CN103816136A

CN103816136A - 一种度他雄胺口腔膜剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103816136A
Application number: CN201310707260.8A
Authority: CN
Inventors: 张涛; 刘丽; 张雁翎; 王立; 邓杰
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2013-12-20
Publication date: 2014-05-28

Abstract

本发明涉及一种度他雄胺口腔膜剂及其制备方法，该膜剂主要由度他雄胺1-16%（w/w），水溶性药用高分子材料30-70%（w/w）和增塑剂5-18%（w/w）、填充剂10-40%（w/w）和添加剂适量组成。本发明的度他雄胺口腔膜剂外观均匀，不粘牙，30秒内完全崩解。该膜剂用于治疗中、重度良性前列腺增生。

Description

一种度他雄胺口腔膜剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种度他雄胺口腔膜剂及其制备方法。

背景技术：

度他雄胺由葛兰素公司研究开发，由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，商品名Avodart，在欧洲市场的商品名为AvolveT"，它是第2代5α还原酶抑制药，属于细胞内酶，是目前唯一上市的同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶，用于治疗中、重度良性前列腺增生。

良性前列腺增生症（BPH）是男性老年患者的常见病，BPH可引起不同程度的膀胱输出受阻，并因排尿不畅和膀胱快速充盈而导致进展性尿频和尿急，患者夜间遗尿的发生率增加。病因主要是体内二氢睾酮（DHT）水平的升高，睾酮在5α还原酶作用下转化成二氢睾酮（DHT）。研究表明5α还原酶有两种亚型，每一型都有单独基因编码。Ⅰ型酶主要分布在人肝脏，皮肤，皮脂腺，睾丸和大多数毛囊中；Ⅱ型酶在男性胎儿发育中起主要作用，在包皮、胡须、头发毛囊和前列腺中虽然也有Ⅰ型酶存在，但Ⅱ型酶占优势；Ⅱ型5α还原酶主要在前列腺组织的基质细胞、基质上皮细胞中表达，经过5α还原酶抑制剂的长期作用，其表达可以下调，但不能完全消失。

度他雄胺属于6-氮杂甾体，系由甾体结构改造得到的一类新化合物。该类化合物具有抑制Ⅰ型酶和Ⅱ型酶的双重作用，其作用都非常强，度他雄胺同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶，从而抑制睾酮转化成二氢睾酮。它与5α还原酶组成稳定的结合体，体内和体外试验显示结合体的离解非常慢，而且度他雄胺对雄激素受体没有亲和力。

度他雄胺可促进雄性秃的毛发生长，而且和剂量大小有关系，剂量愈高效果愈好，男性型脱发患者由于毛囊外毛根鞘及真皮乳头中5a还原酶水平增高，使睾酮转换成DHT的量增加。DHT结合雄激素受体后进人细胞核，在核内控制毛发生长基因的表达，结果毛囊变小，而致毛发脱落。度他雄胺能显著降低头皮、血浆中DHT水平，减少毛囊中DHT量，结果阻止了头皮毛囊变小，逆转脱发过程。此外，度他雄胺口服吸收较好，也可通过皮肤吸收，11.5%进入精液。口服1-2周血药浓度达峰值，99%与血浆蛋白结合，其中96.6%与a-糖蛋白结合，口服生物利用度不受食物影响。大部分通过肝脏代谢，代谢物经粪便排出。

时至今日，以5α还原酶抑制剂为主的药物治疗已经替代前列腺经尿道切除术，成为多数良性前列腺增生患者的治疗首选。尽管许多病例存在明确的手术指征，但过去10年间美国良性前列腺增生患者手术病例数下降了60%。因此度他雄胺在国内国外市场上都有很大的应用前景。

口腔膜剂（Oral films,OFs），又叫口腔分散膜剂（Orodispersible films）、口腔速溶膜剂(Oral fast dissolving films、Fast dissolving films、Oral dissolvable films、Orally dissolving strips)、膜剂（Films）等，作为一种新的口服药物传递系统，结合了片剂剂量准确，自身给药和液体制剂易于吞咽、起效快的优势，溶出速度快，起效时间接近液体制剂，改善了药物的效能。药物在口腔中接触少量唾液即可在30秒内崩解、溶出，且无需咀嚼也无需水送服，无沙砾感，是一种新型快速释药制剂。

目前，度他雄胺的上市剂型是软胶囊，软胶囊制备工艺复杂，辅料用量大，成本高，吞咽困难，口感差，而制备度他雄胺口腔膜剂制备工艺简单，成本低，剂量准确，口感好，服用方便，对于患者有很好的顺应性。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种度他雄胺口腔膜剂，包含度他雄胺、水溶性药用高分子材料、增塑剂、填充剂和添加剂。该膜剂外观均匀完整，厚薄一致，色泽均匀，无明显气泡，且性质稳定、起效迅速，在30秒钟内完全崩解。

为实现本发明的目的，提供了如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的度他雄胺口腔膜剂，包含度他雄胺1-16%、水溶

性药用高分子材料30-70%、增塑剂5-18%、填充剂10-40%和添加剂适量，均为占膜剂重量的重量百分比。

在上述实施方案中，本发明的度他雄胺口腔膜剂，所述水溶性药用高分子材料选自下列组中的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、普鲁兰多糖（pullulan）和麦芽糖糊精；所述增塑剂为丙二醇或甘油；所述填充剂为预胶化淀粉或低取代羟丙基纤维素（L-HPC）；所述添加剂包含矫味剂、甜味剂、着色剂或它们的混合物，其中，所述矫味剂为橙子香精、柠檬酸或它们的混合物，其含量为0-10%，所述甜味剂为安赛蜜、阿斯巴甜或三氯蔗糖，优选安赛蜜，其含量为0-13.2%，所述着色剂为环氧化铁，其含量为0-0.2%。

在一优选实施方案中，本发明的度他雄胺口腔膜剂，包含度他雄胺4-10%、水溶性药用高分子材料30-70%、增塑剂5-18%、填充剂10-40%和添加剂适量，均为占膜剂重量的重量百分比，其中，所述水溶性药用高分子材料选自下列组中的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、普鲁兰多糖和麦芽糖糊精；所述增塑剂为丙二醇或甘油；所述填充剂选预胶化淀粉或低取代羟丙基纤维素（L-HPC）；所述添加剂包含矫味剂、甜味剂、着色剂或它们的混合物，其中，所述矫味剂为橙子香精、柠檬酸或它们的混合物，其含量为0-10%，所述甜味剂为安赛蜜、阿斯巴甜或三氯蔗糖，优选安赛蜜，其含量为0-13.2%，所述着色剂为环氧化铁，其含量为0-0.2%。

在一优选具体实施方案中，本发明的度他雄胺口腔膜剂，包含度他雄胺4-10%、水溶性药用高分子材料30-70%、增塑剂5-18%、填充剂10-40%、矫味剂0-10%、甜味剂0-13.2%和着色剂0-0.2%，均为占膜剂重量的重量百分比。所述度他雄胺口腔膜剂，其中，所述水溶性药用高分子材料选自下列组中的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、普鲁兰多糖和麦芽糖糊精；所述增塑剂为丙二醇或甘油；所述填充剂选预胶化淀粉或低取代羟丙基纤维素（L-HPC）；所述矫味剂为橙子香精、柠檬酸或它们的混合物，所述甜味剂为安赛蜜、阿斯巴甜或三氯蔗糖，优选安赛蜜，所述着色剂为环氧化铁。

在优选实施方案中，所述水溶性药用高分子材料，可采用两种材料组合，如羟丙甲纤维素与羟丙纤维素组合，其用量分别为 20-48%和11-32%，优选25-32%和15-20%；海藻酸钠与麦芽糖糊精组合，其用量分别为10-24%和20-40%，优选16%和24-32%；普鲁兰多糖与麦芽糖糊精组合，其用量分别为20-40%和10-30%，优选30-35%和16-20%；也可采用一种高分子材料如普鲁兰多糖，其用量为20-60%，优选40-50%，均为占膜剂重量的百分比。

在上述优选实施方案中，所述增塑剂为丙二醇,其用量为 10-16%或甘油，其用量为5-17.4%，优选6-12%。

在上述优选实施方案中，所述填充剂为预胶化淀粉，其含量为12.6-40%，优选20-30%，或低取代羟丙基纤维素（L-HPC），其含量为10-29.6%，优选12-24%。

在上述实施方案和优选实施方案中，还可进一步包含消泡剂。所述消泡剂为二甲基硅油，其含量为0-0.2%。

上述本发明的度他雄胺口腔膜剂，所述膜是采用溶剂浇铸法制备而得，所得膜剂的厚度为70-120μm，优选80-100μm。

本发明的另一目的在提供了一种制备度他雄胺口腔膜剂的方法，该方法包括以下步骤：

（1）将水溶性高分子材料溶于溶剂中，充分搅拌，使之成为均匀的粘稠液；

（2）将填充剂用溶剂分散均匀成分散液，将矫味剂和甜味剂溶于溶剂中形成溶液；

（3）将步骤（2）的分散液和溶液在搅拌下依次加入步骤（1）的粘稠液中，搅拌均匀，再加入度他雄胺及任选的着色剂，使之分散均匀，得到透明或不透明的粘稠液；

（4）除去粘稠液中的气泡；

（5）将除去气泡后的粘稠液均匀涂布于模具上，加热干燥，冷却，切割，即得度他雄胺口腔膜剂。

上述本发明的方法，所述步骤（1）和（2）的溶剂为纯化水，所述步骤（5）的加热干燥，其干燥温度为40-60℃，优选50℃。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明和理解本发明，但不限制本发明的保护范围，

以下百分比为占膜剂重量的百分比。

实施例1

Figure 2013107072608100002DEST_PATH_IMAGE002

制备工艺：

（1）将普鲁兰多糖溶于20ml纯化水中，在水浴90℃条件下充分搅拌至溶解，使之成为均匀的粘稠液体；

（2）将L-HPC，分散于12ml纯化水中,形成分散液；

（3）将橙子香精，安赛蜜，柠檬酸溶于8ml纯化水中,形成溶液；

（4）将（2），（3）形成的分散液和溶液在搅拌下依次加入已搅拌均匀的（1）中，再继续搅拌均匀；并在搅拌下，加入度他雄胺，使其均匀的分散在粘稠液中，然后加入丙二醇，环氧化铁，即得到度他雄胺的粘稠液；

（5）搅拌20分钟后静置放置，排掉粘稠液中的气泡；

（6）将上述脱气后的度他雄胺粘稠液均匀涂布于模具上，在50℃下加热干燥，冷却、揭下膜剂，切割，即制得度他雄胺口腔膜剂。

实施例2-4：

处方见表2

Figure 2013107072608100002DEST_PATH_IMAGE004

制备工艺：

实施例2-4的制备方法同实施例1的制备工艺。

实施例5-7：

处方见表3

Figure 2013107072608100002DEST_PATH_IMAGE006

制备工艺：

（1）将HPMC,HPC溶于20ml纯化水中，充分搅拌至溶解，使之成为均匀的粘稠液；

（2）将预胶化淀粉，分散于12ml纯化水中，形成分散液；

（3）将橙子香精，安赛蜜，柠檬酸溶于8ml纯化水中，形成溶液；

（4）将（2），（3）形成的分散液和溶液在搅拌下依次加入已搅拌均匀的（1）中，再继续搅拌均匀；并在搅拌下，加入度他雄胺，使其均匀的分散在粘稠液中，然后加入甘油，环氧化铁，即得到度他雄胺的粘稠液；

（5）搅拌20分钟后静置放置，排掉粘稠液中的气泡；

实施例8-11

处方见表4

Figure 2013107072608100002DEST_PATH_IMAGE008

制备工艺：

（2）将预胶化淀粉，分散于12ml纯化水中，形成分散液；

（5）搅拌20分钟后静置放置，排掉粘稠液中的气泡；

（6）将上述脱气后的度他雄胺粘稠液均匀涂布于玻璃板上，在50℃下加热干燥，冷却、揭下膜剂，切割，即制得度他雄胺口腔膜剂。

实施例12-15

处方见表5:

Figure 2013107072608100002DEST_PATH_IMAGE010

制备工艺：

（1）将海藻酸钠，溶于20ml纯化水中，充分搅拌至溶解，使之成为均匀的粘稠液体；

（2）将麦芽糖糊精，溶解于12ml纯化水中，待麦芽糖糊精溶解后加入L-HPC，使其分散均匀,形成分散液；

（5）搅拌20分钟后静置放置，排掉粘稠液中的气泡；

实施例16-19

处方见表6

Figure 2013107072608100002DEST_PATH_IMAGE012

制备工艺：

（2）将麦芽糖糊精溶于12ml纯化水中，待麦芽糖糊精溶解后加入L-HPC，使其分散均匀,形成分散液；

（4）将（2），（3）形成的分散液和溶液在搅拌下依次加入已搅拌均匀的（1）中，再继续搅拌均匀；并在搅拌下，加入度他雄胺，使其均匀的分散在粘稠液中，然后加入丙二醇，二甲基硅油，环氧化铁，即得到度他雄胺的粘稠液；

（5）搅拌20分钟后静置放置，排掉粘稠液中的气泡；

实施例20 崩解性能测定

测定方法：

将实施例1-19制备出的膜剪成2×1cm²大小均匀的膜，在37℃恒温溶出杯中加入900ml纯化水，转速为50r/min，用一个夹子夹着膜剂的一边，连同夹子一起侵入37℃的水浴中，用秒表计时，膜剂从侵入水中到溶解完全的时间为崩解时限。测定结果见表7。

Figure 2013107072608100002DEST_PATH_IMAGE014

由表7的结果显示，本发明的度他雄胺口腔膜剂可以快速溶解，崩解时

限均在30秒内。

Claims

1.一种度他雄胺口腔膜剂，包含度他雄胺、水溶性药用高分子材料、增塑剂、填充剂和添加剂。

2.根据权利要求1所述的膜剂，包含度他雄胺1-16%、水溶性药用高分子材料30-70%、增塑剂5-18%、填充剂10-40%和添加剂适量，均为重量百分比。

3.根据权利要求1所述的膜剂，所述水溶性药用高分子材料选自下列组中的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、普鲁兰多糖和麦芽糖糊精。

4.根据权利要求1或2所述的膜剂，所述增塑剂为丙二醇或甘油。

5.根据权利要求1或2所述的膜剂，所述填充剂为预胶化淀粉或低取代羟丙基纤维素。

6.根据权利要求1所述的膜剂，所述添加剂包含矫味剂、甜味剂、着色剂或它们的混合物。

7.根据权利要求6所述的膜剂，所述矫味剂为橙子香精、柠檬酸或它们的混合物，其含量为0-10%。

8.根据权利要求6所述的膜剂，所述甜味剂为安赛蜜、阿斯巴甜或三氯蔗糖，其含量为0-13.2%。

9.根据权利要求6所述的添加剂，所述着色剂为环氧化铁，其含量为0-0.2%。

10.一种制备度他雄胺口腔膜剂的方法，包括以下步骤：

（1）将水溶性药用高分子材料溶于溶剂中，搅拌，使之成为均匀的粘稠液；

（4）除去粘稠液中的气泡；

11.根据权利要求10所述的方法，所述步骤（1）和（2）的溶剂为纯化水。