CN112089699A - 一种氯雷他定速缓释片及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氯雷他定速缓释片及其制备工艺，该制剂由速释固体分散体、缓释颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成；所述速释固体分散体包含氯雷他定、表面活性剂、共聚维酮、崩解剂和pH调节剂富马酸；所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂或两性离子表面活性剂的一种或两种以上的混合物；所述的缓释颗粒是在所述的速释固体分散体上包裹含有致孔剂的醋酸纤维素膜而得。本发明的速缓释片具有前期释药迅速、后期释药缓慢平稳的优点，药物可完全释放，能长期维持有效血药浓度，生物利用度高，制备工艺简单，适合工业化大生产。

Description

一种氯雷他定速缓释片及其制备工艺
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有氯雷他定的速缓释片及其制备工艺，该速缓释片同时具备速释与缓释合一的功能。
背景技术
氯雷他定，化学名为4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，不溶于水，极易溶于乙醇、丙酮、氯仿，分子式C22H23ClN2O2，分子量382.89，结构式如下：
Figure BDA0002708380640000011
作为口服的长效三环类抗组胺药，它起效快、作用强，对外周组胺H1受体具有高度选择性，对中枢神经的H1受体亲和力弱，对乙酰胆碱受体或α1肾上腺素受体几乎不起作用。临床上主要用于缓解与过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕及鼻痒、鼻塞以及眼部痒及烧灼感，亦适用于缓解慢性荨麻疹、瘙痒性皮肤病及其他过敏性皮肤病的症状及体征，是抗组胺药物中使用较多的品种。目前，市场上氯雷他定以片剂，溶液剂，胶囊剂，散剂和颗粒剂等剂型为主。
氯雷他定是水不溶性物质，其溶解特性为：在强酸溶液中溶解，而在其他介质中几乎不溶。目前氯雷他定片中其质量标准仅对其在较强的盐酸溶液(pH＝2)中的溶出度进行测定，实际上市售氯雷他定片在该环境下溶出度较高，但在弱酸环境和中性环境下其溶出度较低，而胃液分泌过少的患者或者医源性导致的胃液分泌过少的患者，其胃内pH升高，比如若患者胃液处于低酸状态，胃内的pH变化为3.5-7。这些患者一旦服用普通氯雷他定制剂，首先在胃内其制剂的释放行为可能会因为pH的升高而受到影响，而药物一旦进入肠道内，氯雷他定片释放度会更低，其临床效果也因此而受到影响。对于氯雷他定普通制剂来说，氯雷他定可缓解一定程度的过敏性疾病，但对于顽固性慢性荨麻疹，一次服药虽可暂时缓解瘙痒等症状，但瘙痒容易反复发作，严重影响患者的日常生活。因此，需要有一种氯雷他定剂型，可实现部分药物速释，口服后可迅速起效；部分药物缓释，长时间维持血药浓度在有效剂量以上。
中国专利CN201710079773.7，由佛山市腾瑞医药科技有限公司于2017.02.15申请，于2017.06.13公开。该专利公开了一种微孔膜控释包衣地氯雷他定微丸，由内到外依次包括含药丸芯和控释包衣层，其特征在于：所述的含药丸芯由主料和辅料按5-20％：80-95％的比例组成，所述主料为地氯雷他定，所述辅料包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述控释包衣层由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85％：3-5％：0.3-0.5％：10-15％的比例组成。该剂型处方在胃酸分泌不足患者上使用，药物的溶出释放性能将降低，从而造成药效的减低。
中国专利ZL201510038415.2，由江苏联环药业股份有限公司于2015.01.27申请，于2015.04.22公开。该专利公开了一种快速溶出的氯雷他定片剂，其特征在于，该片剂包含空白片芯及含药包衣层，所述的含药包衣层由氯雷他定、共聚维酮及聚乙二醇组成，所述的含药包衣层中各组分的质量用量比为：氯雷他定1份；共聚维酮0.8-3.2份；聚乙二醇0.2-1.5份。该剂型处方虽可促进片剂崩解，加快药物溶出，但不能实现药物缓释的效果。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种初期释药迅速、后期维持有效血药浓度的氯雷他定速缓释片，该氯雷他定速缓释片能够在弱酸条件下崩解释放，满足胃酸分泌不足的病人的需求。
为达到上述目的，本发明通过对现有的制剂处方和工艺进行大量试验研究和改进，获得了如下技术方案：一种氯雷他定速缓释片，该制剂包含速释固体分散体、缓释颗粒与药学上可接受的辅料，所述速释固体分散体包含氯雷他定、表面活性剂、共聚维酮、崩解剂和pH调节剂；所述的缓释颗粒是在所述的速释固体分散体上包裹含有致孔剂的醋酸纤维素膜而得；所述的速释固体分散体中氯雷他定、表面活性剂、共聚维酮和崩解剂的质量比为1：(0.01-0.10)：(1.0-4.0)：(0.2-2)。
本发明中，所述速释固体分散体中表面活性剂的种类以及质量比是实现技术效果的重要技术关键。本方案中，考虑到氯雷他定的规格较小(10mg/片)，其缓释项中有效成分的占比也相对小(约15％)，为了达到分散均匀的目的，并且保证药物的溶出速率和溶出量，故采用固体分散体技术。本领域技术人员可知，固体分散体是指药物与载体混合制成的高度分散系统，药物以分子状态、无定形或微晶等形式均匀分散在固态载体中，能够增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。当仅使用制剂手段无法使得制剂溶解度满足临床用药要求时，则需要进一步加入具有增溶效果的药用辅料以提高药物溶出度，表面活性剂即是常用的增溶药用辅料之一。对于本方案，适量的表面活性剂的加入可以提高氯雷他定在弱酸性的环境中的溶出性能。此外，表面活性剂的增加，可提高药物的负载量，对于氯雷他定的后期持续释放，起到保证作用。令人惊喜的是，对于本发明，在一定量的范围内，表面活性剂的加入可辅助促进崩解，减少崩解剂的用量，提高药物的负载量，对于氯雷他定的后期持续释放，起到保证作用。对于本案，为达到预期的技术效果，所述表面活性剂选自阴离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠；两性离子表面活性剂如卵磷脂(大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂)，优选十二烷基硫酸钠、卵磷脂(大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂)。
本发明中，共聚维酮作为增溶载体起到分散的作用。尽管提高増溶载体用量有利于固体分散体的制备，但是也对应降低了固体分散体的载药量。在加入表面活性剂的前提下，氯雷他定分散体中増溶载体的使用量可以明显减少，但是过低的増溶载体用量无法实现分散效果，进而无法形成固体分散体。更具体的，发明人通过大量实验发现，氯雷他定，表面活性剂、共聚维酮和崩解剂的质量比在1：(0.01-0.10)：(1.0-4.0)：(0.2-2)，优选为1：(0.03-0.05)：(2.0-3.0)：(0.5-1.5)时，有利于实现固体分散体载药量和固体分散体产品质量的优化。
本发明中，所述氯雷他定原料药的粒径是控制释药溶出的关键因素之一。本领域技术人员公知，一般情况下，随着粒径的减小，药物粒度细微均匀，比表面积增大，孔隙率增加，吸附性增强，溶解性增强，亲和力变大，化学反应速率增加，改善了药物的溶出度，能使有效成分较好地分散、溶解在胃液里，且与胃黏膜的接触面积变大，更易被胃肠道吸收，从而提高了治疗效果。对于本方案，过小的粒径虽然有利于氯雷他定的快速溶出，但会造成一次溶出过度，影响二次溶出的效果。发明人通过大量实验发现，本方案中氯雷他定原料药的粒径为10μm≤D90≤40μm，优选为15μm≤D90≤30μm时，可实现最佳的溶出状态。
本发明中，缓释颗粒是实现氯雷他定缓释释药的关键因素之一。所述的缓释颗粒是在所述的速释固体分散体上包裹含有致孔剂的醋酸纤维素膜而得。所述缓释颗粒中的醋酸纤维素膜占速释固体分散体的质量百分比为30-40％。所制得的缓释颗粒具有最优的缓释效果，即在部分氯雷他定速释后，部分氯雷他定缓释，长时间维持血药浓度在有效剂量。具体的，所述致孔剂为聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000，优选聚乙二醇4000，致孔剂与醋酸纤维素的质量比为1:(0.05-0.2)，优选为1:(0.1-0.15)。
本发明中，缓释颗粒的孔隙率也是实现氯雷他定缓释溶出的关键因素之一。颗粒孔隙小，形成的致密结构阻碍了溶出介质进入丸芯，导致药物溶出困难，孔隙变大，有利于药物的扩散，加快溶出。因此，合适的孔隙率对于氯雷他定实现缓释至关重要。此外，发明人惊喜地发现，通过控制合适的孔隙率实现溶出，可有利于克服氯雷他定的pH依赖性。具体的，所述缓释颗粒的孔隙率为4％-10％，优选5-8％时，溶出效果最佳。
所述的氯雷他定速缓释片，所述速释固体分散体中还包括pH调节剂，酸性介质中，有机酸作为惰性填料，药物由于其固有的高溶解性而扩散出来。然而，在碱性pH条件下，有机酸溶解以降低微环境的pH值，并在药物附近产生酸性漂移。这增加了药物的溶解度，从而导致更高的浓度梯度和扩散驱动力，结果是药物不依赖于pH释放，并获得了所需的非pH依赖性释放的效果。发明人通过大量实验发现，氯雷他定释固体分散体中加入pH调节剂，可使氯雷他定获得非pH依赖性释放的效果，具体的，所述pH调节剂为富马酸。
所述的氯雷他定速缓释片，其中药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
本发明还提供了上述氯雷他定速缓释片的制备工艺，该工艺包括如下步骤：
1)将氯雷他定、表面活性剂、共聚维酮和pH调节剂富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入崩解剂，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得速释固体分散体；
2)取部分速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
3)按比例称取速释固体分散体、缓释颗粒，与药学上可接受的辅料混合均匀，压片，即得。
进一步优选地，如上所述氯雷他定速缓释片的制备工艺，其中的步骤3中速释固体分散体与缓释颗粒的比例是速释固体分散体与缓释颗粒所含有的氯雷他定质量比为1：(2.0-3.0)。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1.具有前期释药迅速、后期释药缓慢平稳的优点，药物可完全释放，能长期维持有效血药浓度，生物利用度高；
2.克服氯雷他定的pH依赖性的缺陷，弱酸环境和中性环境下其溶出度性能良好；
3.制备工艺简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
1.将氯雷他定、十二烷基硫酸钠、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为20μm) 30g
十二烷基硫酸钠 1.2g
共聚维酮 75g
羧甲基淀粉钠 30g
富马酸 15g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1中制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 378g
醋酸纤维素 132g
聚乙二醇4000 15.8g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 151g
缓释颗粒 526g
微晶纤维素 1000g
羧甲基淀粉钠 100g
硬脂酸镁 20g
实施例2
1.将氯雷他定、大豆卵磷脂、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为30μm) 30g
大豆卵磷脂 1.5g
共聚维酮 90g
羧甲基淀粉钠 45g
富马酸 20g
无水乙醇 750mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇3350的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 560g
醋酸纤维素 224g
聚乙二醇3350 33.6g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 187g
缓释颗粒 818g
微晶纤维素 1000g
淀粉 500g
羧甲基淀粉钠 200g
硬脂酸镁 25g
实施例3
1.将氯雷他定、十八烷基硫酸钠、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入交联聚维酮，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为30μm) 30g
十八烷基硫酸钠 0.9g
共聚维酮 60g
交联聚维酮 15g
富马酸 12g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇6000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 236g
醋酸纤维素 71g
聚乙二醇6000 7.1g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 118g
缓释颗粒 314
乳糖 400g
预胶化淀粉 400g
交联聚维酮 200g
硬脂酸镁 15g
实施例4
1.将氯雷他定、十六烷基硫酸钠、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入交联羧甲基纤维素钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为12μm) 30g
十六烷基硫酸钠 3g
共聚维酮 120g
交联羧甲基纤维素钠 60g
富马酸 30g
无水乙醇 800mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 729g
醋酸纤维素 292g
聚乙二醇4000 58.4g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 243g
缓释颗粒 1079g
微晶纤维素 1500g
交联羧甲基纤维素钠 200g
硬脂酸镁 30g
实施例5
1.将氯雷他定、十二烷基硫酸钠、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为35μm) 30g
十二烷基硫酸钠 0.3g
共聚维酮 30g
羧甲基淀粉钠 6g
富马酸 10g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 153g
醋酸纤维素 46g
聚乙二醇4000 2.3g
3.按比例称取步骤1氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 76g
缓释颗粒 201g
微晶纤维素 600g
淀粉 300g
羧甲基淀粉钠 120g
硬脂酸镁 12g
对比例1
1.将氯雷他定、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为20μm) 15g
共聚维酮 75g
羧甲基淀粉钠 60g
富马酸 15g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 413g
醋酸纤维素 145g
聚乙二醇4000 17.4g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 165g
缓释颗粒 575g
微晶纤维素 1000g
羧甲基淀粉钠 100g
硬脂酸镁 20g
对比例2
1.将氯雷他定、泊洛沙姆、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为20μm) 15g
泊洛沙姆 1.2g
共聚维酮 75g
羧甲基淀粉钠 50g
富马酸 15g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 500g
醋酸纤维素 210g
聚乙二醇4000 46.2g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 156g
缓释颗粒 756g
微晶纤维素 1200g
羧甲基淀粉钠 100g
硬脂酸镁 20g
对比例3
1.将氯雷他定、十二烷基硫酸钠、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为20μm) 25g
十二烷基硫酸钠 0.24g
共聚维酮 75g
羧甲基淀粉钠 30g
富马酸 15g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 261g
醋酸纤维素 73g
聚乙二醇4000 2.9g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 145g
缓释颗粒 337g
微晶纤维素 1000g
羧甲基淀粉钠 100g
硬脂酸镁 20g
对比例4
1.将氯雷他定、十二烷基硫酸钠、共聚维酮加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为20μm) 30g
十二烷基硫酸钠 1.2g
共聚维酮 75g
羧甲基淀粉钠 30g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 341g
醋酸纤维素 119g
聚乙二醇4000 14.3g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 136g
缓释颗粒 474
微晶纤维素 1000g
羧甲基淀粉钠 100g
硬脂酸镁 20g
对比例5
1.将氯雷他定、十二烷基硫酸钠、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为50μm) 30g
十二烷基硫酸钠 1.2g
共聚维酮 75g
羧甲基淀粉钠 30g
富马酸 15g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 378g
醋酸纤维素 132g
聚乙二醇4000 15.9g
3.按比例称取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体、步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定速缓释片4000片。
名称 用量
固体分散体 151g
缓释颗粒 526g
微晶纤维素 1000g
羧甲基淀粉钠 100g
硬脂酸镁 20g
对比例6
1.将氯雷他定、十二烷基硫酸钠、共聚维酮和富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入羧甲基淀粉钠，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得氯雷他定速释固体分散体；
名称 用量
氯雷他定(D90约为20μm) 30g
十二烷基硫酸钠 1.2g
共聚维酮 75g
羧甲基淀粉钠 30g
富马酸 15g
无水乙醇 500mL
2.取步骤1制得氯雷他定速释固体分散体速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂聚乙二醇4000的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
名称 用量
固体分散体 378g
醋酸纤维素 132g
聚乙二醇4000 15.9g
3.按比例称取步骤2制得缓释包衣颗粒，与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，Φ7.5mm冲压片，控制硬度40-60N左右，即得氯雷他定缓释片4000片。
名称 用量
缓释颗粒 526g
微晶纤维素 1000g
羧甲基淀粉钠 100g
硬脂酸镁 20g
实施例6
孔隙率测定：
称取100g药物缓释颗粒，置于250ml的量筒中，采用Sotax TD-2堆密度测试仪振动量筒至其中的缓释颗粒的体积维持不变，记录表观体积V0。称取100g缓释单元，采用金埃谱科技的G-DenPyc 2900真密度仪测试，计算得缓释单元的绝对密度体积V。孔隙率的计算公式为P＝(V0-V)/V0*100％。
根据上述方法，测定各缓释单元的孔隙率，结果参看下表1。
表1缓释单元的孔隙率
缓释颗粒 孔隙率％
实施例1 5.8％
实施例2 5.5％
实施例3 7.2％
实施例4 4.2％
实施例5 9.8％
对比例1 5.6％
对比例2 5.5％
对比例3 3.1％
对比例4 6.0％
对比例5 5.9％
对比例6 5.7％
由表1可见，随着致孔剂的增加，缓释颗粒的孔隙率也随着增加，当致孔剂与醋酸纤维素的质量比为1:(0.05-0.2)时，孔隙率为4.0％-10％。
实施例7
pH＝1.0介质中氯雷他定速缓释片的释放度测定
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钾2.28g，加水800mL使溶解，用磷酸调节pH至6.0，再加水至1000mL)-甲醇(20:80)为流动相；检测波长为247nm，进样体积为20uL。
参照释放度测定法(中国药典2020年版通则0931第二法)，以盐酸溶液(9→1000)500mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0.25h、2h、4h、6h、8h和12h，分别取溶液5mL，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质；取续滤液作为供试品溶液；另取氯雷他定对照品适量，加盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1mL约20μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的释放量，各组取所有样品释放度的平均值。
表2氯雷他定缓释片释放度测定结果(％)
Figure BDA0002708380640000181
根据表2的释放度测定结果可知，实施例1-5制备的氯雷他定速缓释片初期药物释放迅速，速释部分在15min内基本释放完全，达到迅速起效的效果，缓释部分具有较好的缓释效果，释药平稳，8h药物基本释放完全。
从对比例1可以看出，固体分散体不含表面活性剂，因此载药量相对降低，溶出速率低，说明本发明所述的表面活性剂，不仅可提高药物的负载量，且起到促进崩解的作用，提高溶出速率。
从对比例2可以看出，使用泊洛沙姆作为表面活性剂，其效果不如本发明所述的表面活性剂，因此，处方载药量及不如实施例1，且溶出速率也不如实施例1。从对比例3可以看出，固体分散体的表面活性剂含量偏低，载药量也会相对偏少，速释部分崩解速度减弱，固体分散体的表面活性剂含量偏高，且致孔剂含量低，孔隙率小的情况下，也不利于氯雷他定速缓释片的释放。发明人发现，在加入表面活性剂的前提下，氯雷他定分散体中増溶载体共聚维酮的使用量可以明显减少，但是过多的表面活性剂用量与过低的共聚维酮用量无法实现分散效果，进而无法形成固体分散体。因此，本发明所述的表面活性剂用量，不仅可形成稳定的固体分散体，且保证了固体分散体的溶出释放。
从对比例4可以看出，该处方缺少pH调节剂，但在pH较低的情况下，固体分散体的溶出释放性能不受影响。
从对比例5可以看出，氯雷他定原料药的粒径对释放存在一定影响，粒径越大，溶出速度越慢，速释部分在15min内没有释放完全，且同时也延迟缓释部分的释放时间，发明人同时发现，粒径小虽然有利于氯雷他定的快速溶出，但过小的粒径会造成一次溶出过度，影响二次溶出的效果，因此本发明所述粒径范围的氯雷他定，有利于氯雷他定速缓释片的溶出。
从对比例6可以看出，不含速释部分，不能达到迅速起效的作用，但具有较好的缓释效果，释药平稳，8h药物基本释放完全。
实施例8
pH＝6.0介质中氯雷他定速缓释片的释放度测定
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钾2.28g，加水800mL使溶解，用磷酸调节pH至6.0，再加水至1000mL)-甲醇(20:80)为流动相；检测波长为247nm，进样体积为20uL。
以pH＝6.0磷酸盐缓冲液(取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250mL与0.2mol/L氢氧化钠溶液28mL混合，用水稀释至1000mL，混匀，脱气，备用)500mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0.25h、2h、4h、6h、8h和12h时，分别取溶液5mL，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质；取续滤液作为供试品溶液；另取氯雷他定对照品适量，加盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1mL约20μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液及对照品溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的释放量，各组取所有样品释放度的平均值。
表3弱酸环境下氯雷他定速缓释片释放度测定结果(％)
Figure BDA0002708380640000201
根据表3的释放度测定结果可知，实施例1在pH为6.0的弱酸性条件下，氯雷他定缓释片初期药物释放迅速，速释部分在15min内迅速释放，达到迅速起效的效果，缓释部分具有较好的缓释效果，释药平稳，8h药物达到释药平台，释放量达75.2％，发明人对实施例2～5制备所得的氯雷他定速缓释片进行相同实验，结果显示，速释部分在15min内也迅速释放，缓释部分具有较好的缓释效果，释药平稳，可知，本方案制备制得的氯雷他定速缓释片，在弱酸环境下也具备良好的释放溶出性能。适量表面活性剂的加入，以及合适的孔隙率，对氯雷他定速缓释片，在弱酸环境下的释放溶出，起到一定促进作用。
从对比例4可以看出，pH调节剂的加入，可降低微环境的pH值，并在药物附近产生酸性漂移。这增加了氯雷他定的溶解度，从而导致更高的浓度梯度和扩散驱动力。结果是使氯雷他定不依赖于pH释放，并获得了所需的非pH依赖性释放的效果。
实施例9
制剂稳定性研究
分别对实施例1～5和对比例1～2制得的氯雷他定速缓释片进行稳定性试验，结果见下表4所示。
表4氯雷他定速缓释片稳定性考察结果
Figure BDA0002708380640000211
Figure BDA0002708380640000221
由表4可知，实施例1～5中，随着时间的推移，氯雷他定速缓释片的杂质无明显增加，且释放溶出度没有降低，结果显示本方案所制备的氯雷他定速缓释片稳定性良好。
而对比例1～2，随着时间的推移，氯雷他定速缓释片的杂质有所增加，且溶出度有所降低，反映出其稳定性不佳，分析可知，加入本方案限定的表面活性剂，可起到良好的增溶作用，并形成热力学稳定体系，在一定程度上维持氯雷他定速缓释片的稳定性。
综上所述，本方案制备的氯雷他定速缓释片，在强酸或弱酸环境下释放性能较好，具有不依赖pH释放的优点，且具备良好的稳定性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，该制剂包含速释固体分散体、缓释颗粒与药学上可接受的辅料，所述速释固体分散体包含氯雷他定、表面活性剂、共聚维酮、崩解剂和pH调节剂富马酸；所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂或两性离子表面活性剂的一种或两种以上的混合物；所述的缓释颗粒是在所述的速释固体分散体上包裹含有致孔剂的醋酸纤维素膜而得；所述的速释固体分散体中氯雷他定、表面活性剂、共聚维酮和崩解剂的质量比为1：(0.01-0.10)：(1.0-4.0)：(0.2-2)。
2.根据权利要求1所述的一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，所述氯雷他定、表面活性剂、共聚维酮和崩解剂的质量比为1：(0.03-0.05)：(2.0-3.0)：(0.5-1.5)。
3.根据权利要求1或2所述的一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、卵磷脂一种或两种的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，所述氯雷他定原料药的粒径为10μm≤D90≤40μm，优选为15μm≤D90≤30μm。
5.根据权利要求1所述的一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，所述缓释颗粒中的醋酸纤维素膜占速释固体分散体的质量百分比为30-40％。
6.根据权利要求1所述的一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，所述致孔剂为聚乙二醇4000、聚乙二醇3350或聚乙二醇6000，优选聚乙二醇4000，致孔剂与醋酸纤维素的质量比为1:(0.05-0.2)，优选为1:(0.1-0.15)。
7.根据权利要求1所述的一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，所述缓释颗粒的孔隙率为4％-10％，优选5-8％。
8.根据权利要求1所述的一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉和淀粉中的一种或几种，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。
9.一种氯雷他定速缓释片，其特征在于，该制剂包含速释固体分散体、缓释颗粒与药学上可接受的辅料，其中速释固体分散体，包含以下组分：
名称 用量 氯雷他定(D90约为20μm) 30g 十二烷基硫酸钠 1.2g 共聚维酮 75g 羧甲基淀粉钠 30g 富马酸 15g
缓释颗粒包含以下组分：
名称 用量 固体分散体 378g 醋酸纤维素 132g 聚乙二醇4000 15.8g
氯雷他定速缓释片包含以下组分，共制成4000片：
名称 用量 固体分散体 151g 缓释颗粒 526g 微晶纤维素 1000g 羧甲基淀粉钠 100g 硬脂酸镁 20g
。
10.一种根据权利要求1的氯雷他定速缓释片的制备工艺，其特征在于，该工艺包括如下步骤：
1)将氯雷他定、表面活性剂、共聚维酮和pH调节剂富马酸加入无水乙醇中，搅拌使溶解，加入崩解剂，搅拌，超声均匀，减压干燥除去溶剂，得速释固体分散体；
2)取部分速释固体分散体加入流化床中，以含有致孔剂的醋酸纤维素溶液底喷包衣，制备缓释颗粒；
3)按比例称取速释固体分散体、缓释颗粒，与药学上可接受的辅料混合均匀，速释固体分散体与缓释颗粒的比例是速释固体分散体与缓释颗粒所含有的氯雷他定质量比为1：(2.0-3.0)，压片，即得。
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