TWI557130B - 提高藥物溶出度的組成物及其製備方法 - Google Patents

Description

提高藥物溶出度的組成物及其製備方法

本發明涉及一種含有普拉格雷及其鹽的醫藥組成物及其製備方法，尤其涉及藉由採用固體分散體技術、包合物技術或表面活性劑技術提高了普拉格雷及其鹽在較高pH值條件下的溶出度的組成物及其製備方法。

普拉格雷(prasugrel)，其化學名為5-[(1RS)-2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶2-基醋酸(5-(2-cyclopropyl-1-(2-fluoroPHenyl)-2-oxoethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate)。

分子式：C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量：373.44。

普拉格雷是一種口服的血小板抑制劑，抗凝血藥物。本品最初開發用於需要經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征的患者，包括需要進行支架置人術的患者。研究結果顯示普拉格雷比氯吡格雷更能有效地降低非致死性心臟病和中風導致的死亡，明顯降低支架內血栓風險。

禮來公司於2006年申請了普拉格雷鹽酸鹽的相關專利(US20080166893)，並在專利中提出了給藥方案。目前，鹽酸普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel，Efient)已在歐洲，美國上市，其規格為5mg、10mg，菱形片，在pH 1至4中微溶，pH 5中極微溶，pH 6至7中不溶，單次負荷劑量60mg，10mg維持劑量，同時每天還應服用75至325mg阿司匹林。鹽酸普拉格雷在較高的胃內pH下同堿基相比，有較高的生物利用度。根據FDA-review相關報導，單獨服用鹽酸普拉格雷或普拉格雷堿基時，生物利用度相近；當同服PPI或H₂受體拮抗劑合用時，胃內pH升高，普拉格雷堿基的生物利用度明顯低於鹽酸鹽。由鹽酸普拉格雷及普拉格雷的溶解性可知，普拉格雷在pH 1至7中溶解性均比鹽酸鹽差，而脂溶性堿基較鹽酸鹽較強。所以如果提高普拉格雷堿基的生物利用度，可以提高堿基在不同pH下的溶出度。

固體分散體是指藥物以分子、膠態、無定形、微晶等狀態均勻分散在某一固態載體物質中所形成的分散體系。採用固體分散體技術可以增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。固體分散體為中間產物，可以根據需要進一步製成膠囊劑、片劑等，有利於藥物製劑的進一步工業化生產。

表面活性劑具有既親水又親油的兩親性，通過改善藥物的潤濕性，防止藥物粒子聚結，以及膠束增溶作用，可提高疏水性藥物的溶出度，從而提高藥物的生物利用度。表活劑的種類大體可以分為四類，陰離子型表面活性劑，陽離子型表面活性劑，兩性表面活性劑以及非離子型表面活性劑。

包合物是指一種藥物分子結構被全部或部分包合入另一種物質的分子腔中而形成的獨特形式的絡合物。包合作用主要是一物理過程，形成條件取決於兩分子間的范德華力，分散力，偶極子間引力。製備包合物所採用的方法很多，如共沉澱法、研磨法、超聲法、冷凍乾燥法等。具有包合性能的物質主要有環糊精、環糊精衍生物和尿素等。環糊精常見的為α、β和γ三種。環糊精包合技術在藥劑學中的應用日益廣泛，主要用於有效增加難溶性藥物溶解度，增加不穩定性藥物的穩定性，掩蔽藥物刺激性氣味等。

本發明的目的在於提供一種含有普拉格雷及其鹽的醫藥組成物，其中所述的普拉格雷及其鹽以分子、離子、晶體、或無定型的形式存在於組成物中，其中所述醫藥組成物能夠提高普拉格雷及其鹽在較高pH值條件下的溶出度；所述的溶出度與鹽酸普拉格雷相近或比之更高；所述的pH範圍為1.0＜pH7.0；所述的組成物含有表面活性劑；所述的普拉格雷及其鹽以包合物形式存在，所述的包合物含有環糊精及其衍生物，所述的環糊精選自β-CD或HP-β-CD，較佳為β-CD，其中普拉格雷及其鹽同β-CD的品質比為1：0.5至1：30，較佳為1:1至1:15，更較佳為1:1至1:5。

所述的普拉格雷及其鹽以固體分散體形式存在，其中所述的組成物還含有親水性載體材料，該親水性載體材料選自聚維酮(PVP)類、聚乙二醇類、甘露醇、纖維素類和/或環糊精及其衍生物，較佳為PVP類、纖維素類和/或甘露醇，更較佳為PVP類，最較佳為PVP-K12或PVP-K30；其中普拉格雷及其鹽同載體材料的重量比選自1：1至1：20，較佳為1：1至1:10，更較佳為1：3至1:5；所述的醫藥組成物為固體製劑，其特徵為：

(1)藥物的粒徑範圍：90%的藥物粒徑小於等於75μm；

(2)在製劑中含有一定量的表面活性劑。

其中所述的粒徑範圍小於等於50μm；所述的粒徑範圍小於等於10μm，較佳為小於等於5μm；所述的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、膽鹽，吐溫類、司盤、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆，較佳為十二烷基硫酸鈉、膽鹽或\和泊洛沙姆，更較佳為十二烷基硫酸鈉；其中普拉格雷及其鹽同表面活性劑的品質比小於等於1：20，較佳為小於等於1：10，更較佳為小於等於1：2；所述的固體製劑包可含填充劑，所述的填充劑選自甘露醇、澱粉、改性澱粉、微晶纖維素、乳糖或\和磷酸氫鈣。，較佳為甘露醇與微晶纖維素的組成物；所述的固體製劑包含潤滑劑，所述的潤滑劑選自硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉或\和膠態二氧化矽，較佳為膠態二氧化矽、硬脂酸鎂的組成物；按固體製劑的重量為100%計，所述的膠態二氧化矽的重量百分比為0%至5%，較佳為0%至3%，更較佳為0%至2%；按固體製劑的重量為100%計，所述的硬脂酸鎂的重量百分比為0.5%至1%；本發明的另目的在於提供一種製備所述的包合物的方法，該方法選自共沉澱法、捏合法、超聲波法、冷凍乾燥法或噴霧乾燥法較佳為共沉澱法、捏合法或冷凍乾燥法，更較佳為共沉澱法或捏合法；其中採用的包合材料為環糊精及其衍生物，較佳為β-CD及其衍生物，最較佳為β-CD；本發明的另一目的在於提供一種製備所述固體分散體的方法，其選自溶劑法、熔融法、溶劑-熔融法或研磨法，較佳為溶劑法或研磨法，更較佳為溶劑法；其中所述溶劑選自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚，較佳為丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷，更較佳為丙酮或/和乙醇。

單純的採用藥物微粉化處理後發現，藥物在pH4.5，pH6.8條件下溶出度有所提高，但是與鹽酸鹽微粉化製劑相比仍有差距，故需採用其他的方法。

本發明目的藉由以下技術方案實現的：

1、固體分散體製備

本發明所提及的親水性載體材料包括PVP類，聚乙二醇類，表面活性劑，甘露醇，纖維素類和環糊精及其衍生物。PVP類材料，按照黏度不同，分為PVP-K12，PVP-K-17，PVP-K25，PVP-K29/32，PVP-K90，PVPP以及共聚維酮。被用作固體分散體的聚乙二醇，按照分子量的不同，分為PEG4000，PEG6000，PEG12000，PEG20000。所使用的表面活性劑，按照所帶電荷分為陽離子型、陰離子型、兩性離子表面活性劑。其中，陰離子型號表面活性劑包含十二烷基硫酸鈉，硬脂酸鈉，十六醇硫酸鈉，二乙基琥珀酸磺酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉以及膽鹽。非離子型表面活性劑包含司盤類，吐溫類，聚氧乙烯型，泊洛沙姆等。

由於藥物溶解性差，製備固體分散體需採用非水溶劑。本發明對常用有機溶劑如：丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、甲醇，DMF、乙醚進行了研究。

(1)溶劑法製備固體分散體：取載體材料和藥物投料比為1：1至1：20，分別加入適當有機溶劑攪拌溶解，溶液混合均勻，旋轉蒸發，水浴25-65℃，蒸發0.1-5h，真空乾燥5-30h，溫度為25-60℃，乾燥後研磨過60目-120目篩。

(2)噴霧乾燥法製備固體分散體：取載體材料和藥物投料比為1：1至1：20，分別加入適當有機溶劑攪拌溶解，將溶解後的有機溶劑混合均勻後噴霧乾燥。

(3)研磨法製備固體分散體：取載體材料和藥物投料比為1：1至1：20，混勻，置於研缽，球磨機或膠體磨中，共研磨，取出，過80-100目篩。

所得的固體分散體可製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等，其中製備片劑或膠囊劑，可加入助流劑和潤滑劑，包括滑石粉，聚乙二醇，膠體二氧化矽，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉的混合物，用量為片重或膠囊的0.1%至5%,可加入崩解劑，包括交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚維酮，羧甲基澱粉鈉，可加入填充劑包括澱粉、改性澱粉、甘露醇、微晶纖維素。

2、藥物組合物中加入表面活性劑

單純的採用原料微粉化處理後發現，同鹽酸普拉格雷製劑溶出度進行比較，溶出度提高較明顯，而在pH6.8條件下溶出度低於鹽酸普拉格雷，通過加入一定比例的表面活性劑，使微粉化原料的溶出度在高pH值下，能達到同鹽酸鹽微粉化製劑相同或是更高的溶出度。

表面活性劑為本領域技術人所熟知的，分為陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉、膽鹽；非離子型表面活性劑吐溫類、司盤、聚氧乙烯型、泊洛沙姆。本發明在篩選過程中發現所用的表活劑中，對於普拉格雷增溶的效果較佳為十二烷基硫酸鈉、膽鹽、泊洛沙姆，更較佳為十二烷基硫酸鈉和膽鹽，最較佳為十二烷基硫酸鈉。

對於藥物粒徑，本發明亦進行了研究。藥物粒徑發現藥物粒徑越小，越有利於藥物的溶出。藥物粒徑範圍小於等於75μm，較佳為小於等於50μm，更較佳為小於等於10μm，最較佳為小於等於5μm。

關於表面活性劑用量，本發明亦進行了篩選，實驗發現藥物同表面活性劑用量比例範小於等於1：20，對藥物的增溶效果比較好，該範圍內較佳為小於等於1：10，更較佳為小於等於1：2。

填充劑為甘露醇、澱粉、改性澱粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣中的一種或幾種的組成物，較佳為甘露醇與微晶纖維素的組成物。

潤滑劑為硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉、膠態二氧化矽中的一種或幾種的組成物，較佳為膠態二氧化矽、硬脂酸鎂的組成物。所述的微粉矽膠的重量百分比為0%至5%，較佳為0%至3%，更較佳為0至2%。硬脂酸鎂的重量百分比為0.5%-1%。

該方法的製備工藝可以為乾法製粒技術，把除潤滑劑外的所有成分，包括活性成分和表面活性劑，預先混合在一起，然後通過用篩選、壓縮、篩分顆粒大小，加入潤滑劑，再通過壓片或直接填充膠囊。如果表面活性劑為油狀，半固體可以先用微晶纖維素或用微粉矽膠混合，過篩後再同藥物混合，乾法製粒。

製備步驟也可以為濕法製粒。藉由濕法製粒，把除潤滑劑外的所有成分，包括活性成分和表面活性劑，混合在一起，用純化水進行潤濕、乾燥，亦可以將表面活性劑加入純化水中，以其作為潤濕劑，製粒乾燥。潤滑劑混合後，壓片或添裝膠囊。

還可以採用直接進行壓片法：混合除了潤滑劑外的所有成分，進行過篩混合均勻後，加入潤滑劑，最後直接壓片或直接添裝入膠囊中。

3、包合物製備

(1)飽和水溶液法製備包合物：配置包合材料的飽和溶液，控制溶液溫度為40℃，將藥物溶於丙酮，攪拌下，滴入到飽和溶液中，恒溫攪拌8h，冷卻析固，將混濁液用布氏漏斗過濾，選用乙醚作為良溶劑，洗滌濾餅後，減壓乾燥除去水分及有機溶劑。

(2)研磨法製備包合物：包合材料置於研缽中，加入適量水，先將研磨均勻後，將微粉化藥物置於研缽中共研磨，研磨成糊狀，乾燥，洗滌，減壓乾燥。

其中所述包合材料為β-環糊精(β-CD)及其β-環糊精的衍生物，較佳為β-環糊精。所述溶劑為丙酮、無水乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿等。

同時，本發明也研究了採用非均相體系包合，但結果發現包合效果較差。

通過本發明製備得到的普拉格雷固體分散體及包合物，均為製劑中間體，亦可製備成相應的膠囊劑或片劑。

將固體分散體或包合物作為製劑中間體，製備的膠囊劑或片劑可含有填充劑，選用甘露醇，澱粉，改質澱粉，微晶纖維素，山梨糖醇，蔗糖。除活性成分和填充劑以外，藥用固體單元劑型可以含有多種其他常規的賦形劑，如崩解劑和少量的潤滑劑。潤滑劑包括硬脂酸金屬鹽(鎂、鈣、鈉)，硬脂酸，蠟，氫化蓖麻油，滑石粉和膠質二氧化矽。崩解劑包括羧甲基澱粉鈉，交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)，低取代羥丙基纖維素，改質玉米澱粉、預膠化澱粉和天然澱粉。

普拉格雷固體分散體及包合物的製劑步驟，可以採用粉末直接壓片步驟，或乾法製粒步驟進行製備。

本發明是以普拉格雷和親水性載體材料為材料，分別採用加入表面活性劑的方法、固體分散體技術以及包合物技術，提高普拉格雷堿基及其鹽製劑在高pH值中的溶出度，從而提高普拉格雷堿基在高pH值的生物利用度，該發明具有以下優點：

(1)採用加入表面活性劑的方法、固體分散體技術及包合技術製備普拉格雷堿基製劑，可以提高普拉格雷堿基在較高pH值中的生物利用度，可以提高到和普拉格雷鹽酸鹽在較高pH值中的將近或更高的溶出度，從而提高生物利用度。

(2)製備的普拉格雷固體分散體及包合物為中間產物，可以根據需要進一步製成膠囊劑、片劑等，有利於藥物製劑的進一步工業化生產。

以下將結合實施例具體說明本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質。

實施例1：

藥物組合物：

藥物(普拉格雷)　5g

十二烷基硫酸鈉　10g

甘露醇　73g

微晶纖維素　50g

交聯羧甲基纖維素鈉　7.5g

羥丙甲基纖維素　3g

硬脂酸鎂　1.5g

步驟：

將藥物(普拉格雷)微粉化處理，同十二烷基硫酸鈉同藥物混合，加入處方量微粉矽膠，等量遞增依次加入微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素納、羥丙甲基纖維素混合，過60目篩5次，最後加入硬脂酸鎂(過60目篩預處理)混合均勻，壓片。

實施例2：

藥物組合物：

藥物(普拉格雷)　5g

十二烷基硫酸鈉　5g

甘露醇　71.5g

微晶纖維素　50g

交聯羧甲基纖維素鈉　7.5g

羥丙甲基纖維素　3g

微粉矽膠　1.5g

硬脂酸鎂　1.5g

步驟：

將藥物(普拉格雷)微粉化處理，同除表活劑、潤滑劑外其他輔料混合均勻。將處方量十二烷基硫酸鈉溶解於適量純化水中，以其作為潤濕劑。加入至混合後的輔料中，製備軟材，過30目篩製粒，烘乾，40目整粒後混入硬脂酸鎂，壓片。

實施例3：

藥物組合物：

藥物(普拉格雷)　5g

泊洛沙姆　5g

甘露醇　70g

微晶纖維素　50g

交聯羧甲基纖維素鈉　7.5g

羥丙甲基纖維素　3g

微粉矽膠　3g

硬脂酸鎂　1.5g

步驟：

將藥物(普拉格雷)微粉化處理，同除表活劑、潤滑劑外其他輔料混合均勻。將處方量泊洛沙姆溶解於適量純化水中，以其作為潤濕劑。加入至混合後的輔料中，製備軟材，過30目篩製粒，烘乾，40目整粒後混入硬脂酸鎂，壓片。

實施例4

藥物組合物：

步驟：

稱取處方量藥物(普拉格雷)溶於丙酮中，PVPK30為載體材料，溶於無水乙醇中，將丙酮和乙醇混合均勻，水浴40℃旋轉蒸發，40℃真空乾燥24h，研磨過80目篩，即得普拉格雷固體分散體。

實施例5

藥物組合物：

步驟：

稱取處方量藥物(普拉格雷)溶於丙酮中，PVPK30為載體材料，溶於無水乙醇中，將PVPK30醇溶液加入至丙酮溶液中，混合均勻。以混合溶液作黏合劑，加入PVPP中，分散均勻，水浴40℃旋轉蒸發，40℃真空乾燥24h，研磨過80目篩，即得普拉格雷固體分散體。

實施例6

藥物組合物：

藥物(普拉格雷)　2g

丙酮　100ml

PVPK30　20g

無水乙醇　50ml

步驟：

稱取處方量藥物(普拉格雷)溶於丙酮中，PVPK30為載體材料，溶於無水乙醇中，將兩種溶劑混勻，噴霧乾燥得普拉格雷固體分散體。

實施例7

藥物組合物：

藥物(普拉格雷)　1g

丙酮　50ml

PEG6000　3g

步驟：

稱取處方量PEG6000，40℃條件下，溶於丙酮中，冷卻後加入藥物，迅速攪拌至均勻，冷卻後析固。

實施例8

藥物組合物：

藥物(普拉格雷)　1g

甘露醇　15g

步驟：

稱取處方量微粉化藥物(普拉格雷)和甘露醇，置於球磨機中，研磨6h，取出，過80目篩，即得普拉格雷固體分散體。

實施例9

藥物組合物：

藥物　1g

甘露醇　10g

微晶纖維素　5g

步驟：

稱取處方量藥物(普拉格雷)、甘露醇和微晶纖維素，置於球磨機中，研磨6h、，取出，過80目篩，即得普拉格雷固體分散體。

實施例10

藥物組合物：

步驟：

40℃條件下，β-CD配置成飽和溶液，藥物(普拉格雷)溶解於丙酮，攪拌下滴入β-CD飽和溶液中，分散8h，保持溫度40℃。冷卻析固，抽濾，用乙醚洗滌，烘乾即得普拉格雷包合物。

實施例11

藥物組合物：

步驟：

稱取處方量β-CD置於研缽中，加入三倍量水，稱取藥物(普拉格雷)置於研缽中共研磨，研磨成糊狀。乾燥，洗滌，烘乾即得普拉格雷包合物。

試驗例1

採用PVP為載體材料，溶劑法製備固體分散體(藥物：載體=1：10)，體外溶出度評價方法為：

(1)稱取含相當堿基5mg藥物的固體分散體，照溶出度測定方法(附錄XC第一法)，以1000ml PH4.5磷酸緩衝液為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，於5min，10min，15min，20min，30min取溶液5ml，濾過，同時補充5ml溶出介質，取續濾液作為供試品溶液，液相測定。

(2)稱取含相當堿基5mg藥物的固體分散體，照溶出度測定方法(附錄XC第一法)，以1000ml PH6.8磷酸緩衝溶液為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經5min、15min、30min、45min、60min取溶液5ml，濾過，同時補充5ml溶出介質，取續濾液作為供試品溶液，送於液相室測定。

(3)製備陽性藥物(鹽酸普拉格雷)片劑處方如下

鹽酸普拉格雷　5.49g

甘露醇　79.51g

微晶纖維素　50g

交聯羧甲基纖維素鈉　7.5g

羥丙甲基纖維素　3g

微粉矽膠　3g

硬脂酸鎂　1.5g

步驟：

將藥物微粉化處理，依次加入微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素納、羥丙甲基纖維素等量混合，過60目篩5次，最後加入硬脂酸鎂(過60目篩預處理)混合均勻，壓片。

實施例1-11的溶出度評價依次採用上述評價體系，溶出度結果顯示，普拉格雷堿基固體製劑在高pH值下的溶出度明顯提高，在此陳列實施例1、實施例5、實施例10產物與陽性藥物(鹽酸普拉格雷)片劑在pH4.5及pH6.8中溶出度比較資料，其他的就不再贅述。

pH4.5磷酸緩衝液中的溶出度評價：

pH6.8磷酸緩衝液中的溶出度評價：

Claims (18)

1. 一種含有普拉格雷及其鹽的醫藥組成物，其中該醫藥組成物為下列固體製劑：(1)藥物的粒徑範圍：90%的藥物粒徑小於等於75μm；(2)在製劑中含有表面活性劑，其中該表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、膽鹽，吐溫類、司盤、聚氧乙烯型或\和泊洛沙姆；以及(3)在製劑中普拉格雷及其鹽同表面活性劑的質量比小於等於1：2。
2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該醫藥組成物能夠提高普拉格雷及其鹽在較高pH值條件下的溶出度。
3. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該溶出度與鹽酸普拉格雷相近或比之更高。
4. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該pH範圍為1.0<pH7.0。
5. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中藥物的粒徑範圍：90%的藥物粒徑小於等於50μm。
6. 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物，其中藥物的粒徑範圍：90%的藥物粒徑小於等於10μm。
7. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中藥物的粒徑範圍：90%的藥物粒徑小於等於5μm。
8. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該表面 活性劑為十二烷基硫酸鈉。
9. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該固體製劑包含填充劑。
10. 如申請專利範圍第9項所述的醫藥組成物，其中該填充劑選自甘露醇、澱粉、改性澱粉、微晶纖維素、乳糖或\和磷酸氫鈣的組成物。
11. 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物，其中該填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組成物。
12. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該固體製劑包含潤滑劑。
13. 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其中該潤滑劑選自硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、氫化植物油、滑石粉或\和膠態二氧化矽的組成物。
14. 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物，其中該潤滑劑選自膠態二氧化矽、硬脂酸鎂的組成物。
15. 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物，其中按固體製劑的重量為100%計，該膠態二氧化矽的重量百分比為0%至5%。
16. 如申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物，其中按固體製劑的重量為100%計，該膠態二氧化矽的重量百分比為0%至3%。
17. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其中按固體製劑的重量為100%計，該膠態二氧化矽的重量百分比為0%至2%。
18. 如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物，其中按固體製劑的重量為100%計，該硬脂酸鎂的重量百分比為0.5%至1%。