新颖化合物及其组合物、制备方法和/或治疗方法
发明领域
本发明涉及托泊替康单盐酸盐五水合物的新结晶形式、及其药物组合物、制备方法和/或其用于治疗抗病毒和/或与癌症相关的疾病的用途。
发明背景
细胞DNA复制和转录过程中的基本步骤与DNA螺旋链的分离有关。真核细胞中的DNA螺旋结构表现出具有特异性的拓扑性质,为了利用遗传物质作为细胞复制过程中的模板,这种拓扑性质可能会带来要求细胞结构必须是分解形式的问题。通过染色体蛋白而组在染色质中的真核DNA链受到一定束缚,导致如果不借助拓扑学变异酶(topology altering enzymes)的话,这些链就不能展开。鉴于此,长期以来公认认为,通过减少上述过程中生成的构象扭转力可以促进转录或复制络合物沿着DNA螺旋前进。
拓扑异构酶是能够改变真核细胞的DNA拓扑结构和细胞增殖过程的细胞官能团中的重要酶。拓扑异构酶通过催化下述三步骤过程来改变DNA的连接数(即等于DNA在右手螺旋轴方向缠绕的次数):使DNA的单或两链同时断裂、经这些断裂的DNA片段的传递、以及重新密封这些DNA断裂。
两类拓扑异构酶与真核细胞有关:I型拓扑异构酶和II型拓扑异构酶。拓扑异构酶I型和II型在DNA复制、转录、和重组中具有重要作用。总的来说,抑制拓扑异构酶I一直是肿瘤学、抗肿瘤剂、抗病毒剂等的主要目标。抑制拓扑异构酶II是已商品化的重要溶瘤药物(例如依托泊苷、多柔比星和米托蒽醌)以及其它目前仍处于研发中的溶瘤药物的主要目标。
抑制DNA拓扑异构酶I的化合物实例包括喜树碱及其相应的类似物或同类衍生物。喜树碱是由植物例如中国产Camptotheca accuminata树以及印度产Nothapodytes foetida树提取出的水溶性细胞毒素生物碱。喜树碱(例如托泊替康)通常在Cancer Chemotherapy and Biotherapy中讨论(参见第463-484页;第2版,Bruce A.Chabner和Dan L.Longo著,Lippincott-Raven出版社,费城,1996)。喜树碱类似物衍生物的实例包括托泊替康、伊立替康、和9-氨基喜树碱。
美国专利号5,004,758公开了如下述化学结构所示的托泊替康,(S)-10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮单盐酸盐(也被称作9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱等):
(S)-托泊替康
托泊替康还被记载于默克索引中(参见第12版,专题文章号9687,Merck& Co.,Inc.,1996)。临床测试证实托泊替康可有效对抗人体中的多种实体瘤癌症,尤其是卵巢癌、食管癌、和非小细胞肺癌。
含有托泊替康盐酸盐的Hycamtin(GlaxoSmithKline销售,Brentford,UK)通常被配制成冻干混合物的形式,适合复溶(reconstitution)后用于静脉注射。该产品通常由医院、门诊部或医生诊所的专业医学人员使用。为了获得治疗,这种给药方式要求患者每天光顾上述场所数次。因此需要开发出一种托泊替康盐酸盐的药物剂型,这种剂型既可以方便安全地制备得到,同时还可用于制备患者在任意场合例如家里就可以服用的药物组合物。通常这种自我服用的药物剂型为固体口服给药剂型。
发明概述
本发明涉及一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物,其特征在于基本上与图1相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
本发明还涉及一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物,其特征在于具有峰位位于4.5±0.1(°2θ)、6.4±0.1_(°2θ)、7.1±0.1(°2θ)、9.0±0.1(°2θ)、10.1±0.1(°2θ)、11.5±0.1(°2θ)、12.6±0.1(°2θ)、13.1±0.1(°2θ)、14.1±0.1(°2θ)、15.5±0.1(°2θ)、17.9±0.1(°2θ)、18.7±0.1(°2θ)、20.0±0.1(°2θ)、20.3±0.1(°2θ)、21.1±0.1(°2θ)、21.8±0.1(°2θ)、23.0±0.1(°2θ)、24.8±0.1(°2θ)、25.6±0.1(°2θ)、26.6±0.1(°2θ)、27.2±0.1(°2θ)、以及28.9±0.1(°2θ)的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
本发明涉及一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物,其特征在于提供光谱区为1800cm-1-1500cm-1的反二阶导数光谱(inverse second derivativespectrum)的固态FT-IR(KBr)光谱基本上与图3相同。
本发明进一步涉及一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的化合物,其特征在于具有位于1754±2cm-1、1745±2cm-1、1740±2cm-1、1658±2cm-1、1649±2cm-1、1596±2cm-1、1584±2cm-1、以及1507±2cm-1的峰的二阶导数固态FT-IR(KBr)光谱。
本发明还涉及药物组合物,所述药物组合物含有本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物。本发明的组合物进一步含有一种或多种可药用载体,包括佐剂、稀释剂、赋型剂等。
本发明涉及一种制备本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的方法,所述方法包括下述步骤:[a]形成含有托泊替康单盐酸盐的含水有机溶剂混合物;[b]将托泊替康单盐酸盐由该含水有机溶剂混合物中重结晶和/或将托泊替康单盐酸盐与该含水有机溶剂混合物浆化而析出沉淀和/或形成托泊替康单盐酸盐五水合物产物;然后[c]过滤收集得到所述托泊替康单盐酸盐五水合物。
本发明进一步涉及一种治疗癌症的方法,所述方法包括向有该需要的对象施用有效量的本发明托泊替康单盐酸盐五水合物。
本发明涉及一种治疗癌症的方法,所述方法包括向有该需要的对象施用有效量的含有本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的药物组合物。
本发明进一步提供了用于治疗的本发明托泊替康单盐酸盐五水合物。
本发明还提供了本发明托泊替康单盐酸盐五水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途,以及本发明托泊替康单盐酸盐五水合物在制备用于缓解与癌症相关的一种或多种症状的药物中的用途。
附图简述
图1为托泊替康单盐酸盐五水合物多晶型的X-射线粉末衍射图,示出了基本上位于0°2-θ(°2θ)至35°2-θ(°2θ)区域的特征峰。
图2为托泊替康单盐酸盐五水合物多晶型的FT-IR(KBr)光谱。
图3为托泊替康单盐酸盐五水合物多晶型的FT-IR(KBr)光谱位于1800cm-1-1500cm-1区域的反二阶导数光谱。
发明详述
适合用于本发明包括起始原料(即例如托泊替康单盐酸盐)、中间体或产物等的托泊替康(其盐、水合物、和/或溶剂化物),可以按照本文所述的方法和/或运用或采取已知方法(可以是以前曾经使用过的方法或者文献中曾经描述的方法)制备得到。
美国专利号5,004,758公开了具有水溶性的喜树碱类似物,其中包括托泊替康(9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱),优选(S)-托泊替康,最优选其盐酸盐。美国专利号5,734,056公开了具有水溶性的喜树碱化合物类似物(其中包括托泊替康)、制备这类类似物的方法和/或用于该制备方法的中间体。
美国专利号5,155,225概述了制备吡喃并[3′,4′:6,7]中氮茚并-[1,2-B]喹啉酮的方法。美国专利号5,405,963、5,468,859、5,541,329、5,700,939、5,663,177、以及5,670,500公开了不对称全合成喜树碱类似物和/或相应的化合物中间体、药物组合物的一般方法、和/或制备和/或使用这类类似物的方法。
美国专利号5,674,872和美国专利号5,756,512公开了分别用于治疗卵巢癌和非小细胞肺癌的方法,所述方法包括施用有效量的水溶性喜树碱类似物化合物,其中包括托泊替康。美国专利号5,633,016公开了涉及使用喜树碱类似物化合物(即托泊替康)与铂配位化合物的联合化学疗法。美国专利号6,582,689公开了一类组合物,其中同时含有增效剂干扰素-γ-诱导因子(IGIF;例如IL-18)和化学治疗剂(可包括托泊替康)、制备这类组合物的方法、以及这类组合物用于抑制哺乳动物中肿瘤或癌细胞生长和/或预防和/或治疗癌症的用途。
托泊替康单盐酸盐及其溶剂化物(特别是水合物)具有多晶型现象。如本领域常规理解的那样,多晶型现象是指化合物结晶为不止一种不同结晶或“多晶型”物质的能力。多晶型物是指具有至少两种不同排列的化合物的固体结晶相或者处于固态的化合物分子的多晶型形式。
任何一种指定化合物的多晶型形式是通过相同的化学式和/或组成定义的,但是作为两种不同化合物结晶结构的化学结构并不相同。这类化合物区别可以在于各自晶格的填充、几何排列等。因此,化学和/或物理属性或特性可能因各自不同的多晶型形式而有所不同,这些不同可以包括溶解性、熔点、密度、硬度、结晶形状、旋光和电特性、蒸汽压、稳定性等的不同。
任何一种指定化合物的多晶型形式各自可以使用不同的识别或鉴别方法加以区分。例如,可以使用常规有机化学鉴别技术来区分不同的多晶型形式。这类鉴别技术包括但并不限于:红外光谱法(IR)、核磁共振(NMR)(即例如质子核磁共振(1H NMR)、13C核磁共振(13C NMR)、31P核磁共振(31P NMR))、电子显微镜检查、X-射线粉末衍射(XRPD)、旋光结晶法、差示扫描量热法(DSC)、差示热分析、膨胀测量法等。
本发明的新托泊替康单盐酸盐五水合物是10-[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3′,4′:6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮单盐酸盐五水合物(或9-二甲氨基甲基-10-羟基喜树碱单盐酸盐五水合物)的一种具体结晶多晶型形式。这种托泊替康单盐酸盐五水合物可以方便地分离(isolated),且具有均匀性、可重复生产、生产处理方便安全、以及对分离和干燥稳定。
本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物其特征在于基本上与图1所示相同的XRPD图案。图1的XRPD图案以2-θ角表示,使用铜KαX-放射的衍射计得到。本领域技术人员应该理解的是,如果XRPD图案的峰位差异不超过±0.1(°2θ)的话,则可以认为这样的XRPD图案基本上与图1的XRPD图案相同。
所述托泊替康单盐酸盐五水合物,其特征进一步在于具有峰位位于4.5±0.1(°2θ)、6.4±0.1_(°2θ)、7.1±0.1(°2θ)、9.0±0.1(°2θ)、10.1±0.1(°2θ)、11.5±0.1(°2θ)、12.6±0.1(°2θ)、13.1±0.1(°2θ)、14.1±0.1(°2θ)、15.5±0.1(°2θ)、17.9±0.1(°2θ)、18.7±0.1(°2θ)、20.0±0.1(°2θ)、20.3±0.1(°2θ)、21.1±0.1(°2θ)、21.8±0.1(°2θ)、23.0±0.1(°2θ)、24.8±0.1(°2θ)、25.6±0.1(°2θ)、26.6±0.1(°2θ)、27.2±0.1(°2θ)、以及28.9±0.1(°2θ)的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。这些峰的位置(°2θ值)由以2-θ角表示、使用铜KαX-放射的衍射计得到的XRPD图案得到。
本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物其特征还在于基本上与图3相同的位于1800cm-1-1500cm-1光谱区域的反二阶导数固态FT-IR(KBr)光谱。本领域技术人员应该理解的是,如果FT-IR光谱的峰位差异不超过±2cm-1的话,则可以认为这样的1800-1500cm-1范围的反二阶导数FT-IR(KBr)光谱基本上与图3的FT-IR(KBr)光谱相同。
本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物其特征进一步在于具有位于1754±2cm-1、1745±2cm-1、1740±2cm-1、1658±2cm-1、1649±2cm-1、1596±2cm-1、1584±2cm-1、以及1507±2cm-1的峰的二阶导数固态FT-IR(KBr)光谱。
本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物可以具有介于大约≥10%w/w%至大约≤17w/w%的含水量。与托泊替康单盐酸盐五水合物相关的所述含水量还可以为大约3.5重量%至大约20重量%。具体地说,本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物可以具有介于大约10.5重量%至大约16.5重量%的含水量。
本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物产物可以以相同的结晶形式存在,不论所涉及结晶形式具有3个、4个还是5个水分子(也就是说,本发明托泊替康单盐酸盐的三水合物、四水合物、以及五水合物各自均提供基本上与图1相同的XRPD图案)。本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物产物具有其中掺有三晶格结合水的晶格结构(三水合物态)。所述托泊替康单盐酸盐五水合物产物还可以合并两个配位结合的不稳定通道水(channel water)分子;通过X-射线粉末衍射和红外光谱技术测量,从晶格中除去这两个水分子形成三水合物态并不影响该物质的结晶性。如果将托泊替康单盐酸盐五水合物产物干燥为三水合物态,然后让其吸收另外的水分子(例如来自湿空气中的水分子),则将占据两个通道的水分子。如果将托泊替康单盐酸盐五水合物产物不完全干燥的话,分析显示该产物含有不止五个水分子。然而,其中三个应该是晶格结合水分子,两个是通道水分子,所有其它的水则是表面水分子(与结晶表面结合,但是并不影响该托泊替康单盐酸盐产物的结晶性)。之所以将本发明的托泊替康单盐酸盐产物描述为五水合物,是因为在大约40%至大约90%相对湿度的环境下,该产物平衡至含有5个水分子。
本发明还涉及一种制备本发明托泊替康单盐酸盐五水合物产物的方法,其中所述方法包括下述步骤:
[a]形成含有托泊替康单盐酸盐的含水有机溶剂混合物;
[b]将托泊替康单盐酸盐由该含水有机溶剂混合物中重结晶和/或将托泊替康单盐酸盐与该含水有机溶剂混合物浆化而析出沉淀和/或形成托泊替康单盐酸盐五水合物产物;然后
[c]过滤收集得到所述托泊替康单盐酸盐五水合物产物。
用于本发明方法中形成含水有机溶剂混合物的适宜有机溶剂包括但并不限于丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甲亚砜、和N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。可用于本发明方法中的其它溶剂包括乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷、和/或它们的混合物和/或与一种或多种上述有机溶剂的混合物。特别有用的溶剂包括丙酮、四氢呋喃、和正丙醇,更特别是丙酮和四氢呋喃。
上述含水有机溶剂混合物中的“含水”部分是指可以为水或含水无机酸溶液的含水溶剂。所述含水有机溶剂混合物中含有含水无机酸溶液是比较有利的。在一实施方案中,所述无机酸溶液是含水盐酸溶液(HCl水溶液),其中所述酸溶液是0.05N HCl水溶液。
对于步骤[b]中的重结晶步骤,所述含水有机溶剂溶液混合物中可以含有比例(v/v)为大约1.5∶1至大约3∶1的有机溶剂和含水溶剂的混合物,其中所述含水溶剂优选为无机酸水溶液。用于重结晶步骤的有机溶剂与含水溶剂的优选比例(v/v)范围是大约1.5∶1至大约2∶1。
对于步骤[b]中的浆化步骤,可用于本发明上述方法中的含水有机溶剂溶液混合物所含有的有机溶剂与含水溶剂的比例(v/v)可以为大约2∶1至大约8∶1。用于浆化步骤的有机溶剂与含水溶剂的优选比例为大约8∶1。
用于本发明方法中的含水有机溶剂溶液混合物应当使得含水有机溶剂溶液混合物(体积/毫升)与托泊替康单盐酸盐(重量/克)的比例为大约7∶1至大约13∶1。用于重结晶步骤中的含水有机溶剂溶液混合物(体积/毫升)与托泊替康单盐酸盐(重量/克)的优选比例范围为大约10.6∶1至大约13∶1,更优选为12∶1。用于浆化步骤中的含水有机溶剂溶液混合物(体积/毫升)与托泊替康单盐酸盐(重量/克)的优选比例范围为大约7∶1至大约12∶1,更有选为12∶1。
可以将托泊替康单盐酸盐五水合物产物过滤后干燥以除去任何残留的微量重结晶溶剂。所述干燥步骤应当以不会将水/托泊替康的化学计量降低至低于3mol水/1mol托泊替康HCl的方式进行;也就是说所述托泊替康单盐酸盐五水合物产物的水/托泊替康化学计量至少为3mol水/1mol托泊替康HCl。通过本发明方法所得到的托泊替康单盐酸盐五水合物产物通常不应当在低于大约30mm Hg的压力或者高于大约37℃的温度下干燥。
在本发明方法的一实施方案中,本发明托泊替康单盐酸盐五水合物可以通过首先将托泊替康单盐酸盐溶解于加热的含水有机溶剂溶液混合物中制备得到。在本发明的一具体实施方案中,所述加热的含水有机溶剂溶液混合物是加热至大约58℃的含有丙酮与0.05N盐酸水溶液的混合物,且丙酮与盐酸水溶液的体积比为大约2∶1。从该加热溶液中结晶/重结晶析出托泊替康单盐酸盐五水合物可以通过将该热溶液冷却后,过滤所得到的重结晶托泊替康单盐酸盐五水合物产物并干燥来实现。有利的是,所述冷却步骤可以通过搅拌冷却该热托泊替康单盐酸盐溶液来进行。冷却速率通常应该为大约0.1℃/分钟至大约1℃/分钟。在具体实施方案中,冷却速率为大约0.25℃/分钟。在结晶(重结晶)步骤中,可以将溶液/混合物冷却至大约室温至大约0℃的温度。托泊替康单盐酸盐五水合物产物从重结晶溶剂中过滤后,可以将所收集/过滤得到的产物干燥以除去任何残余的微量结晶/重结晶溶剂。可使用的干燥条件的实例包括在20-25℃、165-300mm Hg下干燥至多14天或者在28-32℃、150-200mm Hg下,同时使用氮气流干燥>24小时。
本发明还涉及含有本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的药物组合物。本发明的组合物进一步含有一种或多种可药用载体。如果需要的话,本发明的药物组合物还可以进一步含有其它活性成分。本发明的药物组合物还可以包括其它成分,例如稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、助悬剂、粘性调节剂等,条件是这些附加成分不会对本发明组合物的治疗作用产生不利影响。本发明药物组合物的形式包括固体形式(即片剂、胶囊剂、粉末等)或液体形式(即混悬剂、或乳剂等),其中托泊替康单盐酸盐五水合物以前面所述的结晶形式存在于该药物组合物中。一般来说,可以使用本领域已知的常规材料和技术来制备本发明的药物组合物,这些方法包括但并不限于混合、掺杂等。为了在这类具有治疗价值的组合物中提供所需含量的活性化合物,从而获得适宜的剂量,托泊替康单盐酸盐五水合物在本发明药物组合物中的百分比可以不同。
本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物和/或药物组合物可用于提供抗病毒和/抗肿瘤活性的治疗方法中。例如,使用本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物和/或药物组合物可以治疗的各种癌症包括哺乳动物例如人中的各种实体瘤类型(即可以包括但并不限于卵巢癌、乳癌、子宫内膜癌、食管癌、小和非小细胞肺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤等)和非实体瘤类型(即可以包括但并不限于骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病等)。
本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物和/或药物组合物可既可人用也可兽用。如果是兽用的话,可以将本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物和/或药物组合物与为液体、或喷剂形式的载体一起配制,或者配制成固体不可降解或可降解的形式用于插入瘤胃中。可以使用选定的载体例如前述载体来制备兽医学上可接受或可适应的组合物。
因此,本发明涉及一种治疗癌症的方法,所述方法包括向有该需要的对象施用有效量的本发明托泊替康单盐酸盐五水合物。本发明还涉及一种治疗癌症的方法,所述方法包括向有该需要的对象施用有效量的药物组合物,所述药物组合物含有有效量的本发明托泊替康单盐酸盐五水合物。
本发明还涉及一种使用本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物和/或含有该五水合物的药物组合物作为缓解与癌症有关的一种或多种症状的缓解手段的方法,所述方法包括向有该需要的对象施用有效量的本发明托泊替康单盐酸盐五水合物和/或含有该五水合物的药物组合物。癌症相关症状的缓解可以改善癌症患者特别是肺癌患者的生活质量。可以通过使用托泊替康单盐酸盐五水合物和/或含有该五水合物的药物组合物治疗而得到改善的癌症症状实例包括但并不限于疼痛、疲劳、失眠、对日常活动的干扰以及疾病的特异性症状(例如肺癌:呼吸困难、胸痛、咯血和声音嘶哑)。
托泊替康单盐酸盐五水合物和/或相应的药物组合物可以以单独的治疗剂形式用于上述治疗或应用中,或者联合其它的活性积极疗法例如放射疗法、常规抗肿瘤剂一起使用,常规抗肿瘤剂包括但并不限于紫杉醇、多西他塞、多柔比星、ara-c(阿糖胞苷)、5-氟尿嘧啶、依托泊苷和有机金属配位化合物例如顺铂和卡铂、以及靶向生物治疗途径包括但并不限于gefitinib、erlotinib、lapatinib、bortezimib、elacridar、和erbitux。
术语“有效量”是指向有此需要的哺乳动物(例如人)施用托泊替康单盐酸盐五水合物和/或含有该五水合物的药物组合物之后,在各种疾病的治疗方面获得临床上所需结果的上述五水合物和/或药物组合物的用量,所述各种疾病也就是例如与病毒有关的和/或癌症(后者可以包括抗肿瘤治疗,抗肿瘤治疗包括但并不限于肿瘤细胞生长抑制、减轻、痊愈、症状的缓解等)。
应该理解的是,实际的优选治疗疗程可以因所使用托泊替康单盐酸盐五水合物的具体制剂、给药方式以及待治疗的具体宿主等因素不同而不同。对于特定症状的最佳治疗疗程可以由本领域技术人员按照治疗确定测试中的常规步骤、同时参考本文相关信息以及美国专利号5,004,758、5,633,016、5,674,872、和5,756,512中有关内容加以确定。
应该理解的是,用于本发明组合物和治疗方法中的化合物的实际优选剂量可以因配制的具体的组合物、给药方式以及具体的给药位点例如待治疗宿主和肿瘤类型等因素不同而不同。此外,针对特定患者具体病理疾病的最佳剂量可以由该领域例如抗病毒或抗肿瘤领域的普通技术人员按照常规剂量确定测试参考试验数据加以确定。因此,根据本发明,各药物组合物中的每种组分以及其适宜的一种或多种可药用载体的选择应当取决于有效的治疗方案和/或希望的给药方式。
本发明另一实施方案涉及本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物用于制备各种各样的含托泊替康药物组合物包括固体形式(即片剂、胶囊剂、包括冻干粉末在内的粉末等)或液体形式(即溶液剂、混悬剂、或乳剂等)的用途。因此,制备这类药物组合物的方法包括使用本领域已知的常规材料和技术,其中可以包括但并不限于将本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物与一种或多种可药用载体进行混合或掺杂等。
本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物、药物组合物和/或含托泊替康组合物可以通过静脉内和肌内注射、非肠道、局部、口服、或者吸入给药。本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物、药物组合物和/或含托泊替康组合物还可以以注射剂型的形式,通过将这些物质与一种或多种可药用载体溶解或混悬于生理学上可接受的稀释剂中进行给药。
预期可用于本发明药物组合物中的包括佐剂、稀释剂、赋型剂、表面活性剂等在内的适宜可药用载体包括药物制剂领域已知的各种载体。例如,有关可使用材料的参考文献可参见公知的药物制剂教科书,例如Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。适宜的载体包括但并不限于无菌液体例如水和油类,同时可以加入或不加入表面活性剂和/或其它药学上和生理学上可接受的载体,包括佐剂、赋型剂或稳定剂等。一般来说,可具体用于注射溶液剂中的液体载体可包括但并不限于水、盐水、含水右旋糖和相关的糖溶液、可药用二醇例如丙二醇或聚乙二醇等。适合用于本发明中的油类包括但并不限于石油、动物、植物油类、或者合成来源的油类(例如花生油、大豆油、氢化植物油或者矿物油等)。所述药物组合可以任选含有防腐剂以防止在普通的储存和使用条件下生长微生物。
如果使用液体载体的话,则所述药物组合物可以为乳剂、软明胶胶囊剂、盛于安瓿或小瓶中的无菌注射混悬剂或溶液剂或者无水液体混悬剂形式。
如果所需药物组合物为溶液剂或混悬剂(还可以形成胶囊)的话,则适宜的可药用载体实例包括:对于含水体系而言,包括水;对于无水体系而言,包括乙醇、甘油、丙二醇、植物油(例如橄榄油、玉米油、棉花子油、花生油、芝麻油、氢化植物油)、液体石蜡、甘油单硬脂酸酯、它们的混合物以及它们与水的混合物;对于固体体系而言,包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、高岭土和甘露醇;对于烟雾剂体系而言,包括二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷和压缩二氧化碳。
使用本发明托泊替康单盐酸盐五水合物制备的适合注射给药的药物组合物可包括但并不限于无菌含水溶液剂或分散体、以及用于临时配制(复溶)作为注射溶液剂或分散体的无菌粉末等。本发明的药物组合物包括含有本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的无菌分散体和/或无菌粉末,这类分散体或粉末在注射之前通过复溶(例如通过溶解于水、盐水等中)形成无菌注射溶液剂或分散体。在各种情形下,每种注射/复溶溶液剂/分散体都应当是无菌的,且所具有的流动程度应当使得其能够被方便地注射。所述药物形式在耐微生物例如细菌和真菌污染的制造和储存条件下应当稳定。例如,载体可以是作为溶剂或分散体溶媒,该溶媒可以包括但并不限于水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇)、植物油、它们的适宜混合物等。
对于非肠道给药,可注射的含托泊替康药物组合物可以包括但并不限于为无菌注射液体形式,例如复溶冻干制剂或含水或无水液体混悬剂等。本发明活性化合物的适宜溶液剂或混悬剂可以在与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。适宜的分散体还可以在包括但并不限于甘油、液体聚乙二醇、及其油混合物等中制备。
美国专利号5,814,335、5,552,156、5,837,282、5,543,152、和5,741,516、以及美国专利公开号2002/0110586、2002/0119990、2004/0071768和2004/0170678公开了可与本发明托泊替康单盐酸盐五水合物用于制备含托泊替康脂质体和/或胶束注射组合物的脂质体和/或胶束。本领域已知的各种脂质均可用于制备这类脂质体。通常单层脂质体具有一层膜,因而被称作“单层”脂质体。多层脂质体被称作“多层”脂质体。适宜的脂质包括但并不限于中性和负电荷磷脂或鞘脂类和固醇例如胆固醇。具体的脂质体组合物含有各种比例的鞘磷脂和胆固醇。如果需要的话,例如为了防止脂质氧化或者将配体吸附在脂质体表面上,这类脂质体中还可以包括其它脂质。这类含托泊替康的脂质体组合物还可以是冻干的(参见PCT/US2004/020592,其内容在此引入作为参考)。
特别地,所述托泊替康单盐酸盐五水合物还可用于制备在用水或盐水复溶(溶解)后适合非肠道给药的无菌、冻干制剂。本发明一实施方案涉及一种制备含有托泊替康盐酸盐、甘露醇、和酒石酸的冻干组合物的方法,其中所述方法包括下述步骤:通过将本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物甘露醇和酒石酸溶解于水中形成水溶液混合物,然后该溶液混合物冻干形成固体混合物。在冻干之前可以任选将溶液混合物的pH调节至大约2.5至大约3.5。另外,该溶液混合物在冻干之前还可以任选被置于小瓶中。冻干后,所得到的固体混合物可以被密封在小瓶中以保持混合物为无菌粉末。
将本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物或托泊替康盐酸盐(Hycamtin)以基于托泊替康游离碱(分子量:421.4)的重量而不是托泊替康单盐酸盐五水合物(分子量:548.0)或托泊替康单盐酸盐(分子量:457.9)的重量的剂量给药。例如4.35mg托泊替康单盐酸盐提供4mg剂量的托泊替康。
对于非肠道给药,所用治疗疗程为大约0.5mg托泊替康/m2至大约25mg托泊替康/m2体表面积/天,持续大约1天至大约7个连续日。在一实施方案中,患者所用治疗疗程为大约0.75mg托泊替康/m2至大约2mg托泊替康/m2体表面积/天,持续大约5-7个连续日。在另一实施方案中,所用治疗疗程为大约1.5mg托泊替康/m2体表面积/天,持续大约5个连续日。治疗疗程可以按照大约7天至大约28天的间隔(从治疗开始日起)重复治疗一次,这取决于最初的给药方案和患者正常组织的恢复情况。在一实施方案中,治疗疗程可以按照21天的间隔重复。如果托泊替康单盐酸盐五水合物被用于联合治疗的话(例如与顺铂、卡铂、依托泊苷、紫杉醇或多西他塞联合给药),则可以降低托泊替康单盐酸盐五水合物的用量(例如为大约0.25-0.5mg托泊替康/m2体表面积/天或者可能更多),这取决于需要和/或患者对治疗的耐受性。适合用于本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的其它有益给药方案也是可能的。
根据癌症相关疾病中肿瘤响应的情况,可以重复上述非肠道治疗疗程。非肠道给药可以为较短(例如30分钟)或者较长(例如24-72小时)的静脉输注。通常该含托泊替康的注射药物组合物可以通过静脉输注给药30分钟。对于连续的静脉给药,所用剂量可以为大约0.5mg托泊替康/m2/天,持续5-21天。
对于局部给药,本发明的化合物和/或药物组合物可以包括但并不限于为适合向皮肤、眼、耳、鼻或生殖器等给药的乳膏、软膏剂、搽剂、洗剂、糊剂、喷雾剂或滴剂形式。
如果使用固体载体的话,则制剂可以是片剂、以粉末或丸剂形式置于硬明胶胶囊中,或者为药片或锭剂形式。另外,还可以使用固体载体来配制可被吸入的组合物。固体载体的用量可以不同,但优选为大约25mg至大约1克。
适合通过吸入给药的制剂包括细颗粒粉剂或薄雾剂(mist),它们可以借助于各种类型的计量剂量加压气雾器、喷雾器、或吹药器制得。对于经口肺部给药而言,为了确保递送至支气管树中,该粉末或微滴的颗粒大小通常为0.5-10μM,优选为1-5μM。对于鼻内给药而言,为了确保滞留于鼻腔中,优选颗粒大小为10-500μM。适宜的推进剂包括某些氯氟碳化合物,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。所述制剂还可以进一步含有一种或多种共溶剂,例如表面活性剂。
对于口服给药而言,本发明的药物组合物和/或含有托泊替康的组合物可以为包括但并不限于片剂、胶囊剂、粉末、丸剂、药片、锭剂、糖浆剂、混悬剂、酏剂、液体、或乳剂形式和/或本领域已知的其它常规固体单元剂型等。例如,本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物、药物组合物和/或含有托泊替康的组合物可以与惰性载体、可同化的食用载体一起口服给药,密封在硬或软壳胶囊中或者被压制成片剂,和/或直接与食品合并等。在一实施方案中,含有上述结晶托泊替康单盐酸盐五水合物的本发明药物组合物为固体口服给药的片剂或胶囊剂形式。
上述托泊替康单盐酸盐五水合物所具有的溶解性可有利于提供或开发出这样一种剂型,使用这种剂型,药物(托泊替康)变得更易于生物利用。这样一来,就可以开发出含有本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物和/或相应的药物组合物的稳定控释剂型,特别是口服剂型,所述剂型每天给药一次,可以控制释出或延迟释出或脉冲式释出给药,从而通过将药代动力学性质与药效学要求匹配起来实现最佳治疗。或者,所述剂型(本发明的药物组合物或者含有托泊替康的组合物)还可以与改善托泊替康生物利用度的化合物一起联合给药或者可以该剂型中含有这样的化合物。可以改善托泊替康生物利用度的化合物实例描述在以WO00/69390公开的PCT/NL00/00331中,在此将其内容引入作为参考。
适合用于本发明中的固体形式可以包括但并不限于含有本发明托泊替康单盐酸盐五水合物和一种或多种可药用载体的胶囊剂(即例如普通的明胶类型)。可用于本文所述药物组合物中的常规可药用载体包括但并不限于乳糖、蔗糖、或玉米淀粉等,粘合剂(即例如阿拉伯胶、胶、黄耆、玉米淀粉、或明胶等),赋型剂(即例如磷酸氢钙),崩解剂(即例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、或海藻酸),润滑剂(即例如硬脂酸、硬脂酸镁等),表面活性剂(即月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠和甘油单硬脂酸酯)以及甜味剂(即例如蔗糖、乳糖、或糖精等)。其它各种材料可用于包衣或调节各种剂量单元的物理形式。例如,可以将片剂用包括但并不限于虫胶和/或糖、糖浆剂(即可以包括但并不限于活性成分)、甜味剂(即例如蔗糖)、防腐剂(即例如对羟苯甲酸甲酯或丙酯)、染料、以及芳香剂(即例如樱桃或桔子香料)等包衣。如果所用剂量单元形式为胶囊剂的话,则还可以含有液体载体(即例如脂肪油)等。可药用载体还可以包括一种或多种能够使托泊替康单盐酸盐五水合物延迟释出的材料。这类延迟释出材料是本领域熟知的,包括单独的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者它们与蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等的混合物。本发明药物组合物的具体实施方案为一种硬明胶胶囊剂,其中胶囊中含有本发明托泊替康单盐酸盐五水合物在单硬脂酸甘油酯和氢化植物油的混合物中的分散体。
对于本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的口服给药而言,其治疗疗程通常包括施用单剂量的托泊替康单盐酸盐五水合物,其中剂量为大约0.5mg托泊替康/m2至大约25mg托泊替康/m2体表面积/天,持续1-21个连续日,同时按照适当的间隔重复上述治疗疗程。在一实施方案中,所用口服给药的治疗疗程通常为大约1mg托泊替康/m2至大约2mg托泊替康/m2体表面积/天,持续大约5个连续日。通常,按照大约7天至大约28天的间隔(从治疗开始日起)重复上述治疗疗程至少一次,这取决于最初的给药方案和患者正常组织的恢复情况。治疗疗程可以根据肿瘤响应而重复。在一实施方案中,可以按照21天的间隔重复治疗疗程。适合用于本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的其它有益给药方案也是可能的。
下述实施例仅仅是对本发明进行示例性说明,并不意味着以任何方式对本发明范围构成限制。
实施例1
制备托泊替康单盐酸盐五水合物
将托泊替康盐酸盐(2.9g)悬浮于含有丙酮(23.2mL,8体积)和0.05N HCl(11.6mL,4体积)的混合物中。将前述反应混合物加热至58℃以使固体托泊替康盐酸盐溶解。反应混合物溶液冷却后,形成托泊替康单盐酸盐五水合物浆状物。托泊替康单盐酸盐五水合物在37℃下结晶。浆状物进一步冷却至室温,随后将反应产物结晶托泊替康单盐酸盐五水合物通过过滤分离并干燥。
实施例2
制备托泊替康单盐酸盐五水合物
通过加热至58℃,将托泊替康单盐酸盐(6.00kg)溶解于含有丙酮(50.4L,8.4体积)和0.05N HCl(26.1 L,4.4体积)的混合物中。所得到的溶液以大约1℃/分钟的速率冷却至40℃,同时搅拌,用托泊替康单盐酸盐五水合物晶种(5.9g)种晶,在35℃下保持1小时,在此期间析出结晶。将所得到的浆状物按照大约0.25℃/分钟的速率冷却至0℃。反应产物托泊替康单盐酸盐五水合物通过过滤分离,然后在32℃、-0.76barG下干燥62小时,同时向容器通入强劲的氮气流。收率:4.597kg黄色粉末。
不论有或没有将溶液用托泊替康单盐酸盐五水合物晶种种晶的步骤,前述方法均制备得到本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物。
实施例3
托泊替康单盐酸盐五水合物的X-射线衍射和FT-红外数据
X-射线衍射的一般步骤
使用Philips X′Pert Pro衍射计装置记录或扫描根据实施例1或实施例2的步骤制备得到的托泊替康单盐酸盐五水合物的X-射线粉末衍射图案,其中使用下述的样品制备步骤和/或方法以获得具有下述采集参数的X-射线衍射图案。
将样品中加入几毫克Si粉(内标),然后在带研棒的乳钵中混合。将大约30mg样品轻轻平铺在零背景硅试样架上。支架放置在15-位样品盒中的指定位置上,立即使用正确的样品信息启动计算机程序以防止样品位置出现混乱。使用上述装置或者表1中提供的采集参数扫描该含有托泊替康单盐酸盐五水合物的样品。
表1:结晶托泊替康单盐酸盐五水合物的X-射线衍射采集参数
扫描范围: |
2°2θ至35°2θ |
发生器功率: |
40kV,40mA |
放射源: |
Cu K-α |
扫描类型: |
连续 |
步时间: |
10.160秒 |
样品转速: |
25rpm |
步大小: |
0.0167°2θ/步 |
入射束光学: |
固定狭缝(0.5°孔),0.04弧度索勒缝隙(soller slits),10mm束掩蔽物(beam mask) |
衍射束光学: |
固定狭缝(X′celerator module),0.04弧度索勒缝隙 |
检测器类型: |
Philips X′Celerator RTMS(Real Time Multi Strip) |
本发明托泊替康单盐酸盐五水合物所得到的X-射线粉末衍射图案如图1所示。表2中提供了根据采集数据计算得到的衍射角(°2θ)和d-间距(埃)。
表2:托泊替康单盐酸盐五水合物的X-射线衍射数据(衍射角(°2θ)和D-间距(埃))
衍射角(°2θ)* |
D-间距(埃) |
4.5 |
19.7 |
6.4 |
13.8 |
7.1 |
12.4 |
9.0 |
9.8 |
10.1 |
8.8 |
11.5 |
7.7 |
12.6 |
7.0 |
13.1 |
6.7 |
14.1 |
6.3 |
15.5 |
5.7 |
17.9 |
5.0 |
18.7 |
4.7 |
20.0 |
4.4 |
20.3 |
4.4 |
21.1 |
4.2 |
21.8 |
4.1 |
23.0 |
3.9 |
24.8 |
3.6 |
25.6 |
3.5 |
26.6 |
3.3 |
27.2 |
3.3 |
28.9 |
3.1 |
*使用铜K-α1放射。
红外的一般步骤:
通过将大约2mg本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物试样用300mg无水溴化钾(KBr)稀释,制备得到FT-IR分析样品。所得到的混合物用乳钵和研棒研磨后,转移至在高压下处理3分钟后的模子中。使用装备有位于4cm-1分辨率的dTGS检测器的FT-IR分光计收集至少100扫描。
由于样品中水的含量不同,本发明托泊替康单盐酸盐五水合物结晶形式的完整范围光谱在3700cm-1-2500cm-1区内有细微不同。根据本发明的托泊替康单盐酸盐五水合物样品所得到的完整范围FT-IR光谱如图2所示。
IR区为1800cm-1-1500cm-1的二阶导数光谱(或者反二阶导数光谱)可用于鉴定本发明所述结晶形式。通过将纵座标刻毒转化为吸光度单位,将1800cm-1至1500cm-1的光谱区扩展,然后取所得到的光谱的二阶导数,可以获得上述光谱。二阶导数乘以因子负1(negative one)得到反二阶导数光谱。图3实例说明了本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的光谱区为1800cm-1-1500cm-1的反二阶导数光谱。本发明托泊替康单盐酸盐五水合物的特征IR带出现在大约1754cm-1、1745cm-1、1740cm-1、1658cm-1、1649cm-1、1596cm-1、1584cm-1、和1507cm-1(试验误差为±2cm-1)。在某些情形中,该特征带以肩状出现。如果在上述一个或多个位置上存在肩状对于确认一致性是令人满意的。
上述说明完整地公开了如何实现和利用本发明。然而,本发明并不受本文所述的各种具体实施方案的限制,而是包括所有落入附录权利要求书及其等价形式范围之内的所有变型。本领域技术人员应该理解,只要不偏离本发明的范围,可以通过常规试验对本发明进行各种变化和变型,因此在后面权利要求书的范围之内,申请人在此保留对各实施方案及其各种变型方案进行示例性说明的权利。在此将在本文中引用的每份不同专利、专利公开文献以及专利申请公开文献整体引入作为参考。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的分离化合物,所述化合物具有基本上与图1相同的X-射线衍射图案。
2.一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的分离化合物,所述化合物具有基本上与图3相同的位于1800cm-1-1500cm-1的光谱区的反二阶导数FT-IR光谱。
3.一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的分离化合物,其中所述化合物提供具有位于4.5±0.1(°2θ)、6.4±0.1(°2θ)、7.1±0.1(°2θ)、9.0±0.1(°2θ)、10.1±0.1(°2θ)、11.5±0.1(°2θ)、12.6±0.1(°2θ)、13.1±0.1(°2θ)、14.1±0.1(°2θ)、15.5±0.1(°2θ)、17.9±0.1(°2θ)、18.7±0.1(°2θ)、20.0±0.1(°2θ)、20.3±0.1(°2θ)、21.1±0.1(°2θ)、21.8±0.1(°2θ)、23.0±0.1(°2θ)、24.8±0.1(°2θ)、25.6±0.1(°2θ)、26.6±0.1(°2θ)、27.2±0.1(°2θ)、以及28.9±0.1(°2θ)的峰的X-射线衍射图案。
4.一种为托泊替康单盐酸盐五水合物的分离化合物,其中所述化合物提供具有位于1754±2cm-1、1745±2cm-1、1740±2cm-1、1658±2cm-1、1649±2cm-1、1596±2cm-1、1584±2cm-1、以及1507±2cm-1的峰的FT-IR光谱。
5.根据权利要求1-4中任意一项的分离化合物,其中所述托泊替康单盐酸盐五水合物具有介于大约≥10%w/w%至大约≤17w/w%之间的含水量。
6.根据权利要求1-5中任意一项的分离化合物,其中所述托泊替康单盐酸盐五水合物具有介于大约10.5重量%至大约16.5重量%之间的含水量。
7.根据权利要求1-6中任意一项的分离化合物,其中所述托泊替康单盐酸盐五水合物具有其中掺有三晶格结合水分子的晶格结构。
8.根据权利要求1-7中任意一项的分离化合物,其中所述托泊替康单盐酸盐五水合物具有其中掺有两个配位结合的不稳定通道水分子的晶格结构。
9.一种药物组合物,其中含有根据权利要求1-8中任意一项的化合物和可药用载体。
10.根据权利要求9的药物组合物,其中所述药物组合物为硬明胶胶囊剂,同时所述可药用载体包括单硬脂酸甘油酯和氢化植物油。
11.一种制备根据权利要求1-8中任意一项的分离化合物的方法,所述方法包括下述步骤:
[a]形成含有托泊替康单盐酸盐的含水有机溶剂混合物;
[b]将托泊替康单盐酸盐从该含水有机溶剂混合物重结晶和/或将托泊替康单盐酸盐与该含水有机溶剂混合物浆化而析出沉淀和/或形成托泊替康单盐酸盐五水合物产物;然后
[c]过滤收集所述化合物。
12.根据权利要求11的方法,其中所述含水有机溶剂混合物包括丙酮和0.05N盐酸水溶液的混合物。
13.根据权利要求12的方法,其中丙酮与盐酸水溶液的体积比为大约2∶1。
14.根据权利要求11的方法,其中将所述含水有机溶剂混合物加热至大约58℃的温度。
15.根据权利要求14的方法,其中将加热后的含水有机溶剂混合物按照大约0.1℃/分钟至大约1℃/分钟的速率冷却。
16.根据权利要求15的方法,其中所述冷却速率为大约0.25℃/分钟。
17.根据权利要求11的方法,其中所述含水有机溶剂混合物包括比例为大约2∶1的有机溶剂和含水溶剂。
18.一种治疗癌症的方法,所述方法包括向有该需要的对象给药有效量的根据权利要求1-8中任意一项的化合物。
19.一种治疗癌症的方法,所述方法包括向有该需要的对象给药有效量的根据权利要求9的药物组合物。
20.根据权利要求18或权利要求19的方法,其中所述癌症选自实体瘤类型和非实体瘤类型。
21.根据权利要求18或权利要求19的方法,其中所述癌症选自卵巢癌、乳癌、子宫内膜癌、食管癌、小和非小细胞肺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、成神经细胞瘤以及神经胶质瘤。
22.根据权利要求18或权利要求19的方法,其中所述癌症选自骨髓增生异常综合征、急性骨髓性白血病和慢性骨髓单核细胞性白血病。
23.一种缓解与癌症相关的一种或多种症状的方法,所述方法包括向有该需要的对象给药有效量的根据权利要求1-8中任意一项的化合物。
24.一种缓解与癌症相关的一种或多种症状的方法,所述方法包括向有该需要的对象给药有效量的根据权利要求9的药物组合物。
25.根据权利要求23或权利要求24的方法,其中所述与癌症相关的一种或多种症状选自:疼痛、疲劳、失眠、对日常活动的干扰、呼吸困难、胸痛、咯血以及声音嘶哑。
26.用于治疗的根据权利要求1-8中任意一项的分离托泊替康单盐酸盐五水合物。
27.根据权利要求1-8中任意一项的分离托泊替康单盐酸盐五水合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
28.根据权利要求1-8中任意一项的分离托泊替康单盐酸盐五水合物在制备用于缓解与癌症相关的一种或多种症状的药物中的用途。