CN117414352A - 一种瑞美吉泮口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂制备技术领域，具体公开了一种瑞美吉泮口溶膜剂及其制备方法。所述瑞美吉泮口溶膜剂，按重量百分比计，包括以下组分：主药瑞美吉泮或其药学上可接受的盐20%‑50%、高分子成膜材料30%‑60%、增塑剂4%‑15%、增溶剂2%‑15%、矫味剂2%‑20%、着色剂0%‑2%。本发明的瑞美吉泮口溶膜剂，具有外观良好、厚度均匀、韧性较好、无刺激性口味、药物含量均匀、稳定性好、便于携带和服用等特点。本发明瑞美吉泮口溶膜剂的制备工艺简单，稳定可控，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂制备技术领域，具体为一种瑞美吉泮口溶膜剂及其制备方法。
背景技术
偏头痛(migraine)是一种常见的神经系统疾病，其临床特征为反复发作性的、多为单侧的中重度搏动性头痛，常同时伴恶心、呕吐、畏光和畏声等症状。根据2016年全球疾病负担(global burden of disease,GBD)研究，偏头痛是第二大常见的神经系统失能性疾病，与焦虑抑郁、睡眠障碍等存在共病关系，部分研究亦发现其可能增加罹患认知功能障碍和心脑血管疾病的风险。近年来，随着国内外偏头痛相关研究进展，特别是降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)等新型治疗靶点的发现，偏头痛的治疗手段日益更新。
瑞美吉泮是一种CGRP受体拮抗剂，通过阻断CGRP配体与受体的结合而发挥其临床效应。硫酸瑞美吉泮口崩片最早于2020年2月在美国上市，商品名为ODT，用于成人偏头痛的急性治疗，2021年5月，扩展用于预防成人发作性偏头痛。瑞美吉泮是全球首个且唯一一个可同时用于偏头痛急性治疗及预防性治疗的创新药物，具有给药方便、起效快、药效持续时间长的特点。
目前，瑞美吉泮上市的剂型是口崩片，作为口腔给药片剂，随着药物的崩解，常存在砂砾感，口感较差；同时，口崩片易碎、抗折性差，存在包装运输的问题。口溶膜剂作为一种新型口腔药物递送剂型，具有可在口腔中迅速崩解、厚度薄、重量轻、耐折抗拉、携带方便、剂量准确等优点，已成为口腔递送剂型的新选择。目前国内外已上市的治疗偏头疼的口溶膜剂有苯甲酸利扎曲普坦口溶膜剂、佐米曲普坦口溶膜剂等。作为一种新型CGRP受体拮抗剂，瑞美吉泮口溶膜剂的开发，将进一步规避已上市口崩片剂型的一些缺陷，有效改善患者给药的依从性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗和预防偏头痛的瑞美吉泮口溶膜剂及其制备方法，该瑞美吉泮口溶膜剂含有治疗剂量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐，具有外观良好、厚度均匀、韧性较好、无刺激性口味、药物含量均匀、便于携带和服用等特点。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种治疗和预防偏头痛的瑞美吉泮口溶膜剂，由有效治疗剂量的瑞美吉泮或其药学上可接受的盐以及辅料制成：按重量百分比计，主药瑞美吉泮或其药学上可接受的盐20％-50％，辅料包括高分子成膜材料30％-60％、增塑剂4％-15％、增溶剂2％-15％、矫味剂2％-20％、着色剂0％-2％，上述六种组分的重量百分比之和为100％。
所述瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的粒径D90≤20μm，优选D90≤15μm；并且瑞美吉泮或其药学上可接受的盐可溶解或均匀分散在口溶膜中，没有肉眼可见的未分散颗粒。
所述瑞美吉泮药学上可接受的盐可以是瑞美吉泮无机酸盐或有机酸盐，优选为瑞美吉泮硫酸盐。
所述高分子成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇(PVA)、羟乙基纤维素、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素钠、黄原胶、卡拉胶和聚丙烯酸中的一种或几种，优选的高分子成膜材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或两种。
所述增塑剂选自聚乙二醇(分子量优选400～6000)、聚丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯(TEC)的一种或几种，优选的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或两种。
所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、吐温20、吐温80中的一种或几种，优选的增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种。
所述矫味剂选自甜菊糖苷、三氯蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜的一种或几种，优选的矫味剂为甜菊糖苷、三氯蔗糖中的一种或两种。
所述着色剂选自靛蓝铝色淀、二氧化钛、黄氧化铁和红氧化铁中的一种，优选的着色剂为黄氧化铁或红氧化铁。
本发明还提供了所述瑞美吉泮口溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)原料药的前处理：将瑞美吉泮或其药学上可接受的盐原料药粉碎至D90≤20μm；
(2)药液的制备：将步骤(1)中粉碎后的原料药在搅拌状态下加入水或含有机溶剂的水溶液中充分溶解或分散均匀至无肉眼可见的颗粒；
(3)含药胶液的制备：向步骤(2)所得药液中加入高分子成膜材料，持续搅拌使高分子成膜材料溶胀分散2-4h后，加入增塑剂、增溶剂、矫味剂和着色剂，继续搅拌使高分子成膜材料、增塑剂、增溶剂、矫味剂溶解，对得到的胶液进行抽真空脱气泡处理；
(4)口溶膜的制备：将步骤(3)所得胶液进行涂布，干燥，脱模，切割，即得。
上述步骤(1)中的粉碎，需将原料药粒径粉碎至D90≤20μm，优选D90≤15μm，同时需保持原料药晶型稳定(粉碎期间不产生热量)。粉碎方式优选气流粉碎或气引式粉碎，进一步优选气流粉碎，该方式可以确保粉碎期间不产生热量，气流粉碎时压缩空气进气压力≥0.6MPa，优选≥0.8MPa。
上述步骤(2)中，有机溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或两种，有机溶剂在水溶液中的体积百分比不高于75％。
上述步骤(2)中，原料药与水或含有机溶剂的水溶液的质量比为(3.75～9.375):100。
上述步骤(2)和(3)药液及含药胶液的制备中，搅拌转速优选为200-600rpm，进一步优选为300-500rpm，更优选为400rpm；所述步骤(2)以及步骤(3)加入增塑剂、增溶剂、矫味剂和着色剂后的搅拌时间优选为1-3h，进一步优选为2h。
上述步骤(3)中对含药胶液进行抽真空脱气泡，真空度优选为-0.08MPa～-0.05MPa，进一步优选为-0.06MPa～-0.05MPa；抽真空时间优选为1-3h，进一步优选为2h；脱气泡的温度优选为室温。
上述步骤(4)口溶膜的制备中，干燥方式优选为热风循环干燥或真空干燥，进一步优选为热风循环干燥；干燥温度优选为40-70℃，进一步优选为50℃；干燥时间优选为1-3h，进一步优选为2h。
上述步骤(4)中口溶膜的涂布方式采取常规方式，需保证涂布厚薄均一，所述口溶膜涂布干燥后的厚度优选为0.13-0.18mm，进一步优选为0.15mm；切割尺寸优选为长度2-4cm、宽度2-3cm，进一步优选为长度3cm、宽度2.5cm。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明经过系统的研究，首次开发了一种瑞美吉泮口溶膜剂，口感良好，溶出行为与口崩片相似，提高了患者的服药依从性；
(2)所述膜剂抗拉强度和断裂伸长率满足要求，膜剂力学性能良好，厚度均匀；
(3)所述膜剂处方制得的产品能快速崩解，15min溶出度均可以达到85％以上，与口崩片相当；
(4)所述膜剂处方中添加了着色剂，外观良好，便于识别；
(5)所述膜剂处方及制备工艺简单，无需添加任何消泡剂，脱气即可得到均一无气泡产品；生产工艺稳定可控，适合大规模生产；
(6)所述膜剂含量均匀，稳定性较好，符合临床使用要求；
(7)与已上市的口崩片相比，本发明通过将瑞美吉泮制成口溶膜剂，具有厚度薄、重量轻、携带方便等优点，解决了口崩片易碎、抗折性差等问题。
附图说明
图1为试验例5中，实施例1、2、6的瑞美吉泮口溶膜剂与参比制剂分别在pH为1.2的介质中的溶出曲线图；
图2为试验例5中，实施例1、2、6的瑞美吉泮口溶膜剂与参比制剂分别在pH为4.5的介质中的溶出曲线图；
图3为试验例5中，实施例1、2、6的瑞美吉泮口溶膜剂与参比制剂分别在pH为6.8的介质中的溶出曲线图。
具体实施方式
为了更好地说明本发明所述瑞美吉泮口溶膜剂及其制备方法，下面结合实施例作进一步说明。下述实施例中所用原料药瑞美吉泮均指瑞美吉泮硫酸盐，由湖北广济药业股份有限公司提供，辅料均为市场常见辅料。
实施例1
处方：
制备方法：
(1)将原料药进行气流粉碎，压缩空气进气压力为0.6MPa；
(2)在300rpm搅拌状态下，向1000g的50％(v/v，下同，不再赘述)乙醇中加入37.5g粉碎后的瑞美吉泮原料药，使其充分溶解；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入112.5g羟乙基纤维素后，以300rpm的速度持续搅拌3h使羟乙基纤维素溶胀分散，然后加入18.75g聚乙二醇6000、9.375g十二烷基硫酸钠、5.625g甜菊糖苷、3.75g黄氧化铁，继续以300rpm的速度持续搅拌2h直至得到均一透亮的含药胶液，室温下抽真空脱气泡，真空度设置为-0.06MPa，抽真空持续1h；
(4)将步骤(3)所得含药胶液采用涂布机在模具托盘中涂布，将涂布后的托盘放置于热风循环烘箱中50℃干燥2h，冷却至室温后脱模，采用切割机切成长度3cm、宽度2cm的口溶膜片，测得厚度为0.16mm，即得规格为37.5mg的瑞美吉泮口溶膜剂成品。
实施例2：
处方：
制备方法：
(1)将原料药进行气流粉碎，压缩空气进气压力为0.9MPa；
(2)在400rpm搅拌状态下，向1000g的75％异丙醇中加入75g粉碎后的瑞美吉泮原料药，使其充分溶解；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入56.25g羟丙甲纤维素后，以400rpm的速度持续搅拌2h使羟丙甲纤维素溶胀分散，然后加入7.5g柠檬酸三乙酯(TEC)、28.125g吐温20、18.75g三氯蔗糖、1.875g红氧化铁，以400rpm的速度持续搅拌1h直至得到均一透亮的含药胶液，室温下抽真空脱气泡，真空度设置为-0.05MPa，抽真空持续2h；
(4)将步骤(3)所得含药胶液采用涂布机在模具托盘中涂布，将涂布后的托盘放置于热风循环烘箱中60℃干燥1.5h，冷却至室温后脱模，采用切割机切成长度3cm、宽度2.5cm的口溶膜片，测得厚度为0.15mm，即得规格为75mg的瑞美吉泮口溶膜剂成品。
实施例3：
处方：
| 原辅料名称 | 功能 | 干物质比例 | 投料量(g，1000片) |
| 瑞美吉泮 | 活性成分 | 40.00％ | 75 |
| 聚乙烯醇(PVA) | 成膜材料 | 40.00％ | 75 |
| 聚丙二醇 | 增塑剂 | 10.00％ | 18.75 |
| 十二烷基苯磺酸钠 | 增溶剂 | 2.00％ | 3.75 |
| 麦芽糖醇 | 矫味剂 | 6.00％ | 11.25 |
| 靛蓝铝色淀 | 着色剂 | 2.00％ | 3.75 |
| 50％乙醇 | 溶剂 | 工艺中去除 | 1000 |
制备方法：
(1)将原料药进行气流粉碎，压缩空气进气压力为0.8MPa；
(2)在500rpm搅拌状态下，向1000g的50％乙醇中加入75g粉碎后的瑞美吉泮原料药，使其充分溶解；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入75g聚乙烯醇(PVA)后，以500rpm的速度持续搅拌4h使聚乙烯醇溶胀分散，然后加入18.75g聚丙二醇、3.75g十二烷基苯磺酸钠、11.25g麦芽糖醇、3.75g靛蓝铝色淀，以500rpm的速度持续搅拌3h直至得到均一透亮的含药胶液，室温下抽真空脱气泡，真空度设置为-0.08MPa，抽真空持续3h；
(4)将步骤(3)所得含药胶液采用涂布机在模具托盘中涂布，将涂布后的托盘放置于热风循环烘箱中70℃干燥2h，冷却至室温后脱模，采用切割机切成长度3.5cm、宽度2cm的口溶膜片，测得厚度为0.18mm，即得规格为75mg的瑞美吉泮口溶膜剂成品。
实施例4：
处方：
| 原辅料名称 | 功能 | 干物质比例 | 投料量(g，1000片) |
| 瑞美吉泮 | 活性成分 | 30.00％ | 56.25 |
| 卡拉胶 | 成膜材料 | 60.00％ | 112.5 |
| 聚乙二醇400 | 增塑剂 | 5.00％ | 9.375 |
| 吐温80 | 增溶剂 | 2.00％ | 3.75 |
| 安赛蜜 | 矫味剂 | 3.00％ | 5.625 |
| 40％异丙醇 | 溶剂 | 工艺中去除 | 1000 |
制备方法：
(1)将原料药进行气流粉碎，压缩空气进气压力为1.0MPa；
(2)在400rpm搅拌状态下，向1000g的40％异丙醇中加入56.25g粉碎后的瑞美吉泮原料药，使其充分溶解；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入112.5g卡拉胶后，以400rpm的速度持续搅拌3h使卡拉胶溶胀分散，然后加入9.375g聚乙二醇400、3.75g吐温80、5.625g安赛蜜，以400rpm的速度持续搅拌2h直至得到澄明均一的含药胶液，室温下抽真空脱气泡，真空度设置为-0.05MPa，抽真空持续2h；
(4)将步骤(3)所得含药胶液采用涂布机在模具托盘中涂布，将涂布后的托盘放置于热风循环烘箱中55℃干燥2.5h，冷却至室温后脱模，采用切割机切成长度4cm、宽度2cm的口溶膜片，测得厚度为0.13mm，即得规格为56.25mg的瑞美吉泮口溶膜剂成品。
实施例5：
处方：
| 原辅料名称 | 功能 | 干物质比例 | 投料量(g，1000片) |
| 瑞美吉泮 | 活性成分 | 20.00％ | 37.5 |
| 羟丙纤维素 | 成膜材料 | 20.00％ | 37.5 |
| 黄原胶 | 成膜材料 | 20.00％ | 37.5 |
| 甘油 | 增塑剂 | 15.00％ | 28.125 |
| 十二烷基硫酸钠 | 增溶剂 | 3.00％ | 5.625 |
| 麦芽糖醇 | 矫味剂 | 20.00％ | 37.5 |
| 黄氧化铁 | 着色剂 | 2.00％ | 3.75 |
| 60％乙醇 | 溶剂 | 工艺中去除 | 1000 |
制备方法：
(1)将原料药进行气流粉碎，压缩空气进气压力为0.7MPa；
(2)在300rpm搅拌状态下，向1000g的60％乙醇中加入37.5g粉碎后的瑞美吉泮原料药，使其充分溶解；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入37.5g羟丙纤维素、37.5g黄原胶后，以300rpm的速度持续搅拌溶胀2h，然后加入28.125g甘油、5.625g十二烷基硫酸钠、37.5g麦芽糖醇、3.75g黄氧化铁，以300rpm的速度持续搅拌1h直至得到均一透亮的含药胶液，室温下抽真空脱气泡，真空度设置为-0.07MPa，抽真空持续1.5h；
(4)将步骤(3)所得含药胶液采用涂布机在模具托盘中涂布，将涂布后的托盘放置于热风循环烘箱中40℃干燥3h，冷却至室温后脱模，采用切割机切成长度3.5cm、宽度2cm的口溶膜片，测得厚度为0.17mm，即得规格为37.5mg的瑞美吉泮口溶膜剂成品。
实施例6
处方：
制备方法：
(1)将原料药进行气流粉碎，压缩空气进气压力为0.8MPa；
(2)在400rpm搅拌状态下，向1000g的纯化水中加入93.75g粉碎后的瑞美吉泮原料药，使其充分溶解；
(3)向步骤(2)所得溶液中加入37.5g羧甲基纤维素钠、28.125g卡拉胶后，以400rpm的速度持续搅拌溶胀3h，然后加入3.75g柠檬酸三乙酯、3.75g聚乙二醇400、15g吐温20、3.75g甜菊糖苷、1.875g二氧化钛，以400rpm的速度持续搅拌2h直至得到色泽均一的含药胶液，室温下抽真空脱气泡，真空度设置为-0.06MPa，抽真空持续3h；
(4)将步骤(3)所得含药胶液采用涂布机在模具托盘中涂布，将涂布后的托盘放置于热风循环烘箱中50℃干燥2h，冷却至室温后脱模，采用切割机切成长度2.5cm、宽度2.5cm的口溶膜片，测得厚度为0.18mm，即得规格为93.75mg的瑞美吉泮口溶膜剂成品。
试验例1：粒径测定
上述实施例1-6的原料药经过气流粉碎后，采用新帕泰克激光粒度仪进行粒径分析(分散系统：RODOS，镜头：R5，光学浓度5％～10％，分散压力：1.4bar，进样速率：50％，抬升高度：1.5mm)，粒径测定结果如下：
| 粒径 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| D90(μm) | 19.18 | 12.36 | 15.61 | 10.85 | 17.63 | 14.77 |
| D50(μm) | 9.42 | 6.02 | 8.15 | 5.74 | 9.08 | 7.89 |
采取上述气流粉碎工艺，原料药粒径D90均可以控制在20μm以内，均可以保证原料药在口溶膜中的均匀分散并快速溶出。
试验例2：抗拉强度和断裂伸长率测试
上述实施例1-6制得的口溶膜剂，利用TA.XTC-20型质构仪(由上海保圣实业发展有限公司生产)进行抗拉强度和断裂伸长率测试。
抗拉强度和断裂伸长率的测试方法参照GB/T1040-2006《塑料拉伸性能的测定》进行，具体为：将膜剂裁切成5个长3cm、宽2cm的试样，每个试样采用上述质构仪，选择“拉伸强度”模式，拉伸速度为10mm/min，直至膜剂断裂，仪器自动计算抗拉强度和断裂伸长率。5个试样的测试结果求平均值，结果如下：
上述口溶膜剂的抗拉强度在14.56MPa以上，断裂伸长率在1.33％以上，说明本发明制得的口溶膜剂力学性能良好。
试验例3：溶化时限的测定
溶化时限是膜剂的一项重要质量指标，药物在口中溶化的快慢将影响药物的临床使用顺应性及吸收的充分性。按照《中国药典》2020年版四部通则对口服制剂及膜剂的一般要求，将本发明的膜剂产品的溶化时限定为小于60s。
将两片不锈钢筛网(筛网内径2.0mm)固定于金属支架上，浸入100ml烧杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约50ml，调节不锈钢筛网高度使下表面距离烧杯底部不得小于10mm，不锈钢筛网上表面没入水面下；将烧杯置于振荡器中，振荡频率为每分钟30次。取本发明的膜剂产品1片夹在两片不锈钢筛网的中间，置于上述装置中，本膜剂均能够在60s内全部溶化并通过筛网。
每个实施例项下重复3次实验，实施例1～6的膜剂溶化时限测定结果为：
| 溶化时限 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| 时间(s) | 33±5 | 26±4 | 45±6 | 38±5 | 37±5 | 41±5 |
试验例4：含量及加速稳定性
上述实施例1-6制得的口溶膜剂，按照《中国药典》2020年版四部通则0941含量均匀度检查法和9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，利用Agilent1260高效液相色谱仪(HPLC)测定含量均匀度(n＝10)及加速稳定性(40±2℃，RH75％±5％)，结果如下：
从上表可以看出，实施例1-6的含量均匀度均满足A+2.2S≤15.0的要求；加速试验3个月，最大单杂含量的增长均不超过0.02％，总杂含量的增长不超过0.04％，稳定性良好。
试验例5：溶出行为评价
本发明的瑞美吉泮口溶膜剂采用原辅料溶解分散涂布法生产，生产工艺稳定可控，已实现5万片以上规模生产，产品稳定性符合标准要求。考察本发明制剂和参比制剂(市售硫酸瑞美吉泮口崩片“ODT”)在不同pH条件下的溶出行为，以实施例1、2、6为例对制备的瑞美吉泮口溶膜与参比制剂分别在500mL、50rpm的pH1.2、pH4.5及pH6.8三种介质中分别进行溶出行为评价，结果如图1～3所示，体外溶出试验显示自制制剂口溶膜与参比制剂口崩片溶出行为一致，15min的溶出度均可达到85％以上。
Claims (10)
1.一种治疗和预防偏头痛的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，按重量百分比计，包含以下组分：瑞美吉泮或其药学上可接受的盐20%-50%、高分子成膜材料30%-60%、增塑剂4%-15%、增溶剂2-15%、矫味剂2%-20%、着色剂0%-2%，上述六种组分的重量百分比之和为100%；
所述瑞美吉泮或其药学上可接受的盐的D90粒径≤20μm，优选D90≤15μm。
2.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述高分子成膜材料选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、普鲁兰多糖、羧甲基纤维素钠、黄原胶、卡拉胶和聚丙烯酸中的一种或几种；优选的高分子成膜材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯中的一种或几种；优选的增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、吐温20、吐温80中的一种或几种；优选的增溶剂为十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述矫味剂选自甜菊糖苷、三氯蔗糖、糖精钠、麦芽糖醇、安赛蜜的一种或几种；优选的矫味剂为甜菊糖苷、三氯蔗糖中的一种或两种。
6.根据权利要求1所述的瑞美吉泮口溶膜剂，其特征在于，所述着色剂选自靛蓝铝色淀、二氧化钛、黄氧化铁和红氧化铁中的一种；优选的着色剂为黄氧化铁或红氧化铁。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的瑞美吉泮口溶膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下主要步骤：
（1）原料药的前处理：将瑞美吉泮或其药学上可接受的盐原料药粉碎至D90 ≤20μm；
（2）药液的制备：将步骤（1）中粉碎后的原料药在搅拌状态下加入水或含有机溶剂的水溶液中充分溶解或分散均匀至无肉眼可见的颗粒；
（3）含药胶液的制备：向步骤（2）所得药液中加入高分子成膜材料，持续搅拌使高分子成膜材料溶胀分散2-4h后，加入增塑剂、增溶剂、矫味剂和着色剂，继续搅拌使高分子成膜材料、增塑剂、增溶剂、矫味剂溶解，对得到的胶液进行抽真空脱气泡处理；
（4）口溶膜的制备：将步骤（3）所得胶液进行涂布，干燥，脱模，切割，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中的有机溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或两种，有机溶剂在水溶液中的体积百分比不高于75%。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中原料药与水或含有机溶剂的水溶液的质量比为(3.75~9.375):100。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）和（3）中的搅拌速度为200-600rpm，优选为300-500rpm，最佳为400rpm；
所述步骤（2）以及步骤（3）加入增塑剂、增溶剂、矫味剂和着色剂后的搅拌时间为1-3h，优选为2h；
所述步骤（3）的抽真空脱气泡处理，真空度为-0.08MPa ~ -0.05MPa，优选为-0.06MPa~ -0.05MPa；抽真空时间为1-3h，优选为2h；脱气泡的温度为室温；
所述步骤（4）中干燥方式为热风循环干燥或真空干燥，优选为热风循环干燥；干燥温度为40-70℃，优选为50℃；干燥时间为1-3h，优选为2h。
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