ES2627338T3 - Derivados de triazol útiles como antagonistas de receptores nicotínicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula II**Fórmula** en donde R2 es halógeno, -SO2NH2 o -COOH, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de triazol utiles como antagonistas de receptores nicotmicos Campo de la invencion
El campo se refiere en general a compuestos organicos que actuan como antagonistas de receptores nicotmicos. El campo se refiere ademas a antagonistas de receptores nicotmicos para usar como una profilaxis y/o tratamiento para el cancer de pulmon tanto microcftico como no microcftico, VIH, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, dejar de fumar, esquizofrenia y exposicion de mairnferos a diferentes toxinas neurologicas.
Antecedentes de la invencion
Los receptores nicotmicos de acetilcolina (nAChR) pertenecen a la subfamilia de Cys-loop de canales ionicos regulados por ligando pentamerico y se pueden clasificar en subtipos de tipo muscular y neuronal. Los nAChR neuronales comprenden doce subunidades (a2-a10 y p2-p4) con diferentes disposiciones, mientras que el de tipo muscular consiste en cuatro subunidades en una sola disposicion de alYa1p15 (c se sustituye por e en el adulto). (Lukas, R. J. et al, Pharmacol. Rev. 1999, 51, 397) Se han identificado dos receptores neuronales mayoritarios a4b2 y a7 en el sistema nervioso central. (Flores, C. et al., Mol. Pharmacol. 1992, 41, 31; Lindstrom J. et al, Prog. Brain Res. 1996, 109, 125) El nAChR a7 neuronal se ha propuesto como un potencial objetivo terapeutico para una amplia variedad de enfermedades neurodegenerativas y psiquiatricas, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, ansiedad y epilepsia. Se han desarrollado una variedad de agonistas parciales y totales selectivos para el nAChR a7 neuronal como potenciales productos terapeuticos. (Jensen A. et al., Prog., Brain Res. 1996) Varios agonistas selectivos de nAChR a7 (p. ej., TC-5619 y MEM-3454) han avanzado hasta los ensayos clmicos para la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. (Arneric, S.P. et al, Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 1092; Mazurov A. et al, Curr. Med. Chem. 2006, 13, 1567; Olincy A., Arch. Gen. Psychiatry 2006, 63, 630) Aunque se han hecho muchos esfuerzos para identificar los agonistas selectivos de nAChR a7, el desarrollo de agonistas selectivos de a1 esta relativamente limitado. Algunos estudios han descrito que algunos compuestos de tipo natural, se pueden incorporar como antagonistas selectivos de a7. Por ejemplo, la toxina peptfdica derivada del krait Bungarus multicinctus a-bungarotoxina (a-BTX) y la toxina no peptfdica aislada de semillas de Delphinum metil-licaconitina (MLA) son dos antagonistas selectivos de a7 usados con frecuencia. (Chang, C. C, et al. J. Biomed. Sci. 1999, 6, 368; Davies, A. R., et al. Neuropharmacology 1999, 38, 679).
Desgraciadamente, la a-BTX es un potente antagonista para los nAChR de tipo muscular tambien, y ambos compuestos inhiben tambien los subtipos de nAChR a9 y a9a10 (Jensen, A. A., et. al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4705) No obstante, los antagonistas de subtipo selectivo pueden tener valor intrmseco como herramientas para definir las funciones que tienen los nAChR a7 en los procesos fisiologicos y fisiopatologicos.
Realmente, y siguiendo los mismos criterios, los receptores nicotmicos de acetilcolina se han implicado como posibles dianas para farmacos en un gran numero de diferentes enfermedades, y para usar como una posible medida para fines de contraterrorismo.
Por ejemplo, en relacion con diferentes enfermedades, desde hace algun tiempo se han estudiado los nAChR en un intento de encontrar un posible nexo entre el direccionamiento al receptor y el tratamiento del carcinoma de pulmon microcftico (SCLC). (Sciamanna, J. Neurochem. 69, 2302-2311, 1997). Aunque el SCLC es una neoplasia neuroendocrina que da cuenta de una minona de los nuevos canceres de pulmon diagnosticados, apenas la cuarta perta, es bastante mortal y los pacientes en general mueren en el espacio de un solo ano desde el diagnostico. Por lo tanto, hay una necesidad importante de desarrollar tratamientos, o medios de profilaxis, que se puedan administrar a un paciente con el fin de mitigar, o lograr la supresion completa de la enfermedad de SCLC.
A pesar de la necesidad presente, estan disponibles pocos, si los hay, tratamientos espedficos para el SCLC. Sin embargo, los datos mas actuales disponibles en el campo indican que dos tipos de nAChR pueden regular la entrada de flujo de Na y Ca. Dicha regulacion de la entrada de flujo de calcio y sodio tiene ramificaciones biologicas y terapeuticas en el tratamiento de neoplasias neuroendocrinas. Por lo tanto, a la luz de la escasez de compuestos disponibles que se puedan dirigir eficaz y espedficamente a dichos canales, todavfa existe una evidente necesidad de compuestos racionales que tengan la capacidad de dirigirse a dichos receptores.
Ademas de desarrollar un medio mas eficaz para dirigirse el SCLC, tambien hay una necesidad pendiente de compuestos que se puedan usar para tratar la situacion problematica mas extendida del cancer de pulmon no microcftico (NSCLC). En relacion con esto, se ha observado que el mesotelioma y el cancer de pulmon no microcftico expresan nAChR funcionales (Paleari, et al. Int. J. Cancer. 125, 199-211, 2009) Por lo tanto, se ha especulado que la nicotina puede tener una funcion hasta ahora desconocida en la contribucion a la patogenesis del cancer de pulmon, por activacion de dichas rutas de proliferacion celular como la senalizacion de Akt o por inhibicion de otra maquinaria apoptotica celular natural. (idem) Sin embargo, algunos estudios han indicado que la nicotina actua en los nAChR, expresados en las celulas tumorales de NSCLC, activando una respuesta proliferativa en dichas celulas. (idem)
Posteriormente, a pesar de su distinta patologfa de la enfermedad, se ha descubierto que algunas enfermedades
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como el cancer y el SIDA tiene un vinculo comun por los nAChR. Ademas de la necesidad de desarrollar tratamientos para el cancer de pulmon tanto microcftico como no microcftico, no obstante tambien se necesitan compuestos o mecanismos de tratamiento que tengan la capacidad de combatir eficazmente el VIH y el SIDA, enfermedades que tambien plantean una amenaza muy importante para la salud publica de todo el mundo. De hecho mas de 40 millones de personas estan infectadas por el VIH-1 en todo el mundo y se calcula que aparecen 14.000 nuevas infecciones cada dfa. Desde los primeros casos de SIDA que se identificaron en 1981, se ha atribuido al VIH/SIDA la muerte de mas de 25 millones de personas.
Como se han mencionado, se han encontrado nAChR alfa-7 en celulas de cancer de pulmon donde se ha mostrado que la activacion por moleculas o compuestos naturales del humo del tabaco promueve el crecimiento del cancer. Se ha encontrado que estos mismos nAChR alfa-7 son regulados por aumento en celulas inmunitarias en el SIDA. Esto sugiere que la sobreactivacion de los receptores alfa-7 en macrofagos por la protema del virus del SIDA, puede causar la muerte celular prematura. Por lo tanto, y al menos, son necesarios antagonistas para los nAChR para continuar explotando la relacion entre el cancer, SIDa y la actividad de nAChR, y proporcionar asf tratamientos para estas enfermedades.
Ademas, los receptores nicotmicos de acetilcolina se han implicado tambien en una funcion en enfermedades neurodegenerativas y enfermedades o trastornos cognitivos. Por ejemplo, los receptores nicotmicos de acetilcolina se han implicado en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Buckingham et al, Pharmacological Reviews marzo de 2009 vol. 61 no, 1 39-61. Ademas, se ha identificado que espedficamente el nAChR a7 tiene algun tipo de funcion en la etiologfa y/o patologfa de la enfermedad de Alzheimer. Jones IW, et al, J Mol Neurosci. 2006; 30 (1-2):83-4.
Tambien se ha sugerido que los receptores nicotmicos de acetilcolina tienen una funcion en determinados trastornos neurodegenerativos y cognitivos. Se ha pensado en el receptor nicotmico de acetilcolina (nAChR) alfa7 como un objetivo para el tratamiento de la disfuncion cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. J Pharmacol Exp Ther. mayo 2009;329(2):459-68. Epub 17 de febrero de 2009.
Se describen dos familias distintas de moleculas pequenas antagonistas de nAChR a-7 basadas en compuestos de diazol y 1,2,3-triazol con sustitucion en la posicion 1, en Peng et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 4825-4830, con potencial uso como antidoto para la intoxicacion por agentes nerviosos organofosforados. Los moduladores de los receptores nicotmicos de acetilcolina en forma de derivados de 1,2,3-triazol tambien se describen en el documento WO 2009/112459 A1, que describe que dichos compuestos pueden ser utiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con receptores colinergicos.
Sin embargo, a pesar de estas conexiones sugeridas con una serie de enfermedades y trastornos dispares, hay problemas pendientes con los receptores nicotmicos de acetilcolina. Por ejemplo, los receptores nicotmicos de acetilcolina representan un conjunto complejo y diverso de subtipos de receptores. Ademas, el uso prolongado puede conducir a la desensibilizacion del receptor. Papke, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Mayo de 2009 vol. 329 no. 2 791-807.
Estos ultimos factores han hecho difmil trabajar con los receptores nicotmicos de acetilcolina y desarrollar compuestos que sean eficaces tanto a corto como a largo plazo.
Compendio de la invencion
Un aspecto de la presente invencion es que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos de acetilcolina descritos en la presente memoria, se pueden usar en un amplio conjunto de facetas clmicas, medicas o farmaceuticas.
La presente invencion contempla que los compuestos y formulas descritos en la presente memoria, podnan actuar como nuevos antagonistas del receptor nicotmico de acetilcolina alfa 7 (a7).
Un objeto de la presente invencion es que los antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria, se cree que tienen propiedades de union reversible. Ademas, los compuestos de la presente invencion son selectivos para el nAChR a-7. Por ejemplo, se cree que los compuestos de la presente invencion se unen a receptores neuromusculares nAChR a4p2.
En un aspecto de la presente invencion, los nuevos receptores nicotmicos descritos en la presente memoria son menos lipofilos y mas polares que los antagonistas de receptores nicotmicos de acetilcolina que se han descrito previamente o conocidos en el estado de la tecnica. Comparados con otros antagonistas de receptores nicotmicos de acetilcolina conocidos en la materia, y sin querer estar limitados por ninguna teona, las sustituciones polares de los antagonistas de receptores nicotmicos de acetilcolina descritos en la presente memoria hace que sea menos probable que los compuestos crucen la barrera hematoencefalica, y por lo tanto, es menos probable que tengan efectos secundarios adversos en el sistema nervioso central.
Esta contemplado ademas que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos de la presente invencion seran activados en el sistema nervioso periferico como potentes antagonistas de receptores nicotmicos. Un beneficio, de
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muchos, de los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria, es que dichos antagonistas retienen su potente actividad en el sistema nervioso periferico mientras que simultaneamente carecen de toxicidad en el sistema nervioso central.
Por ejemplo, esta contemplado que los antagonistas de receptores nicotmicos de la presente invencion se pueden usar para inhibir el ciclo de crecimiento de las celulas de cancer de pulmon no microcftico.
Tambien esta contemplado que los antagonistas de receptores nicotmicos de la presente invencion se usaran como contramedida para tratar la exposicion, o potencial exposicion, a un amplio conjunto de potenciales neurotoxinas. Los AChR son activados por la acetilcolina (ACh), que es hidrolizada a colina por la acetilcolinesterasa (AChE). Cuando la AChE es inhibida de forma irreversible por agentes nerviosos organofosforados como DFP y sann, la acumulacion no controlada de ACh en los AChR muscannicos perifericos y centrales (mAChR) y nAChR causa el smdrome colinergico. El smdrome se caracteriza por sudor, constriccion pupilar, convulsiones, taquicardia y finalmente la muerte.
El tratamiento actualmente aceptado para intoxicaciones con agentes nerviosos es el antagonista de mAChR atropina usada en conjunto con un reactivador de oxima de la AChE (p. ej., pralidoxima). Sin embargo, aunque este regimen de tratamiento no se dirige directamente a los receptores nicotmicos, estan implicados tanto los mAChR como los nAChR en la toxicidad por agentes nerviosos.
Esta contemplado que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos de la presente invencion, podnan proporcionar neuroproteccion frente a comportamientos de tipo convulsiones inducidos por DFP, y por lo tanto, podnan ser utiles para el tratamiento de la intoxicacion por agentes nerviosos organofosforados. Ademas, tambien esta contemplado que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria proporcionan un medio para discernir entre las funciones fisiologicas de nAChR a7 neuronal en estados normales y de enfermedad, y se pueden usar como herramientas de diagnostico para descubrir potenciales terapias para la intoxicacion por agentes nerviosos organofosforados.
Sin embargo, sin querer estar limitados por ninguna teona, se cree tambien que aunque los compuestos de la presente invencion son antagonistas selectivos de nAChR a-7, esto no significa tambien que la actividad de los compuestos sea sobretodo anticolinergica. Realmente, y de nuevo sin querer estar limitados por ninguna teona, se piensa que estos antagonistas selectivos posiblemente potencian la cognicion, en particular con dosis mas bajas. Sin querer estar limitados por la teona, se plantea la hipotesis de que con dosis menores o periodos mas prolongados, los compuestos descritos en la presente memoria pueden reducir la desensibilizacion en respuesta a la acetilcolina, lo cual posiblemente potencia los efectos de la acetilcolina endogena.
En otro aspecto mas de la presente invencion, los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar, sea solos o en combinacion con otros productos farmaceuticos, para tratar la enfermedad de Alzheimer. Esta contemplado que la presente invencion tambien puede tratar los smtomas de la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto esta contemplado que la presente invencion se puede usar para tratar al menos un smtoma de la enfermedad de Alzheimer.
Esta contemplado por la presente invencion, que los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar para tratar la enfermedad de Parkinson y/o los smtomas de la enfermedad de Parkinson. Esta contemplado que la cognicion disminuida o reducida puede ser un smtoma de la enfermedad de Parkinson, o puede ser un smtoma de un medicamento tomado para aliviar los smtomas o tratar la enfermedad de Parkinson.
Esta contemplado por la presente invencion que los antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria tambien pueden tratar al menos un smtoma de la enfermedad de Alzheimer en donde este smtoma de la enfermedad de Alzheimer esta relacionado con el deterioro cognitivo.
En otro aspecto de la presente invencion esta contemplado que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar para tratar o prevenir la recafda del uso de opiaceos, cocama, nicotina y metanfetamina. Por ejemplo, esta contemplado que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar en tratamientos dirigidos a dejar de fumar.
En otro aspecto mas, esta contemplado que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar para tratar y/o mejorar la cognicion y/o las enfermedades o trastornos relacionados con la cognicion.
Esta contemplado ademas que los nuevos compuestos de la presente memoria se puedan usar para tratar la demencia. En una realizacion, los compuestos de la presente invencion se pueden usar para tratar la psicosis, p. ej., en la esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicotico, trastorno delirante, mama o trastorno bipolar.
Tambien esta contemplado que los compuestos de la presente invencion se pueden usar para tratar el deterioro cognitivo, en donde el deterioro cognitivo es un resultado y/o smtoma de psicosis, p. ej., en la esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicotico, trastorno delirante, mama o trastorno bipolar.
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En otro aspecto mas de la presente invencion, los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar para tener un efecto protector en pacientes, con el fin de prevenir la septicemia.
Tambien esta contemplado, que los antagonistas de receptores nicotmicos de la presente invencion se podnan usar como medio para la profilaxis o tratamiento del VIH y/o SIDA. En un aspecto preferido, los antagonistas selectivos de nAChR a-7 se administran con una dosis terapeutica eficaz que produce en alguna medida una sintomatologfa reducida o la supresion total de la enfermedad.
En otro aspecto de la presente invencion, esta contemplado ademas que los nuevos antagonistas selectivos de nAChR a-7 se pueden usar como herramientas de investigacion o diagnostico. Esta ademas contemplado que los nuevos antagonistas selectivos de nAChR a-7 se podnan usar como una herramienta de investigacion en la elucidacion de la transduccion de senales en el tejido neuronal. Tambien esta contemplado que los nuevos agonistas selectivos de nAChR a-7 se podnan usar como una herramienta de investigacion para elucidar la ruta de transduccion de senales en tejido no neuronal tambien.
En otro aspecto de la presente invencion, esta contemplado que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar para mejorar la cicatrizacion de heridas en pacientes. Esta contemplado por la presente invencion que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar para mejorar la cicatrizacion de heridas en diabeticos.
En otro aspecto mas de la presente invencion, los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar para tener un efecto protector en pacientes con el fin de prevenir la septicemia.
En otro aspecto de la presente invencion, esta contemplado que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar para tratar o prevenir la recafda en el uso de opiaceos, cocama, nicotina y metanfetamina. Por ejemplo, esta contemplado que los nuevos antagonistas de receptores nicotmicos descritos en la presente memoria se podnan usar en tratamientos dirigidos a dejar de fumar.
Los compuestos de la invencion pueden existir en forma libre o de sal, p. ej., como sales de adicion de acido. En la memoria descriptiva, salvo que se indica otra cosa, los terminos como compuestos o formulas o compuestos de la invencion, debe entenderse que abarcan los compuestos en cualquier forma, por ejemplo la forma libre o de sal de adicion de acido, o cuando los compuestos contienen sustituyentes acidos, en forma de sal de adicion de base. O cuando los compuestos contienen sustituyentes basicos, en la forma de sal de adicion de acido. Los compuestos descritos en la presente memoria estan dirigidos al uso como productos farmaceuticos, por lo tanto se prefieren sales farmaceuticamente aceptables. Las sales que no son adecuadas para usos farmaceuticos, pueden ser utiles, por ejemplo, para el aislamiento o purificacion de compuestos libres, formulas o compuestos de la invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables, y por lo tanto tambien estan incluidas.
Esta contemplado que los compuestos descritos en la presente memoria se pueden usar para mejorar la cognicion en pacientes en donde la cognicion reducida o disminuida es el resultado o efecto secundario de un medicamento usado para tratar la enfermedad principal (es decir, medicamentos usados para tratar la esquizofrenia).
Descripcion detallada de la invencion
Los ejemplos proporcionados en la descripcion detallada son simplemente ejemplos, que no deben usarse para limitar el alcance de las reivindicaciones en ninguna construccion o interpretacion de reivindicacion.
Los antagonistas de receptores nicotmicos de acetilcolina pueden tener la formula general I:
imagen1
en donde Ri y R2 son independientemente halogeno (p. ej., CI), -SO2NH2 o -COOH, p. ej., en posicion para (4-), o H (es decir, fenilo no sustituido);
Y y Z son independientemente un enlace o -CH2-;
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X es N o CR6;
R3, R5 y R6 son independientemente H, arilo o alquilo inferior (p. ej., C1-4), p. ej., metilo, etilo o propilo;
R4 es alquilo inferior, p. ej., metilo, o R4 no esta presente; en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
con la condicion de que cuando R4 es alquilo inferior, el compuesto forma una sal de amonio cuaternario y hay un anion farmaceuticamente aceptable asociado presente, p. ej., haluro, por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro.
Los compuestos de formula I incluyen compuestos definidos en la presente invencion reivindicada, de formula II:
imagen2
en donde R2 es halogeno (p. ej., CI o F), -SO2NH2 o -COOH,
en forma libre o de sal de adicion de acido o base farmaceuticamente aceptable, incluyendo la forma de sal de amonio cuaternario, p. ej., haluro de metilo.
Por ejemplo, la invencion proporciona compuestos de formula II como sigue:
1.43 Formula II, en donde R2 es halogeno.
1.44 Formula II de 1.34, en donde R2 es CI.
1.45 Formula II o 1.34, en donde R2 es CI.
1.46 Formula II, en donde R2 es -SO2NH2.
1.47 Formula II, en donde R2 es -COOH.
Por ejemplo, los compuestos de formula II incluyen los compuestos:
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Compuesto 18.
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Los compuestos de formula II preferiblemente se unen al receptor nicotmico de acetilcolina con una alta afinidad, p. ej., con una afinidad de union con Kd menor de 10 nM, preferiblemente menor de 1 nM.
Por ejemplo, los compuestos 17 y 18 tienen una afinidad de union con Kd de 0,7 nM o menos.
El termino “alquilo” incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Las referencias a grupos alquilo individuales tal como “propilo” son espedficas de la version lineal de la cadena solo y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como “isopropilo” son espedficos para la version ramificada solo. Por ejemplo, “alquilo C1-6” incluye alquilo C1-4, alquilo C1-3, propilo, isopropilo y t-butilo. Se aplica un convenio similar a otros radicales, por ejemplo “fenil-alquilo C1-6” incluye fenil-alquilo C1-4, bencilo, 1 -feniletilo y 2-feniletilo. “Alquilo Co” se refiere al extremo hidrogeno cuando el alquilo Co es terminal y se refiere a un enlace directo cuando el “alquilo Co” es puente. El termino “alquilo Co” por ejemplo, se refiere a anadir “alquilo Co” al alcance de la definicion de “alquilo C1-6”. Por lo tanto, se entiende que los sustituyentes permitidos para “alquilo C1-6” estarian permitidos en consecuencia para el “alquilo CW dentro del alcance del “alquilo Co-6”.
El termino “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
Cuando se seleccionan sustituyentes opcionales de, por ejemplo, “1-5 sustituyentes independientes” de una lista de sustituyentes, debe entenderse que esta definicion incluye todos los sustituyentes que se eligen de uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen de dos o mas de los grupos especificados en la lista. Cuando se cita un sustituyente usando el nombre de la molecula (original), se entiende que el sustituyente es el radical o dicha molecula original.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula II en forma libre o de su sal farmaceuticamente aceptable, como se define en lo que antecede, en asociacion con un diluyente o veldculo farmaceuticamente aceptable.
La composicion puede estar en una forma adecuada para la administracion oral, por ejemplo, como un comprimido o capsula, para inyeccion parental (que incluye intravenosa, subcutanea, intramuscular o infusion) como una solucion, suspension o emulsion esteril, para administracion topica como una pomada o crema o para administracion rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de una forma convencional usando excipientes convencionales.
En otro aspecto de la presente invencion, la smtesis general de un compuesto de triazol de formula II se representa en el esquema 2. En este ejemplo, el compuesto 1 del esquema 2 se acopla con el compuesto 2 del esquema 2 en presencia de un agente activante BOP para dar el producto 3 del esquema 2, que despues es alquilado con el bromuro de bencilo sustituido 4 del esquema 2, para producir el producto 6 del esquema 2 deseado y el subproducto 5 del esquema 2. El compuesto 6 del esquema 2 se purifica por columna en gel de silice y despues se hace reaccionar con TFA para escindir el grupo Boc. El compuesto 7 del esquema 2 se alquila con bromuro de bencilo, y la mezcla de reaccion se purifica por HPLC para dar el compuesto de formula II producto final, que en el esquema ilustrado es un solido blanco con una pureza >98%, rendimiento global de aproximadamente 32%.
Esquema 2
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La smtesis general del compuesto de triazol de formula I se representa en el esquema 3. En la etapa 1, se puede usar un reactivo de acoplamiento, tal como BOP, PyBOP, HBTU, HBPyU, DCC y EDC. En la etapa 2, el triazol N2- sustituido intermedio se obtiene como el producto mayoritario. El isomero N1-sustituido se puede separar durante la
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purificacion. Despues de la desproteccion de Boc con TFA (etapa 3), el compuesto intermedio obtenido se hace reaccionar con R4X en condiciones basicas para dar el producto final N2-sustituido. R2 tambien se puede introducir por alquilacion de Int2 (R = H) con RX en presencia de una base.
Esquema 3
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Otros compuestos de formula II se hacen de forma analoga.
La presente invencion tambien proporciona (I): antagonistas del receptor nicotmico de acetilcolina a7 segun la formula II en una forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, para usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno caracterizado por la activacion de una ruta de receptores de acetilcolina, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del antagonistas del receptor nicotmico de acetilcolina a7, por ejemplo:
1.1 (I), en donde dicha enfermedad o trastorno es el cancer de pulmon microcftico.
1.2 (I), en donde dicha enfermedad o trastorno es el cancer de pulmon no microcftico.
1.3 (I), en donde dicha enfermedad o trastorno es la intoxicacion por agente nervioso organofosforado.
1.4 (I), en donde dicha enfermedad o trastorno es la infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
1.5 (I), en donde dicha enfermedad o trastorno es el resultado del smdrome de autoinmunodeficiencia (SIDA).
1.6 (I), o cualquiera de 1.1-1.5, en donde el paciente es un ser humano.
1.7 (I), o cualquiera de 1.1-1.6, en donde la enfermedad o trastorno se caracteriza por celulas cancerosas metastasicas.
1.8 (I), o cualquiera de 1.1-1.7, en donde la enfermedad o trastorno se caracteriza por celulas cancerosas benignas.
1.9 (I), o cualquiera de 1.1-1.8, en donde dicha enfermedad o trastorno caracterizado por la presencia de celulas cancerosas se puede seleccionar del siguiente grupo de enfermedades o trastornos: carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de celulas grandes o mesotelioma pleural.
1.10 (I), o cualquiera de 1.1-1.9, en donde dicha enfermedad o trastorno es un carcinoma de tumor solido.
1.11 (I), o cualquiera de 1.1-1.10, en donde un paciente padece o esta en riesgo de desarrollar cancer.
1.12 (I), o cualquiera de 1.1-1.11, en donde se administra a un paciente una cantidad eficaz de un nuevo antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 de formula II en un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
1.13 (I), o cualquiera de 1.1-1.12, en donde el nuevo antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 de formula II se administra simultaneamente con un segundo tratamiento para el cancer, seleccionado del grupo que consiste en: capecitabina, trastuzumab, pertuzumab, cisplatino e irinotecan.
1.14 (I) o 1.12, en donde la enfermedad o trastorno es un deterioro cognitivo y/o una enfermedad o trastorno relacionado con el deterioro cognitivo.
1.15 (I) o 1.12, 1.14, en donde la enfermedad o trastorno relacionado con la cognicion es el deterioro cognitivo leve.
1.16 (I) o 1.12, 1.14-1.15, en donde los antagonistas del receptor nicotmico de acetilcolina a7 segun la formula II se usan para tratar al menos uno de los smtomas del deterioro cognitivo, p. ej., procesamiento auditivo y atencion
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afectados, organizacion espacial afectada, aprendizaje verbal afectado, memoria semantica y verbal afectadas, funciones ejecutivas afectadas.
1.17 (I) o cualquiera de 1.12, 1.13-1.16, en donde la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Alzheimer.
1.18 (I) o cualquiera de 1.12, 1.13-1.17, en donde se usa la cantidad eficaz de un antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 para tratar al menos un smtoma de la enfermedad de Alzheimer.
1.19 (I) o 1.12 o 1.18, en donde el smtoma de la enfermedad de Alzheimer es un deterioro cognitivo, p. ej., procesamiento auditivo y atencion afectados, organizacion espacial afectada, aprendizaje verbal afectado, memoria semantica y verbal afectadas, funciones ejecutivas afectadas.
1.20 (I), o cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde el tratamiento se dirige a que un paciente deje de fumar.
1.21 (I) o cualquiera de 1.12, 1.13-1.16, en donde el antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 se usa para tratar la psicosis, p. ej., en la esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicotico, trastorno delirante, mama o trastorno bipolar.
1.22 (I), o cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde el deterioro cognitivo es cualquiera de los siguientes, p. ej., procesamiento auditivo y atencion afectados, organizacion espacial afectada, aprendizaje verbal afectado, memoria semantica y verbal afectadas, funciones ejecutivas afectadas.
1.23 (I), o cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde el deterioro cognitivo es un smtoma de la psicosis, p. ej., en la esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicotico, trastorno delirante, mama o trastorno bipolar.
1.24 (I), o cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde se administra a un paciente una cantidad eficaz de un antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 de formula II en un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
1.25 (I), o cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde se administra al paciente una cantidad eficaz de un antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 de formula II, p. ej., seleccionado de los compuestos 17 o 18.
1.26 (I) o cualquiera de las realizaciones precedentes, en donde la administracion de una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos de formula II mejora la cognicion.
De nuevo, esta contemplado que cualquiera de los compuestos de formula II descritos en la presente memoria se puede usar con cualquiera de los metodos descritos en la presente memoria (p. ej., metodo I o 1.1-1.28).
La selectividad de estos compuestos se mide en los nAChR neuronal a4p2 y de tipo muscular, usando metodos conocidos en la materia. Con 10 pM, todos los compuestos ensayados muestran selectividad por el nAChR a7 frente a otros dos receptores nicotmicos. El compuesto 16, por ejemplo, presenta 92% de union al receptor a7 y no muestra union detectable a los nAChR neuronal a4p2 y de tipo muscular.
El estudio farmacocinetico (PK) de los compuestos se lleva a cabo en ratones C57B1/6 macho (n = 3 por tiempo de medicion) despues de una administracion oral de 10 mg/kg para evaluar la penetrabilidad en el cerebro. Las concentraciones del compuesto 16 representativas en el cerebro y el plasma son 0,15 pM y 0,2 pM en el tiempo t=2 h, respectivamente. El tmax del compuesto Q probablemente es mas largo de 2 h.
Se desarrollan modelos estructurales tridimensionales del nAChR 1 humano usando modelizacion de homologfa basada en estructuras cristalinas de A-AChBP unido a un antagonista conocidas. Se llevan a cabo estudios de acoplamiento para predecir las mejores posiciones de estos nuevos antagonistas nicotmicos.
De acuerdo con esta descripcion detallada, se aplican las siguientes abreviaturas y definiciones. Debe indicarse que como se usa en la presente memoria, las formas singulares “un”, “una” y “el”, “la” incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Asf, por ejemplo, la referencia a “un compuesto” incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a “la dosis” incluye la referencia a una o mas dosis y equivalentes de las mismas conocidas para los expertos en la materia, etc.
Los terminos “tratar”, “tratamiento” y similares, se usan en la presente memoria para indicar en general la obtencion de un efecto farmacologico y fisiologico deseado. Los nuevos nAChR a7 descritos en la presente memoria que se usan para tratar a un sujeto con cancer, en general se proporcionan en una cantidad terapeuticamente eficaz para lograr uno cualquiera o mas de lo siguiente: crecimiento tumoral inhibido, reduccion de la masa tumoral, perdida de lesiones metastasicas, desarrollo inhibido de nuevas lesiones metastasicas despues de haber iniciado el tratamiento, o reduccion del tumor de modo que no hay enfermedad detectable (evaluado, p. ej., por imagenes radiologicas, analisis de fluidos biologicos, citogenetica, hibridacion in situ con fluorescencia, inmunocitoqmmica, ensayos de colonia, citometna de flujo multiparametrica o reaccion en cadena de la polimerasa). El termino “tratamiento”, como se usa en la presente memoria, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en cualquier mairnfero, en particular un ser humano, conocido para los expertos en la materia.
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El termino “sujeto” o “paciente” como se usa en la presente memoria, se pretende que incluya un mai^ero. En un aspecto preferido de la presente invencion, el mai^ero es un ser humano. En otro aspecto preferido de la presente invencion el mai^ero es un animal domestico.
La expresion “farmaceuticamente eficaz” como se usa en la presente memoria se refiere a la eficacia de un regimen de tratamiento particular. La eficacia farmaceutica se puede medir basandose en caractensticas tales como, por ejemplo: inhibicion del crecimiento tumoral, reduccion de la masa tumoral o de la velocidad de crecimiento, falta de antigenos asociados al tumor detectables, y cualquier otra herramienta de medicion para el diagnostico que se conoce en la materia. La eficacia farmaceutica tambien se puede medir basandose en caractensticas tales como, por ejemplo: inhibicion del virus VIH y/o reduccion y erradicacion de los smtomas relacionados con el SIDA. Ademas, la eficacia farmaceutica tambien se puede medir basandose en la reduccion de la aparicion de smtomas que estan relacionados con la induccion de la intoxicacion por agente nervioso organofosforado.
“Cantidad farmaceuticamente eficaz” como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad de un agente, reactivo, compuesto, composicion o combinacion de reactivos descritos en la presente memoria que cuando se administran a un mairnfero, se determina que es suficientemente eficaz contra el cancer que es objeto del tratamiento o VIH/SIDA. Una cantidad farmaceuticamente eficaz sera conocida para los expertos en la materia.
Por el termino “tumor” se entiende que se incluye tanto crecimientos benignos como malignos. El termino “cancer”, se entiende que abarca, salvo que se exponga otra cosa, tanto crecimientos benignos como malignos. En aspectos preferidos de la invencion, el tumor al que se hace referencia es maligno. El tumor puede ser un tumor de tejido solido tal como un melanoma, o un tumor de tejido blando tal como un linfoma, una leucemia o un cancer de hueso. Por la expresion “tumor primario” se entiende la neoplasia original y no una lesion metastasica localizada en otro tejido u organo en el cuerpo del paciente. Por las expresiones “enfermedad metastasica”, “metastasis” y “lesion metastasica” se entiende un grupo de celulas que han migrado a un sitio distante con respecto al tumor primario.
Por “SIDA” se entiende infeccion por el VIH: SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), tanto sintomatico como asintomatico, y exposicion al VIH real o potencial. Por consiguiente, el tratamiento del SIDA se refiere a la inhibicion del virus VIH, la profilaxis o tratamiento de la infeccion por el VIH y la profilaxis, tratamiento o el retraso en el inicio de las consiguientes afecciones patologicas tales como el SIDA. La profilaxis del SIDA, tratamiento del SIDA, retraso del inicio del SIDA, la profilaxis de la infeccion por el VIH, o tratamiento de la infeccion por el VIH se definen para que incluyan, pero no se limitan al tratamiento de una amplia variedad de estados de infeccion por el VIH: SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), tanto sintomatico como asintomatico, y exposicion real o potencial al VIH.
La expresion “receptor nicotmico de acetilcolina” se refiere al receptor de acetilcolina endogeno que tiene sitios de union para la acetilcolina que tambien se unen a la nicotina. La expresion “receptor nicotmico de acetilcolina” incluye la expresion “receptor nicotmico de acetilcolina neuronal”.
Las expresiones “subtipo de receptor nicotmico de acetilcolina” y “receptor nicotmico de acetilcolina subtipo” se refieren a diferentes combinaciones de subunidades del receptor nicotmico de acetilcolina, y se pueden referir a un complejo homomerico o heteromerico particular, o complejos homomericos o heteromericos multiples.
El termino “agonista” se refiere a una sustancia que interacciona con un receptor y aumenta o prolonga una respuesta fisiologica (es decir, activa el receptor).
La expresion “agonista parcial” se refiere a una sustancia que interacciona con y activa un receptor en un grado menor que un agonista.
El termino “antagonista” se refiere a una sustancia que interacciona con y disminuye la extension o duracion de una respuesta fisiologica de ese receptor.
Los terminos “trastorno”, “enfermedad” y “afeccion” se usan de forma inclusiva y se refieren a cualquier estado que se desvfa del normal.
La expresion “trastornos asociados con el sistema nervioso central” incluye cualquier trastorno cognitivo, neurologico y mental que produce la transmision de senales neuronales aberrante o patologica, tales como trastornos asociados con la alteracion de la liberacion normal de neurotransmisores en el cerebro.
Ejemplos
Se ilustran a continuacion los metodos sinteticos de diferentes compuestos de la presente invencion. Se pueden hacer otros compuestos de la invencion y sus sales usando los metodos de forma similar a los descritos mas adelante y/o por metodos similares a los descritos en general en la descripcion detallada y por metodos conocidos en el campo de la qmmica.
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Ejemplo 1
W-((1-bencilpiperidin-4-il)metil)-2-(4-sulfamoilbencil)-2H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
imagen8
(a) 4-((1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)metil)piperidina-1-carboilato de ferc-butilo
A una disolucion de acido 1H-1,2,3-triazol-4-carbox^lico (113 mg, 1,0 mmol) y 4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (256 mg, 1,2 mmol) en DMF (1,5 ml) se anade BOP (530 mg, 1,2 mmol), seguido de DIPEA (0,48 ml). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separa a presion reducida y el residuo se trata con disolucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, seguido de extraccion con metileno y metanol (10:1, v/v). Las fases organicas combinadas se evaporan hasta sequedad para dar el producto bruto, que se usa en la siguiente etapa sin mas purificacion. MS (ESI) m/z 210,1 [M-Boc+H]+
(b) 4-((2-(4-sulfamoilbencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo
Una suspension del 4-((1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (350 mg), 4- (bromometil)bencenosulfonamida (340 mg, 1,4 mmol) y carbonato potasico (312 mg, 2,3 mmol) en DMF (8 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. Despues de tratamiento rutinario, el producto bruto obtenido se purifica en una columna de gel de sflice para dar 222 mg de producto en forma de un solido blanco. MS (ESI) m/z 379,1 [M-Boc+H]+
(c) N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(4-sulfamoilbencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
El 4-((2-(4-sulfamoilbencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)metil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (116 mg, 0,24 mmol) en TFA/CH3CN al 10% (3 ml) se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se separa a presion reducida y el residuo se seca mas con una bomba de alto vado para dar 170 mg del producto bruto en forma de una sal de TFA, que se usa en la siguiente etapa sin mas purificacion. MS (ESI) m/z 379,1 [M+H]+
(d) N-((1-bencilpiperidin-4-il)metil)-2-(4-sulfamoilbencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
Una suspension de N-(piperidin-4-ilmetil)-2-(4-sulfamoilbencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida bruta (45 mg), bromuro de bencilo (22 pl) y carbonato potasico (82 mg) en DMF (2 ml) se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtra a traves de un microfiltro y el filtrado se purifica con una HPLC preparativa para dar 17 mg de producto puro en forma de un solido blanco. MS (ESI) m/z 469,2 [M+H]+
Ejemplo 2
Acido 4-((4-((1-bencilpiperidin-4-il)metilcarbamoil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)benzoico
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Este compuesto se prepara usando un procedimiento analogo al del ejemplo 1, en donde se anade acido 4- (bromometil)benzoico en la etapa (b) en lugar de 4-(bromometil)bencenosulfonamida. El producto se obtiene en forma de un solido blanco con 98% de pureza. MS (ESI) m/z 434,2 [M+H]+.
Ejemplo 3 - Union al receptor a7
Los ensayos de union al receptor se llevan a cabo usando metodos previamente establecidos conocidos en la materia. Brevemente, la afinidad de union por el receptor a7 se mide en membranas de cerebro de rata con [125I]a- bungarotoxina (a-BTX) como el radioligando.
Se pueden ver datos representativos en la figura 1. La afinidad de union por el receptor a4p2 se determina en membranas corticales de rata usando [3H]epibatidina como radioligando. La union a nAChR de tipo muscular se determina usando celulas TE671 humanas con [125I]a-BTX como radioligando. Los compuestos primero se criban con una sola concentracion (10 jM) y despues con concentraciones multiples para determinar las CI50 si 5 presentaban union al receptor prometedora en el primer cribado.
Tabla 1: Inhibicion de nAChR a7 por los compuestos de triazol de formula I (los compuestos de nucleo B son compuestos segun las reivindicaciones).
«. ft „ ft „ .vvVx'i ft ft ir.« N'-N % N-N Rj ) K // V' Nucleo A r/W Nucleo B
Nucleo
R1 R2 R3 R4 R5 % de inhibicion con 10 jM *= 1-25% **=25-50% ***=50-75% ****75-100%
A
H 2-CI Metilo H -
A
H 3-CI H H -
A
4-SO2-NH2 H H H - *
A
H 2-CI,4- Metilo H - **
A
H 4-SO2-NH2 H H - ***
A
4-SO2-NH2 H H Etilo - *
A
4-SO2-NH2 2-Metilo H Etilo - *
A
4-COOH H H Etilo - *
A
4-COOH 2-Metilo H Etilo - *
A
H 4-COOH H H - *
B
H 4-SO2-NH2 H H -
B
H 4-COOH H H - ***
A
H 2-CI Metilo H Metilo **
La selectividad de estos compuestos se mide en los nAChR neuronal a4p2 y de tipo muscular usando metodos 10 previamente descritos y conocidos en la materia. Con 10 jM, todos los compuestos ensayados mostraron selectividad por el nAChR a7 frente a los otros dos receptores nicotmicos.
Ejemplo 4 - Ensayo funcional del receptor a7
Los ensayos funcionales de receptores usan ensayos de fluorescencia previamente establecidos conocidos en la materia. Brevemente, se puede usar la lmea celular de neuroblastoma humano que expresa receptores nicotmicos 15 endogenos en este estudio, Se usa un colorante sensible al Ca2+ para controlar los cambios de senal del Ca2+ causados por los compuestos ensayados. Se usan la epibatidina y mecamilamina como controles positivos para los ensayos de determinacion de agonistas y antagonistas, respectivamente.
La actividad funcional de los compuestos representativos se determina midiendo las senales de fluorescencia del calcio (Ca2+) en celulas de la lmea celular de neuroblastoma humano que expresan receptores nicotmicos
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endogenos. La activacion inducida por agonista de receptores nicotmicos puede conducir al aumento de los niveles de Ca2+ intracelular, mientras que los antagonistas nicotmicos podnan dar como resultado la disminucion de las concentraciones de Ca2+ intracelular. El colorante sensible al Ca2+ fluo-3 se usa ampliamente para controlar los cambios de concentracion de Ca2+ intracelular causados por ligandos nicotmicos y para identificar el agonismo frente al antagonismo. Los compuestos descritos pueden inhibir la respuesta de fluorescencia de Ca2+ producida por la epibatidina de una forma dependiente de la dosis. Esto sugiere que los presentes compuestos son antagonistas de nAChR.
Ejemplo 5 - Farmacocinetica
Se usaron ratones C57/BLC macho, de 8-10 semanas de edad, en este experimento. Todas las manipulaciones y usos siguen un protocolo del Comite institucional para el cuidado y uso de animales de la Universidad de Columbia, de acuerdo con las directrices del NIH. El vehmulo comprendfa 5% de DMSO, 5% de Tween-20, 15% de PEG400 y 75% de dH2O. Los compuestos se coinyectan a los animales (N>3) con una dosis de 10 mg/kg por administracion oral (p.o.). Despues de diferentes periodos de tiempo (0,25, 0,5, 1,2, 4 h), los animales se sacrifican y se recoge la sangre y cerebro. Se recogen los cerebros enteros y se congelan en tubos Eppendorf previamente pesados a -80°C. Los homogeneizados cerebrales se tratan con ultrasonidos con tampon PBS (NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, tampon de fosfato 10 mM) a pH 7,4, usando 2 ml/g (v/p) de homogeneizado. Las muestras de sangre se recogen de las venas retroorbitales usando pipetas pasteur VWR. Las muestras de sangre se centrifugan a 60.000 rpm durante 40 minutos a 4°C, y las fracciones de plasma se separan y almacenan a -80°C. Los homogeneizados cerebrales y el plasma se extraen por agitacion vorticial con 2 volumenes de acetonitrilo y se clarifican por centrifugacion a 12.000 g durante 20 min y despues se analizan por HPLC/MS/MS. El sistema de HPLC/MS/MS inclma un modulo Waters Alliance 2675 separations Module y un espectrometro de masas Micromass Quattro-Micro. La separacion se logra en la columna (2,1x50 mm) de Synergi 4 p Fusion-RP con un gradiente de acetato amonico en metanol 10 mM de 40%~100% en 3 min. El volumen de inyeccion de la muestra es 10 pl y el caudal era 0,6 ml/min. Se llevan a cabo experimentos de control para determinar las eficacias de extraccion.
Ejemplo 6. Ensayo de reconocimiento de objeto nuevo/reconocimiento de objeto
Los animales se alojan en jaulas individuales estandar en lechos de serrm en una sala con aire acondicionado (aproximadamente 20°C). Se mantienen con un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h (las luces se encienden de 19:00 a 07:00) y tienen acceso libre al alimento y agua. Las ratas se alojan y el ensayo se lleva a cabo en la misma sala. Una radio, con sonido suave, proporciona ruido de fondo en la sala. Todos los ensayos se hacen entre las 09:00 y 17:00 horas.
Los compuestos descritos en la presente memoria se ensayan con concentraciones 0, 0,3, 1 y 3 mg/kg en un modelo de deficiencia de memoria dependiente del tiempo, es decir, un intervalo entre pruebas de 24 h. Los compuestos se pueden administrar por inyeccion intraperitoneal (inyeccion i.p.) 15 minutos - 2 h antes de la primera prueba. El orden de los tratamientos se equilibra para prevenir que los datos sean distorsionados por potenciales preferencias de objeto o lado de los animales.
El ensayo de reconocimiento de objeto se lleva a cabo como se describe en otra parte (p. ej., Ennaceur y Delacour, 1988). El aparato consiste en un recinto circular de aproximadamente 83 cm de diametro. La mitad trasera de la pared de aproximadamente 40 cm de altura del recinto esta hecha de poli(cloruro de vinilo) gris, la mitad delantera consiste en poli(cloruro de vinilo) transparente. La intensidad de la luz es igual en las diferentes partes del aparato, con tubos fluorescentes rojos que proporcionan una iluminacion constante de aproximadamente 20 lux en el suelo del aparato. Se ponen dos objetos en una posicion simetrica de aproximadamente 10 cm desde la pared, en un diametro desde el lado izquierdo al derecho del recinto. Cada objeto esta disponible por triplicado. Se usan cuatro conjuntos diferentes de objetos. Los diferentes objetos son: 1) un cono que consiste en una base de poli(cloruro de vinilo) gris (diametro maximo 18 cm) con un collar en la parte superior hecho de aluminio (altura total aproximadamente 16 cm), 2) una botella de vidrio transparente de 1 litro convencional (diametro de aproximadamente 10 cm, altura de aproximadamente 22 cm) llena con agua, 3) un cubo de metal macizo (aproximadamente 10,0 x 5,0 x 7,5 cm) con dos agujeros (diametro de aproximadamente 1,9 cm), y 4) un cubo de aluminio solido con la parte superior conica (13,0 x 8,0 x 8,0). Las ratas no son capaces de desplazar los objetos.
Una sesion de ensayo consiste en dos pruebas. La duracion de cada prueba es 3 min. Durante la primera prueba (T1) el aparato contiene dos objetos identicos (muestras). Las ratas se ponen en el aparato de cara a la pared en el medio del segmento delantero (transparente). Despues del primer periodo de exploracion, la rata se vuelve a poner en su jaula. Posteriormente, despues de un intervalo de retraso de 24 h, la rata se pone en el aparato para la segunda prueba (T2). El tiempo total que un animal esta explorando cada objeto durante T1 y T2 se registra manualmente en un ordenador personal.
La exploracion se define como sigue: dirigir la nariz al objeto a una distancia de no mas de 2 cm y/o tocar el objeto con la nariz. Sentarse en el objeto no se considera un comportamiento de exploracion. Se requiere una cantidad minima de interaccion con el objeto con el fin de lograr la discriminacion del objeto fiable, por lo tanto las ratas que exploran menos de 7 s en T1 y/o 9 s en T2 se excluyen del analisis. Con el fin de evitar la presencia de senales olfativas, los objetos se limpian siempre bien despues de cada prueba. Se usan todas las combinaciones de objetos
asf como de situacion (izquierda o derecha) del nuevo objeto de una forma equilibrada para evitar potenciales sesgos debido a preferencias por situaciones u objetos particulares.
Las dos primeras semanas, los animales se manipulan diariamente y se deja que se acostumbren a la configuracion del ensayo en dos dfas, es decir, se deja que exploren el aparato (sin ningun objeto) dos veces durante 3 min cada 5 dfa. Las ratas se adaptan a la rutina del ensayo tras demostrar un comportamiento de discriminacion estable, es decir, buena discriminacion en el intervalo de 1 h y sin discriminacion dos veces durante 3 min cada dfa. Las ratas se adaptan a la rutina del ensayo hasta que muestran un comportamiento de discriminacion estable, es decir, buena discriminacion en el intervalo de 1 h y sin discriminacion dos veces durante 3 min cada dfa.
Las mediciones basicas son el tiempo que esta cada rata explorando un objeto durante T1 y T2. El tiempo que estan 10 explorando las dos muestras identicas se representara por “a1” y “a2”. El tiempo que estan explorando en T2 la misma muestra y el objeto nuevo se representan por “a” y “b”, respectivamente. Se calculan las siguientes variables: el = a1 + a2, e2 = a + b, y d2 = (b-a)/e2. el y e2 son medidas del tiempo de exploracion total de ambos objetos durante T1 y T2 respectivamente. d2 es una medida relativa de la discriminacion corregida para la actividad de exploracion en la prueba del ensayo (e2). Por lo tanto, incluso si un tratamiento afecta al comportamiento 15 exploratorio, el mdice d2 sera comparable entre condiciones.
El tratamiento con compuestos descritos en la presente memoria potencia significativamente la cognicion en animales tratados, de una forma dependiente de la dosis hasta aproximadamente 10 mg/kg, en animales con una administracion del compuesto 15 minutos antes de T1. Dosis mayores del compuesto pueden disminuir la cognicion en la administracion de tratamiento 1 h despues de T1.
20

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula II
    imagen1
    5 en donde R2 es halogeno, -SO2NH2 o -COOH,
    en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado de:
    imagen2
    10
    imagen3
    Compuesto 18
    en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto segun las reivindicaciones 1 o 2, que se une al receptor nicotmico de acetilcolina con una afinidad de union alta con Kd menor de 1 nM.
    15 4. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3,
    mezclada con un diluyente o vehuculo farmaceuticamente aceptable.
  4. 5. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en una forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, o la composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, para usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno caracterizado por la activacion de una ruta de receptor de acetilcolina.
    20 6. El compuesto o composicion para usar segun la reivindicacion 5, en donde dicha enfermedad o trastorno es el
    cancer de pulmon microdtico, cancer de pulmon no microdtico, intoxicacion por agente nervioso organofosforado, infeccion por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o es el resultado del smdrome de autoinmunodeficiencia
    5
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    (SIDA); o en donde dicha enfermedad o trastorno se caracteriza por celulas cancerosas metastasicas, celulas cancerosas benignas, o se caracteriza por la presencia de celulas cancerosas seleccionadas del siguiente grupo de enfermedades o trastornos: carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de celulas grandes y mesotelioma pleural, o es un carcinoma de tumor solido; o en donde un paciente padece o esta en riesgo de desarrollar cancer; y ademas opcionalmente en donde se administra un nuevo antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 simultaneamente con un segundo tratamiento para el cancer, del grupo que consiste en: capecitabina, trastuzumab, pertuzumab, cisplatino e irinotecan.
  5. 7. El compuesto o composicion para usar segun la reivindicacion 5, en donde la enfermedad o trastorno es un deterioro cognitivo, p. ej. procesamiento auditivo y atencion afectados, organizacion espacial afectada, aprendizaje verbal afectado, memoria semantica y verbal afectadas, funciones ejecutivas afectadas, y/o una enfermedad o trastorno relacionado con el deterioro cognitivo; en donde ademas opcionalmente la enfermedad o trastorno relacionado con la cognicion es deterioro cognitivo leve; y en donde ademas opcionalmente se usa un antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 para tratar al menos uno de los smtomas del deterioro cognitivo, p. ej., procesamiento auditivo y atencion afectados, organizacion espacial afectada, aprendizaje verbal afectado, memoria semantica y verbal afectadas, funciones ejecutivas afectadas.
  6. 8. El compuesto o composicion para usar segun la reivindicacion 5, en donde la enfermedad o trastorno es la enfermedad de Alzheimer, y en donde ademas opcionalmente se usa una cantidad eficaz de un antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 para tratar al menos un smtoma de la enfermedad de Alzheimer, en donde opcionalmente el smtoma de la enfermedad de Alzheimer es el deterioro cognitivo, p. ej., procesamiento auditivo y atencion afectados, organizacion espacial afectada, aprendizaje verbal afectado, memoria semantica y verbal afectadas, funciones ejecutivas afectadas.
  7. 9. El compuesto o composicion para usar segun la reivindicacion 5, en donde se usa un antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 para tratar la psicosis, p. ej., en la esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicotico, trastorno delirante, mama o trastorno bipolar, en donde ademas opcionalmente el antagonista del receptor nicotmico de acetilcolina a7 se usa para tratar al menos un smtoma de la psicosis, y en donde ademas opcionalmente el deterioro cognitivo es un smtoma de la psicosis, en donde el deterioro cognitivo es cualquiera de lo siguiente, p. ej., procesamiento auditivo y atencion afectados, organizacion espacial afectada, aprendizaje verbal afectado, memoria semantica y verbal afectadas, funciones ejecutivas afectadas.
  8. 10. El compuesto o composicion para usar segun la reivindicacion 5, en donde el tratamiento se dirige a que un paciente deje de fumar.
  9. 11. El compuesto o composicion para usar segun la reivindicacion 5, en donde el uso que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 mejora la cognicion.
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