KR20060122847A - 신규 화합물, 상응하는 조성물, 제법 및(또는) 치료 방법 - Google Patents

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KR20060122847A
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필립 씨. 델오르코
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Abstract

본 발명은 항바이러스 및(또는) 암 관련 질환의 치료를 위한 10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)디온 모노히드로클로라이드의 펜타히드레이트인 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 신규 결정질 형태, 상응하는 제약 조성물, 제조 방법 및(또는) 그의 용도에 관한 것이다.
토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트, 암 관련 질환, 항바이러스.

Description

신규 화합물, 상응하는 조성물, 제법 및(또는) 치료 방법 {NOVEL COMPOUND, CORRESPONDING COMPOSITIONS, PREPARATION AND/OR TREATMENT METHODS}
본 발명은 항바이러스 및(또는) 암 관련 질환을 치료하기 위한 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 신규 결정질 형태, 상응하는 제약 조성물, 제조 방법 및(또는) 그의 용도에 관한 것이다.
세포 DNA 복제 및 전사 과정에 대한 기본적 단계는 DNA 나선 가닥의 분리와 관련이 있다. 진핵 세포의 DNA 나선 구조는, 세포 복제 과정에서 유전 물질을 주형으로서 사용하기 위해 세포내 장치가 해결해야하는 문제를 야기할 수 있는 특정 토폴로지 성질을 결정한다. 염색체 단백질에 의해 염색질로 조직된 진핵 세포의 DNA 가닥은 토폴로지 변화 효소의 도움없이 풀릴 수 없도록 속박되어 있다. 이에 비추어서, DNA 나선을 따라 전사 또는 복제 복합체가 전진하는 것이 그러한 과정 동안 발생된 구조적 전단 변형율을 경감시키는 선회점 (swivel point)에 의해 촉진된다는 것은 이미 오래전에 인식되었다.
토포아이소머라제는 진핵 세포에서 DNA 토폴로지를 변화시킬 수 있는 세포 기능 및 세포 증식 과정에 있어서 중요한 효소의 구성 성분이다. 토포아이소머라제는 세 단계 과정 (DNA의 한 가닥 또는 두 가닥 모두의 절단, 그러한 절단부를 통 한 DNA 절편의 통과, 및 DNA 절단부의 재봉합)을 촉매하여 DNA의 연결 수 (즉, 오른손 나선 축 방향으로 DNA 가닥이 감긴 횟수와 동일함)를 변경시킨다.
두 토포아이소머라제 분류 (타입 I 토포아이소머라제 및 타입 II 토포아이소머라제)가 진핵 세포와 연관되어 있다. 토포아이소머라제 타입 I 및 타입 II 모두 DNA 복제, 전사 및 재조합에서 중요한 역할을 수행한다. 일반적으로, 토포아이소머라제 I의 억제는 종양제, 항-신생물제, 항-바이러스제 등의 주요 표적이었다. 토포아이소머라제 II의 억제는 아직 개발 중인 다른 종양 분해제 뿐만 아니라 중요한 상업적 종양 분해제 (예를 들어, 에토포시드 (etoposide), 독소루비신 (doxorubicin) 및 미토크산트론(mitoxantrone))의 주요 표적이었다.
DNA 토포아이소머라제 I 억제 화합물의 분류의 예로는 캄토테신 및 그에 상응하는 유사체 또는 동종 유도체가 있다. 캄토테신은 수-불용성이며, 식물 (예컨대, 중국 자생종인 캄토테카 아쿠미나타 (Camptotheca accuminata) 나무 및 인도 자생종인 노타포다이트 포에티다 (Nothapodytes foetida) 나무)에서 생성되는 세포독성 알칼로이드이다. 캄토테신은 일반적으로 (예컨대, 토포테칸) 암 화학요법 및 생물요법 (문헌 [pp. 463-484; 2nd edition, Eds. Bruce A. Chabner and Dan L. Longo, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996] 참조)에서 논의된다. 캄토테신 유사 유도체의 예로는 토포테칸, 이리노테칸 및 9-아미노캄토테신이 있다.
미국 특허 제5,004,758호는 하기 화학구조로 도시한 토포테칸, 즉 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2- b]퀴놀린-3,14(4H,12H)디온 모노히드로클로라이드 (9-디메틸아미노메틸-10-히드록시캄토테신 등으로도 공지됨)를 기재하고 있다.
<(S)-토포테칸>
Figure 112006033018533-PCT00001
토포테칸은 또한 머크 인덱스 (The Merck Index)에 열거되어 있다 (문헌 [12th Ed., monograph no. 9687, Merck ＆ Co., Inc., 1996] 참조). 임상 시험은 토포테칸이 인간에서의 여러 고형 종양 암, 특히 난소암, 식도암 및 비-소세포 폐암에 대해 효능이 있음을 밝혀냈다.
토포테칸 히드로클로라이드를 함유한 하이캄틴® (Hycamtin®) (영국 브렌트포드 소재 글락소스미쓰클라인에서 판매)은 재구성 후 정맥내 투여에 적합한 동결건조 혼합물로서 제제화되어 있다. 전형적으로, 이 제품은 병원, 임상 또는 의사의 진료실 환경에서 의료 전문가에 의해 투여된다. 이러한 투여는 치료를 위해 때로는 매일 환자가 그러한 시설로 이동하는 것이 요구된다. 용이하고 안전하게 제조할 수 있고, 임의의 환경, 예를 들어 집에서 투여할 수 있는 제약 조성물의 제조에 유용할 수 있는 토포테칸 클로라이드의 제약 형태를 발전시키는 것은 바람직할 것이다. 일반적으로, 그러한 자가-투여가능한 제약 형태는 고형의 경구 투여 형태 이다.
<발명의 요약>
본 발명은 X-선 분말 회절분석 (XRPD) 패턴이 도 1과 실질적으로 동일한 것을 특징으로 하는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X-선 분말 회절분석 (XRPD) 패턴이 4.5 ± 0.1 (°2θ), 6.4 ± 0.1 (°2θ), 7.1 ± 0.1 (°2θ), 9.0 ± 0.1 (°2θ), 10.1 ± 0.1 (°2θ), 11.5 ± 0.1 (°2θ), 12.6 ± 0.1 (°2θ) 13.1 ± 0.1 (°2θ), 14.1 ± 0.1 (°2θ), 15.5 ± 0.1 (°2θ), 17.9 ± 0.1 (°2θ), 18.7 ± 0.1 (°2θ), 20.0 ± 0.1 (°2θ), 20.3 ± 0.1 (°2θ), 21.1 ± 0.1 (°2θ), 21.8 ± 0.1 (°2θ), 23.0 ± 0.1 (°2θ), 24.8 ± 0.1 (°2θ), 25.6 ± 0.1 (°2θ), 26.6 ± 0.1 (°2θ), 27.2 ± 0.1 (°2θ) 및 28.9 ± 0.1 (°2θ)에 피크 위치가 있는 것을 특징으로 하는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 고체 상태 FT-IR (KBr) 스펙트럼이 1800 cm-1 내지 1500 cm-1의 스펙트럼 범위에 대해 도 3과 실질적으로 동일한 역 이차 도함수 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 이차 도함수 고체 상태 FT-IR (KBr) 스펙트럼이 1754 ± 2 cm-1, 1745 ± 2 cm-1, 1740 ± 2 cm-1, 1658 ± 2 cm-1, 1649 ± 2 cm-1, 1596 ± 2 cm-1, 1584 ± 2 cm-1 및 1507 ± 2 cm-1에 피크가 있는 것을 특징으로 하는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 보조제, 희석제, 부형제 등을 비롯한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본 발명은 [a] 토포테칸 모노히드로클로라이드를 함유하는 수성 유기용매 혼합물을 형성하는 단계; [b] 수성 유기용매 혼합물로부터 토포테칸 모노히드로클로라이드를 재결정화하고(거나) 토포테칸 모노히드로클로라이드와 수성 유기용매 혼합물을 슬러링하여, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물을 침전시키고(거나) 형성하는 단계; 및 [c] 여과로 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 수집하는 단계를 포함하는, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 암의 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 암의 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 포함하는 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 치료에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 암 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도, 및 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 암과 관련된 하나 이상의 징후를 개선시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
도 1은 0도 2-쎄타 (°2θ) 내지 35도 2-쎄타 (°2θ)의 범위에서 실질적으로 식별되는 특징적인 피크를 도시한 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 다형성 형태의 X-선 분말 회절분석도이다.
도 2는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 다형성 형태의 FT-IR (KBr) 스펙트럼이다.
도 3은 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 다형성 형태의 FT-IR (KBr) 스펙트럼 중 1800 cm-1 내지 1500 cm-1 범위의 역 이차 도함수 스펙트럼이다.
출발 물질 (즉, 예컨대 토포테칸 모노히드로클로라이드), 중간체 또는 생성물 등을 비롯하여 본 발명에서 사용하기에 적합한 토포테칸 (그의 염, 히드레이트 및(또는) 용매 화합물)은 본원에 기술된 바와 같이 제조되고(거나) 이전에 사용되거나 문헌에 기술된 방법일 수 있는 공지된 방법의 응용 또는 변형에 의해 제조된다.
미국 특허 제5,004,758호는 토포테칸 (9-디메틸아미노메틸-10-히드록시캄토테신), 바람직하게는 (S)-토포테칸, 가장 바람직하게는 히드로클로라이드 염인 것을 비롯한 수용성 캄토테신 유사체를 개시하고 있다. 미국 특허 제5,734,056호는 수용성 캄토테신 화합물의 유사체 (토포테칸을 포함), 그러한 유사체의 제조 방법 및(또는) 그에 유용한 중간체를 개시하고 있다.
미국 특허 제5,155,225호는 일반적으로 피라노[3',4':6,7]인돌리지노-[1,2-B]퀴놀리논을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,405,963호, 동 제5,468,859호, 동 제5,541,329호, 동 제5,700,939호, 동 제5,663,177호 및 동 제5,670,500호는 캄토테신 유사체 및(또는) 상응하는 화합물 중간체의 비대칭성 전합성에 대한 일반적인 과정, 제약 조성물 및(또는) 유사체의 제조 및(또는) 이용 방법을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,674,872호 및 미국 특허 제5,756,512호는 토포테칸을 비롯한 유효량의 수용성 캄토테신 유사체 분류의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 난소암 및 비-소세포 폐암의 치료 방법을 각각 개시하고 있다. 미국 특허 제5,633,016호는 캄토테신 유사체 분류의 화합물 (즉, 토포테칸)과 백금 배위화합물을 사용하는 것과 관련된 조합 화학요법을 개시하고 있다. 미국 특허 제6,582,689호는 화학치료제 (토포테칸을 포함할 수 있음)와 조합하여 강화제, 인터페론-감마-유도 인자 (IGIF; 예컨대 IL-18)를 포함하는 조성물, 그러한 조성물의 제조 방법, 종양 또는 암세포의 성장을 억제하고(거나) 포유동물에서의 예방 및(또는) 치료를 위한 그러한 조성물의 용도를 개시하고 있다.
토포테칸 모노히드로클로라이드 및 그의 용매 화합물 (특히, 히드레이트)는 다형성을 나타낸다. 당업계에 관습적으로 공지된 바와 같이, 다형성은 한가지가 넘는 독특한 결정체 또는 "다형성" 종으로서 결정화되는 화합물의 능력으로 정의된다. 다형체는 고체 상태에서 화합물 분자의 두 개 이상의 상이한 배열 또는 다형성 형태를 갖는 화합물의 고체 결정상으로 정의된다.
임의의 화합물의 다형성 형태는 화학식 및(또는) 조성이 동일하지만, 2개의 상이한 화합물의 결정 구조로서 화학 구조가 구별되는 것으로 정의된다. 그러한 화합물은 각 결정 격자의 팩킹, 기하학적 배열 등이 상이할 수 있다. 따라서, 용해도, 융점, 밀도, 강도, 결정 형태, 광학적 및 전기적 성질, 증발 압력, 안정성 등을 비롯한 화학적 및(또는) 물리적 성질 또는 특성이 각기 독특한 다형성 형태에 따라 달라진다.
임의의 화합물의 다형성 형태는 상이한 특성화 또는 식별 기술을 이용하여 서로 구별할 수 있다. 예를 들어, 종래의 유기 화학 식별 기술을 이용하여 상이한 다형성 형태를 구별할 수 있다. 그러한 식별 기술로는 적외선분광법 (IR), 핵자기공명 (NMR) (즉, 예컨대 양성자자기공명 (1H NMR), 13C 핵자기공명 (13C NMR), 31P 핵자기공명 (31P NMR)), 전자현미경법, X-선 분말 회절분석 (XRPD), 광학결정분석법, 시차주사열량법 (DSC), 시차열분석법, 팽창지수측정법 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 신규 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)디온 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 (즉, 9-디메틸아미노메틸-10-히드록시캄토테신 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트)의 특이적 결정 다형성 형태이다. 이 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 용이하게 단리할 수 있고, 균일성, 재현성을 보일 수 있으며, 제조에 있어서 용이하고 안전하게 취급할 수 있고, 단리 및 건조시 안정하다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 XRPD 패턴이 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일함을 특징으로 한다. 도 1의 XRPD 패턴은 2-쎄타 각으로 표현하고, 구리 Kα X-방사선을 사용한 회절계로 수득한 것이다. 당업자라면, XRPD 패턴의 피크 위치에서의 차이가 ± 0.1 (°2θ) 초과가 아닌 경우, XRPD 패턴이 도 1의 XRPD 패턴과 실질적으로 동일하다고 간주할 것임을 이해할 것이다.
토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 추가로 XRPD 패턴이 4.5 ± 0.1 (°2θ), 6.4 ± 0.1 (°2θ), 7.1 ± 0.1 (°2θ), 9.0 ± 0.1 (°2θ), 10.1 ± 0.1 (°2θ), 11.5 ± 0.1 (°2θ), 12.6 ± 0.1 (°2θ), 13.1 ± 0.1 (°2θ), 14.1 ± 0.1 (°2θ), 15.5 ± 0.1 (°2θ), 17.9 ± 0.1 (°2θ), 18.7 ± 0.1 (°2θ), 20.0 ± 0.1 (°2θ), 20.3 ± 0.1 (°2θ), 21.1 ± 0.1 (°2θ), 21.8 ± 0.1 (°2θ), 23.0 ± 0.1 (°2θ), 24.8 ± 0.1 (°2θ), 25.6 ± 0.1 (°2θ), 26.6 ± 0.1 (°2θ), 27.2 ± 0.1 (°2θ) 및 28.9 ± 0.1 (°2θ)에 피크 위치가 있는 것을 특징으로 한다. 이들 피크의 위치 (°2θ 값)는 2-쎄타 각으로 표현하고, 구리 Kα X-방사선을 사용한 회절계로 수득된 XRPD 패턴으로부터 얻었다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 또한 스펙트럼 범위 1800 cm-1 내지 1500 cm-1에 대해 역 이차 도함수 고체상태 FT-IR (KBr) 스펙트럼이 도 3과 실질적으로 동일한 것을 특징으로 한다. 당업자라면, FT-IR 스펙트럼의 피크 위치에서 차이가 2 cm-1 초과가 아닌 경우, 1800 내지 1500 cm-1의 역 이차 도함수 FT-IR (KBr) 스펙트럼이 도 3의 FT-IR (KBr) 스펙트럼과 실질적으로 동일하다고 간주할 것임을 이해할 것이다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 추가로 이차 도함수 고체상태 FT-IR (KBr) 스펙트럼이 1754 ± 2 cm-1, 1745 ± 2 cm-1, 1740 ± 2 cm-1, 1658 ± 2 cm-1, 1649 ± 2 cm-1, 1596 ± 2 cm-1, 1584 ± 2 cm-1 및 1507 ± 2 cm-1에 피크가 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 약 10 w/w％ 내지 약 17 w/w％ 범위의 수분함량을 가질 수 있다. 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 중의 수분함량은 또한 약 3.5 중량％ 내지 약 20 중량％의 범위일 수 있다. 특히, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 약 10.5 중량％ 내지 약 16.5 중량％ 범위의 수분함량을 가질 수 있다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물은 결정 형태와 연관된 물 분자를 3, 4 또는 5개 갖는지의 여부와 무관하게, 동일한 결정 형태로 존재할 수 있다 (즉, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드의 각각의 트리히드레이트, 테트라히드레이트 및 펜타히드레이트가 도 1과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공함). 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물은 내부에 3개의 결정 격자 결합 물 분자를 포함하는 (트리히드레이트 상태) 결정질 격자 구조를 갖는다. 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물은 2개의 배위 결합 불안정 채널 물 분자를 또한 포함할 수 있고, 이들을 격자로부터 제거하여 트리히드레이트 상태를 형성하는 것은 X-선 분말 회절분석 및 적외선 분광기술에 의해 측정된 물질의 결정화도에 아무런 영향을 미치지 않는다. 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물을 트리히드레이트 상태로 건조시킨 후, 추가로 물 분자를 흡수시킨 경우 (예를 들어, 습한 공기로부터), 이는 2개의 채널 물 분자를 생성시킬 것이다. 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물을 불완전하게 건조시킨 경우, 분석 결과는 생성물이 5개 초과의 물 분자를 함유하는 것으로 나타날 수 있다. 그러나, 이 중 3개는 결정 격자 결합 물 분자일 것이고, 2개는 채널 물 분자일 것이며, 임의의 추가적 물은 표면 물 분자일 것이다 (결정의 표면에 결합하지만, 토포테칸 모노히드로클로라이드 생성물의 결정화도에는 영향을 미치지 않음). 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 생성물은 펜타히드레이트로 기술되는데, 이는 상대습도 약 40 내지 90％의 환경에서 이 생성물이 5개의 물 분자를 함유하도록 평형을 유지하기 때문이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물의 제조 방법에 관한 것이다:
[a] 토포테칸 모노히드로클로라이드를 함유하는 수성 유기용매 혼합물을 형성하는 단계;
[b] 수성 유기용매 혼합물로부터 토포테칸 모노히드로클로라이드를 재결정화하고(거나) 토포테칸 모노히드로클로라이드를 수성 유기용매 혼합물과 슬러링하여, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물을 침전시키고(거나) 형성하는 단계; 및
[c] 여과로 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물을 수집하는 단계.
본 발명의 방법에서 수성 유기용매 혼합물을 형성하는데 사용하기에 적합한 유기용매로는 아세톤, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디메틸술폭시드 및 N,N-디메틸포름아미드, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법에 유용할 수 있는 다른 용매로는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 디클로로메탄, 및(또는) 이들의 혼합물 및(또는) 상기 제시된 하나 이상의 유기용매와의 혼합물이 있다. 특히 유용한 용매로는 아세톤, 테트라히드로푸란 및 n-프로판올, 보다 특히, 아세톤 및 테트라히드로푸란이 있다.
수성 유기용매 혼합물의 "수성" 부분은 물 또는 무기산 수용액일 수 있는 수성 용매이다. 유리하게, 수성 유기용매 혼합물은 무기산 수용액을 포함한다. 한 실시양태에서, 무기산 용액은 염산 수용액 (수성 HCl)이고, 여기서 산 용액은 0.05 N 수성 HCl이다.
단계 [b]의 재결정화 방법에서, 수성 유기용매 용액 혼합물은 유기용매와 수성 용매의 혼합물을 약 1.5:1 내지 약 3:1의 비율 (v/v)로 포함할 수 있고, 여기서 수성 용매는 바람직하게는 무기산 수용액이다. 재결정화 방법에서, 유기용매 대 수성 용매의 바람직한 비율 (v/v)은 약 1.5:1 내지 약 2:1이다.
단계 [b]의 슬러링 방법에서, 본 발명의 상기 언급된 방법에 유용한 수성 유기용매 혼합물은 유기용매 대 수성 용매를 약 2:1 내지 약 8:1의 비율 (v/v)로 가질 수 있다. 슬러링 방법에서 바람직한 유기용매 대 수성 용매의 비율은 약 8:1이다.
수성 유기용매 용액 혼합물은 본 발명의 방법에서, 수성 유기용매 용액 혼합물 (부피/밀리리터) 대 토포테칸 모노히드로클로라이드 (중량/그램)의 비율이 약 7:1 내지 약 13:1이 되도록 사용된다. 재결정화 방법에 유용한 수성 유기용매 용액 혼합물 (부피/밀리리터) 대 토포테칸 모노히드로클로라이드 (중량/그램) 비율의 바람직한 범위는 약 10.6:1 내지 약 13:1, 더욱 바람직하게는 12:1이다. 슬러링 방법에 유용한 수성 유기용매 용액 혼합물 (부피/밀리리터) 대 토포테칸 모노히드로클로라이드 (중량/그램) 비율의 바람직한 범위는 약 7:1 내지 약 12:1, 더욱 바람직하게는 12:1이다.
토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물은 여과 후에 건조시켜, 남아있는 미량의 재결정화 용매까지도 모두 제거한다. 건조 방법은 물/토포테칸 화학량을 토포테칸 HCl 1 mol 당 물을 3 mol 미만으로 감소시키지 않는 방식으로 수행되어야 한다. 즉, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물의 물/토포테칸 화학량은 토포테칸 HCl 1 mol 당 물을 3 mol 이상이다. 일반적으로, 본 발명의 방법으로 수득한 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물은 약 30 mm Hg 미만의 압력 또는 약 37℃ 초과의 온도에서 건조시키면 안된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 우선 가열된 수성 유기용매 용액 혼합물에 토포테칸 모노히드로클로라이드를 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 가열된 수성 유기용매 용액 혼합물은 약 58℃의 온도로 가열된 아세톤과 0.05 N 염산 수용액의 혼합물이고, 아세톤 대 염산 수용액의 부피비는 약 2:1이다. 가열된 용액으로부터의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 결정화/재결정화는 용액을 냉각시키고, 생성된 재결정화 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 여과한 후, 건조시킴으로써 수행될 수 있다. 유리하게는, 냉각 방법은 가열된 토포테칸 모노히드로클로라이드 용액을 교반하면서 냉각시킴으로써 수행될 수 있다. 냉각 속도는 일반적으로 약 0.1℃/min 내지 약 1℃/min의 범위여야 한다. 특정 실시양태에서, 냉각 속도는 약 0.25℃/min이다. 결정화 (재결정화) 방법에서, 용액/혼합물은 약 실온 내지 약 0℃의 온도로 냉각될 수 있다. 재결정화 용매로부터 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물을 여과한 후, 수집/여과된 생성물을 건조시켜 남아있는 미량의 결정화/재결정화 용매까지도 모두 제거할 수 있다. 유용한 건조 조건의 예로는 질소를 배출하면서, 14일까지 165-300 mm Hg에서 20-25℃로 건조시키는 것, 또는 24시간 넘게 150-200 mm Hg에서 28-32℃로 건조시키는 것이 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 추가로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 경우에 따라, 본 발명의 제약 조성물은 다른 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 또한 다른 성분, 예컨대 안정화제, 항산화제, 보존제, 윤활제, 현탁화제, 점성 개질제 등을 포함할 수 있는데, 단, 상기 추가 성분이 당해 조성물의 치료 작용에 해로운 효과를 나타내지 않는 경우에 한한다. 본 발명의 제약 조성물의 형태로는 고체 형태 (즉, 정제, 캡슐, 분말 등) 또는 액체 형태 (즉, 현탁액제 또는 에멀젼 등)가 있으며, 여기서 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 상기 정의한 결정질 형태로 제약 조성물에 존재한다. 일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 당업계에 공지된 물질, 및 비제한적으로 믹싱, 블렌딩 등을 비롯한 기술을 이용하여 제조한다. 본 발명의 제약 조성물에서 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 백분율은, 그러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 바람직한 양을 제공하기 위해 달라질 수 있고, 이에 따라 적합한 투여량은 수득될 것이다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 제약 조성물은 항-바이러스 및(또는) 항-신생물 활성을 제공하는 치료 방법에 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및 제약 조성물을 사용하여 치료가능한 다양한 암으로는 포유동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 타입 (즉, 비제한적으로 난소암, 유방암, 자궁내막암, 식도암, 소세포 및 비-소세포 폐암, 자궁경부암, 결장직장암, 신경아세포종, 신경교종 등을 포함할 수 있음) 및 비-고형 종양 타입 (즉, 비제한적으로 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병 등을 포함할 수 있음)이 있다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 제약 조성물은 인간 및 수의학적 효용성을 모두 갖는다. 수의학적 용도로 계획된 경우, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 제약 조성물은 액체 또는 스프레이일 수 있는 담체와 함께 제제화되거나, 또는 루멘으로 삽입하기 위해 비-분해성 또는 분해성 고체 형태로 제제화될 수 있다. 선택된 담체, 예컨대 본원에 기술된 것은 수의학적 용도로 허용되거나 적합한 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 암 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 포함하는 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암과 관련된 하나 이상의 징후를 완화시킬 필요가 있는 대상체에게 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 이를 포함하는 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 암과 관련된 하나 이상의 징후를 완화시키기 위한 완화제로서 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 이를 포함하는 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 암 관련 징후의 완화는 암 환자, 특히 폐암 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다. 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 이를 포함하는 제약 조성물로 치료하여 개선될 수 있는 암 징후의 예로는 통증, 피로, 불면증, 일상 활동 장애 및 질환-특이적 징후 (예를 들어, 폐암: 호흡곤란, 가슴 통증, 객혈 및 사성 (hoarseness))가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 상응하는 제약 조성물은 상기 기술된 임의의 치료 또는 용도를 위한 단일 제제 요법에 사용될 수 있거나, 다른 활성 치료 양식, 예컨대 방사선 치료, 비제한적으로 파크리탁셀, 도세탁셀, 독소루비신, 아라-c (시타라빈), 5-플루오로우라실, 에토포시드, 및 유기금속 배위 화합물 (예컨대, 시스플라틴 및 카르보플라틴)을 비롯한 종래의 항-신생물제, 및 제피티니브 (gefitinib), 에를로티니브 (erlotinib), 라파티니브 (lapatinib), 보르테지미브 (bortezimib), 엘라크리다 (elacridar) 및 어비턱스 (erbitux) 등을 비롯한 표적화 생물 치료 접근법과 조합하여 사용될 수 있다.
용어 "유효량"은 투여가 필요한 포유동물 (예컨대, 인간)에게 투여시 다양한 질환, 즉, 예컨대 바이러스-관련 및(또는) 암 질환 (즉, 후자에는 종양 세포 성장 억제, 징후의 진정, 치유, 완화 등을 비롯한 항-신생물 치료가 포함되나, 이에 제한되지 않음)의 치료에 있어서 치료적으로 바람직한 결과를 제공하는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 이를 포함하는 제약 조성물의 양을 의미한다.
실제 바람직한 치료과정은 특히, 사용되는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 특정 제제, 투여 방식 및 치료되는 특정 숙주에 따라 달라진다는 것이 인식될 것이다. 주어진 상태에 대한 최적의 치료과정은 본원에 기술된 정보, 및 미국 특허 제5,004,758호, 동 제5,633,016호, 동 제5,674,872호 및 동 제5,756,512호의 개시 내용에 비추어 요법 결정 시험의 종래 과정을 이용하여 당업자가 확인할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 치료 방법에서 사용되는 화합물의 실제 바람직한 투여량은 제제화된 특정 조성물, 투여 방식 및 특정 부위, 예컨대 치료되는 숙주 및 종양 타입 등에 따라 달라진다는 것이 인식될 것이다. 또한, 특정 환자에서 특정 병리 상태에 대한 최적 투여량은 당업계, 예컨대 항-바이러스 또는 항-신생물 분야의 당업자에 의해 실험 데이터에 비추어 종래의 투여량 결정 시험을 이용하여 확인될 수 있다. 본 발명에 따라, 각 제약 조성물의 성분 및 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 선택은 치료 효과 및(또는) 의도된 투여 경로에 따를 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 고체 형태 (즉, 정제, 캡슐제, 동결건조된 분말을 비롯한 분말 등) 또는 액체 형태 (즉, 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼 등)을 비롯한 다양한 토포테칸-함유 제약 조성물의 제조에 있어서, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 용도에 관한 것이다. 따라서, 그러한 제약 조성물의 제조 방법은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 믹싱, 블렌딩 등 (이에 제한되지 않음)을 비롯한 종래의 당업계 공지 물질 및 기술을 이용하는 것을 포함한다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트, 제약 조성물 및(또는) 토포테칸-함유 조성물은 정맥내 및 근육내 주사, 비경구 투여, 국소 투여, 경구 투여 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트, 제약 조성물 및(또는) 토포테칸-함유 조성물은 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 생리학상 허용되는 희석제에 이들 물질을 용해 또는 현탁시킴으로써 주사가능한 투약으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 사용되리라고 고려되는 보조제, 희석제, 부형제, 계면활성제 등을 비롯한 적합한 제약상 허용되는 담체로는 제약 처방 분야에서 공지된 것들이 있다. 예를 들어, 유용한 물질에 대한 언급은 익히 공지된 제약 처방 편집물 텍스트북, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견할 수 있다. 적합한 담체로는 계면활성제 및(또는) 보조제, 부형제 또는 안정화제 등을 비롯한 다른 제약상 및 생리학상 허용되는 담체를 첨가하거나 미첨가한 살균 액체, 예컨대 물 및 오일이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 특히 주사가능한 용액에서 사용되는 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련된 설탕 용액, 제약상 허용되는 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 오일로는 석유, 동물성 오일, 식물성 오일, 또는 합성 기원 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 수소화 식물성 오일 또는 미네랄 오일 등)이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물은 임의로 저장 및 사용하는 일상적 조건 하에서 미생물의 성장을 방해하는 보존제를 함유할 수 있다.
액체 담체가 사용되는 경우, 제약 조성물은 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐제, 살균한 주사용 현탁액제, 또는 앰플 또는 바이알 중의 용액 또는 비수성 액체 현탁액제의 형태일 수 있다.
바람직한 제약 조성물이 용액제 또는 현탁액제 (또한 캡슐에 넣을 수 있음)의 형태인 경우, 적합한 제약 담체의 예로는 수성 시스템에 대해 물이 포함되고; 비-수성 시스템에 대해 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 깨 오일, 수소화 식물성 오일), 액체 파라핀, 글리세릴 모노스테아레이트, 이들의 혼합물, 및 물과 이들의 혼합물이 포함되고; 고체 시스템에 대해 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 카올린 및 만니톨이 포함되며; 에어로졸 시스템에 대해 디클로로디플루오로메탄, 클로로트리플루오로에탄 및 압축 이산화탄소가 포함된다.
주사가능한 용도로 적합한 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 사용하여 제조될 수 있는 제약 조성물로는 살균 주사가능한 용액제 또는 분산제 등으로서 임시 제조 (재구성)를 위한 살균 수용액 또는 분산액 및 살균 분말제가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물로는 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 포함하는 살균 분산액제 및(또는) 살균 분말제가 있고, 주사 전에, 그러한 분산제 또는 분말제는 재구성되어 (예를 들어, 물, 염수 등에서 용해됨으로써) 살균 주사용 용액 또는 분산액을 형성한다. 모든 경우에서, 각각의 주사가능한/재구성된 용액/분산액은 살균되어야 하고, 어느 정도 유동적이어서 용이하게 주사가능해야 한다. 제약 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 예를 들어, 담체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 적합한 이들의 혼합물 등을 비롯한 용매 또는 분산 매질일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
비경구 투여용으로, 주사가능한 토포테칸-함유 제약 조성물로는 살균 주사용 액체, 예컨대 재구성된 동결건조 제제 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액제 등의 형태가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 활성 화합물의 적합한 용액 또는 현탁액은 물 중에 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스와 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 적합한 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일 혼합물 등에서도 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
미국 특허 제5,814,335호, 동 제5,552,156호, 동 제5,837,282호, 동 제 5,543,152호 및 동 제5,741,516호, 및 미국 특허 공개 제2002/0110586호, 동 제 2002/0119990호, 동 제2004/0071768호 및 제2004/0170678호는 토포테칸-함유 리포좀 및(또는) 미셀 (micelle) 형태의 주사가능한 조성물의 제조에 있어서, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트와 함께 사용할 수 있는 리포좀 및(또는) 미셀을 개시하고 있다. 다양한 지질이 그러한 리포좀을 생성하는데 사용될 수 있는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로 단일층 리포좀은 한 개의 막을 가지고, "유니라멜라 (unilamellar)"로 정의된다. 다층 리포좀은 "멀티라멜라 (multilamellar)"로 언급된다. 적합한 지질로는 중성 및 음성 하전된 포스포리피드 또는 스핑고리피드 및 스테롤, 예컨대 콜레스테롤이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 리포좀 조성물은 다양한 비율의 스핑고미엘린 및 콜레스테롤을 포함한다. 필요하다면, 예컨대 지질 산화의 방지 또는 리간드의 그 리포좀 표면으로의 부착을 위해, 다른 지질이 그러한 리포좀 조성물에 포함될 수도 있다. 그러한 리포좀 토포테칸-함유 조성물은 또한 동결건조될 수 있다 (이 거명을 통해 그 개시 내용이 본원에 포함되는 PCT/US2004/020592 참조).
특히, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트는 물 또는 염수로 (그에 용해되어) 재구성된 후에, 비경구 투여에 적합한 살균, 동결건조된 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태는 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트, 만니톨 및 타르타르산을 물에 용해시켜 수용액 혼합물을 형성하고, 용액 혼합물을 동결건조시켜 고체 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 토포테칸 히드로클로라이드, 만니톨 및 타르타르산을 포함하는 동결건조된 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 임의로, 동결건조 전에 용액 혼합물의 pH는 약 2.5 내지 약 3.5로 조정될 수 있다. 추가로, 용액 혼합물은 임의로 동결건조 전에 바이알에 넣을 수 있다. 동결건조 후, 생성된 고체 혼합물을 바이알 내에 실링하여 살균 분말로 혼합물을 유지할 수 있다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 또는 토포테칸 히드로클로라이드 (히캄틴)는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 (분자량: 548.0) 또는 토포테칸 모노히드로클로라이드 (분자량: 457.9)의 중량이 아닌, 토포테칸 자유 염기 (분자량: 421.4)의 중량에 기초한 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 토포테칸 4 mg 투여량은 토포테칸 모노히드로클로라이드 4.35 mg에 의해 제공된다.
비경구 투여에 대해서는, 치료 과정은 일반적으로 1일에 체표면적 1 m2 당 약 0.5 mg의 토포테칸 내지 약 25 mg의 토포테칸을 약 1일 내지 약 7일 동안 연속해서 사용한다. 한 실시양태에서, 소정의 환자에게 사용된 치료 과정은 1일에 체표면적 1 m2 당 약 0.75 mg의 토포테칸 내지 약 2 mg의 토포테칸을 약 5 내지 7일 동안 연속해서 투여하는 것이다. 다른 실시양태에서, 사용된 치료 과정은 1일에 체표면적 1 m2 당 약 1.5 mg의 토포테칸을 약 5일 동안 연속해서 투여하는 것이다. 치료 과정은 초기 투여 스케줄 및 환자의 정상 조직 회복에 따라, 약 7일 내지 약 28일 간격을 두고 (치료를 시작한 날로부터) 1회 이상 반복될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료 과정은 21일 간격을 두고 반복될 수 있다. 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트가 조합 요법 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 함께 투여되는 어떤 조합에서)에 사용되는 경우, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 양은 환자의 요구 및(또는) 요법 허용능에 따라 감소될 수 있다 (예를 들어, 1일에 체표면적 1 m2 당 약 0.25-0.5 mg의 토포테칸까지, 또는 그 이상). 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트와 함께 사용하기에 적합한 다른 유용한 투여법도 가능하다.
비경구적 치료 과정은 암 관련 질환에서 종양 반응에 기초하여 반복될 수 있다. 비경구 투여는 단기간 (예를 들어, 30분) 또는 장기간 (예를 들어, 24-72시간)의 정맥내 주입에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로, 주사가능한 토포테칸-함유 제약 조성물은 30분의 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 지속적 정맥내 투여에 대해서는, 사용되는 투여량이 5일 내지 21일 동안 약 0.5 mg 토포테칸/m2/day이다.
국소 투여에 대해서는, 본 발명의 화합물 및(또는) 제약 조성물로는 피부, 눈, 귀, 코 또는 외음부 등에 투여하기에 적합한 크림, 연고, 리니먼트 (liniment), 로션, 페이스트, 스프레이 또는 점적제의 형태가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 정제화되거나, 경질 젤라틴 캡슐, 분말 또는 펠렛 형태, 또는 트로키 또는 로젠지 형태에 넣을 수 있다. 또한, 고체 담체는 흡입될 수 있는 조성물을 제제화하는데 사용될 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 달라지지만, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 그램일 것이다.
흡입으로 투여하기에 적합한 제제로는 다양한 유형의 계량된 투여량의 가압 에어로졸, 분무기, 또는 취분기에 의해 생성될 수 있는 미세입자 분진 또는 분무제가 있다. 입을 통한 폐내 투여에 대해서는, 분말 또는 소적의 입자 크기는 기관지로 확실히 전달될 수 있도록 전형적으로 0.5-10 ㎛, 바람직하게는 1-5 ㎛의 범위이다. 비강내 투여에 대해서는, 10-500 ㎛ 범위의 입자 크기가 비강에 체류시키기 위해 바람직하다. 적합한 추진제로는 특정 클로로플루오로카본 화합물, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 이들의 혼합물이 있다. 제제는 추가로 1종 이상의 공용매, 예를 들어 계면활성제를 함유할 수 있다.
경구 투여에 대해서는, 본 발명의 제약 조성물 및(또는) 토포테칸-함유 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 펠렛, 트로키, 로젠지, 시럽, 현탁액제, 엘릭시르, 액체 또는 에멀젼, 및(또는) 당업계에서 통상적으로 공지된 다른 고체 단위 투여 형태 등을 비롯한 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트, 제약 조성물 및(또는) 토포테칸-함유 조성물은 경질 또는 연질 외피 캡슐에 들어있거나 정제로 압축되고(거나) 직접 식품 등에 첨가된 비활성 담체, 흡수가능 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 기술된 결정질 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 고체의 경구 투여가능한 정제 또는 캡슐 형태이다.
본원에 기술된 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 용해도는 약제 재료 (토포테칸)가 생체 흡수에 있어서 더욱 우수해질 수 있게 하는 투여 형태의 제공 또는 발달을 촉진할 수 있다. 결과적으로, 1일 당 1회 투여량으로 제어 또는 지연 방출 또는 박동성 방출 양상 등을 나타내도록 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및(또는) 상응하는 제약 조성물을 함유하는 안정한 제어 방출 투여 형태, 특히 경구 투여 형태를 개발하는 것이 가능하고, 이로 인해 약동학적 성능을 약동학적 필요요건에 부합시킴으로써 요법을 최적화시킬 수 있다. 별법으로, 투여 형태 (본 발명의 제약 조성물 또는 토포테칸-함유 조성물)는 토포테칸의 생체 이용가능성을 향상시키는 화합물과 함께 투여되거나 이를 함유할 수 있다. 토포테칸의 생체 이용가능성을 향상시킬 수 있는 화합물의 예는 제WO 00/69390호로 공개된 제PCT/NL00/00331호에 기술되어 있으며, 그 개시 내용은 이 거명을 통해 본원에 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 고체 형태로는 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 캡슐 (즉, 예컨대 일반적 젤라틴 타입)이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기술된 제약 조성물에 유용할 수 있는 종래의 제약상 허용되는 담체로는 락토오스, 수크로오스 또는 옥수수전분 등, 결합제 (즉, 예컨대 아카시아, 검, 트래거캔쓰, 옥수수전분 또는 젤라틴 등), 부형제 (즉, 예컨대 디칼슘포스페이트), 붕해제 (즉, 예컨대 옥수수전분, 감자전분 또는 알긴산), 윤활제, (즉, 예컨대 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 등), 계면활성제 (즉, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실 술페이트 및 글리세릴 모노스테아레이트) 및 감미료 (즉, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린 등)가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 다양한 다른 물질이 코팅제로서, 또는 각 투여 단위의 생리학적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락 및(또는) 슈가, 시럽 (즉, 활성 성분, 감미료 (즉, 예컨대 수크로오스), 보존제 (즉, 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 염료 및 향료 (즉, 예컨대 체리향 또는 오렌지향)가 있으나, 이에 제한되지 않음) 등이 포함될 수 있는 물질로 코팅될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 사용된 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 또한 액체 담체 (즉, 예컨대 지방 오일) 등을 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 또한 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 지연 방출을 제공할 수 있는 1종 이상의 물질을 포함할 수 있다. 그러한 지연-방출 물질은 당업계에 널리 공지되어 있고, 그 예로는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와의 배합물, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸메타크릴레이트 등이 있다. 본 발명의 제약 조성물의 특정 실시양태는 글리세릴 모노스테아레이트와 수소화 식물성 오일의 혼합물 중에 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 분산액을 캡슐화시킨 경질 젤라틴 캡슐이다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 경구 투여에 대해서는, 치료 과정은 일반적으로 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 단일 투여량의 투여를 포함하고, 여기서 투여량은 적절한 간격으로 반복되는 치료 과정을 이용하여, 약 1일 내지 21일 동안 지속적으로 1일에 체표면적 1 m2 당 약 0.5 mg의 토포테칸 내지 약 25 mg의 토포테칸이다. 한 실시양태에서, 경구 투여용으로 이용된 치료 과정은 일반적으로 약 5일 동안 연속적으로 1일에 체표면적 1 m2 당 약 1 mg의 토포테칸 내지 약 2 mg의 토포테칸을 투여하는 것이다. 일반적으로, 치료 과정은 초기 투여 스케줄 및 환자의 정상 조직 회복에 따라 약 7일 내지 약 28일 간격으로 (치료 시작일로부터) 1회 이상 반복된다. 치료 과정은 종양 반응에 기초하여 반복될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료 과정은 21일 간격으로 반복될 수 있다. 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트와 함께 사용하기에 적합한 다른 유용한 투여법도 가능하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
<실시예 1>
토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 제조
토포테칸 히드로클로라이드 (2.9 g)를 아세톤 (23.2 mL, 8배 부피)과 0.05 N HCl (11.6 mL, 4배 부피)의 혼합물에 현탁하였다. 상기 언급한 반응 혼합물을 58℃로 가열하여 고체 토포테칸 히드로클로라이드를 용해시켰다. 반응 혼합물 용액을 냉각시켜 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 슬러리를 생성하였다. 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 37℃에서 결정화하였다. 슬러리를 추가로 실온으로 냉각시키고, 그 결과 반응 생성물인 결정질 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 여과로 단리하고, 건조시켰다.
<실시예 2>
토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 제조
토포테칸 모노히드로클로라이드 (6.00 kg)를 아세톤 (50.4 L, 8.4배 부피)과 0.05 N HCl (26.1 L, 4.4배 부피)의 혼합물에 용해시키고 58℃로 가열하였다. 생성된 용액을 교반하면서 약 1℃/min의 속도로 40℃까지 냉각시키고, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 시드 (seed) 물질 (5.9 g)로 시딩하고, 35℃에서 1시간 동안 유지하였으며, 이 과정에서 결정화가 발생하였다. 생성된 슬러리를 약 0.25℃/min의 속도로 0℃까지 냉각시켰다. 반응 생성물인 토포테칸 모노히드로클 로라이드 펜타히드레이트를 여과로 단리하고, 용기를 통해 질소의 강력한 스트림을 통과시키면서 32℃ 및 -0.76 barG에서 62시간 동안 건조시켰다.
수율 : 황색 분말 4.597 kg
이 방법은 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 시드 물질이 함유된 용액으로 시딩하는 단계의 존재 또는 부재 하에서, 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 생성하였다.
<실시예 3>
토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트에 대한 X-선 회절분석 및 FT-적외선 데이터
X-선 회절분석 (일반적 방법)
실시예 1 또는 실시예 2의 방법에 따라 제조된 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트에 대한 X-선 분말 회절분석 패턴은 필립스 엑스퍼트 프로 회절계 장치 (X'Pert Pro Diffractometer instrument)를 사용하여 기록 또는 스캐닝하였고, 여기서 하기 샘플 제조 방법 및(또는) 기술을 이용하여 하기 획득 파라미터로 X-선 회절분석 패턴을 얻었다.
샘플에 수 밀리그램의 Si 분말 (국제 표준)을 넣고, 막자 사발 및 막자로 혼합하였다. 대략 30 mg의 샘플을 제로 백그라운드 규소 샘플 홀더에 부드럽게 펼쳐 놓았다. 홀더를 15-위치 샘플 매거진의 정해진 위치에 놓고, 샘플 위치의 혼동을 방지하기 위해 즉시 정확한 샘플 정보를 컴퓨터로 프로그래밍하였다. 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트를 함유하는 샘플을 표 1에 제시된 장치 또는 획득 파라미터를 사용하여 스캐닝하였다.
결정질 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트에 대한 X-선 회절분석 획득 파라미터
스캔 범위 2도 2-쎄타 내지 35도 2-쎄타
발전기 전력 40kV, 40mA
방사선 공급원 Cu K-알파
스캔 타입 연속
단계 시간 10.160초
샘플 회전 25 rpm
단계 크기 단계 당 0.0167도 2-쎄타
투사 빔 광학 고정 슬릿 (0.5 도의 틈새), 0.04 라디안 솔러 슬릿, 10 mm 빔 차폐
회절 빔 광학 고정 슬릿 (엑셀러레이터 모듈), 0.04 라디안 솔러 슬릿
검출기 타입 필립스 엑셀러레이터 RTMS (실시간 다선)
본 발명에 따른 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 샘플에 대해 얻어진 X-선 분말 회절분석 패턴은 도 1에 제시되어 있다. 획득 데이터로부터 계산된 회절각 (°2θ) 및 d-간격 (옹스트롬)은 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112006033018533-PCT00002
적외선 (일반적 방법)
FT-IR 분석에 대한 샘플은 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 샘플 대략 2 mg을 건조된 칼륨 브로마이드 (KBr) 300 mg에 희석함으로써 제조하였다. 생성된 혼합물을 막자 사발 및 막자로 분쇄한 후, 3분 동안 고압 하에 놓여진 형판으로 이동시켰다. 100개 이상의 스캔 수치를 4 cm-1 해상도의 dTGS 검출기가 장착된 FT-IR 분광기를 사용하여 수집하였다.
본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 결정 형태에 대한 모든 범위의 스펙트럼은, 샘플에 존재하는 수분의 양이 달라지기 때문에 3700 cm-1 내지 2500 cm-1의 범위에서 달라질 수 있다. 본 발명에 따른 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 샘플에 대해 얻어진 모든 범위의 FT-IR 스펙트럼은 도 2에 제시되어 있다.
1800 cm-1 내지 1500 cm-1 범위의 IR 영역의 이차 도함수 스펙트럼 (또는 역 이차 도함수 스펙트럼)은 결정질 형태의 특성화에 사용될 수 있다. 이 스펙트럼은 세로좌표 스케일을 흡광도 단위로 전환하고, 1800 cm-1 내지 1500 cm-1의 스펙트럼 범위를 확장하고, 생성된 스펙트럼의 이차 도함수를 취함으로써 얻을 수 있다. 이차 도함수 스펙트럼에 -1의 인자를 곱함으로써 역 이차 도함수 스펙트럼을 생성한다. 도 3은 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트에 대한 1800 cm-1 내지 1500 cm-1 스펙트럼 범위의 역 이차 도함수 스펙트럼을 도시한다. 본 발명의 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트에 대한 특징적인 IR 밴드는 대략 1754 cm-1, 1745 cm-1, 1740 cm-1, 1658 cm-1, 1649 cm-1, 1596 cm-1, 1584 cm-1 및 1507 cm-1 (± 2 cm-1의 실험 편차)에서 나타난다. 어떤 경우에서, 특징적인 밴드는 숄더 (shoulder) 형태로 나타난다. 하나 이상의 상기 정의한 위치에서 숄더 형태가 존재하는 것은 동일성의 확인을 충족시키는 것이다.
상기 설명은 본 발명의 제조 방법과 용도를 충분히 개시하고 있다. 그러나, 본 발명은 상기에 설명한 특정 실시양태에 제한되지 않고, 첨부된 청구항 및 그의 등가물의 범위에 속하는 모든 변형을 포함한다. 당업자는 일상적인 실험을 통해 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있으며, 본 발명의 권리가 예시된 실시양태 및 하기 청구항의 범위에 속하는 모든 변형에 해당함을 인식할 것이다. 본원에 언급된 다양한 특허, 특허출원 및 특허출원 공개는 각각 그 거명을 통해 그 전문이 모두 기재되어 있는 것처럼 본원에 포함된다.

Claims (28)

  1. 실질적으로 도 1과 동일한 X-선 회절분석 패턴을 갖는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 화합물.
  2. 1800 cm-1 내지 1500 cm-1 스펙트럼 범위에 대해 실질적으로 도 3과 동일한 역 이차 도함수 FT-IR 스펙트럼을 갖는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 화합물.
  3. 4.5 ± 0.1 (°2θ), 6.4 ± 0.1 (°2θ), 7.1 ± 0.1 (°2θ), 9.0 ± 0.1 (°2θ), 10.1 ± 0.1 (°2θ), 11.5 ± 0.1 (°2θ), 12.6 ± 0.1 (°2θ), 13.1± 0.1 (°2θ), 14.1 ± 0.1 (°2θ), 15.5 ± 0.1 (°2θ), 17.9 ± 0.1 (°2θ), 18.7 ± 0.1 (°2θ), 20.0 ± 0.1 (°2θ), 20.3 ± 0.1 (°2θ), 21.1 ± 0.1 (°2θ), 21.8 ± 0.1 (°2θ), 23.0 ± 0.1 (°2θ), 24.8 ± 0.1 (°2θ), 25.6 ± 0.1 (°2θ), 26.6 ± 0.1 (°2θ), 27.2 ± 0.1 (°2θ) 및 28.9 ± 0.1 (°2θ)에 피크가 있는 X-선 회절분석 패턴을 제공하는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 화합물.
  4. 1754 ± 2 cm-1, 1745 ± 2 cm-1, 1740 ± 2 cm-1, 1658 ± 2 cm-1, 1649 ± 2 cm-1, 1596 ± 2 cm-1, 1584 ± 2 cm-1 및 1507 ± 2 cm-1에 피크가 있는 FT-IR 스펙트럼을 제공하는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 수분 함량이 약 10 w/w％ 내지 약 17 w/w％의 범위인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 수분 함량이 약 10.5 중량％ 내지 약 16.5 중량％의 범위인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트가 내부에 3개의 결정 격자 결합 물 분자를 포함하는 결정질 격자 구조를 갖는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트가 2개의 배위 결합 불안정 채널 물 분자를 포함하는 결정질 격자 구조를 갖는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. [a] 토포테칸 모노히드로클로라이드를 함유하는 수성 유기용매 혼합물을 형성하는 단계;
    [b] 수성 유기용매 혼합물로부터 토포테칸 모노히드로클로라이드를 재결정화하고(거나) 토포테칸 모노히드로클로라이드를 수성 유기용매 혼합물과 슬러링하여, 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트 생성물을 침전시키고(거나) 형성하는 단계; 및
    [c] 여과로 상기 화합물을 수집하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 수성 유기용매 혼합물이 아세톤과 0.05 N 염산 수용액의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 아세톤 대 염산 수용액의 부피비가 약 2:1인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 수성 유기용매 혼합물을 약 58℃의 온도로 가열하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 가열된 수성 유기용매 혼합물을 약 0.1℃/min 내지 약 1℃ /min의 범위의 속도로 냉각시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 냉각 속도가 약 0.25℃/min인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 수성 유기용매 혼합물이 유기용매와 수성 용매를 약 2:1의 비율로 포함하는 것인 방법.
  18. 암의 치료가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  19. 암의 치료가 필요한 대상체에게 제9항의 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 암이 고형 종양 타입 및 비고형 종양 타입의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 암이 난소암, 유방암, 자궁내막암, 식도암, 소세포 및 비-소세포폐암, 자궁경부암, 결장직장암, 신경아세포종 및 신경교종의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 암이 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병 및 만성 골수단구성 백혈병의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 암과 관련된 하나 이상의 징후 완화가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 암과 관련된 하나 이상의 징후를 완화시키는 방법.
  24. 암과 관련된 하나 이상의 징후 완화가 필요한 대상체에게 제9항의 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 암과 관련된 하나 이상의 징후를 완화시키는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 암과 관련된 하나 이상의 징후가 통증, 피로, 불면증, 일상 활동 장애, 호흡곤란, 가슴 통증, 객혈 및 사성 (hoarseness)의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용되는 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트.
  27. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 암 치료용 의약 제조에서의 용도.
  28. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 토포테칸 모노히드로클로라이드 펜타히드레이트의 암과 관련된 하나 이상의 징후를 완화시키기 위한 의약 제조에서의 용도.
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