CN111012762B - 一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂及其制备方法。本发明所述口腔速溶膜剂是基于普鲁兰多糖和海藻酸钠配伍做为成膜材料，并加入适宜的增塑剂和崩解剂制备得到，其表面光滑，药物分布均匀，具有适宜的机械性能，并且具有制备工艺简单，崩解速度快，携带方便，服药不受时间地点的限制，无需伴服剂伴服，顺应性好等优点。氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜崩解时间小于30S，氢溴酸加兰他敏在膜剂中以非晶体状态存在，大鼠药动学研究表明，该口腔速溶膜显著提高氢溴酸加兰他敏的吸收速度和程度。

Description

一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种基于普鲁兰多糖和海藻酸钠配伍的氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂及其制备方法。
背景技术
阿尔兹海默症是一种在老年人群中发病率较高的疾病，目前针对轻、中度患者主要是使用胆碱酯酶抑制剂来治疗。氢溴酸加兰他敏是一种二代可逆性胆碱酯酶抑制剂，易于透过血脑屏障，常用来治疗轻度到中度的阿尔兹海默症。氢溴酸加兰他敏已上市或已报道的口服剂型有口腔崩解片、口服液、分散片、胶囊、普通片剂。由于口服制剂具有溶散时限长、溶出度低，对于在短时间(1小时或半小时)内需要起效的病患来讲存在困难。此外，传统片剂也存在口服需同时用水送服、顺应性低等问题，因此，有必要研究一种口服方便且速释的给药剂型。
发明内容
本发明的目的之一在于解决现有技术问题的不足，提供一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂是将药物与合适的水溶性聚合物成膜材料混合均匀后制备成的一种轻薄的载药薄膜，具有制备工艺简单，崩解速度快，携带方便，服药不受时间地点的限制，无需伴服剂伴服，顺应性好等优点。
本发明的目的之二在于提供一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂的制备方法，所述制备方法是以普鲁兰多糖和海藻酸钠配伍作为成膜材料。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
氢溴酸加兰他敏10％-30％
成膜材料61.4％-79％
增塑剂为成膜材料的6％-9％
崩解剂为成膜材料的8％-12％
所述成膜材料由普鲁兰多糖与海藻酸钠组成，其中普鲁兰多糖占成膜材料总质量的40％-67％。
优选的，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇400中的任意一种，更优选的，所述增塑剂为聚乙二醇400。
优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠中的任意一种，更优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。
优选的，所述口腔速溶膜剂的质量百分比组成如下：
氢溴酸加兰他敏23.5％
成膜材料65.5％
增塑剂4.9％
崩解剂6.1％。
本发明提供一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)按比例称取普鲁兰多糖和海藻酸钠于纯化水中，在40-50℃搅拌下溶解得到成膜材料胶液；
(2)向步骤(1)成膜材料胶液中加入氢溴酸加兰他敏、增塑剂和崩解剂，在相同条件下搅拌溶解后静置脱气；
(3)将步骤(2)得到的混合液均匀涂布于涂有液体石蜡的玻璃板上，在一定温度下干燥，然后切割成一定大小的膜片，即得氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂。
优选的，所述干燥温度为30-50℃，更优选的，所述干燥温度为40℃。
优选的，所述干燥时间为3-4h，更优选的，所述干燥时间为3h。
本发明与现有技术相比，其有益效果主要体现在：
(1)本发明提供一种基于普鲁兰多糖和海藻酸钠配伍的氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂，所述口腔速溶膜剂表面光滑，扫描电镜下可观察到载药膜剂的表面药物分布均匀，本发明所述膜剂崩解时间小于30s，弹性模量介于30～50MPa之间，断裂伸长率在12％以上，说明所述口腔速溶膜具有适宜的机械性能。
(2)差示扫描量热及红外分析显示，氢溴酸加兰他敏在膜剂中是以非晶体状态存在，有利于药物的溶出和吸收。
(3)本发明所述的氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂的药物溶出迅速，5分钟内的体外溶出度达90％。
(4)本发明所述的氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂经粘附于大鼠舌面给药，与经灌胃给药的原料药溶液相比，血药浓度达峰时间显著缩短，最大血药浓度和相对生物利用度显著提高，可见，该口腔速溶膜剂能有效地提高氢溴酸加兰他敏的吸收速度和程度。
附图说明
图1为实施例2基于普鲁兰多糖和海藻酸钠配伍的氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜在大鼠体内药动学研究的原料药(GH)灌胃及口腔速溶膜(GH-ODFs)口服给药药时曲线。
具体实施方式
下面结合附图，并通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
实施例1
称取海藻酸钠4.66g、普鲁兰多糖6.47g，加入235mL的纯化水，40℃水浴中搅拌溶解，加入0.83g聚乙二醇400和1.03g羧甲基淀粉钠，在相同条件下继续搅拌，使其溶解，然后加入4g氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，静置脱气，得到含药胶液，将胶液均匀涂布于涂有液体石蜡的玻璃板上，加热至40℃干燥3h，然后切割成1×2cm的膜片，即得氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂。
实施例2
称取海藻酸钠6.26g、普鲁兰多糖4.18g，加入235mL的纯化水，50℃水浴中搅拌溶解，加入0.63g聚乙二醇400和0.83g羧甲基淀粉钠，在相同条件下继续搅拌，使其溶解，然后加入5.1g氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，静置脱气，得到含药胶液，将胶液均匀涂布于涂有液体石蜡的玻璃板上，加热至45℃干燥4h，然后切割成1×2cm的膜片，即得氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂。
实施例3
称取海藻酸钠4.22g、普鲁兰多糖8.43g，加入235mL的纯化水，50℃水浴中搅拌溶解，加入1.14g聚乙二醇400和1.51g羧甲基淀粉钠，在相同条件下继续搅拌，使其溶解，然后加入1.7g氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，静置脱气，得到含药胶液，将胶液均匀涂布于涂有液体石蜡的玻璃板上，加热至30℃干燥4h，然后切割成1×2cm的膜片，即得氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂。
实施例4
称取海藻酸钠4.78g、普鲁兰多糖6.63g，加入235mL的纯化水，50℃水浴中搅拌溶解，加入0.68g柠檬酸三乙酯和0.92g十二烷基硫酸钠，在相同条件下继续搅拌，使其溶解，然后加入4g氢溴酸加兰他敏，搅拌均匀，静置脱气，得到含药胶液，将胶液均匀涂布于涂有液体石蜡的玻璃板上，加热至50℃干燥3h，然后切割成1×2cm的膜片，即得氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂。
实施例5
基于普鲁兰多糖和海藻酸钠配伍的氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜大鼠体内药动学研究。
将12只雄性SD大鼠随机分为两组，分为氢溴酸加兰他敏原料药组与氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜组，实验前禁食12h，用10％的水合氯醛经腹腔注射麻醉，称重后分别按照27mg/kg的剂量，原料药组灌胃给予原料药溶液，口腔速溶膜组先用少量的人工唾液将大鼠的舌头与口腔润湿后，再将剪裁好的膜剂黏附于大鼠的舌部，于给药后0.083、0.17、0.33、0.50、0.67、1.0、2.0，4.0，6.0、8.0、12.0、24.0h后经眼角静脉丛取血0.7mL于1.5mL的离心管中，低温高速离心(8000r/min，4℃)10min，精密吸取上清血浆300μL，-20℃保存，备用。
精密量取试样血浆300μL到2mL离心管仲，加入75μL的1M的NAOH溶液，涡旋1min，加入无水乙醚1mL，涡旋5min，经低温高速离心(8000r/min,10min，4℃)后，移取上清液至另一离心管中，下层按照上述方法再萃取一次，合并两次萃取液，30℃下水浴氮气吹干，加入150μL流动相复溶，离心(10000r/min，10min，4℃)，吸取上清液至微量进样管中，经HPLC分析，测定其峰面积，根据标准曲线计算各个时间点的血药浓度。
采用软件winnolin5.2计算原料药组及口腔速溶膜组药动学参数进行计算，血药浓度-时间曲线如图1所示，主要药动学参数如结果如表1所示。药动学结果显示，口腔速溶膜经口腔给药后与经灌胃给药的原料药溶液相比血药浓度达峰时间显著缩短，最大血药浓度显著提高，相对生物利用度显著提高，约为原料药组的2.6倍。
表1氢溴酸加兰他敏原料药及口腔速溶膜给药后主要药动学参数
Figure BDA0002260385110000051
与原料药灌胃结果比较**P＜0.01，表明差异极显著。
以上所述的实施例只是本发明较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (7)

1.一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂，其特征在于，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
氢溴酸加兰他敏10％-30％
成膜材料61.4％-79％
增塑剂为成膜材料的6％-9％
崩解剂为成膜材料的8％-12％
所述成膜材料由普鲁兰多糖与海藻酸钠组成，其中普鲁兰多糖占成膜材料总质量的40％-67％；
所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇400；
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠或十二烷基硫酸钠；
所述氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂通过如下制备方法制备得到：
(1)按比例称取普鲁兰多糖和海藻酸钠于纯化水中，在40-50℃搅拌下溶解得到成膜材料胶液；
(2)向步骤(1)成膜材料胶液中加入氢溴酸加兰他敏、增塑剂和崩解剂，在相同条件下搅拌溶解后静置脱气；
(3)将步骤(2)得到的混合液均匀涂布于涂有液体石蜡的玻璃板上，在一定温度下干燥后进行切割，得到氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂。
2.根据权利要求1所述一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂，其特征在于，所述口腔速溶膜剂由下列质量百分比的组分组成：
氢溴酸加兰他敏23.5％
成膜材料65.5％
增塑剂4.9％
崩解剂6.1％。
3.一种根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按比例称取普鲁兰多糖和海藻酸钠于纯化水中，在40-50℃搅拌下溶解得到成膜材料胶液；
(2)向步骤(1)成膜材料胶液中加入氢溴酸加兰他敏、增塑剂和崩解剂，在相同条件下搅拌溶解后静置脱气；
(3)将步骤(2)得到的混合液均匀涂布于涂有液体石蜡的玻璃板上，在一定温度下干燥后进行切割，得到氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂。
4.根据权利要求3所述一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述干燥温度为30-50℃。
5.根据权利要求3或4所述一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述干燥温度为40℃。
6.根据权利要求3所述一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述干燥时间为3-4h。
7.根据权利要求3或6所述一种氢溴酸加兰他敏口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述干燥时间为3h。
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