CN104910018B - 阿魏酸右旋冰片酯晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿魏酸右旋冰片酯晶型，其包括晶型I，以2θ表示X‑射线衍射，所述晶型I的XRPD特征峰为：10.8±0.2,12.4±0.2,14.0±0.2,14.2±0.2,14.6±0.2,16.2±0.2,16.6±0.2,17.7±0.2,18.6±0.2,20.1±0.2,21.4±0.2,22.4±0.2,25.7±0.2,26.4±0.2,所述晶型I熔点为98.5‑100.0℃。本发明的阿魏酸右旋冰片酯晶型易溶于水、减少了溶解时间，降低了产品降解，应用到抗血栓、降血脂和治疗脑卒中药物中，更有利于吸收和药效稳定。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及阿魏酸右旋冰片酯晶型。
背景技术
阿魏酸(4-羟基-3-甲氧基肉桂酸)，是一种存在当归、川穹、阿魏等植物中提取的酚酸，其具有抗炎、抗氧化、抗血栓和多种生理活性，广泛应用于保健品、化妆品、医药、农药和食品添加剂等领域。
经过研究发现，阿魏酸能够抑制血小板聚集和释放，能够明显抑制实验性血栓形成，调节机体免疫、清楚和抑制自由基反应，阿魏酸分子可以通过多种途径对体内生物大分子的结构和功能起到保护作用。但是阿魏酸分子亲水性强，脂溶性差，且其体内代谢速度快，脑分布少，较难透过血脑屏障发挥作用，使其在治疗脑血管疾病领域应用大受限制。
为了解决阿魏酸的缺陷，研究人员对阿魏酸分子进行修饰制备衍生物以提高分子脂溶性的研究是解决阿魏酸分子缺陷的一个关键，阿魏酸与醇反应成阿魏酸酯是改进其脂溶性和使用效果的最佳方法。传统中药冰片具有开窍醒神的功效，同时对于脑卒中也有不错的疗效，最终研究人员发现阿魏酸冰片酯很好的解决了上述阿魏酸的缺陷。
固体材料以多种晶型或晶体结构存在，每种晶体结构被称作一种晶型，并且同一种材料不同晶型具有不同的物理性能和化学稳定性，例如不同的溶解特性、不同的熔点温度和不同的X射线衍射峰。在制药领域中，相同活性药物组分的不同晶型的性能会对药物产品的制备具有不同的影响，例如，溶解性、稳定性、流动性、易处理性和可压性以及药物产品安全性和效能均取决于多晶型。
因此，为了拓宽阿魏酸冰片酯在治疗脑卒中领域中的应用，需要开发阿魏酸冰片酯的多种晶型。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了具有更好溶解性、生物利用度、稳定性、易处理、效能高的阿魏酸右旋冰片酯晶型。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种阿魏酸右旋冰片酯晶型，其包括晶型I，以2θ表示X-射线衍射，所述晶型I的XRPD特征峰为：10.8±0.2,12.4±0.2,14.0±0.2,14.2±0.2,14.6±0.2,16.2±0.2,16.6±0.2,17.7±0.2,18.6±0.2,20.1±0.2,21.4±0.2,22.4±0.2,25.7±0.2,26.4±0.2,所述晶型I熔点为98.5-100.0℃。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述晶型I在2θ角为16.2±0.2时D值为5.5，其峰强度为极强。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述晶型I在2θ角为14.6±0.2时D值为6.1，其峰强度为强。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述晶型I的制备方法为：将阿魏酸右旋冰片酯加入到良溶剂中，搅拌至溶液澄清，再加入反溶剂，搅拌析晶，获得粉末状固体，所述粉末状固体为晶型I。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述良溶剂包括以下中的一种或几种：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙醚和甲苯。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述反溶剂包括以下中的一种或几种：水、正己烷、环己烷、正庚烷和石油醚。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述晶型I的制备方法为：将阿魏酸右旋冰片酯加入到良溶剂中，升温搅拌至溶液澄清，然后搅拌降温析晶，获得粉末状固体，所述粉末状固体为晶型I。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述良溶剂包括以下中的一种或几种：正己烷、环己烷、正庚烷和石油醚。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，所述阿魏酸右旋冰片酯晶型在制备抗血栓、降血脂和治疗脑卒中药物中的应用。
在本发明的一个较佳实施例中，进一步包括，药物组合物，其包含以上中所述的阿魏酸右旋冰片酯晶型，所述药物组合物包含治疗有效量的阿魏酸右旋冰片酯晶型或其药学上可接受的的盐、溶剂合物或前药。
本发明的有益效果是:
其一、本发明的阿魏酸右旋冰片酯晶型易溶于水、减少了溶解时间，降低了产品降解，应用到抗血栓、降血脂和治疗脑卒中药物中，更有利于吸收和药效稳定。
其二、本发明提供的阿魏酸右旋冰片酯晶型制备操作简单；易于干燥，干燥过程性质稳定；晶体纯度高，制备过程纯化作用明显，利于工业化生产。
其三、本发明获得的晶型对阿魏酸冰片酯的进一步深入研究提供了依据，改善阿魏酸冰片酯药物产品的性能特征。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例技术中的技术方案，下面将对实施例技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明阿魏酸右旋冰片酯晶型I的X射线粉末衍射图。
图2为本发明阿魏酸右旋冰片酯晶型I的红外光谱图。
图3为本发明阿魏酸右旋冰片酯晶型I的DSC谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
实施例1中公开了一种阿魏酸右旋冰片酯的制备方法，具体的为：
将10g阿魏酸右旋冰片酯加入到90ml甲醇中，搅拌溶解，室温下加入45ml纯化水，搅拌析晶，过滤得白色粉末状固体，称重为8.8g，粉末状固体为阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其熔点98.5-100.0℃。
实施例2
实施例5中公开了一种阿魏酸右旋冰片酯的制备方法，具体的为：
将100g阿魏酸右旋冰片酯加入到900ml甲醇中，搅拌溶解，室温下加入450ml纯化水，搅拌析晶，过滤得白色粉末状固体，得88.5g，粉末状固体为阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其熔点98.5-100.0℃。
实施例3
实施例3中公开了一种阿魏酸右旋冰片酯的制备方法，具体的为：
将10g阿魏酸右旋冰片酯加入到100ml无水乙醇中，搅拌溶解，室温下加入60ml纯化水，搅拌析晶，过滤得白色粉末状固体，称重为8.5g，粉末状固体为阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其熔点98.5-100.0℃。
实施例4
实施例4中公开了一种阿魏酸右旋冰片酯的制备方法，具体的为：
将100g阿魏酸右旋冰片酯加入到1000ml无水乙醇中，搅拌溶解，室温下加入600ml纯化水，搅拌析晶，过滤得白色粉末状固体，称重为84.6g，粉末状固体为阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其熔点98.5-100.0℃。
实施例5
实施例5中公开了一种阿魏酸右旋冰片酯的制备方法，具体的为：
将10g阿魏酸右旋冰片酯加入到10ml甲基叔丁基醚中，搅拌溶解，室温下加入100ml石油醚，搅拌析晶，过滤得白色粉末状固体，称重为80.4g，粉末状固体为阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其熔点98.5-100.0℃。
实施例6
实施例6中公开了一种阿魏酸右旋冰片酯的制备方法，具体的为：
将10g阿魏酸右旋冰片酯加入到150ml石油醚中，升温回流至溶清，降温搅拌析晶，过滤得白色粉末状固体，称重为7.5g，粉末状固体为阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其熔点98.5-100.0℃。
实施例7
实施例7中公开了一种阿魏酸右旋冰片酯的制备方法，具体的为：
将100g阿魏酸右旋冰片酯加入到1500ml石油醚中，升温回流至溶清，降温搅拌析晶，过滤得白色粉末状固体，称重为78.0g，粉末状固体为阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其熔点98.5-100.0℃。
实施例8
实施例8中公开了一种阿魏酸右旋冰片酯的制备方法，具体的为：
将10g阿魏酸右旋冰片酯加入到100ml正己烷中，升温回流至溶清，降温搅拌析晶，过滤得白色粉末状固体，称重为7.8g，粉末状固体为阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其熔点98.5-100.0℃。
对实施例1-8中获得的阿魏酸右旋冰片酯晶型I进行X射线衍射检测，其结果如图1中所示，以2θ表示X-射线衍射，所述晶型I的XRPD特征峰为：10.8±0.2,12.4±0.2,14.0±0.2,14.2±0.2,14.6±0.2,16.2±0.2,16.6±0.2,17.7±0.2,18.6±0.2,20.1±0.2,21.4±0.2,22.4±0.2,25.7±0.2,26.4±0.2。
图1中晶型I的XRPD特征峰对应的D值以及峰的强度如表1中所示，晶型I在2θ角为16.2±0.2时，D值为5.5，其峰强度表现极强；在2θ角为14.6±0.2时，D值为6.1，其峰强度表现强。
表1 晶型I的XRPD特征峰
| 2θ角 | D值 | 强度 |
| 10.8±0.2 | 8.2 | 弱 |
| 12.4±0.2 | 7.1 | 弱 |
| 14.0±0.2 | 6.3 | 中 |
| 14.2±0.2 | 6.2 | 中 |
| 14.6±0.2 | 6.1 | 强 |
| 16.2±0.2 | 5.5 | 极强 |
| 16.6±0.2 | 5.3 | 中 |
| 17.7±0.2 | 5.0 | 中 |
| 18.6±0.2 | 4.8 | 中 |
| 20.1±0.2 | 4.4 | 中 |
| 21.4±0.2 | 4.1 | 中 |
| 22.4±0.2 | 4.0 | 中 |
| 25.7±0.2 | 3.5 | 中 |
| 26.4±0.2 | 3.4 | 中 |
对实施例1-8中获得的阿魏酸右旋冰片酯晶型I进行红外检测，获得的晶型I的红外光谱图如图2中所示。
通过DSC法来测定晶型I的熔点，其结果如图3中所示，所述晶型I熔点为98.5-100.0℃。
本发明的阿魏酸右旋冰片酯晶型易溶于水、减少了溶解时间，降低了产品降解，应用到抗血栓、降血脂和治疗脑卒中药物中，更有利于吸收和药效稳定。
本发明提供的阿魏酸右旋冰片酯晶型制备操作简单；易于干燥，干燥过程性质稳定；晶体纯度高，制备过程纯化作用明显，利于工业化生产。
本发明获得的晶型对阿魏酸冰片酯的进一步深入研究提供了依据，改善阿魏酸冰片酯药物产品的性能特征。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其特征在于，以2θ表示X-射线衍射，所述晶型I的XRPD特征峰为：10.8±0.2，12.4±0.2，14.0±0.2，14.2±0.2，14.6±0.2，16.2±0.2，16.6±0.2，17.7±0.2，18.6±0.2，20.1±0.2，21.4±0.2，22.4±0.2，25.7±0.2，26.4±0.2，所述晶型I熔点为98.5-100.0℃。
2.根据权利要求1所述的阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其特征在于，所述晶型I在2θ角为16.2±0.2时D值为5.5，其峰强度为极强。
3.根据权利要求1所述的阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其特征在于，所述晶型I在2θ角为14.6±0.2时D值为6.1，其峰强度为强。
4.根据权利要求1所述的阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其特征在于，所述晶型I的制备方法为：将阿魏酸右旋冰片酯加入到良溶剂中，搅拌至溶液澄清，再加入反溶剂，搅拌析晶，获得粉末状固体，所述粉末状固体为晶型I；
其中，所述良溶剂包括以下中的一种或几种：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙醚和甲苯；
所述反溶剂包括以下中的一种或几种：水、正己烷、环己烷、正庚烷和石油醚。
5.根据权利要求1所述的阿魏酸右旋冰片酯晶型I，其特征在于，所述晶型I的制备方法为：将阿魏酸右旋冰片酯加入到良溶剂中，升温搅拌至溶液澄清，然后搅拌降温析晶，获得粉末状固体，所述粉末状固体为晶型I；
其中，所述良溶剂包括以下中的一种或几种：正己烷、环己烷、正庚烷和石油醚。
6.药物组合物，其特征在于，其包含治疗有效量的阿魏酸右旋冰片酯或其药学上可接受的盐，所述阿魏酸右旋冰片酯的晶型为权利要求1-5任意一项中所述的阿魏酸右旋冰片酯晶型I。
7.根据权利要求6中所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在治疗抗血栓、降血脂和脑卒中疾病中的应用。
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