TWI333492B - Crystalline topotecan hydrochloride product and preparation thereof - Google Patents

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發明說明： ‘ 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明乃有關新穎之結晶型拓樸替康(topotecan)單鹽 酸鹽五水合物、對應之醫藥組成物、其製法及/或治療抗病 毒性及/或癌症相關疾病之用途。 【先前技術】 發明背景 細胞DNA複製與轉錄過程的根本步驟與分開DNA螺 旋股相關。 ^ 真核生物細胞的DNA螺旋結構支配特異性拓樸性 質，彼等性質可能導致必須解決細胞設施俾能使用遺傳物 質為模板以供細胞複製過程之問題。利用染色體蛋白質形 成染色質之真核生物DNA股受到束縛，使其^藉助於改 變拓樸之酵素即無法鬆開。有鑑於此，長久以來已認知， 可解除該等過程中產生的構象扭轉應變之轉軸點有助於 沿者DNA螺旋結構的轉錄或複製複合體之進展。 拓樸異構酶為能於真核生物中改變DNA拓樸性與細 胞增殖過程之細胞功能上之重要酵素成分，其利用催^下 述三步驟程錢變DNA之連接數(料，等於η·股广 螺旋軸之麟財㈣動之缝）··使-或岐DNA ^ ^使DNA片段通過該等斷裂點，及使dna斷裂點再 雄Ο。 兩類拓樸異構酶與真核生物相關：】型拓樸異構酶及 1333492 % II型拓樸異構酶，二者均於0ΝΑ複製、轉錄、及重組中 扮演重要角色。一般而言，拓樸異構酶抑制作用為腫 瘤劑、抗癌劑、抗病毒劑等之主要目標；拓樸異構酶工工 之抑制作用為重要商用腫瘤溶解劑[依托泊普 (etoposide)、小紅莓(doxorubicin)與米托蒽醌(mit〇XantjOne)] 以及仍在開發中的其他腫瘤溶解劑之主要目標。 一類DNA抬樸異構酶I抑制化合物之實例包括喜樹 鹼及其對應類似物或同類衍生物。喜樹鹼為由土生於中國 的吾樹（Camptotheca accuminata)及土生於印度的 Nothapodytesfoetida樹生產之水不溶性、胞毒性植物鹼。 喜樹鹼概括地(例如拓樸替康)於Cancer Chemotherapy and Biotherapy (參見，pp. 463-484; 2nd Eds. Bruce A. Chabner and Dan L. Longo， Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Copyright 1996)中被討論。喜樹鹼類似物衍生 物之實例包含拓樸替康、伊立替康(irinotecan)、及9_胺基 喜樹驗。 20 美國專利案5,004,758揭示拓樸替康，（S)-10-[(二甲胺 基）甲基]-4-乙基_4,9_二羥基-1H-"比喃並[3，，4，:6,7]吲哚畊 並[l，2-b]喹啉·3，14(4Η，12h)二酮單鹽酸鹽（亦為已知之9-二曱胺基甲基-10-羥基喜樹鹼等），係如下文化學式所述： 6 1333492

(S)·拓樸替康 拓樸替康亦編列於Merck Index (見12th Ed.， monograph no. 9687，Copyright 1996，Merck & Co” Inc.) 中。臨床試驗已證實拓樸替康在對抗數種硬塊腫瘤癌症(特 別是人類之卵巢癌、食道癌、及非小細胞肺癌）上展現效力。 ίο 癌康疋(hycamtin)(由 GlaxoSmittiKline, Brentford，UK 販售）含有拓樸替康鹽酸鹽，其調配為凍乾混合物，於再組 成後於靜脈内投與。典型地，此產物係由醫院、診所 I 專業人貞騎投與。此給藥法需要病患(有時需每 所二L彼Ϊ場所進行治療。若開發出一種病患可於任何場 有幫助。ig :)進仃&與之醫藥型拓婦康鹽酸鹽將會很 與之形式。因☆此等自行技與之醫藥型為固體、可經口投 物之開發有所=業界對於可經σ投與的癌康定固體調配 叮萬求0 【發明内容】 發明概述 之 發明乃有關-種為#樸替康單鹽酸鹽五水合物 7 15 1333492 化合物，其特徵為實質上具有‘第丨圖所示之相同χ光粉 末繞射(XRPD)圖形。 本發明亦有關一種為拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之 5 10 15 化合物，其特徵為χ光粉末繞射(XRpD)圖形之波峰位置 在 4.5±0.1 (Ο2θ>、6.4±0·1 (〇2θ)、7.1 ±0.1 (〇2θ), 9.0± 0.1 (° 2Θ)^ 10.1 ± 0.1 (〇 2Θ)^ 11.5 ± 〇.1 (〇 2Θ). 12.6 ± 0.1 (〇 2Θ)^ 13.1 ± 0 1 (〇 2Θ) 14 1 ± 0.1 (〇2Θ)^15.5±0, (0 29).17.9,0., (〇2θ),18.7 t 〇, (〇2θ,20.0±0' 〇2θ' 〇 ± 0.1 (〇2θ)^21, ±〇, (〇2Θ)^1.8±0, (〇28)^23.0±〇, 〇2β，24.8±〇 〇 ' ! Ο.1(»2θ).26.6±0,(〇2θ),27.2±〇,(〇2θ)^289±^(〇}2θ)β °·1^θ)^25.6± 本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含本發明之拓樸 替康單鹽酸鹽五水合物。本發明之組成物進一步包含一或 多種醫藥上可接受之佐劑、載劑'稀釋劑或賦形劑。/ 本發明亦有關本發明拓樸替康單鹽酸鹽五 包含下述步驟:[•成含有_ = 混結晶及/或以該水性有機溶劑 康單鹽酸鹽五水口物產物；及_遽枚集拓樸替 有其有關治療癌症之方法，該方法包括投與 水合物。、政量之本發明之拉樸替康單鹽酸鹽五 需 20 1333492 合物之醫藥組成物。 · 發明之詳細說明 適用於本發明之拓樸替康（其鹽、水合 5 10 方法(彼料為迄今使収文獻上敘叙枝製備。 =國專職5，_，758揭示水溶性喜樹驗類似物，包 離二甲胺基f基_㈣基喜樹驗），較佳為⑻_ $替康，最佳為其鹽酸鹽4國專利案5,734難揭示 7溶性喜樹鹼化合物類似物（包括拓樸替康）、該等類似物 之製備方法及/或其中間體。 15 途 美國專利案5,155,225概括性地揭示吡喃並[3，，4,:6,7] 吲哚畊並Π，2-Β]喹啉酮類之製法。美國專利案5,4〇5,963、 5,468,859 > 5,541,329 ^ 5,700,939 ^ 5,663,177 A 5,670,500 揭示不對稱總合成喜樹驗類似物及/或對應之化合物中間 體之一般方法、醫藥組成物、及/或類似物之製法及/或用 美國專利案5,674,872及美國專利案5,756,512分別揭 示治療卵巢癌及非小細胞肺癌之方法，該等方法包括投與 有效量之水溶性喜樹鹼類似物類化合物，包括拓樸替康。 美國專利案5,633,016揭示有關使用喜樹鹼類似物類化合 物（亦即’拓樸替康）與鉑配位化合物之組合化學療法。美 國專利案6,582,689揭示一種組成物，其包含賦能劑 (potentiators)，一種干擾素-r-誘導因子（IGIF ;例如 20 1333492 ^8) ’與化學治療劑(其可包七拓樸替康)之組合，亦揭示 =組成物之製法，使用該等組成物抑制腫瘤或癌症細胞 及/或預防及/或治療哺乳動物癌症之用途。 拓樸替康單鹽酸鹽，及其溶劑合物(特別是，水合物）， 晶性。如此項技藝中所習知’多晶性係界定為化合 物曰曰化為一種以上不同晶體之能力或「多晶」種 型物係界定為呈㈣狀態之該化合物分子具有至少兩= 不同排列或多晶形式之固體晶相化合物。 ίο 15 ，何指定化合物之多晶型係由相同化學式及/或組成 ，疋，於化學結構上有所區別，如同兩 物之結晶結構。此等化合物於各個結晶袼子之軸了 = 能不同。因此，各個不同多晶型之化學及/或物理 ^特性’包括溶解度、雜1度、硬度、結晶形狀、 先子與電學性質、蒸隸、穩定性等均有差異。

^何指定化合物〇晶型錢不_贱鑑定技術 區分。例如’可使用習知有機化學鑑定技術來區 此等較技術包含’惟不限於：紅外線 =法(二)、核磁共振(麵)(亦即，例如質子核磁共振(iH 微術Λ核振(NHR)、31p核磁共振(nhr))、電子顯 =二it繞射、晶體光學法、差示掃描量熱法 (DSC)、差不熱分析法、膨脹測量法等。 曰夕f發明之新穎拓樸替康單鹽酸鹽五水合物為特定結 二^之HK(二甲胺基）甲基]·4.乙基·4,9二經基. 比顿3，4’:6,7刚倾[咖]抓3，M(4H，12H)二網 20 1333492 離二曱絲甲㈣·雜喜樹驗單 ^ 欠σ物)。此拓樸替康單鹽酸鹽五水合物可六且士 予以單離，於製造上表現均一性、再現性、操作容= 5 10 15 全，及於單離與乾燥時之穩定性。 本發明拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之特徵為實質上 具有如第1圖所描繪之相同XRPD圖形。第i圖之 圖形係以2Θ角表示’及彻使用鋼Καχ射線之 獲传。熟習此項技藝人士將會瞭解，如果XRp形皮 = ⑽，™圖形將‘ 貝質上與苐1圖之XRPD圖形相同。 抬樸替康單鹽_五水合物進—步藉由波♦位置在 01 f〇2eV〇in?，6'4±0'1 (〇2θ)'7·1 ±0·1 (〇20).9.〇± 〇：1 .26 ： ； ：〇〇·； !：22：；'；；95±〇〇·1 (〇2ΘΗΖ6±〇·1 (〇2θ)'13·1 ±〇·1 ± 0.1 i^,±〇 ] (〇2θ ； * *1 (〇2ΘΗ8·7±0·1 <〇^)^20.0±0, (〇2θ,2α3± 0-1 ^e),26,±〇, (〇2e,27·,：^1 ；：2； 之XRPD圖形予以鑑定。彼等波峰之位置（。2 0值)係 由以2Θ角表示之咖D圖形，及利用使用銅καχ_射綾 之繞射儀獲得。 綠 本發明之拓樸替康單鹽酸鹽五水合物具有介於約2 10 W/W%㈣$17 w/w%狀水分含量。與減替康單鹽 酸。鹽五水合物相關之水分含量亦可介於約3.5 wt%至約^ 4之間詳5之’本發明之拓樸替康單鹽酸鹽五水合物 具有介於約10.5wt〇/〇至約165wt%間之水分含量。 本發明之拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產物無論其結 20 1333492 ί型或5個水分子，均可呈相同結晶型存在(亦 j發月㈣替康單鹽酸鹽之三水合物、四水合物、與 7 &物各提供實質上與第丨_同之XRpD_)。本 5 10 15 20 通道水分子；其自結晶袼子移除時形成三水 :所射及紅外線光譜技 乾”為二水合㈣’料吸_外的水分子⑽如， =空氣），則將接納兩個通道水分h如 產:乾燥不完全，分析可顯示該產物ί= 上，子。然而’其中’三個為結晶袼子結合水分子， 2為通道水分子，任何額外的水則為表面 面，惟不影響騎樸替康單鹽酸鹽產物J晶二 由於在約40至約90%之相對濕度環境中，此產物達平) 含有5個水分子，因此本發明之拓_ = 被敘述為五水合物。 f孤政盟產物 =發明亦有關本發明拓樸替康單鹽酸鹽五水 物之製法，其中該製法包括下述步驟·· 物；[a]形成含有拓樸替康單鹽酸鹽之水性有機溶劑混合 再二= 12 1333492 使其沉戰形成拓撲替康單鹽酸連五水 [c]過集#樸替康單鹽酸鹽五水合物。 5 10 15 有機：：發:不=1水性有機溶劑混合物之適當 正丙醇、異丙醇、:： ：、四氫咬喃、甲醇、乙醇、 混合物。可於本翻製法中❹之其他酿括胺^其 Ϊ機=與二氣甲炫及/或料合物及/或與-或多種= 有機溶劑之混合物。特別有用„ 〇南、與正丙醇，更特別是丙酮與四氫吱D南。 四心夫 ，水財機溶舰合物之「水性」或「水」 水或水性域酸溶^ _地， Z為 包含水性無機酸溶液。於一具體實例中有 性鹽酸溶_咖)，其^ 用於㈣[b]巾所參與的再結晶程料，本發明前 =所^水性有機溶劑溶液混合物可具有約ΐ5:ι = 液。比率’其中「水」為水性無機酸溶 L5:;至d較佳之有機溶劑對水之比率為約 用於步驟[b]中所參與的拌聚程序時，本發明前 中所用的纽有機溶劑溶液混合物可具能2:i製去 ==之Γ。率。喔程序中較佳之有機溶劑 於過; 慮後可乾燥相樸替康單鹽酸鹽五水合物產物， 20 、莫耳减替康HCl〇因此，利林發明製法得 五水合物產物不可於小::== 力或大於約37°c之溫度下乾燥。 水性有機溶劑溶液混合物可具有約7:i至 康單鹽酸鹽之容積比。用於再結晶程 =,谷積比較佳範圍為約106:1至約13 ·· i，^佳 有機、1丨料!·於摔聚程序之水性有機溶劑溶液混合物，其 康單睡酸之一具體實例中’在製備本發明拓樸替 敎之機^丨先使拓齡康單聽鹽溶解於加 财舰合財。財购之特定具體實 水溶液之_1=2 物，其中丙酮對鹽酸 鹽五水合物之結晶化可利•該=中 康單鹽酸鹽五水合物產物結晶並予以乾燥m替 地’冷卻程序可利用於攪拌 之=唐= 酸鹽溶液輯t冷物== 鹽 1333492 5 10 15 20 純之範圍内。於败具體實例中，冷卻逮率為約〇 为鐘。於結晶(再結晶)程序中，可使溶液/混合物冷卻 =溫至約代之溫度。自再結晶溶劑切妹樸替康單鹽 馱鹽五水合物產物後，可乾燥所收集之過據產物，以去除 再結晶溶劑。有用之輪 :致耽肌中、165-300毫求Hg及20-25t乾燥多達14 天或150-200毫米Hg及28-32°C下乾燥^24小時。 月之拓樸替康單鹽酸鹽五水合物及/或對應之醫 使用U於提供抗鱗及7或抗则雜α療方法中 Γ斜ΓΓΓ可利用本發明拓樸替康單鹽酸鹽五水合 子應之i樂組成物及/或方法治療之各種癌症包含，惟 不限於，哺乳動物(例如人)之硬塊腫瘤類（ 巢癌'乳癌、子宮内膜癌、食道癌、小細 小、、、田胞肺癌、子宮麵、大腸直腸癌、神經母細胞瘤、神 及非硬塊腫瘤類(亦即’包含，惟不限於骨鑛 性:二=:療急性骨鑛性白血病、慢性骨鮮核細胞 物同ίίΓ人之Γ樸替康單鹽酸鹽五水合物及/或醫藥組成 明二替==用二。擬供獸醫用途時，可將本發 配為成物以載劑調 述者因製備人類用途可接受或可改造之=如本文所敘 因此，本發明乃有關治療癌症之方法，該方法包括投 15 5 10 15 20 1333492 與有其需要的對象有效量之未發 水合物。本發明亦有關治療癌 、早鹽酸鹽五 有1需要的斟资古舲曰▲去該方法包括投與 要的對象有效I之含有本發明拓樸 五水合物之醫藥組成物。 縻早孤馱孤 本發明亦有難用拓樸替康單鹽酸鹽 醫藥組成物作為緩和劑以改善一 σ 5 之a 丄 次夕種與癌症相關症狀 之方法，财法包括投財其需要的縣麵量之 康單鹽酸鹽五水合物及/或含彼等之醫藥組成物。改善癌症 相關症狀可改進癌症(_是肺癌)病患的生活品質。可利 ^拓樸替康單舰鹽五水合物及/或含㈣之醫藥組成物 改進之癌症症狀包含，惟不限於，疼痛、疲勞、失眠、擾 亂日常活動及疾病特定症狀(例如，於肺癌之呼吸困難、胸 痛、咳血與聲音沙疫）。 拓樸替康單鹽酸鹽五水合物及/或對應之醫藥組成物 可用於供任何上述治療或用途之單一製劑療法，或可與其 他活性劑組合使用，特別是其他抗腫瘤劑例如紫杉醇、克 癌易、依托泊苷及有機金屬配位化合物例如順鉑錠與卡鉑隹 錠(carboplatin)。 「有效量」一詞意指於投與有其需要的哺乳動物(例 如人類)後，於各種疾病，亦即，例如病毒相關病症及/或 癌症之治療(後者包括抗腫瘤劑，包含，惟不限於，抑制腫 瘤細胞生長、症狀之緩解、治療、改善)上提供臨床上希望 的效果之拓樸替康單鹽酸鹽五水合物及/或含彼等之醫藥 組成物之量。 16 5 10 15 1333492 f將察知，實際較佳治療賴係根據，例如，投與 戶二:瘩:拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之特定調配物、及 使:斜酌而7。既定症狀之最適當治療途徑可 揭不資訊與美國專利案5,0糾，7別、 試驗習知、全"’’、與5,756,512揭示内容之治療測定 擔途徑’由熟習此項技藝人士予以確定。 夕眚降察知’本發明組成物及治療方法中所用化合物 姓〜劑量係根據所調配n城物、投與途徑與 ’疋。立’例如所治療的宿主與腫瘤類型等而不同。此 於特定病患特定病理狀況之最適劑量可使用斜酌實 知劑量測定試驗，由熟習此項技藝(例如抗病毒 甘藝)人士予以確定。根據本發明，各醫藥組成物 、或多種醫藥上可接受的適當载劑之選擇，係 取決於所進行的治療及/或意指投與途徑。 本發明亦有關包含本發明拓樸替康單鹽酸鹽五水合 物之醫藥組成物。本發明之組成物進—步 ^ =受之載劑。如果需要，則本發明之醫藥= 可3有例如安定劑、抗氧化劑、防腐劑、潤滑劑、懸 黏性修飾劑等其他組成’只要該等附加組成對於本發明組 成物之治療作用無不利影響即可。 本發明醫藥組成物中，拓樸替康單鹽酸鹽五水合物的 比率可以不同’以於該等治療有用組成物中得 合物，俾使獲得適當劑量。本發明醫藥組成物之形 式。括固體形式(亦即、膠囊、粉劑等)或者液體形 17 20 1333492 式（亦即，懸浮液或乳液等），其中拓樸替康單鹽酸鹽五水 合物係呈上文界定之結晶型存在。一般而言，本發明醫藥 組成物係使用習知技藝已知物質及技術予以製備，包括，、 惟不限於混合、摻合等》 ’ 本發明之另一具體實例係有關使用本發明之拓樸替 康單鹽酸鹽五水合物製備寬廣範圍的各種含拓樸替康醫 藥組成物，包括固體形式（亦即，錠劑、膠囊、粉劑包括凍 乾粉劑等)或液體形式（亦即，溶液、懸浮液、或乳液等）， 之用途。因此，該等醫藥組成物之製備方法包括使用習知 技藝已知物質及技術，包括，惟不限於使本發明之拓樸替 康單鹽酸鹽五水合物與一或多種醫藥上可接受之載劑混 合、摻合等。 此 本發明之拓樸替康單鹽酸鹽五水合物、醫藥組成物及 /或含拓樸替康之組成物可經由靜脈内與肌内注射、非經 腸、局部、口服、或吸入法投與。本發明之拓樸替康單鹽 酸鹽五水合物、醫藥組成物及/或含拓樸替康之組成物亦可 利用彼等物質與一或多種醫藥上可接受之载劑於生理上 可接受之稀釋劑中之溶液或懸浮液，呈可注射劑型投與。 預期用於本發明醫樂組成物之適當之醫藥上可接受 之載劑（包括佐劑、稀釋劑、賦形劑、界面活性劑等）包括 於醫藥調配技藝中已知者。舉例而言，有用物質之參考見 述於悉知之醫藥調配編輯教科書，例如，Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa)。該等載劑（包括佐劑、稀釋劑、賦形劑及/或界面活性 18 5 =包含醫=限於無菌液體，例如添加或不加界面活性劑 安：劑等5生理上可接受之载劑(包括佐劑、賦形劑或 二Γ 一般而言，液體載劑，特別是注射 之二π ，料限於’水、鹽水、㈣糖與相關糖 日/之醇_如丙二醇或聚乙二醇等。用於本發 tit 包含’惟不限於石油、動物、植物、或合 成來;者;_例如花生油、大豆油、氫化植物油或無機油等。 =般貯存及使祕件下，該等醫藥組成物可視需要含防 腐劑以防止微生物生長。 10 若使用液體載劑，則該製劑可呈乳液、軟明膠膠囊、 於安瓶或小瓶巾之無g注射用料液或溶液或非水性液 體懸浮液之形式。 15 若所需醫藥組成物呈溶液或懸浮液形式（亦可封入膠 囊内），則適當醫藥載劑之實例包含：用於水㈣統之水； 用於非水性系統之乙醇、甘油、丙二醇、植物油(例如撤揽 油、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、氣化植物油）、液 態石壤、單硬麟甘㈣、其混合物及其與水之混合物， 用於固體系統之乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明膠、洋 菜、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎮.、硬脂酸、高嶺土及甘露 20 糖醇’及用於氣溶膠系統之二氣二氟甲燒、氣三氟乙院與 壓縮二氧化碳。 適於注射用途之可使用本發明拓樸替康單鹽酸鹽五 水合物製備之醫_型可包含，惟祕於，無菌水性溶液 或分散液及供臨時調配(再組成)為㈣崎祕液或分散 19 二用：：，劑等。適於注射用途之本發明醫藥劑型可包 :射用溶:1Γ散液及供臨時調配(再組成)為無菌 射用4錢分散_之無8粉鮮 =二成溶液/分散液必須為無菌及為流二= 士射的程度。該等醫藥劑型於製造及貯存條件下必須穩 保存對抗微生物(例如細菌與真菌）污 ^载劑物容舰分散介質包含，惟秘於水、q 夕元醇（例如，甘油、丙-醇、另、波能 ^ 其適當混合物等。 及液態聚乙二醇）、植物油、 人供非經腸投與時，本發明之注射用醫藥組成物可包 U惟不限於，呈無菌注射用液體形式者，例如再組成之 /東乾魏物或水性或非水性㈣料物等。含本發明活性 =合物之適當溶液或懸浮液可於與界面活性劑例如經丙 土纖維素適當地混合之水巾製備。適當分散液亦可於，惟 不限於甘油、液態聚乙二醇類、及其油混合物等中製備。 由知質形成之微脂粒為醫藥組成物之成分，亦可用於 •，3拓樸替康之注射用組成物。可用於產生此等微脂粒 之夕種脂質為此項技藝中已知。一般單層之微脂粒具有一 層j，界定為「單薄層」。多層微脂粒則稱為「多薄層」。 =田月g質包含，惟不限於，中性及帶負電荷之磷脂類或神 經鞘脂質類與固醇類，例如膽固醇。美國專利案5,814,335 =不所謂神經鞘體(sphingosome)之一種脂質，適用於製備 二拓樸替康之微脂粒醫藥組成物。特定之微脂粒組成物包 含各種比率之神經鞘磷脂與膽固醇。此等微脂粒組成物中 1333492 =:=他質氣化或將配位體 之併入將造成神經㈣脂/膽固醇降:質 之組成物料细纽(如似__2=;= 示，該揭示内容併入本文以資參考卜 斤揭 ίο 15 特別是，拓樸替康單鹽酸鹽五水合物可用於製備於以 水或鹽水她成後，躲供非經驗油之㈣、束乾調 配物。本發明之—具體實例乃有關含有拓樸替康單鹽酸 鹽、甘露鱗、無石酸之綠組成物之製法，該製法包 括下述步驟：形成含有本發明減替康單鹽酸鹽五水合 物、甘露糖醇與酒石酸之水性溶液混合物；及凍乾該溶液 混合物以形成固體混合物。視需要地，於凍乾之前，可將 溶液混合物之pH調整為約2.5至約3.5。此外，於凍乾之 刖，可視需要將溶液混合物置入小瓶中。來乾之後，可將 所得固體混合物密封於小瓶中，以維持呈無菌粉劑之混合 物。 20

本發明拓樸替康單鹽酸鹽五水合物供非經腸投與 φ 時’常用的療程為每天約〇,5毫克/平方米至約25毫克/平 方米體表面積’投與約一至連續約七天。於一具體實例 中’對病患所用療程為每天約0.75毫克/平方米至約2毫 克/平方米體表面積，投與約五至連續約七天。於另一具體 實例中’所用療程為每天約1.5毫克/平方米體表面積，投 與連續約五天。視最初用劑規晝及病患正常組織復原情形 而定’可每隔約七天至約二十八天(從開始治療那天算起） 21 療療^了次。於一具體實例中，可每隔21天重複一個 ^程右係於組合療法中使用拓樸替康單鹽酸鹽五水合物 ^列如，於一些與順鉑錠、卡鉑錠、依托泊苷、紫杉醇或克 二易。之組合用藥中），則視病患的治療需求及/或耐受性而 ’I可減少拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之用量(例如，每天 夕^毫克至0.5毫克/平方米體表面積，或可能更 ΐ他右Ϊ與本發明拓樸替康單鹽酸鹽五水合物一起使用之 其他有用之給藥療法誠可能。 ^ 10 韭j據癌症相關疾病之腫瘤反應，可重複非經腸療程。 72 1 又與可為短暫(例如，3〇分鐘)或長時(例如，24至 成物注入。通常，本發明化合物及/或醫藥組 可用劑量L η分鐘靜脈内注入投與。至於連續投與，則 …、、、々〇.5毫克/平方米/天，連續投與5至21天。 15 包含與時’本發明之化合物及/或醫藥組成物可 用之霜in呈供投與至皮膚、眼、耳、鼻或生殖器等 軟β、搽劑、洗液、糊劑、噴霧劑或滴劑。 狀物；2體载劑，則製劑可壓製成錠、呈粉劑或顆粒 20 調配可吸入用之組成物 卜 廣祀^有所不同，惟較佳為約25毫克至❸克。

狀物，、社適#細的含微細難粉塵或霧 各種類型之定劑量加壓氣溶膠、霧化器、J 徑典型地在〇5至1〇料*广，、或滴劑之粒 .至10微水之範圍内，較佳為1至5微米， 22 5 10 15 20 1333492 以確保遞送至支氣管樹。. 至谓微米之範圍内，以與時，粒徑較佳在】〇

寺^氯^化合物’例*，二氣二說Μ、三氯氟J 及其混合物，配物可附加地含有-或 多種共溶劑，例如，界面活性劑。 3百或 心ΓΓ1"投與時，本制之醫藥域物及/或含拓樸替 康組成物可呈包含，惟不妒认A ^ 3柏孫朁 狀物、片錠劑、職、粉劑、顆粒 v.,^, /劑、糖漿、懸浮液、酏劑、液體、或 藝中f知之其他__等之形式。例 /或含拓樸#=_料_鹽五水合物、醫·成物及 j 3拓樸替餘成物可與惰性_、可魏之食用載劑， 併右嫩’及/或直接與食物等合 ^實彳中，3有上文敘述的結晶拓樸替康單越 孤五水合物之本發明醫藥組成物係呈固體、可經口投； 之錠劑或膠囊等劑型。 仅^、 本文敘述的拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之溶解性 3藥r拓樸θ替康）變成更具生物吸收性之劑型之供應或 幵，因此，得以開發穩定之控制釋放劑型，特別是口服 劑型’其含有本發明之拓㈣康單魏鹽五水合物及 應之醫藥組成物’供一天一次之劑量，控制或延緩釋放或 脈動釋放療法等，利用配合藥物動力學性質與藥效需求將 療法最適化。 、 a適用於本發明之固體形式可包含，惟不限於含有本發 明抬樸替康單賊鹽五水合物及-❹㈣藥上可接受 23 1333492

，例如一般明膠類型卜可用於本 述醫藥組成物之習知醫藥上可接受之載劑包含，惟不 ίο 15 20 乳糖、嚴糖、或玉米澱粉等、黏合劑(亦即，例如阿拉伯膠: 樹朦、黃耆膠、玉米澱粉、或明膠等）、賦形劑（亦即 如麟酸二約）、崩解劑（亦即，例如玉米澱粉、馬铃箸搬粉、 或海藻酸）、潤滑劑(亦即，例如硬脂酸、硬脂酸鎮等）广界 面活性劑(亦即，例如硫酸月桂醋納、硫酸十二醋納與單硬 脂酸甘油醋)及增甜劑(亦即，例如蔗糖、乳糖、或糖精等）。 亦可存在各種其他物質作為塗層或修飾各㈣單位之物 理形式。舉例而言，錠劑可以包含，惟不限於蟲膠及/或糖、 糖漿即’可包含，惟不限於活性成分、增甜劑（亦即， 例如蔗糖)）、防腐劑(亦即，例如對經苯f酸曱醋與對經苯 :酸^旨）、染料、與調味劑(亦即，例如櫻桃或柑橘香料） 4之物質予以塗覆。當所用劑量單位型為膠囊時，亦可含 劑(转’例如脂㈣）等。醫藥上可接受之載劑 可提供蝴替康單鹽酸鹽五水合物之延緩釋放 勺括。此等延緩釋放物f為此項技藝中悉知’ 二：Γ硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或與蠟、乙基 =:藥，基甲基纖維素、甲基丙埽酸"旨等-起。本 ^化措物ί成物t特定具體實例為於單硬月1酸甘油酯與 :合物之二=裝囊本發明拓樸替康單麵五 療程通樸替康單鹽酸鹽五水合物供經口投與時，其 ^括#樸替康單鹽酸鹽五水合物之單-劑量投 24 Ϊ體量f每天約°.5亳克/平方米至約25亳克/平方 再重複體約二十一天，每隔適當時間 每天约1哀吞/求:丄實所用經口投與療程通常為 連“^克^米至約2毫克/平方米縣面積，投與 °通常’視最初用劑規畫及病患正常組織復斤、 體實例中，可每隔Τ天可 10 =鹽五水合物，使:之一= #4： 6人文引用之於期刊、專利案、及其他出版物之各種文 匕3此項技藝之狀態且其全部内容併入本文以資參考 文敘述之實例意在朗本剌料不擬對本發明 隸屬範圍構成侷限。 赞明 15 【實施方式】 實例1 拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之製備 20 使拓樸替康單鹽酸鹽(2·9克)懸浮於丙酮(23 2毫升，8 倍容^與〇.〇5 N HC1 (iΜ毫升，4倍容積〕之混合物中。 加熱前述反應混合物至58ΐ以溶解拓樸替康單鹽酸鹽固 體。冷卻反應混合物，結果形成拓樸替康單鹽酸鹽五水合 物漿狀物。拓樸替康單鹽酸鹽五水合物於3rc結晶化。進 一步冷卻漿狀物至室溫，然後過濾分離反應產物，拓樸替 康卓鹽酸鹽五水合物結晶，並予以乾燥。 25 實例2 拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之製備 藉加熱至58°C ’使拓樸替康單鹽酸鹽(6,00公斤）溶於 丙嗣(5^.4升‘，8.4倍容積)與〇.〇5 N HC1 (26.1升，4.4倍容 ，)之此0物中。授拌下，以約rc/分鐘之速率，使所得 溶液冷卻至4G°C，接齡㈣康單魏鹽五水合物晶種物 質⑽克^1，保持於坑1小時，其間發生結晶化。以約 0.25 C/分鐘之迷率’使所得漿狀物冷卻至〇它。過濾分離 反應產物’抬樸替康單鹽酸鹽五水合物結晶，於反應容器 中通入強力氮氣流及32¾與-0.76 barG壓力下，乾燥62 小時。產量：4.597公斤黃色粉末。 曰此程序於有或無以接種拓樸替康單鹽酸鹽五水合物 晶種物質之步驟下，均可產生拓樸替康單鹽酸鹽五水合 物。 實例3 拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之X紐射數據 一般程序：使用 Philips X’Pert Pro Diffractometer 儀器 記錄或掃描根據實例1程序製備的拓樸替康單鹽酸鹽五水 合物之X光粉末繞射圖形，其中係使用下述試樣製備程序 及/或技術，以下述擷取參數獲得X光繞射圖。 於喊樣中攙入數毫克Si粉末(内標準），在研缽中混 合。緩緩地於零背景矽試樣支架上弄平大約30毫克試樣。 將支茱置入15·位試樣盒之指定位置，立即以正確試樣資 訊制叱電腦程式，以防止試樣位置混淆。以下述儀器或擷 1333492 取參數掃描含拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之試樣： 表1 :拓樸替康單鹽酸鹽五水合物結晶之X光繞射擷取 參數 掃描範圍： 2。20 至 35。20 發電機動力： 40kV > 40mA 輻射來源： CuK-α 掃描類型： 連續式 步進時間： 10.160 秒 試樣旋轉： 25 rpm 步進大小： 每步 〇.〇167°20 入射光束光學： 固定狹縫(0.5°孔徑），0.04弧度蘇萊爾(Soller)狹 縫，10毫米光束罩 繞射光束光學： 固定狹縫(X’Celerator模數），0.04弧度蘇萊爾狹縫 偵測器： Philips X’Celerator RTMS (即時多道） 根據本發明之拓樸替康單鹽酸鹽五水合物試樣所得 X光粉末繞射圖示於第1圖。以擷取數據計算出之繞射角 度（°20)與d間距(埃)提供於表2。 10 表2 :拓樸替康單鹽酸鹽五水合物結晶之X光繞射數據 (繞射角度（°20)與d間距(埃)） 27 1333492 繞射角度(β2ΘΡ D-間距fife、 4.5 19.7 6.4 13.8 7.1 12.4 9.0 9.8 10.1 8.8 11.5 7.7 12.6 7.0 13.1 6.7 14.1 6.3 15.5 5.7 17.9 5.0 18.7 4.7 20.0 4.4 20.3 4.4 21.1 4.2 21.8 4.1 23.0 3.9 24.8 3.6 25.6 3.5 26.6 3.3 — 27.2 3.3 28.9 3.1 *使用銅Κα 1輻射。 上述說明充分揭示如何製造及使用本發明。然而，本 5 發明不受限於上文敘述之特定具體實例，惟包含其隸屬隨 附申請專利範圍内之所有修飾及其對等物。熟習此項技藝 人士經由例行實驗將認知，在不偏離本發明範圍下可進行 各種變化與修飾，惟其權利仍屬於所說明之具體實例，所 有修飾均隸屬隨附申請專利範圍之内。本文引 利案及專财_，其全㈣容叙本文⑽參考W固專 28 1333492 【圖式簡單說明】 第1圖為多晶型拓樸替康單鹽酸鹽五水合物之X光粉 末繞射圖，其描繪自〇°2θ至35°2 6>範圍鑑定出之特徵波 。 29

Claims (1)

133.3492

曰修正」 專利申請案第93134191號 ROC Patent Application. No. 93134191 修正後之申請專利範圍替換本-附件(三） Amended Claims in Chinese - Encl.dlD (民®99年9月 〇曰送呈） (Submitted on September (/^,2010) 申請專利範 1. 一種結晶性拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產物，其具有 一具有波峰位置在 4·5±0.1 (Ο2θ)、6·4±0.1 (〇2θ)、7.1 ±0_1 (Ο2θ)，9,0± 0.1 (ο2θ)、10·1 ±0.1 (〇2θ)、11.5 ±0.1 (〇 20)、12.6 ±0.1 (〇2θ)、13.1 ±0·1 (〇2θ)、14.1 士 0.1 (°2Θ)Ί5.5±0.1 (°2Θ)* 17.9 ±0.1 (° 2Θ). 18.7 ± 0.1 (° 2Θ)· 20.0 ± 0.1 (Ρ2Θ)>20.3± 0.1 (°2Θ)21.1 ±0.1 (°2Θ)'21.8±0.1 (° 2Θ)> 23.0 ± 0.1 (° 2Θ)> 24.8 ± 0.1 (°2Θ)25.6± 0.1 (0 2Θ)、26.6 ± 0.1 (0 2Θ)、27.2 ± 0.1 (0 2Θ)、舆 28_9 ± 0.1 (〇 2Θ) 之X光粉末繞射圖形。 2. 根據申請專利範圍第1項之產物，其中該產物具有介 於約^ 10 w/w%至約$ 17 w/w%間之水分含量。 3. 根據申請專利範圍第1項之產物，其中該產物具有介 於約10.5 wt%至約16.5 wt%間之水分含量。 10 4. 一種結晶性拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產物，其具有 一具有波峰位置在 4.5±0.1 (〇2θ>、6.4 ±〇·1 (〇2θ>、7.1 ±0.1 (。20),9.0 ± 〇.1 (。2外1〇.1 ± αι (。2Θ)、彳彳 5 ± Q」（。2Θ) 12 6 ± 13 0.1 (〇26)^15.5,0, (〇2Θ).17.9±0, (〇2ΘΜ8.7±〇, (〇2Θ,2〇.〇±〇, (〇2θ^；；； 0.1 ( 2Θ)、21.1 ±0·1 (。29)、21 8±〇1 23 〇± αι 隣26·6±0.1(〇2θ)、27.2±〇.1(〇2Θ)428.9±〇·ι(〇2θ) θ) 25·6^ 之Χ光繞射圖形，其中該產物係藉由一包括下述步驟 之方法製備： [a]形成含有拓樸替康單鹽酸鹽之水性有機溶劑混合 物，其中該水性有機溶劑混合物之有機溶劑係選 自由丙酮及四氫呋喃所組成之群組，以及其中在 3〇 J:\menu\Pending-93\93 5 1 6-¾ 15 水性有機溶劑混合物.中之有機溶 溶液之比率為約1.5 : 1至約3 : 1 ;性…、機酸 二:有機溶劑混合物中使拓樸替康單鹽_ :、:了沉澱該拓樸替康單鹽酸鹽五水合“ Γ慮收集該結晶性拓婦康單鹽酸鹽五水合物產 根據申請專利範圍第4項之產物，其中 6. 溶液係0.05 N鹽酸水溶液。 "性無機酸 =據申請專利範圍第4項之產物，其巾該水 獻合物包含丙_0.05N鹽 “ 根據申請專利範圍第4項之產物，t 物。 含自該包含丙_與0.05 N鹽酸水溶液之水 竓合物中使該拓樸替康單鹽酸鹽再結曰曰， 8. [b] [c] 鹽酸水溶液之體積/體積比為約2 ··丨。一鲷對 ，據申請專利麵第4項之產物，其係藉由 + 包括下述步驟之方法製備： γ 溶康單__解於加熱之水性有機溶劑 越自該加=容_科卻雜㈣邮㈣康單鹽酸 I五水5物結晶或再結晶；以及 並過乾慮得再結晶之拓卿康單鹽酸鹽五水合物產物 根據申請專利範圍第8項之產物，其中該加熱之水性 9. 133.3492 有機溶劑溶液混合物係一經加熱至溫度約58。〇的丙酮 與0.05 N鹽酸水溶液之混合物，以及丙酮對鹽酸水溶 液之體積/體積比為約2 : 1。 10. 根據申請專利範圍第8項之產物，其中該加熱溶液係 5 以約〇. 1 c/分鐘至約1 c/分鐘之速率冷卻。 11. 根據申請專利範圍第8項之產物，其中該加熱溶液係 以約0.25°C/分鐘之速率冷卻。 12. 根據申請專利範圍第8項之產物，其中於結晶或再結 晶程序中，使該溶液冷卻至約室溫至約〇。〇之溫度。 10 I3. 一種結晶性拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產物，其具有 一具有波峰位置在 4.5 ± 0.1 (。2Θ>、6·4 ± 0.1 (。2Θ)、7.1 ± 0.1 (〇 2Θ), 9·0 ± 0.1 (ο2θ)、10·1±0.1 (°2θ)、11.5±〇.1 (〇2Θ)、12.6±0·1(«>2Θ)、13·1±0.1 (〇2θ)、14·1± 0.1 (°2Θ)、15.5 ±0.1 (〇2θ)、17_9± 0.1 (〇2θ)、18.7 ±0.1 (。2切、20.0 士 0.1 (。2的、20.3 ± 0.1 (°20)^21.1 ±0.1 (°29)^21.8±0.1 (〇 2Θ)>23.0± 0.1 (°20)^24.8± 0.1 (°20)^256 + 0.1 (〇 20)^26.6 ±0.1 (° 20)^27.2 ±0.1 (〇 2Θ)^ 28.9 ± 0.1 (〇2θ) 之X光繞射圖形，其中該產物係藉由一包括下述步驟 之方法製備： 15 [a]形成含有拓樸替康單鹽酸鹽之水性有機溶劑混合 物，其中該水性有機溶劑混合物包含一水性無機 酸溶液，該水性有機溶劑混合物之有機溶劑係選 自由丙酮及四氫呋喃所組成之群組，以及其中有 機溶劑對水性無機酸溶液之體積/體積比為約8: 20 1 ； [b ]以該水性有機溶劑混合物將該拓樸替康單鹽酸鹽 32 10 15 20 1333492 5 14. 15. 拌成泥漿狀以形成兮 產物；及 括樸替康單鹽酸鹽五水合物 fcJ過;慮收集該处a以』 物。、’性拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產 根據，請專利範圍第】3 劑混合物包含〇.〇5N鹽酸水溶該水性有機溶 種製備如申請專利範圍 包括下述步驟·· 、之產物之方法，其係 W形成含有扭樸替康單鹽酸踏 物’其中該水性有機溶劑;合物昆合 自由丙嗣及四氮咬喃所組成之群^有機洛劑係選 二::性有機溶劑混合物中使拓樸替康 以沉殿該拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產 [C]=慮收集該結晶性拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產 16. ίί:請專利範圍第15項之方法，其中該水性有機溶 Μ/m δ物包含—水性無機酸溶液。 π. ^據申請專利範圍第16項之方法，其中該水性無機酸 洛液係0.05 N鹽酸水溶液。 18. 根據申請專利範圍帛15項之方法，其中該水性有機溶 劑混合物包含丙酮與0.05>^鹽酸水溶液之混合物。/ 19. 根據申請專利範圍第15項之方法’其中步驟间包含自 該包含丙酮與〇.〇5 N鹽酸水溶液之水性有機溶劑混合 33 20. 20. 10 21. 15 22. 23. 24. 20 其中丙i同對鹽酸 白 物中使該拓樸替康單鹽酸.鹽再結晶 水溶液之體積/體積比為約2 : 1。 根據申請專利範圍第15項之方法，其進—步包括. ㈣㈣溶解於加熱之水性有機溶劑 該加熱溶液利用冷卻該溶液將該拓樸替康單鹽酸 鹽五水合物結晶或再結晶；以及 jl慮。所得再結晶之拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產物 乾 。 =射請專利範圍第2〇項之方法，其中該加熱之水性 ，機浴劑溶液混合物係—經加熱至溫度約机的丙嗣 〜0.05 N鹽酸水溶液之混合物，以及㈣對鹽酸水溶 液之體積/體積比為約2 : 1。 根據申請專利範圍第2G項之方法，其中該冷卻速率係 於約0.1°c/分鐘至約rc/分鐘之範圍内。 ，據申請專利範圍第2G項之方法，其中於結晶或再結 B曰私序中’使該溶液冷卻至約室溫至約之溫度。 一種製備如中請專利範圍第1項之產物之方法 ，其包 括下述步驟： W形成含料㈣康單鹽酸紅水性有機溶劑混合 ”水性有機溶航合物包含-水性無機 i合液’料性有機m合物之有機溶劑係選 自，丙綱及四氫°夫〶所組成之群組，以及其中有 機〜丨對水性無機酸溶液之體積/體積比為約8: 34 1333492 l ; · [b ]以該水性有機溶劑混合物將該拓樸替康單鹽酸鹽 拌成泥漿狀以形成該拓樸替康單鹽酸鹽五水合物 產物；及 5 [C]過濾收集該結晶性拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產 物。 25. 根據申請專利範圍第24項之方法，其中該水性有機溶 劑混合物包含丙酮與0.05 N鹽酸水溶液之混合物。 26. —種醫藥組成物，其係藉由將拓樸替康單鹽酸鹽分散 10 於一單硬脂酸甘油醋與氫化植物油之混合物中，其中 該拓樸替康單鹽酸鹽係如申請專利範圍第1至14項中 任一項之結晶性拓樸替康單鹽酸鹽五水合物產物。 35