CN105143218B - 咪唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I化合物其中X为键或CH2;Q为CH2或O;L选自–OCH2‑和‑CH2O‑;或其药学上可接受的盐。本发明化合物为autotaxin抑制剂。

Description

咪唑并吡啶化合物
本发明涉及咪唑并吡啶和咪唑并吗啉化合物，或其药学上可接受的盐，和其治疗用途。本发明的化合物为autotaxin抑制剂。
Autotaxin是报道为溶血磷脂酸(LPA)源的酶，所述溶血磷脂酸通过其一种同源受体LPA1上调疼痛相关的蛋白。LPA为影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。Autotaxin介导的LPA生物合成的定向抑制可以提供预防神经损伤诱导的神经性疼痛的新机制。期望抑制autotaxin的化合物为需要疼痛治疗的患者提供潜在治疗选择。
与骨关节炎(OA)相关的疼痛被报道为导致OA患者下肢残疾的主要症状。超过2千万美国人被诊断成OA，最常见的关节病。当前核准的OA疼痛的治疗可以为侵害性的，随着长期应用而失效，并且对于治疗全部患者可能是不合适的。对于患有与OA相关的疼痛的患者而言期望另外的治疗选择。抑制autotaxin的化合物对于患有与OA相关的疼痛的患者而言代表另一可能的治疗选择。
美国专利7,524,852 (‘852)公开了取代二环嘧啶衍生物作为抗炎剂。
PCT/US2011/048477公开了吲哚化合物作为autotaxin抑制剂。
存在对新型autotaxin抑制剂的需要。本发明提供作为autotaxin抑制剂的新型化合物。本发明提供抑制LPA产生的某些新型化合物。期望autotaxin抑制剂化合物为autotaxin介导的病症例如与OA相关的疼痛提供治疗。
本发明提供式I化合物
其中X为键或CH2;
Q为CH2或O;
L选自–OCH2-和-CH2O- ;
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗患者疼痛的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供治疗患者的与骨关节炎相关疼痛的方法，包括为需要此类治疗的患者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗，特别是用于治疗疼痛或用于治疗与OA相关的疼痛。甚至此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗疼痛的药物的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗与OA相关的疼痛的药物的用途。
本发明还提供药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括用于合成式I化合物的新中间体和方法。
术语“药学上可接受的盐”是指被认为临床和/或兽医应用可接受的本发明化合物的盐。用于制备它们的药学上可接受的盐和通常方法是本领域中熟知的。参见P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge等人., "Pharmaceutical Salts," Journal ofPharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, 1977年1月。
本文中使用的术语“治疗(treating)”（或“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”）是指抑制、减慢、停止、或逆转存在的症状、病症、或障碍的进展或严重度。症状、病症、或障碍可以表现为“急性”或“慢性”事件。在急性事件中，在症状、病症或障碍开始时给予化合物并当事件消失时中断。在与症状或事件相关的障碍或病症进程期间治疗慢性事件，其中所述慢性治疗不取决于症状或事件的特定表现形式。本发明涉及急性和慢性治疗两者。
本发明化合物抑制autotaxin，并可用于治疗伴随autotaxin提高的疾病或病症 。本发明化合物抑制LPA产生并可用于治疗伴随LPA提高的疾病或病症。当与其他LPA脂质介质相比时，本发明化合物可以抑制autotaxin介导的LPA生物合成。本发明化合物可以用于治疗伴随LPA提高的疾病或病症。
本文使用的“患者”是指需要治疗的动物，优选不只是哺乳动物。优选的实施方案为哺乳动物患者，优选人类。另一优选实施方案为宠物患者，例如狗、猫；或家禽。
本文中使用的术语“有效量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在对患者单或多剂量给药之后，在诊断或治疗下为患者提供需要的效果。理解为医师根据相关情况，包括待治疗的病症、给药的选择路径、给药的实际活性剂、单个患者的年龄、重量和响应、和患者症状的严重度和其他相关情况确定实际给予的活性剂的量。
本发明化合物优选作为通过制备生物可利用化合物的任何路径给予的药物组合物配制。最优选地，此类组合物用于口服给药。此类药物组合物和用于制备它们的方法是本领域中熟知的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy (D.B.Troy, 编者, 第21版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)。
式I化合物特别可用于本发明的治疗方法，但某些基团、取代基和构型对于式I化合物是优选的。以下段落描述此类优选基团、取代基和构型。理解为这些优选方案适用于治疗方法和本发明的新化合物两者。
优选的是X选自键或CH2。特别优选的是X为键。
优选的是L为-CH2O-。
特别优选的是当X为键时，Q为O并且L为-CH2O-。
进一步优选的是X为键，Q为CH2，并且L为-CH2O-。
优选的化合物为：
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯;
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯;
1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮;
1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮, 和
和其药学上可接受的盐。
优选的化合物为：
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯,
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯, 和
和其药学上可接受的盐。
特别优选的化合物为：
2-(茚满-2-基氨基)-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸 [(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲酯, 和
和其药学上可接受的盐。
特别优选的化合物为：
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯, 和
和其药学上可接受的盐。
制备例和实施例
以下制备例和实施例另外示例本发明并代表本发明化合物的典型合成。应该理解为制备例和实施例通过示例而非限制的方式叙述，并且本领域普通技术人员可以作各种改变。在下文示出的方案中，除非另外指明，否则全部取代基如上文定义。为了清楚性考虑，在以下方案中，某些立体化学中心尚未指明并且某些取代基已经排除，并且并非意在以任何方式限制所述方案的教导。此外，本领域普通技术人员可以在通过方法例如选择性结晶技术或手性层析法合成式I化合物中在任何方便的点分离或拆分单个异构体、对映异构体或非对映异构体(参见例如，J. Jacques等人, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981, 和E.L. Eliel and S.H. Wilen“Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994)。试剂和起始原料通常为本领域普通技术人员可获得的。其他可以通过类似于已知结构类似化合物的合成和下文的制备例和实施例描述的方法包括任何新程序的有机化学和杂环化学的标准技术制备。
除非指出相反教导，否则本文中示例的化合物使用ACDLABS或Symyx Draw 3.2命名和编号。
通常，其中X为键或CH2的式I化合物可以从式II化合物制备。更具体地，在方案A中，在羰基二咪唑(CDI)和碱例如三乙胺的存在下其中X为键或CH2的式II化合物与其中Q为CH2或O的式VII化合物偶联以提供其中X为键或CH2，并且Q为CH2或O的式Ia化合物。该反应方便地在溶剂例如二氯甲烷进行。
或者，在方案A中，可以从式III化合物制备其中X为键或CH2和Q为CH2的式I化合物。更具体地，其中Q为CH2的式III化合物与酸例如三氟乙酸在溶剂例如二氯甲烷中反应以提供相应的羧酸。中间体羧酸与其中X为键或CH2的式II化合物和1-丙烷膦酸环酐在碱例如三乙胺存在下反应以提供其中X为键或CH2并且Q为CH2的式Ib化合物。该反应方便地在溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。
可以如制备例中所述或通过化学领域普通技术人员已知的程序制备其中Q为CH2或O的式VII化合物或其中Q为CH2的式III化合物。
方案A
如方案B中所示，可以从其中Pg为胺保护基的式V化合物制备其中X为键或CH2的式II化合物。更具体地，其中X为键或CH2并且Pg为叔丁氧基羰基的式V化合物与酸例如盐酸在溶剂例如四氢呋喃中反应以提供其中X为键或CH2的式II化合物。
方案B
在方案C中，可以从式VI 化合物制备其中X为CH2和Pg为胺保护基例如叔丁氧基羰基的式V化合物。更具地体，保护的-4-哌啶酮相继与(CH3)2NCH(OCH3)2在溶剂例如二甲基甲酰胺，然后与式VI 化合物、碱例如碳酸钾在助溶剂例如乙醇中反应以提供其中X为CH2并且Pg为叔丁氧基羰基的式V化合物。可以通过2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐与1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐和碱例如二异丙基乙胺在溶剂例如乙腈中反应制备式VI化合物。
方案C
在方案D中，可以通过 2-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯与2,3-二氢-1H-茚-2-胺在碱例如N-乙基-N-异丙基丙-2-胺存在下在溶剂例如1-甲基吡咯烷-2-酮中反应制备其中X为键和Pg为胺保护基例如叔丁氧基羰基的式V化合物。
方案D
。
制备例1
1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)胍盐酸盐的合成。
在62℃下搅拌2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐 (197 g; 1.08 eq; 1.16 mol), 1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐 (158 g; 1.00 eq; 1.08 mol)和二异丙基乙胺 (400 g; 2.87 eq;3.09 mol; 539.74 mL)在乙腈 (2 L)中的溶液2小时，在此期间白色固体沉淀。冷却该混合物至25℃，然后过滤并用300 mL 乙腈和300 mL 甲基叔丁基醚洗涤。在空气中在25℃下干燥该产品1 h以获得白色固体形式的标题化合物(200g, 87%)。MS (m/z): 176 (M + 1)。
制备例2
2-(茚满-2-基氨基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的合成。
在109℃下在N2下搅拌1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺 (224 g; 2.15 eq; 1.88mol; 250.98 mL)和N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(250 g; 1.44 eq; 1.25 mol)在二甲基甲酰胺(1.2 L)中的溶液4 h。冷却该混合物至25℃，然后添加乙醇(700 mL; 12.02 mol;553.91 g)。在25℃下一次性添加1-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)胍盐酸盐 (185 g; 1.00 eq;873.90 mmol)和碳酸钾(475 g; 3.44 mol)至该混合物以形成白色悬浮液。在80-90℃下搅拌该混合物24 h，然后冷却至25℃并倾倒该混合物到5 L冰/水中以获得黄色悬浮液。用乙酸乙酯 (3 x 3 L)萃取，用10%氯化锂溶液(3 L)、水(3 L)、和饱和氯化钠溶液(3 L) 洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩以提供约300 ml的红色溶液。通过硅胶塞过滤该溶液(10cm高, 5cm直径)，然后浓缩至干以提供红色凝胶形式的标题化合物(320g, 100%)。MS(m/z): 367 (M + 1)。
制备例3
N-茚满-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺的合成。
逐份添加盐酸(900 mL; 5M在水中; 5.17 eq; 4.50 mol; 1.08 kg)至2-(茚满-2-基氨基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯 (319 g; 1.00 eq; 870.48mmol)在四氢呋喃 (1.5 L)中的溶液中。一旦完成添加，在50℃下搅拌该溶液1 h。冷却该混合物至25℃，然后添加3 L 甲基叔丁基醚和1 L水。使该溶液处于20℃保持16 h。分离各相并用二氯甲烷(2 L)萃取水相。丢弃有机萃取物并使用4M氢氧化钠调节水相至pH 10。用乙酸乙酯 (3 x 3 L)萃取，并用饱和氯化钠(2 L)洗涤合并的有机萃取物。经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干以提供红色凝胶。在50℃下再溶解物质到乙酸乙酯 (300 mL)和石油醚(200 mL)中，并经24小时沉淀。过滤并干燥以提供标题化合物(85 g, 37%)。MS (m/z): 267(M + 1)。
制备例4
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的合成。
装填450 mL (2.58 mol)的N-乙基-N-异丙基丙-2-胺至2-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,40d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯 (220 g, 860.37 mmol)和2,3-二氢-1H-茚-2-胺 (137.7g, 1.03 mol)在1-甲基吡咯烷-2-酮 (3.6 L)的15℃溶液中。加热所得混合物至80℃持续16 h，然后冷却至30℃并在25℃下转移所得混合物至5 L的水中。过滤所得固体并用水(2 x300 mL)冲洗滤饼。在15℃下将固体在乙酸乙酯 (350 mL)中重新制浆45 min。过滤浆液，用15℃乙酸乙酯 ( 2 x 250 mL)冲洗，并干燥以提供灰白色固体形式的标题化合物(226 g,75%)。1H NMR (d6-DMSO) 1.45 (s, 9 H), 2.87 (dd, J= 7.2, 15.8 Hz, 2 H), 3.24(dd, J= 7.2, 15.8 Hz, 2 H), 4.36 (d, 10.4 Hz, 2 H), 4.44 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.60 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7.20 (m, 2 H), 7.55 (d, J= 6.8 Hz, 1 H),8.27 (d, J= 7.2 Hz, 1 H)。
制备例5
N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺 二盐酸盐水合物的合成。
在17℃下装填670 mL的5 M 盐酸(3.35 mol)至2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H 吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯 (226 g, 641.25 mmol)在四氢呋喃(2.0 L)中的溶液中，在添加期间保持内部温度低于26℃。加热所得溶液至50℃持续16 h，冷却至25℃并用500 mL水和500 mL的叔丁基甲基醚稀释。分离所得层并用叔丁基甲基醚(3x 1 L)萃取。浓缩水相至约200 mL的反应体积，并过滤所得浆液。用叔丁基甲基醚(2 x 200mL)冲洗滤饼并干燥以提供浅棕色固体形式的标题产物(177 g, 80%)。MS (m/z): 253.2(M-2HCl-H2O+1)。
制备例6
5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯盐酸盐的合成。
添加5 N盐酸盐(100 mL; 500.00 mmol)和乙醇(200 mL)至含有咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯 (4.98 g; 1.0 eq; 28.27 mmol)和10%碳载钯(3.01 g; 0.1 eq; 2.83mmol)的烧瓶中。排出和用氮气反填充反应容器(3x)，然后用氢气再排出和反填充该反应(3x)。加热该反应混合物至60℃并在氢气气氛下剧烈搅拌24小时，然后排出和用氮气反填充该反应溶液(3x)并通过Celite™过滤该反应混合物，用乙醇(100 mL)冲洗滤饼。浓缩滤液，添加甲苯 (200 mL)，并浓缩至干(重复2次)以获得白色固体形式的5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯盐酸盐 (5.74 g; 88%)。MS (m/z): 195(M+1)。
制备例7
5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲醇的合成。
将5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯盐酸盐 (5.74 g; 1.0 eq;24.88 mmol)悬浮在二氯甲烷(100 mL)和四氢呋喃 (40 mL)中并冷却至0℃。经10分钟逐份添加氢化锂铝(1.77 g; 1.8 eq; 44.79 mmol)。在另外的5分钟之后，使该反应混合物温热至环境温度。在15分钟之后，冷却该反应混合物至0℃并伴随剧烈搅拌相继缓慢添加水(1.77 mL)、15%氢氧化钠溶液(1.77 mL)、和水(5.31 mL)。在环境温度下继续搅拌15分钟。添加硫酸镁，然后过滤该反应混合物，用200 mL 二氯甲烷冲洗滤饼。浓缩滤液以提供5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲醇 (2.63 g; 69%)。MS (m/z): 153(M+1)。
实施例1
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯的合成。
添加1,1'-羰基二咪唑 (2.87 g; 1.02 eq; 17.69 mmol)至5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲醇 (2.64 g; 1.00 eq; 17.35 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中的溶液中，然后在40℃下搅拌1小时。添加N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺 二盐酸盐水合物(6.25 g; 1.05 eq; 18.21 mmol)和二异丙基乙胺 (9.08mL; 3.0 eq; 52.04 mmol)并保持该反应在40℃持续4小时。直接装载该溶液到二异丙基乙胺处理的硅胶柱上并通过柱层析法(0至15% 甲醇/乙酸乙酯)纯化该混合物以提供无色泡沫形式的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯 (3.32 g; 44%)。MS (m/z): 431(M+1)。
实施例2和3
外消旋2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯成异构体1和2的纯化。
通过手性分离纯化外消旋2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯 (3.32 g; 1.00 eq;7.71 mmol)。溶解上述样品在甲醇 (63.5 mL)中，并采用100% 甲醇 (0.2% 异丙胺), 235nM波长以400 mL/min通过10 mL注射到Chiralpak AS (20 um) 8 x 35 cm柱上分离。
实施例2: 以8.0 min 分离的第一洗脱峰(1)提供黄褐色泡沫形式的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯异构体1, 99% ee, (1.18 g; 36%), MS (m/z): 431(M+1)。
实施例3: 以12.0 min分离的第二洗脱峰(2)提供黄褐色泡沫形式的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯异构体, 99% ee, (1.03 g; 31%), MS (m/z): 431(M+1)。
实施例4
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯盐酸盐异构体1的合成。
添加盐酸(1N, 0.53 mL; 1.0 eq; 0.53 mmol)至2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯异构体1 (0.228 g; 1.0 eq; 0.53 mmol)在甲醇 (0.5 mL)中的溶液中。搅拌该混合物直到溶解，然后浓缩成残余物。添加水(1 mL)，冷冻该溶液在-78℃干冰浴中，并冻干以提供黄褐色粉末形式的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯盐酸盐异构体1 (0.238 g; 100%)。MS(m/z): 431(M+1)。
实施例5
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯盐酸盐异构体2的合成。
添加盐酸(1N, 0.62 mL; 1.05 eq; 0.62 mmol)至2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯异构体2 (0.254 g; 1.00 eq; 0.59 mmol)在异丙醇(0.3 mL)中的溶液中。搅拌该混合物直到溶解，冷冻该溶液在-78℃干冰浴中，并冻干以提供棕色泡沫形式的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯盐酸盐异构体2 (0.28 g; 100%)。MS (m/z): 431(M+1)。
制备例8
1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇的合成。
添加1H-咪唑(19.72 g; 6.2 eq; 289.67 mmol)，然后添加叔丁基氯二苯基硅烷(12.00 mL; 1.0 eq; 46.28 mmol)至新鲜蒸馏的缩水甘油(5.0 mL; 1.62 eq; 75.05mmol)在乙腈 (50 mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌该溶液30分钟，然后加热至回流持续4小时。使该混合物冷却至环境温度并浓缩该反应混合物，然后倾倒该残余物到二氯甲烷/2M碳酸氢钠(1:1, 400 mL)中。分离各层并用二氯甲烷进一步萃取水层 (2x)。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩以提供粗产物。通过柱层析法的纯化提供需要的1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇 (8.87 g; 50%)。MS (m/z): 381(M+1)。
制备例9
6-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-5,6-二氢咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮的合成。
经10分钟缓慢添加氯甲酸三氯甲酯(8.74 mL; 2.0 eq; 72.84 mmol)至1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇 (13.86 g; 1.0 eq; 36.42 mmol)和吡啶 (23.56 mL; 8 eq; 291.36 mmol)在乙腈 (500 mL) 中的0℃溶液中。搅拌1小时，然后经1小时使该溶液温热至环境温度。添加水(50 mL)并浓缩该反应混合物至约75 mL体积。添加二氯甲烷(100 mL)，并缓慢倾倒所得溶液到50%饱和碳酸氢钠溶液(200 mL)中。分离各层并用二氯甲烷进一步萃取水层(3x150 mL)。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩。通过柱层析法的纯化(10%至100%乙酸乙酯/己烷)提供浅粉色胶形式的需要的6-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-5,6-二氢咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮 (9.48 g;64%): MS (m/z): 407(M+1)。
制备例10
1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-[2-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇的制备。
添加二异丁基氢化铝(35 mL; 1M 在己烷中; 1.5 eq; 35 mmol)至6-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-5,6-二氢咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮 (9.48 g; 1.0eq; 23.32 mmol)在二氯甲烷(200 mL)中的的0℃溶液中。搅拌该溶液15分钟，然后添加甲醇 (150 mL)。在5分钟之后，添加硼氢化钠(0.176 g; 0.2 eq; 4.66 mmol)并保持该溶液在0℃下15分钟。添加饱和酒石酸钠钾(50 mL)并在环境温度下搅拌该溶液20分钟。浓缩该溶液至约100 mL，添加水和二氯甲烷(各100 mL)，并分离各层。用二氯甲烷进一步萃取水层(5x)。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩以提供需要的1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-[2-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇 (9.40 g; 98%)。MS (m/z): 411 (M+1)。
制备例11
叔丁基-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲氧基)-二苯基-硅烷的合成。
添加碘(6.39 g; 1.1 eq; 25.18 mmol)至三苯基膦(7.21 g; 1.2 eq; 27.47mmol)在二氯甲烷(60 mL)中的0℃溶液中并搅拌10分钟。添加1-甲基咪唑(2.19 mL; 1.2eq; 27.47 mmol)，导致含有一些沉淀的橙色溶液。
分别地，制备1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-[2-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇 (9.4 g; 1.0 eq; 22.89 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的-78℃溶液。逐滴添加原位制备的碘化试剂至该溶液，其中橙色快速褪色成接近无色。保持该溶液在-78℃持续30分钟，然后使其温热至0℃并保持10分钟。再次冷却该溶液至-78℃，并添加四氢呋喃 (150mL)，然后添加60%氢化钠(2.20 g; 2.4 eq; 54.95 mmol)。经30分钟缓慢温热该溶液至0℃，然后至环境温度持续1小时。缓慢倾倒该混合物到50%饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取(4x100 mL)。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩。通过柱层析法纯化粗产物(10至100%乙酸乙酯/己烷)以提供被三苯基氧化膦污染的需要的产物。此外通过SCX离子交换层析法纯化(10% 甲醇/二氯甲烷至10% (4N 氨/甲醇)/二氯甲烷)以提供无色胶形式的需要的叔丁基-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲氧基)-二苯基-硅烷(5.96 g; 66%)。MS (m/z): 393(M+1)。
制备例12
6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲醇的合成。
添加四-N-丁基氟化铵 (1M 在四氢呋喃中; 13.98 mL; 3 eq; 13.98 mmol)至叔丁基-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲氧基)-二苯基-硅烷 (6.96 g; 1.0eq; 17.73 mmol)在四氢呋喃 (100 mL)中的溶液中并搅拌1小时。直接装载该溶液到SCX离子交换柱上并用15%然后20% 甲醇/二氯甲烷洗脱 ((2N 氨/甲醇)在二氯甲烷中)以获得(需要2 scx离子交换纯化) 6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲醇 (2.59 g;61%)。MS (m/z): 155(M+1)。
实施例6
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯的合成。
添加1,1'-羰基二咪唑 (1.92 g; 1.1 eq; 11.83 mmol)至6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲醇 (2.59 g; 1.0 eq; 10.75 mmol)在二氯甲烷(30 mL)中的溶液中并加热至40℃持续1小时。添加N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺 二盐酸盐水合物(4.80 g; 1.3 eq; 13.98 mmol)和三乙胺(4.50 mL; 3 eq;32.26 mmol)并保持该反应在40℃下持续1小时。直接装载该溶液到硅胶柱上并通过柱层析法纯化 (己烷至乙酸乙酯至20% 甲醇/乙酸乙酯)以提供具有通过NMR示出的显著咪唑的产物。溶解粗产物在二氯甲烷(20 mL)和水(20 mL)中，分离各层，并用二氯甲烷(3 x 15 mL)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩以提供黄褐色泡沫形式的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯 (3.95 g; 85%)。MS (m/z): 433(M+1)。
实施例7和8
外消旋2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯至异构体1和2的纯化。
溶解2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯 (3.95 g)在75.5 mL 甲醇中。以400mL/min采用100% 甲醇 (0.2% 异丙胺), 235 nM波长通过10 mL注射到Chiralpak™ AS(20 um) 50 x 150 mm柱上分离。
实施例7: 在8.8 min分离的第一洗脱峰(1)提供黄褐色泡沫形式的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯异构体1, 99% ee, (1.56 g; 33%)。MS (m/z): 433(M+1)。
实施例8: 在12.8 min分离的第二洗脱峰(2)提供黄褐色泡沫形式的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯异构体2, 99% ee, (1.60 g; 34%). MS (m/z): 433(M+1)。
实施例9
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯盐酸盐异构体1的合成。
添加盐酸 (1N, 3.61 mL; 3.61 mmol)至含有甲醇 (1 mL)中的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯异构体1 (1.56 g, 3.61 mmol)的小瓶中。在-78℃干冰浴中冷冻该溶液并冻干以提供2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯盐酸盐异构体1 (1.67 g)。MS (m/z):433(M+1)。
实施例10
2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯盐酸盐异构体2的合成。
添加盐酸(1N, 3.7 mL; 3.70 mmol)至含有甲醇 (1 mL)中的2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯异构体2 (1.60 g, 3.70 mmol)小瓶中。在-78℃干冰浴中冷冻该溶液并冻干以提供2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯盐酸盐异构体2 (1.65 g)。MS (m/z): 433(M+1)。
制备例13
(2R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇的合成。
添加1H-咪唑 (14.70 g; 4 eq; 215.99 mmol)然后添加叔丁基氯二苯基硅烷(14.00 mL; 1.0 eq; 54.00 mmol)至新鲜蒸发的 (S)-缩水甘油(3.66 mL; 1.0 eq;54.00 mmol)在乙腈 (40 mL)中的0℃溶液中。在环境温度下搅拌该溶液30分钟，然后加热至回流持续4小时。使该混合物冷却至环境温度并浓缩该反应混合物，然后倾倒残余物至二氯甲烷和2M碳酸氢钠溶液(1:1, 400 mL)中。分离各层并采用二氯甲烷(2x)进一步萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩以提供粗产物。通过柱层析法的纯化提供需要的(2R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇 (9.25 g;45%)。MS (m/z): 381(M+1)。
制备例14
(6R)-6-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-5,6-二氢咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮的合成。
经15分钟缓慢添加氯甲酸三氯甲酯(5.80 mL; 2.0 eq; 48.35 mmol)至(2R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-咪唑-1-基-丙-2-醇 (9.2 g; 1.0 eq; 24.17 mmol)和吡啶 (15.64 mL; 8 eq; 193.40 mmol)在乙腈 (450 mL)中的0℃溶液中。搅拌1小时，然后经1小时使该溶液温热至环境温度。添加水(30 mL)并浓缩该反应混合物。添加二氯甲烷(50 mL)，并缓慢倾倒所得溶液到50%饱和碳酸氢钠(200 mL)中。分离各层并采用二氯甲烷(3x150 mL)进一步萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩。通过柱层析法的纯化(10%至100%乙酸乙酯/己烷)提供需要的 (6R)-6-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-5,6-二氢咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮 (5.50 g; 56%)。MS (m/z): 407(M+1)。
制备例15
(2R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-[2-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇的合成。
添加二异丁基氢化铝(1M 在己烷中; 21.65 mL; 1.6 eq; 21.65 mmol)至(6R)-6-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-5,6-二氢咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-酮 (5.5g; 1.0 eq; 13.53 mmol)在二氯甲烷(130 mL)中的0℃溶液中。搅拌该溶液持续15分钟，然后添加甲醇 (100 mL)。在 5分钟之后，添加硼氢化钠(0.307 g; 0.6 eq; 8.12 mmol)并保持该溶液在0℃下持续15分钟。添加饱和的酒石酸钠钾溶液(80 mL)并在环境温度下搅拌该溶液14小时。过滤该溶液并分离各液体层。采用二氯甲烷(3x)进一步萃取水层。用50%饱和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩以提供需要的 (2R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-[2-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇 (5.30 g; 95%)。MS (m/z): 411 (M+1)。
制备例16
叔丁基-[[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲氧基]-二苯基-硅烷的合成。
添加碘(3.44 g; 1.05 eq; 13.55 mmol)至三苯基膦(4.06 g; 1.2 eq; 15.49mmol)在二氯甲烷(25 mL)中的0℃溶液中并搅拌10分钟。添加1-甲基咪唑(1.23 mL; 1.2eq; 15.49 mmol)，获得具有一些沉淀物的有机溶液。
分别地，制备 (2R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-[2-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇 (5.3 g; 1.0 eq; 12.91 mmol)在二氯甲烷(25 mL)中的-78℃溶液。逐滴添加原位制备的碘化试剂至(2R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-3-[2-(羟基甲基)咪唑-1-基]丙-2-醇的溶液中，其中橙色快速褪色为几乎无色。保持该溶液在-78℃下持续30分钟，然后使其温热至0℃并保持10分钟。再次冷却该溶液至-78℃，并添加四氢呋喃 (100mL)，然后添加60%氢化钠(1.14 g; 2.2 eq; 28.40 mmol)。经30分钟缓慢温热该溶液至0℃，然后温热至环境温度持续1小时。缓慢倾倒该混合物至50%饱和的碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取(4x100 mL)。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩。通过柱层析法纯化粗产物(10至100%乙酸乙酯/己烷)以提供被三苯基氧化膦污染的需要的产物。此外通过SCX离子交换层析法纯化(10% 甲醇/二氯甲烷至10% (4N 氨/甲醇)/二氯甲烷)以提供需要的叔丁基-[[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲氧基]-二苯基-硅烷(1.86 g; 37%)。MS (m/z): 393(M+1)。
制备例17
[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲醇的合成。
添加氟化铯 (1.42 g; 2.0 eq; 9.32 mmol)至[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲醇 (1.83 g; 1.0 eq; 4.66 mmol)在四氢呋喃 (25 mL)、水(5 mL)、和二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中并搅拌36小时。没有反应发生，因此添加四-N-丁基氟化铵(1 N 在四氢呋喃中; 13.98 mL; 3 eq; 13.98 mmol)并搅拌1小时。直接装载该溶液至SCX离子交换柱上并采用15%甲醇/二氯甲烷然后用20%(2N 氨/甲醇)/二氯甲烷 洗脱以提供可能为烷基铵盐的物质污染的需要的产物。通过柱层析法进一步纯化粗产物(1至10% 甲醇/氯仿)以提供需要的[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲醇 (0.515g; 72%)。MS (m/z): 155(M+1)。
实施例11
2-(茚满-2-基氨基)-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲酯的合成。
添加1,1'-羰基二咪唑 (0.477 g; 1.1 eq; 2.94 mmol)至[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲醇 (0.412 g; 1.0 eq; 2.67 mmol)在1,2-二氯乙烷(15 mL)和四氢呋喃 (5 mL)中的溶液中。加热该溶液至50℃持续30分钟，然后添加N-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺 二盐酸盐水合物(1.01 g;1.1 eq; 2.94 mmol)，然后添加三乙胺 (1.30 mL; 3.5 eq; 9.35 mmol)。在50℃下搅拌所得溶液3小时。倾倒该混合物到50%饱和碳酸氢钠和二氯甲烷(各50 mL)中。分离各层并采用二氯甲烷(2x50 mL)进一步萃取水层。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，并浓缩以提供红色油。通过柱层析法纯化粗产物(1至8% 甲醇/氯仿)以提供需要的2-(茚满-2-基氨基)-5,7-二氢吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸[(6R)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基]甲酯 (1.12 g; 97%)。通过手性HPLC分析(0.46 x 15 cm Chiralpak™ AS-H柱,100% 甲醇洗脱)测定对映体过量。在13分钟洗脱出分离的产物，而在9.1分钟洗脱出对映异构体，示范了该产物为98.3% ee。MS (m/z): 433(M+1)。
制备例18
6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
添加乙酸(40 mL)至6-甲氧基咪唑并吡啶 (1.0 g; 1.0 eq; 6.75 mmol)和10%碳载钯 (1.0 g; 1.4 eq; 9.40 mmol)的多相溶液中。排空并用氮气(3x)然后用氢气(3x)反填充该反应容器。在氢气下在环境温度下剧烈搅拌该反应3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并用二氯甲烷和甲醇的1:1混合物洗涤滤饼。浓缩滤液并溶解粗产物混合物在20mL 甲醇中，然后装载到scx离子交换柱中。采用甲醇然后用2M 氨/甲醇洗脱以提供无色油形式的6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶 (1.00 g; 97%)。1H NMR (DMSO): δ1.84-1.94 (m, 1H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 1 H), 3.92-4.03 (m, 2 H), 6.74 (d, 1H), 6.91 (d, 1H)。
制备例19
5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇的合成。
逐滴添加三溴化硼(1.24 mL; 2.0 eq; 13.14 mmol)至6-甲氧基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶 (1.0 g; 1.0 eq; 6.57 mmol)在二氯甲烷(40 mL)中的溶液中并在环境温度下搅拌4小时。添加水(10 mL)并搅拌20分钟，然后浓缩该混合物。添加甲醇 (20 mL)并装载该溶液在scx离子交换柱上。通过甲醇然后通过2M 氨/甲醇洗脱纯化该产物以提供5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇 (0.908 g; 80%收率)，其在静止之后结晶。MS (m/z): 139 (M+1)。
制备例20
2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酸叔丁酯的合成。
温热5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇 (0.357 g; 1.0 eq; 2.07 mmol)在二甲基甲酰胺(4 mL)中的悬浮液至40℃获得完全溶解，然后冷却至0℃并添加氢化钠(0.091 g 1.1 eq; 2.27 mmol)并搅拌30分钟。在0℃下逐滴添加乙酸、溴-1,1-二甲基乙酯(1.1 eq; 1.10 eq; 2.27 mmol; 342.48 µL)并搅拌1小时。采用甲醇 (10 mL)稀释该反应混合物并通过scx离子交换柱 (甲醇至2M 氨/甲醇)以提供黄色胶形式的2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酸叔丁酯 (0.3 g; 17%)，其直接用于下一步骤。MS (m/z): 253(M+1)。
实施例12
1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮的制备。
添加三氟乙酸(3 mL)至含有二氯甲烷(3 mL)中的2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酸叔丁酯 (0.30 g; 2.04 eq; 1.19 mmol)的烧瓶中，并在环境温度下搅拌1小时。浓缩该混合物，添加甲苯(2x5 mL)，并再浓缩(2x)。添加甲醇 (10 mL)，然后添加5 N盐酸(1 mL)，然后浓缩。添加甲苯(4x5 mL)并再浓缩(4x)。添加二甲基甲酰胺(5mL)、三乙胺(15 eq; 8.74 mmol; 1.22 mL)、N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺 二盐酸盐水合物(0.20 g; 1.0 eq; 0.583 mmol)和1-丙烷膦酸环酐(0.70 mL; 2.0 eq; 1.17 mmol)并在环境温度下搅拌2小时。直接装载该溶液到硅胶柱上并通过柱层析法纯化(己烷至乙酸乙酯至20% 甲醇/乙酸乙酯)以提供不纯产物。通过反相层析法进一步纯化粗产物以提供浅黄色泡沫形式的1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮 (0.083 g; 33%)。MS (m/z): 431(M+1)。
实施例13和14
1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮至异构体1和2的纯化。
将1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮 (0.083 g; 1.0 eq; 0.193 mmol)悬浮在1.0 mL 甲醇中并添加几滴异丙醇以使其溶解。注射系列0.5 mL至柱(2.1 x 25 cmChiralcel™ OD-H, 5微米, 采用40% 甲醇 (0.2 % 异丙胺)/二氧化碳的流动相洗脱。(流量70 mL/min. 225 nm检测)。
实施例13: 在8.0 min分离的第一洗脱峰(1)提供无色泡沫形式的1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮异构体1, 99% ee, (0.030 g; 36%)。MS (m/z): 431(M+1)。
实施例14: 在11.8 min分离的第二洗脱峰(2)提供无色泡沫形式的-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮异构体2, 99% ee, (0.042 g; 51%)。MS (m/z): 431(M+1)。
制备例21
2-氯-1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]乙酮的合成。
在23℃下经5分钟向二氯甲烷(200 mL)中的N-茚满-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺 (11.0 g, 41.3 mmol)和三乙胺(7.48 mL, 53.7 mmol)中添加2-氯乙酰氯(3.61 mL, 5.13 g, 45.4 mmol)。搅拌30分钟并倾倒该反应混合物到1:1 50% 饱和碳酸氢钠水溶液: 二氯甲烷(75 mL)。将有机层与水层分离并用二氯甲烷(2 × 25 mL)进一步萃取水层。合并有机萃取物并经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。溶解残余物在氯仿(10mL)中并通过硅胶柱层析法纯化 (梯度洗脱：25%乙酸乙酯/己烷 至100%乙酸乙酯)以提供标题化合物(9.75 g, 69%)。1H NMR (CDCl3, * = 少量酰胺旋转异构体) δ 2.77* (t,2H), 2.84 (dd, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.35 (dd, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.85* (t, 2H),4.12 (s, 2H), 4.52* (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.72-4.82 (m, 1H), 5.48-5.64 (m,1H), 7.12-7.21 (m, 4H), 8.03-8.10 (m, 1H)。
实施例15
1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮的合成。
添加氢化钠 (0.054 g; 1.85 eq; 1.35 mmol)至5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇 (0.252 g; 2.0 eq; 1.46 mmol)在二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液中并在室温下搅拌10分钟。添加该混合物至2-氯-1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]乙酮 (0.25 g; 1.0 eq; 0.729 mmol) 在二甲基甲酰胺(2 mL)中的0℃溶液中。在0℃下搅拌所得溶液1小时，然后添加水并装载到SCX离子交换柱上。洗脱出粗产物 (甲醇至7N 氨/甲醇)。通过反相层析法进一步纯化产物以提供白色泡沫形式的1-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基氧基)乙酮 (0.035 g; 11%)。MS (m/z): 445(M+1)。
通过胆碱释放测量的autotaxin抑制
该分析的目的为使用胆碱释放分析检测autotaxin抑制。
将测试化合物(10 mM 在100% DMSO中的储液)在半区域96孔板(Corning 3992)中连续稀释在100%A DMSO 中，导致获得10个浓度的100X抑制剂。在圆底96孔板(Fisher12565502)中在分析缓冲剂中以1:33.33稀释100% DMSO 中的这10个孔的每一个，导致在含3% DMSO的孔中的3X浓度。该分析缓冲剂为50 mM Tris pH8.0, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2 , 1mM MgCl2, 0.01% TRITONTM X-100 (Sigma T9284)和0.01% 无脂肪酸牛血清白蛋白(SigmaA8806)。然后，将每个3X 测试化合物的20 μl 小份以一份添加至空白平底96孔板(Corning3991)。然后，将每孔3X 重组人autotaxin（具有转染至293E细胞中并通过镍螯合物和体积排阻色谱纯化的C-端His标签的全长人类autotaxin）的20 μl 小份添加至每孔中，除了无酶对照孔。将每孔分析缓冲剂的20 μl 小份添加至无酶对照孔中。将含有胆碱氧化酶(Sigma C5896)、辣根过氧化物酶(Sigma P8125)、amplex ultrared (Invitrogen A36006)和autotaxin底物溶血磷脂酰胆碱(LPC) 16:0 (Avanti Polar Lipids 855675P)的3X 混合物的20 μl 小份添加至各孔，同时避免暴露于光。胆碱氧化酶、辣根过氧化物酶、amplexultrared和LPC 16:0的孔中的最终浓度分别为0.4单位/ml, 4单位/ml, 40 μM和30 μM。然后，用铝箔密封物密封所述板并在37℃下在Labline Imperial III 孵育器中孵育1小时。在该孵育期间，通过autotaxin裂解LPC，导致形成溶血磷脂酸(LPA) 16:0和胆碱。释放的胆碱通过胆碱氧化酶氧化，导致形成甜菜碱和过氧化氢。过氧化氢与辣根过氧化物和amplexultrared反应以形成荧光分子试卤灵。采用SpectraMax Gemini EM 荧光计以530-590 nm的激发-发射波长使用SoftMax Pro 4.8软件测量该板上的试卤灵。使用4参数曲线拟合和内部Lilly软件OLO曲线拟合工具计算IC50。结果以算术平均数+/-标准偏差n=x表示。本文中实施例1-15的化合物基本上如上所述测试，并呈现出低于约100nM的autotaxin的IC50。基本上如上所述测试以下示例性化合物并呈现出以下的autotaxin活性：
表1: autotaxin的抑制: 胆碱释放分析
测试化合物 IC50 (nM)
实施例3 <1.70 (n=5)
实施例8 2.04 (n=6)
通过使用体外胆碱释放分析，表1中的数据示例了表1的化合物抑制autotaxin。
在人类血浆存在下LPA的降低
以下分析意在测量LPA的降低。该分析是当用于已经识别成autotaxin抑制剂的测试化合物时可以用于识别选择性autotaxin介导的LPA抑制剂化合物的工具。据信通过autotaxin进行的LPA生物合成为LPA1介导的神经性疼痛的LPA源。Makoto Inoue等人,“Autotaxin, a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid (LPA), mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain”, Molecular Pain, 2008, 4:6。该分析的结果支持autotaxin介导的LPA生物合成的定向抑制。
将在肝素钠中收集的来自健康人类女性供体的血浆单元(Lampire Biologicals)合并、分成小份并在–80℃下储存。在分析当天，将血浆小份解冻并以3000 RPM 在4℃下在离心机中旋转10分钟以除去杂物。将90 μl 小份的血浆添加至96孔圆底聚丙烯板的各孔中。将10 μL 小份的含有10X 测试化合物的10% DMSO/分析缓冲剂(50 mM Tris pH8.0, 5mM KCl, 1 mM CaCl2 , 1 mM MgCl2)添加至各孔中，除了不含测试化合物的对照孔。这导致最终浓度为90%血浆中1% DMSO的一份测试化合物的10 1X浓度。将10 μl 小份的10% DMSO/无测试化合物的分析缓冲剂 添加至0 小时(n=8)和3小时无测试化合物对照 (n=8)孔。将500 mM乙二胺四乙酸 (EDTA)的10 μl 小份添加至0小时无测试化合物对照孔的每一个中以螯合内生autotaxin。将0小时无测试化合物对照孔的全部内容物转移至新96孔圆底聚丙烯板并在-80℃下冷冻。然后，在Robbins Scientific™模型400杂化孵育器中在37℃下将含血浆+/-测试化合物的板(减去0小时无抑制剂对照孔)孵育3小时同时以14,000 RPM摇动。在该3小时孵育期间，存在于血浆中的卵磷脂胆固醇酰基转移酶使卵磷脂裂解，导致较高血浆水平的autotaxin底物溶血磷脂酰胆碱(LPC)。通过内生autotaxin使提高的内生LPC水平裂解，导致较高血浆浓度的内生溶血磷脂酸(LPA) (Nakamura et al, ClinicalBiochemistry 40 (2007), 274-277)。该3小时孵育中的LPA的提高可以通过autotaxin抑制剂抑制。3小时孵育之后，将10 μl的500 mM EDTA添加至全部剩余孔(含测试化合物孔和3小时无测试化合物对照孔)以螯合内生autotaxin。然后，将这些孔中全部内容物添加至含有之前在-80℃下储存的0小时无测试化合物对照血浆的板(未解冻0小时血浆)。然后，将该板用铝箔密封物重新覆盖并在-80℃下放回直到抽取用于质谱分析。在抽取当天，在冰上将所述板解冻并将来自各孔的25 μl 血浆转移至2 ml TrueTaper™方形96深孔板(Analytical Sales and Products #968820)。将含有LPA 内标(50 ng/ml D5氘LPA 16:0和50 ng/ml D5 氘LPA 18:0)的抽取缓冲剂(50%甲醇, 49.9%乙腈, 0.1%乙酸)的400 μl小份添加至各孔并通过质谱分析法测定各样品中的总LPA。根据下式计算LPA的百分比降低：
100 - (3小时血浆+ 测试化合物 – 0 小时血浆无测试化合物对照) / (3小时血浆无测试化合物对照– 0小时血浆无测试化合物对照) X 100
使用4参数曲线拟合计算IC50 值。以算术平均值+/-标准偏差n=x表示结果。使用本发明化合物的该分析结果示出LPA降低，其为剂量依赖性和统计上显著的。
表2:人类血浆中LPA的降低
测试化合物 IC50 (nM)
实施例3 2.22 (n=4)
实施例8 12.9 (n=3)
表2中的数据表明在人类血浆存在下该化合物降低LPA。该结果支持所述化合物抑制autotaxin介导的LPA生物合成。

Claims (14)

1.式I化合物
其中X为键或CH2;
Q为CH2或O;
L选自–OCH2-和-CH2O- ;
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中X为键。
3.根据权利要求1至2任一项的化合物或盐，其中Q为O。
4.根据权利要求1至2任一项的化合物或盐，其中Q为CH2。
5.根据权利要求1至2任一项的化合物或盐，其中L为–OCH2-。
6.根据权利要求1至2任一项的化合物或盐，其中L为-CH2O-。
7.根据权利要求1的化合物或盐，其中X为CH2。
8.根据权利要求1的化合物或盐，其为2-(2,3-二氢-1H -茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6-二氢-8H -咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基甲酯:
。
9.根据权利要求1的化合物或盐，其为2-(2,3-二氢-1H -茚-2-基氨基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲酯:
。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.有效量的根据权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的疼痛的药物中的用途。
12.有效量的根据权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的与骨关节炎相关的疼痛的药物中的用途。
13.根据权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
14.根据权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛。
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