CN103893137A - 一种制备普拉格雷片剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备普拉格雷片剂的方法，所述方法是先将原料药普拉格雷与药用辅料A混合均匀，得到物理混合物料；然后对所述物理混合物料进行热熔挤出；再对热熔挤出的条状物进行粉碎处理，得到80～120目的药物固体粉末；最后将得到的药物固体粉末与药学上可接受的赋形剂混合均匀，进行直接压片。实验证明：由本发明方法制备的普拉格雷片剂具有明显优于原研制剂的溶出度，且经加速试验6个月后，仍具有良好的稳定性。另外，本发明制备方法具有工艺简单、自动化程度高、无需使用有机溶剂、可保证制剂质量的稳定、节能环保等优点，符合工业化生产要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种普拉格雷片剂的制备方法，属于药物制剂制备技术领域。
背景技术
2009年2月，欧盟委员会批准了由日本三共和美国礼来两公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷(prasugrel/Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。
普拉格雷，化学名为：2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，其化学结构式如下：
普拉格雷为一新的口服有效噻吩并吡啶类药物。与氯吡格雷一样，普拉格雷也是一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。普拉格雷的疗效优于氯吡格雷，这可以其药动学性质改善得到解释：普拉格雷具有更高的前体药物至活性代谢物转化率以及更高的生物利用度，所以起效更快并能降低个体间的疗效差异，更大程度地降低主要缺血性心血管事件发生率。
中国专利文献CN201010148376.9公开了一种普拉格雷脂质体固体制剂，该方法通过先将活性成分普拉格雷与蛋黄磷脂酰甘油、胆固醇、甘氨胆酸钠制备成脂质体，再与可药用的其它辅料混合制成片剂，由于该专利技术在制备脂质体的过程中用到异丙醇和丙酮等混合溶剂，存在有机溶剂残留风险，不适合制剂工业化要求；中国专利文献CN201010505163.7公开了一种氢溴酸普拉格雷片剂的制备方法，该方法在制备片剂前，经或不经预处理原料，使原料中含有一定量的有机溶剂，然后加入其它辅料制成片剂，但由于该方法存在较大浓度（2-5%）有机溶剂，同样存在有机溶剂残留风险，不适合制剂工业化要求。中国专利文献CN201110059625.1公开了一种微粉化普拉格雷及其药用组合物，该专利技术是首先使用气流粉碎机对普拉格雷原料进行超细粉碎，收集粉碎后的原料微粒，使用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，90%累积体积处的粒径在75μm以下，即得微粉化的普拉格雷；然后将微粉化的普拉格雷与微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀后，加入硬脂酸镁混合均匀后压片，包薄膜衣即得。虽然该专利技术在一定程度上提高了其生物利用度，但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚集的趋势，而且静电严重，易团聚，导致微粉与辅料很难混合均匀，以致压制的片剂含量均匀度不好，质量不易稳定，也不利于工业化生产。
普拉格雷是一种难溶于水的药物，其生物利用度主要由溶出度决定。目前，提高难溶性药物溶出度的常用方法是微粉化技术和固体分散体技术。由于药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚集的趋势，而且静电严重，易团聚，导致微粉与辅料很难混合均匀，以致压制的片剂含量均匀度不好，质量不易稳定，因此该技术不利于工业化生产。固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。虽然固体分散技术在改善药物溶出方面有着突出的效果，但存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，此技术也不能满足工业化要求。
发明内容
针对现有技术所存在的上述问题，本发明人经过长期研究，提出一种使用热熔挤出技术制备普拉格雷片剂的方法。
热熔挤出技术是一种可工业化大生产技术，具有工艺简单、自动化程度高、无需使用有机溶剂等优点。它独特的混合机理，可使药物和载体达到分子水平的混合。
本发明所述的一种制备普拉格雷片剂的方法，包括如下步骤：
a)将原料药普拉格雷与药用辅料A混合均匀，得到物理混合物料；所述的药用辅料A选自甘露醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的任意一种或几种的组合物；
b)设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为100～150℃；
c)当达到预设温度后启动螺杆，将步骤a)得到的物理混合物料加入挤出机加料斗中，使混合物料经过螺杆由机头模孔呈条状挤出；
d)对热熔挤出的条状物进行粉碎处理，得到80～120目的药物固体粉末；
e)向步骤d)得到的药物固体粉末中加入药学上可接受的赋形剂，经混合均匀后直接压片。
作为一种优选方案，原料药普拉格雷与药用辅料A的混合质量比为15:85～35:65。
作为一种优选方案，所述的药用辅料A选自聚乙烯吡咯烷酮。
作为一种优选方案，步骤b)设定挤出温度为120～135℃。
作为一种优选方案，所述的药物固体粉末与所述的药学上可接受的赋形剂的混合质量比为15:85～30:70。
作为一种优选方案，所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的任意一种或几种。
作为进一步优选方案，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的任意一种或几种的组合物；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种的组合物；所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精中的任意一种或几种的组合物；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯中的任意一种或几种的组合物。
作为更进一步优选方案，所述的填充剂选自微晶纤维素与甘露醇的组合物；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁。
作为进一步优选方案，所述的赋形剂由填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按如下配比组成：
作为更进一步优选方案，所述的赋形剂由如下配方组成：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、采用本发明制备方法，能够使药物和载体达到分子水平的混合，可使药物以无定形状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中，有效提高了制剂的溶出性能，实验证明：由本发明方法制备的普拉格雷片剂具有明显优于原研制剂的溶出度，且经加速试验6个月后，仍具有良好的稳定性。
2、本发明制备方法工艺简单，自动化程度高，无需使用有机溶剂，可保证制剂质量的稳定，节能环保，符合工业化生产要求。
具体实施方式
下面结合实施例和对比例对本发明做进一步详细、完整地说明，本发明中所用原料普拉格雷、药用辅料A及药学上可接受的赋形剂均为市售产品。
实施例1
首先将普拉格雷原料与聚乙烯吡咯烷酮(VA64)按比例混合均匀，然后将所得混合物加入双螺旋热熔挤出机（Thermo Scientific HAAKE MiniLab，美国）的加料斗中，设置挤出机转速为30r/min，扭矩为6Ncm，处理温度为130℃。
对热熔挤出的条状物进行粉碎处理，收集过100目筛得到的药物固体粉末；向得到的药物固体粉末中加入甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁，经混合均匀后直接压片。
参照上述制备工艺按表1所示处方制得的片剂记为制剂1。
表1制备1000片制剂1的处方：
| 组分 | 配比 |
| 普拉格雷 | 5g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 12g |
| 甘露醇 | 60g |
| 微晶纤维素 | 15g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4g |
| 羟丙甲纤维素 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于制剂的处方不同。
参照实施例1所述制备工艺按表2所示处方制得的片剂记为制剂2。
表2制备1000片制剂2的处方：
| 组分 | 配比 |
| 普拉格雷 | 5g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 20g |
| 甘露醇 | 57g |
| 微晶纤维素 | 10g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4g |
| 羟丙甲纤维素 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于制剂的处方不同。
参照实施例1所述制备工艺按表3所示处方制得的片剂记为制剂3。
表3制备1000片制剂3的处方：
| 组分 | 配比 |
| 普拉格雷 | 10g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 20g |
| 甘露醇 | 50g |
| 微晶纤维素 | 12g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4g |
| 羟丙甲纤维素 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
实施例4
将普拉格雷原料用气流粉碎机进行微粉化处理，处理后的普拉格雷原料用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，控制90%累积体积处的粒径在20μm以下，即得微粉化的普拉格雷。向所得微粉化的普拉格雷中加入甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁，经混合均匀后直接压片。
参照上述制备工艺按表4所示处方制得的片剂记为制剂4。
表4制备1000片制剂4的处方：
| 组分 | 配比 |
| 普拉格雷 | 5g |
| 甘露醇 | 72g |
| 微晶纤维素 | 15g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4g |
| 羟丙甲纤维素 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
实施例5
向未经热熔挤出和微粉化处理的普拉格雷原料中加入甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁，经混合均匀后直接压片。
参照上述制备工艺按表5所示处方制得的片剂记为制剂5。
表5制备1000片制剂5的处方：
| 组分 | 配比 |
| 普拉格雷 | 5g |
| 甘露醇 | 72g |
| 微晶纤维素 | 15g |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 4g |
| 羟丙甲纤维素 | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1g |
实施例6：溶出和稳定性研究
根据USP方法，采用溶出设备（桨法），以75rpm和37℃的条件，测定实施例1-5获得的片剂以及原研公司Effient制剂的两种规格：5mg和10mg的溶出性能。
溶出介质：
溶出介质的体积为900mL。采用水、盐酸0.1mol/L（pH1.0）、枸橼酸－磷酸氢二钠缓冲液（pH4.0）和磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液（pH6.8）作为溶出介质。
测定方法：
将上述片剂溶于溶出介质当中，45分钟后抽取5mL样品。通过HPLC法，以乙腈：0.02M磷酸二氢钾（三乙胺调pH6.0）=65:35为流动相，柱温35℃，流速1.0mL/min，检测波长210nm，45分钟溶出度见表6所示：
| 样品 | 水 | pH1.0 | pH4.0 | pH6.8 |
| 制剂1 | 57.9% | 99.3% | 98.5% | 44.6% |
| 制剂2 | 55.1% | 101.2% | 98.7% | 47.2% |
| 制剂3 | 54.6% | 100.5% | 99.9% | 46.3% |
| 制剂4 | 41.0% | 98.2% | 97.6% | 32.7% |
| 制剂5 | 18.1% | 92.4% | 63.0% | 12.4% |
| Effient-5mg | 34.2% | 95.6% | 88.3% | 20.4% |
| Effient-10mg | 29.5% | 95.3% | 92.5% | 16.4% |
稳定性研究
对制剂1、制剂2、制剂3、制剂4和制剂5进行加速稳定性试验，即：在40℃、75%相对湿度条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月取样检测其在各介质中的溶出度，检测结果见表7所示：
由表6和7的实验结果可见：由本发明方法制备的普拉格雷片剂具有明显优于原研制剂的溶出度，且经加速试验6个月后，仍具有良好的稳定性；而由微粉化处理技术制备的制剂4经加速试验6个月后呈现溶出度明显下降趋势；尤其是未经任何处理的制剂5的溶出度低。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)将原料药普拉格雷与药用辅料A混合均匀，得到物理混合物料；所述的药用辅料A选自甘露醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素中的任意一种或几种的组合物；
b)设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为100～150℃；
c)当达到预设温度后启动螺杆，将步骤a)得到的物理混合物料加入挤出机加料斗中，使混合物料经过螺杆由机头模孔呈条状挤出；
d)对热熔挤出的条状物进行粉碎处理，得到80～120目的药物固体粉末；
e)向步骤d)得到的药物固体粉末中加入药学上可接受的赋形剂，经混合均匀后直接压片。
2.根据权利要求1所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于：原料药普拉格雷与药用辅料A的混合质量比为15:85～35:65。
3.根据权利要求1所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于：所述的药用辅料A选自聚乙烯吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于：步骤b)设定挤出温度为120～135℃。
5.根据权利要求1所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于：所述的药物固体粉末与所述的药学上可接受的赋形剂的混合质量比为15:85～30:70。
6.根据权利要求1所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于：所述的赋形剂包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的任意一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于，所述的赋形剂由填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按如下配比组成：
8.根据权利要求6或7所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉中的任意一种或几种的组合物；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种的组合物；所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精中的任意一种或几种的组合物；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、山嵛酸甘油酯中的任意一种或几种的组合物。
9.根据权利要求8所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于：所述的填充剂选自微晶纤维素与甘露醇的组合物；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁。
10.根据权利要求9所述的制备普拉格雷片剂的方法，其特征在于，由如下配方组成赋形剂：
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| CN102232949A (zh) * | 2010-04-27 | 2011-11-09 | 孙远 | 提高药物溶出度的组合物及其制备方法 |
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