. 시험은 개선용 (즉, 손상된 기능의 측정가능한 파라미터 증가가 있음)으로 설계되었다. 투여 기간의 시작점 및 종결점에서 환자를 시험하였고, 결과를 비교 및 분석하였다.

2.3 시험 설계를 위해 고려할 사항

시험 설계시, 당업자는 바닥 효과 및 천장 효과 모두를 막아야 할 필요성을 인식할 것이다. 바꾸어 말하면, 연구 설계는 인지력이 측정가능하게 높아지거나 낮아지도록 해야한다.

인위적으로 기능 (예컨대, 인지력)을 손상시키는 조건은, 해당 기능의 향상을 시험하는 한 방식이다. 이러한 조건에는, 예를 들어 수면 방해 및 약리학적 약물 투여가 있다.

모든 시험에 대해, 플라시보(Placebo) 대조군이 요구된다.

데이터 평가에서, 반복된 평가로부터 학습 및 실행 효과의 가능성을 평가해야 한다. 위양성(false positive)을 야기하여 데이터를 손상시키는 상기 효과의 가능성을 시험 설계시 고려해야 한다 (예를 들어, 시험은 동일 (예컨대, 동일한 단어 목록을 암기함)해서는 안되지만, 동일한 메커니즘을 연구하도록 설계해야 함). 다른 대응책에는 시험의 종결점에서만 단일 시험하는 것이 포함될 수 있다.

<도면의 설명>

도 1: 파킨슨병이 있는 영장류에서의 행동 반응을 위한 엘-도파 투여 후의 경과 시간

도 2: 파킨슨병이 있는 영장류에서의 엘-도파 투여 후의 평균 파킨슨병 점수 (총 기간)

도 3: 파킨슨병이 있는 영장류에서의 엘-도파 투여 후의 평균 운동이상증 점수 (총 기간)

도 4: 파킨슨병이 있는 영장류에서의 엘-도파 투여 후의 엘-도파의 반응 지속시간

Claims

파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용하기 위한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제.
파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연에 사용하기 위한 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 요법이 레보도파의 투여를 포함하는 것인 화합물.
파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법.
파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 요법이 레보도파의 투여를 포함하는 것인 방법.
파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 (i) 도파민 효능제 및 (ii) α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제를 투여하는 것을 포함하며,
여기서, 도파민 요능제의 일일 투여량이 α7-nAChR 효능제 또는 α7-nAChR 양성 알로스테릭 조절제의 병용-투여 없이 상기 대상체에서 파킨슨병의 동등한 조절을 달성하기 위해 요구되는 도파민 효능제의 일일 투여량과 비교하여 감소된 것인,
상기 대상체에서 파킨슨병의 치료 또는 진행 지연 방법.
제7항에 있어서, 도파민 효능제가 레보도파를 포함하는 것인 방법.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물.
니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제를 포함하는, 파킨슨병에서 도파민 효능제 요법과 관련된 운동이상증의 치료, 예방 또는 진행 지연을 위한 제약 조성물.
제9항 또는 제10항에 있어서, 요법이 레보도파의 투여를 포함하는 것인 조성물.
(A) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제; 및
(B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중의 하나 이상
을 포함하는 조합물.
(A) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제; 및
(B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중의 하나 이상
을 포함하는 조합물.
(A) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제 또는 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 양성 알로스테릭 조절제; 및
(B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중의 하나 이상
을 포함하는 제약 조성물.
(A) 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 효능제; 및
(B) 레보도파, 레보도파 데카르복실라제 억제제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 억제제, 모노아민 옥시다제 B-억제제 또는 도파민 수용체 효능제 중의 하나 이상
을 포함하는 제약 조성물.