CN103012427A

CN103012427A - 一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法

Info

Publication number: CN103012427A
Application number: CN2012104947374A
Authority: CN
Inventors: 尹秋响; 杜威; 龚俊波; 侯宝红; 张美景; 王永莉; 鲍颖; 郝红勋; 王召; 谢闯
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2012-11-26
Filing date: 2012-11-26
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2032-11-26
Also published as: CN103012427B

Abstract

本发明涉及一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法。普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂合物及其结晶在X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°、红外光谱及热重曲线都进行了定义。将普拉格雷溶解于溶剂中，溶液浓度为普拉格雷：溶剂=0.08～0.2g/mL；向其中加入盐酸；过滤；将所得固体在无水乙醇中冷却结晶，初始溶液浓度为0.1~0.3g/mL；经晶浆过滤、干燥后得到产品。通过XRD谱图和扫描电镜照片可以证实，产品结晶度高，晶体粒度较大、晶体表面光洁；过滤和干燥速度快，提高了制备过程效率，更有利于药物制剂制备中的应用。

Description

一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法。

背景技术

2009年2月，欧盟委员会批准了由美国礼来公司和日本三共公司共同开发的一个口服抗血小板新药普拉格雷(prasugrel/Efient)，用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成事件。这是普拉格雷在全球范围内首次获得批准。

普拉格雷（Prasugrel）是一种新型的噻吩并吡啶P2Y12拮抗剂，化学名为2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，又名2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，分子式为C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量为373.44，其结构式如式（I）。普拉格雷是一种血小板ADP受体阻断剂，研究表明普拉格雷的预防血栓的作用比氯吡咯雷的作用还要强，在试验中发现普拉格雷能更快起作用，而且有更好地效果，普拉格雷组的患者用药后血液中的血栓比氯吡咯雷组更少，普拉格雷组缺血事件的发生率比氯吡咯雷组降低，普拉格雷抗血小板聚积的作用明显而且迅速，这表明普拉格雷具有更大的市场潜力。

通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐，注射时疼痛较小。对抗血小板药物，如普拉格雷而言也是如此，这使得制备此类化合物的药学上可接受的盐尤为重要。普拉格雷的酸加成盐，特别是盐酸盐具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，而且因其良好的保存和处理稳定性，作为药物是有用的。普拉格雷盐酸盐的结构式如式（II）。

中国公开号CN102212071的专利申请公开了一种普拉格雷的盐酸盐乙酸溶剂化物。中国公开号CN1452624的专利申请公开了一种普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐，并给出了普拉格雷盐酸盐的晶型A和晶型B的制备方法。专利US20100261908公开了普拉格雷盐酸盐的晶型C、晶型D和晶型E，其具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝聚抑制作用，毒性弱，保存和处理稳定性良好。中国公开号CN101484411的专利公开了一种普拉格雷盐酸盐乙腈溶剂化物，专利WO2011127300公开了一种普拉格雷盐酸盐硝基甲烷溶剂化物及其制备方法。

发明内容

本申请的发明人研究了普拉格雷的各种酸加成盐及其溶剂化物，发现普拉格雷盐酸盐存在晶体粒度较小，晶浆黏稠，过滤困难等问题，亟待本领域技术人员解决。

为克服上述普拉格雷盐酸盐存在的缺点，本发明提供的技术方案如下：

本发明公开了一种普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物其中，每摩尔普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物含有0.5～1.5摩尔乙醇，特别优选，每摩尔普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物含有1摩尔乙醇。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，在其粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角度（2θ）分别为8.2±0.1，11.5±0.1，12.2±0.1，13.0±0.1，13.7±0.1，14.3±0.1，16.0±0.1，17.4±0.1，18.5±0.1，21.7±0.1，23.6±0.1，24.3±0.1，25.0±0.1，26.4±0.1和28.7±0.1度处具有特征峰。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，其红外光谱在474±2，589±2，658±2，771±2，883±2，957±2，1035±2，1081±2，1123±2，1286±2，1379±2，1495±2，1589±2，1689±2，1715±2，2310±2，2345±2，2506±2，2932±2，3013±2，3420±2cm^-1处有特征峰。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，其热重图谱在138±2℃、178±2℃有两个吸热峰。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷溶解于溶剂中，溶液浓度为普拉格雷：溶剂=0.08～0.2g/mL；向其中加入盐酸；过滤；将所得固体溶解于无水乙醇中，溶液浓度为0.1~0.3g/mL，然后进行冷却结晶，经晶浆过滤、干燥后得到产品。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的制备方法，溶剂选自异丙醇、仲丁醇、四氢呋喃、DMF、冰乙酸、乙腈或硝基甲烷的一种或其混合物。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的制备方法，所用的盐酸浓度为12mol/L的浓盐酸，其摩尔比为氯化氢：普拉格雷=0.8～1.1：1。

所述的制备方法中，冷却结晶温度为70℃至-20℃，特别地，60℃至-10℃，优选50℃至0℃。

所述的干燥条件为：温度40-60℃，真空度为0.08-0.1MPa下干燥3-8h。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物作为预防或治疗温血动物的血栓形成或栓塞引起的疾病的有效成分的药物。

所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物与普拉格雷盐酸盐乙腈溶剂化物、普拉格雷盐酸盐硝基甲烷溶剂化物相比，毒性弱，稳定性好，更适合于临床上的应用。

本发明提供的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的制备方法的优点为操作条件简单易控，通过XRD谱图和扫描电镜照片可以证实，产品粒度较大，晶体结晶度高、晶体表面光洁；过滤和干燥速度快，提高了制备过程效率。

附图说明

图1：普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的粉末X-射线衍射图谱；

图2：普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的红外图谱；

图3：普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的热重图谱；

图4：普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的扫描电镜照片（放大1000倍）。

具体实施方式

本发明通过如下实施例进行解释，但并不局限于此：

实施例1：

将3g普拉格雷溶解在20ml仲丁醇中，室温搅拌下滴加12mol/L的浓盐酸0.74ml，搅拌1h，过滤析出的晶体，将过滤所得晶体溶解于70℃下的10ml无水乙醇中，溶液初始浓度为0.3g/ml，降温至-10℃，过滤析出的晶体，在真空度0.08MPa、60℃下干燥8h，得到1.76g白色结晶普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。

产品的粉末X-射线衍射图谱如图1所示，在衍射角度（2θ）为8.22，11.48，12.16，13.00，13.69，14.32，15.96，17.38，18.54，21.70，23.56，24.34，24.98，26.38和28.66度处具有特征峰。红外光谱图如图2所示，在475，589，658，772，884，958，1035，1082，1123，1287，1379，1495，1591，1689，1716，2312，2345，2508，2934，3013，3420cm^-1处有特征吸收峰。图3的TGA曲线在139℃和179℃有两个吸热峰，失重12.75wt%，即乙醇含量12.75wt%，即普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物与乙醇的摩尔比为1:1.3。扫描电镜照片如图4所示，结晶产品主粒度14.5μm。

实施例2：

将3g普拉格雷溶解在25ml异丙醇中，室温搅拌下滴加12mol/L的浓盐酸0.54ml，搅拌1h，过滤析出的晶体，将过滤所得晶体溶解于50℃下的10ml无水乙醇中，溶液初始浓度为0.3g/ml，降温至-5℃，过滤析出的晶体，在真空度0.09MPa、40℃下干燥3h，得到1.74g白色结晶普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。

产品的XRD图谱显示，在衍射角度（2θ）为8.23，11.49，12.26，13.12，13.69，14.35，15.98，17.48，18.56，21.75，23.59，24.40，24.99，26.39和28.65度处具有特征峰。红外光谱图显示，在475，507，589，658，668，693，735，771，813，8432，883，923，957，1005，1035，1081，1095，1123，1208，1286，1326，1379，1428，1451，1495，1589，1615，1629，1689，1715，1761，2310，2345，2354，2506，2932，3013，3420cm^-1处有特征吸收峰。TGA曲线在136℃和178℃有两个吸热峰，失重14.4wt%，即乙醇含量14.4wt%，即普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物与乙醇的摩尔比为1:1.5。

实施例3：

将2g普拉格雷溶解在15ml四氢呋喃中，室温搅拌下滴加12mol/L的浓盐酸0.49ml，搅拌1h，过滤析出的晶体，将过滤所得晶体溶解于60℃下的10ml无水乙醇中，溶液的初始浓度为0.2g/ml，降温至0℃，过滤析出的晶体，在真空度0.1MPa、50℃下干燥5h，得到1.48g白色结晶普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。

产品的XRD图谱显示，在衍射角度（2θ）为8.23，11.49，12.27，13.10，13.68，14.36，15.98，17.48，18.59，21.77，23.50，24.35，24.97，26.38和28.66度处具有特征峰。红外光谱图显示，在475，507，589，658，668，693，735，771，813，8432，883，923，957，1005，1035，1081，1095，1123，1208，1286，1326，1379，1428，1451，1495，1589，1615，1629，1689，1715，1761，2310，2345，2354，2506，2932，3013，3420cm^-1处有特征吸收峰。TGA曲线在137℃和180℃有两个吸热峰，失重5.3wt%，即乙醇含量5.3wt%，即普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物与乙醇的摩尔比为1:0.5。

实施例4：

将2g普拉格雷溶解在10ml冰乙酸中，室温搅拌下滴加12mol/L的浓盐酸0.49ml。搅拌1h，过滤析出的晶体，将过滤所得晶体溶解于70℃下的18ml无水乙醇中，溶液的初始浓度为0.11g/ml，降温至-20℃，过滤析出的晶体，在真空度0.08MPa、60℃下干燥8h，得到1.43g白色结晶普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。

产品的XRD图谱显示，在衍射角度（2θ）为8.23，11.49，12.26，13.10，13.60，14.33，15.94，17.48，18.54，21.72，23.57，24.40，24.99，26.30和28.65度处具有特征峰。红外光谱图显示，在475，507，589，658，668，693，735，771，813，8432，883，923，957，1005，1035，1081，1095，1123，1208，1286，1326，1379，1428，1451，1495，1589，1615，1629，1689，1715，1761，2310，2345，2354，2506，2932，3013，3420cm^-1处有特征吸收峰。TGA在138℃和176℃有两个吸热峰，失重10.09wt%，即乙醇含量10.09wt%，即普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物与乙醇的摩尔比为1:1。

实施例5：

将2g普拉格雷溶解在20ml乙腈中，室温搅拌下滴加12mol/L的浓盐酸0.49ml，搅拌1h，过滤析出的晶体，将过滤所得晶体溶解于70℃下的20ml无水乙醇中，溶液的初始浓度为0.1g/ml，降温至0℃，过滤析出的晶体，在真空度0.09MPa、50℃下干燥6h，得到1.40g白色结晶普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。

产品的XRD图谱显示，在衍射角度（2θ）为8.22，11.47，12.16，13.01，13.61，14.32，15.98，17.31，18.58，21.60，23.59，24.39，24.97，26.38和28.55度处具有特征峰。红外光谱图显示，在507，589，658，668，693，735，771，813，8432，883，923，957，1005，1035，1081，1095，1123，1208，1286，1326，1379，1428，1451，1495，1589，1615，1629，1689，1715，1761，2310，2345，2354，2506，2932，3013，3420cm^-1处有特征吸收峰。TGA在137℃和178℃有两个吸热峰，失重11.9wt%，即乙醇含量11.9wt%，即普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物与乙醇的摩尔比为1:1.2。

实施例6：

将2g普拉格雷溶解在25ml四氢呋喃与硝基甲烷（V：V=1:1.5）的混合溶剂中，室温搅拌下滴加12mol/L的浓盐酸0.45ml，搅拌1h，过滤析出的晶体，将过滤所得晶体溶解于60℃下的20ml无水乙醇中，溶液的初始浓度为0.1g/ml，降温至-10℃，过滤析出的晶体，在真空度0.1MPa、40℃下干燥3h，得到1.46g白色结晶普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。

产品的XRD图谱显示，在衍射角度（2θ）为8.23，11.49，12.20，13.11，13.68，14.32，15.96，17.41，18.54，21.72，23.57，24.40，24.97，26.38和28.65度处具有特征峰。红外光谱图显示，在475，507，589，658，668，693，735，771，813，8432，883，923，957，1005，1035，1081，1095，1123，1208，1286，1326，1379，1428，1451，1495，1589，1615，1629，1689，1715，1761，2310，2345，2354，2506，2932，3013，3420cm^-1处有特征吸收峰。TGA在140℃和177℃有两个吸热峰，失重10.15wt%，即醇含量10.15wt%，即普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物与乙醇的摩尔比为1:1。

实施例7：

将2g普拉格雷溶解在20ml仲丁醇与异丙醇（V：V=1:1）的混合溶剂中，室温搅拌下滴加12mol/L的浓盐酸0.45ml，搅拌1h，过滤析出的晶体，将过滤所得晶体溶解于60℃下的20ml无水乙醇中，溶液的初始浓度为0.1g/ml，降温至-10℃，过滤析出的晶体，在真空度0.1MPa、40℃下干燥4h，得到1.41g白色结晶普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁。

产品的XRD图谱显示，在衍射角度（2θ）为8.25，11.48，12.20，13.11，13.67，14.33，15.94，17.41，18.54，21.72，23.55，24.41，24.97，26.38和28.65度处具有特征峰。红外光谱图显示，在474，588，658，772，883，956，1035，1083，1123，1285，1379，1495，1587，1689，1715，2310，2344，2506，2932，3013，3420cm^-1处有特征吸收峰。TGA显示在139℃和179℃有两个吸热峰，失重12.12wt%，即乙醇含量12.12wt%，即普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物与乙醇的摩尔比为1:1.2。

本发明公开和提出的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种普拉格雷盐酸盐的乙醇溶剂化物，其特征是乙醇的含量为每摩尔普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物含有0.5～1.5摩尔乙醇。

2.如权利要求1所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，其特征是乙醇的含量为每摩尔普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物含有1摩尔乙醇。

3.如权利要求1或2所述的任一项普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，其特征是普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的粉末X-射线衍射图在衍射角度（2θ）分别为8.2±0.1，11.5±0.1，12.2±0.1，13.0±0.1，13.7±0.1，14.3±0.1，16.0±0.1，17.4±0.1，18.5±0.1，21.7±0.1，23.6±0.1，24.3±0.1，25.0±0.1，26.4±0.1和28.7±0.1度处具有特征峰。

4.如权利要求1或2所述的任一项普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，其热重图谱在138±2℃、178±2℃有两个吸热峰。

5.如权利要求1或2所述的任一项普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物，其特征是普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的红外光谱在474±2，589±2，658±2，771±2，883±2，957±2，1035±2，1081±2，1123±2，1286±2，1379±2，1495±2，1589±2，1689±2，1715±2，2310±2，2345±2，2506±2，2932±2，3013±2，3420±2cm^-1处有特征峰。

6.如权利要求1所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物的制备方法，其特征是包括以下步骤：将普拉格雷溶解于溶剂中，溶液浓度为0.08～0.2g/mL；向其中加入盐酸；过滤；将所得固体溶解于无水乙醇中，溶液浓度为0.1~0.3g/mL，然后进行冷却结晶，经晶浆过滤、干燥后得到产品。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所述溶剂选自异丙醇、仲丁醇、四氢呋喃、DMF、冰乙酸、乙腈或硝基甲烷的一种或其混合物。

8.如权利要求6所述的方法，其特征是所用的盐酸浓度为12mol/L的浓盐酸，其摩尔比为氯化氢：普拉格雷=0.8～1.1：1。

9.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的冷却结晶温度为70℃至-20℃。

10.如权利要求1所述的普拉格雷盐酸盐乙醇溶剂化物作为预防或治疗温血动物的血栓形成或栓塞引起的疾病的有效成分的药物。