CN112716907A

CN112716907A - 一种阿齐沙坦片及其制备方法

Info

Publication number: CN112716907A
Application number: CN202110184610.1A
Authority: CN
Inventors: 胡海波; 刘莎莎; 罗淋; 徐晨; 何俊莹; 殷学治
Original assignee: Zhejiang Nord Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Nord Pharmaceutical Co ltd; Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-02-08
Filing date: 2021-02-08
Publication date: 2021-04-30

Abstract

本发明提供一种阿齐沙坦片及其制备方法，该阿齐沙坦片包括阿齐沙坦、纤维素类辅料和分子量为4000~20000的聚乙二醇；按质量比计，所述阿齐沙坦与所述纤维素类辅料的比例为（10:1）~（1:10），所述阿齐沙坦与所述聚乙二醇的比例为（50:1）~（5:1）；通过将阿齐沙坦、分子量为4000~20000的聚乙二醇、部分纤维素辅料混合均匀，进行气流粉碎，然后在加入其他原料，混合均匀后压片即可。经气流粉碎后阿齐沙坦周围能够附着更多的peg6000和羟丙纤维素，压片过程才能不会粘冲，所得阿齐沙坦片，原料含量均一，质量稳定，工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种阿齐沙坦片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种阿齐沙坦片及其制备方法。

背景技术

阿齐沙坦（Azilsartan）是一款日本武田制药公司（Takeda）所研发的血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）类抗高血压药物，用于治疗高血压症。

阿齐沙坦化学名：2-乙氧基-1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。CAS号：147403-03-0。其化学结构式如下：

CN103933000A公开了一种阿齐沙坦片剂及其制备方法，含有微粉化的阿齐沙坦、无水乳糖21AN、无水乳糖24AN、崩解剂、润滑剂，采用直接压片工艺压制而成。但是没有稳定剂加入，片剂在压片和存放过程中杂质增长无法得到控制。

CN104306344B公开了一种含有阿齐沙坦片剂及其制备工艺，该片剂中采用微粉化的阿齐沙坦（D90=30-60μm）与微晶纤维素KG1000混合后再加其他辅料混合，干法直接压片。但是没有稳定剂加入，片剂在压片和存放过程中杂质增长无法得到控制。

CN101528262A公开了一种含有阿齐沙坦的药物组合物，该组合物中引入了低熔点的油状物质和低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出。但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出非常有限。

发明内容

针对阿齐沙坦在压片和存放过程杂质不稳定以及原料与辅料直接混合存在压片粘冲的问题，本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦片及其制备方法，能够保证阿齐沙坦能够顺利进行粉末直压，获得的压片与市售制剂具有相似的溶出杂质增长速度。

作为本发明的一方面，本发明提供一种阿齐沙坦片，其包括阿齐沙坦、纤维素类辅料和分子量为4000~20000的聚乙二醇；按质量比计，所述阿齐沙坦与所述纤维素类辅料的比例为（10:1）~（1:10），所述阿齐沙坦与所述聚乙二醇的比例为（50:1）~（5:1）。

优选的，所述纤维素类辅料包括微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、粉末纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种。

优选的，所述阿齐沙坦片还包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂中的一种或几种。

作为本发明的另一方面，本发明提供一种阿齐沙坦片的制备方法，其包括如下步骤，（1）将阿齐沙坦、分子量为4000~20000的聚乙二醇、部分纤维素辅料混合均匀，进行气流粉碎；（2）加入其他原料，混合均匀后压片即可。

优选的，所述气流粉碎，其加料速度为1-50kg/h，粉碎腔压力为0.1-0.8Mpa。

优选的，所述加料速度为10-20kg/h，所述粉碎腔压力为0.2-0.4Mpa。

本发明的有益效果：

（1）阿齐沙坦与peg6000、羟丙纤维素先混合，确保peg6000和阿齐沙坦的充分接触，经气流粉碎后阿齐沙坦周围能够附着更多的peg6000和羟丙纤维素。

（2）低取代羟丙纤维素、peg6000、羟丙纤维素与阿齐沙坦一起微粉化能够保证粉碎后的阿齐沙坦被低取代羟丙纤维素所吸附并与羟丙纤维素充分结合，压片过程才能不会粘冲。

（3）所得阿齐沙坦片，原料含量均一，质量稳定，工艺简单，适合工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制备的阿齐沙坦片的无粘冲状态图；

图2为对比例1制备的阿齐沙坦片的无粘冲状态图；

图3为对比例3制备的阿齐沙坦片的无粘冲状态图；

图4为溶出曲线的结果图。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。

实施例1

实施例1、对比例1-4所采用的处方如表1所示：

表1

	实施例1	对比例1	对比例2
				阿齐沙坦	500 g（10份）	500 g（10份）	500 g（10份）
乳糖（填充剂）	500 g（10份）	500 g（10份）	500 g（10份）
				低取代羟丙纤维素LH-21（崩解剂/填充剂）	650 g（13份）	650 g（13份）	650 g（13份）
羟丙纤维素EXF（粘合剂）	100 g（2份）	50 g（1份）	100 g（2份）
				Peg6000	50 g（1份）	50 g（1份）	/
胶体二氧化硅	25 g（0.5份）	25 g（0.5份）	25 g（0.5份）
				硬脂酸镁（润滑剂）	25 g（0.5份）	25 g（0.5份）	25 g（0.5份）

实施例1的制备工艺如下：

（1）取粗粉的阿齐沙坦原料药（D90：185μm；D50：56μm；D50：11μm）、peg6000和一半量羟丙纤维素一起混合均匀（混合5min），

（2）再加入一半量低取代羟丙纤维素混合均匀（混合5min），

（3）以15kg/h的速度加入气流粉碎机，粉碎腔压力为0.3Mpa，粉碎后物料（D90：7.1μm；D50：2.7μm；D50：0.9μm）在混合桶里混合均匀后取样检测含量，

（4）根据配方，继续加乳糖、剩余一半量羟丙纤维素、剩余一半量低取代羟丙纤维素、胶体二氧化硅、玉米淀粉混合均匀后加入硬脂酸镁再混合均匀；

（5）以7.5mm圆形冲压片（硬度110N，片重148mg）。

对比例1

对比例1与实施例1不同之处在于，步骤（1）中，粗粉的阿齐沙坦仅与peg6000和一半量低取代羟丙纤维素混合均匀后直接进行步骤（3）的气流粉碎，其他工艺步骤与实施例1相同。

对比例2

对比例2与实施例1不同之处在于，步骤（1）、（2）中，粗粉的阿齐沙坦仅与一半量羟丙纤维素和一半量低取代羟丙纤维素混合均匀后，进行步骤（3）的气流粉碎，其他工艺步骤与实施例1相同。

对比例3

对比例3与实施例1处方相同，不同之处在于，步骤（1）中，粗粉的阿齐沙坦仅与peg6000和一半量羟丙纤维素混合均匀后直接进行步骤（3）的气流粉碎，根据含量外加乳糖、剩余一半量羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、胶体二氧化硅、玉米淀粉混合，其他工艺步骤与实施例1相同。

对比例4

对比例4与实施例1处方相同，不同之处在于，步骤（1）中，粗粉的阿齐沙坦仅与一半量低取代羟丙纤维素和一半量羟丙纤维素混合均匀后直接进行步骤（3）的气流粉碎，根据处方，外加PEG6000和其他成分，其他工艺步骤与实施例1相同。

表1实施例和对比例检测结果

从上表结果可以看出，本发明实施例1和对比例2、对比例4制备的阿齐沙坦片压片过程中无粘冲现象，而对比例1和对比例2都存在粘冲现象。从结果可见，只有将低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素与阿齐沙坦一起气流粉碎才能保证在压片过程中不产生粘冲现象，其原因可能是粉碎后原料与低取代羟丙纤维素和羟丙纤维素充分结合互相吸附才能保证其在压片过程中的颗粒内部粘合力大于颗粒与冲模表面的粘合力。原料与任何一种物料没有充分结合都不能保证其内部粘合力大于外部，进而无法保证压片不产生粘冲现象。

本发明人将实施例1和对比例1~4采用PVC铝塑包装后与市售制剂一起放置于40°C, 75%RH稳定性试验箱，通过检测杂质A变化情况考察稳定剂的加入方式的影响。从对比例2和4可见，不加或直接粉末加入稳定剂都不能保证存放过程中的杂质A（C₂₃H₁₆N₄O₅，2-氧代-3-{[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸）增长速率。实施例1、对比例1和3可见，当原料和peg6000一起气流粉碎再混合其他物料时，其稳定性可以得到较好的控制，其原因可能是只有原料和稳定剂充分结合才起到保护作用，避免在压片过程中阿齐沙坦中羧酸基团互相接触从而导致其在存放过程中发生酸降解。本发明人在实验过程中，考察过湿法制粒工艺的稳定剂加入方式，同样只有采用稳定剂配浆加入方式才能起到稳定的作用。其原理同上。

通过发明人实验，只有使用微粉化的阿齐沙坦片才能保证所得片剂与市售参比制剂具有相似的溶出曲线（图4）。气流粉碎机是最常使用的粉碎设备，本发明使用气流粉碎进行原料粒径的粉碎。粉末直压工艺是制剂生产中最经济的生产工艺。使用微粉化的阿齐沙坦并通过粉末直压工艺生产是阿齐沙坦片最经济的工艺路线。但是由于阿齐沙坦其化合物的特性，在压片和存放过程中有关物质会快速增长，只有加入稳定剂如聚乙二醇6000后才能保证其在压片和存放过程中的稳定，同时由于阿齐沙坦微粉后其粒径变小若与物料直接混合压片将存在粘冲等现象。

本发明提供了阿齐沙坦片及其制备工艺，是将粗颗粒的阿齐沙坦与纤维素类辅料和稳定剂进行气流粉碎机微粉化，然后加入其他填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂混合后压片，其中阿齐沙坦原料与稳定剂一起微粉化是为了保证阿齐沙坦在粉碎过程中和粉碎后的稳定。与纤维素类辅料一起粉碎使得阿齐沙坦片能够顺利粉末直接压片。而且工艺简单，适合工业化大生产。

本发明中阿齐沙坦气流粉碎所含有的原料，以及各组分的重量份如下：阿齐沙坦10份、纤维素类辅料1-100份、稳定剂0.2-2份，以1-50kg/h加料速度、0.1-0.8Mpa粉碎压力进行气流粉碎。粉碎后物料外加混合物料后压片，混合物料含有填充剂1-100份，粘合剂0.2-2份，崩解剂1-100份，助流剂0.05-1份，润滑剂0.05-1份。优选的，各组分的重量份如下：阿齐沙坦10份、低取代羟丙纤维素2-50份、羟丙纤维素0.5-1.5、Peg60000.5-1.5份以5-30kg/h加料速度、0.1-0.6Mpa粉碎压力进行气流粉碎。粉碎后物料外加混合物料后压片，混合物料含有乳糖1-10份，玉米淀粉1-10份，羟丙纤维素0.5-1.5份，低取代羟丙纤维素1-10份，胶体二氧化硅0.2-0.8份，硬脂酸镁0.2-0.8份。

应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.一种阿齐沙坦片，其特征在于：包括阿齐沙坦、纤维素类辅料和分子量为4000~20000的聚乙二醇；

按质量比计，所述阿齐沙坦与所述纤维素类辅料的比例为（10:1）~（1:10），所述阿齐沙坦与所述聚乙二醇的比例为（50:1）~（5:1）。

2.如权利要求1所述的阿齐沙坦片，其特征在于：所述纤维素类辅料包括微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、粉末纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的阿齐沙坦片，其特征在于：所述阿齐沙坦片还包括填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂中的一种或几种。

4.权利要求1-3任一项所述的阿齐沙坦片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，

（1）将阿齐沙坦、分子量为4000~20000的聚乙二醇、部分纤维素辅料混合均匀，进行气流粉碎；

（2）加入其他原料，混合均匀后压片即可。

5.如权利要求4所述的阿齐沙坦片的制备方法，其特征在于：所述气流粉碎，其加料速度为1-50kg/h，粉碎腔压力为0.1-0.8Mpa。

6.如权利要求5所述的阿齐沙坦片的制备方法，其特征在于：所述加料速度为10-20kg/h，所述粉碎腔压力为0.2-0.4Mpa。