CN110302392A - 一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物，由布洛芬‑β‑环糊精第二面衍生物、布洛芬组成，本发明还公开一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物的制备方法，先以布洛芬、N,N'‑羰基二咪唑（CDI）为原料，制得中间产物布洛芬咪唑酯，再将布洛芬咪唑酯与β‑环糊精反应，制得布洛芬β‑环糊精衍生物，再将布洛芬β‑环糊精衍生物、额外称量布洛芬分别加入水中搅拌均匀，然后将布洛芬混悬液与布洛芬β‑环糊精衍生物混悬液混合均匀，以形成布洛芬β‑环糊精衍生物、布洛芬的混合混悬液，混合混悬液经冰箱冷冻、冷冻干燥机干燥后，制得布洛芬组合物。该布洛芬组合物包合率高，解决了布洛芬疗效时间短、释放速率过快、血液浓度波动大等难题。

Description

一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物及其制备方法。
背景技术
布洛芬(Ibuprofen(INN)，化学名称：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，又名异丁苯丙酸)，常用名为：普罗芬、异丁洛芬等，是一种非甾体解热药 (NSAID)，它常被用来缓解关节炎，经痛，发热等症状。此外它也是一种镇痛药，特别是用于炎症引发的疼痛。布洛芬有抑制血小板的效用，但持续时间比起阿司匹林短。布洛芬(Ibuprofen)是近年来发展最为成功的解热镇痛解热药物之一，我国已将布洛芬列为实现解热镇痛药品种结构更新的支柱产品。它除非甾体解热作用外，又具显著的镇痛、退热作用及很好的安全性；其消炎作用较阿司匹林大16-32倍，解热作用大20倍，镇痛作用大16-32倍；退烧效果较解热镇痛药中的主要品种—阿司匹林、扑热息痛快且持久。但目前布洛芬混悬液中布洛芬种类单一，其在人体内释放太快，减少了布洛芬在人体内的解热镇痛时间，同时由于其半衰期较长，达到1.8-2小时，每日服用2-3次，造成布洛芬在人体内血药浓度波动较大，致使患者服用该药后常出现溶血，引起患者出现胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐等不良反应，加重出血倾向，尤其是血友病或其他出血性疾病的患者，应慎用布洛芬。因此有必要提出有缓释、抗溶血的一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物。
发明内容
有鉴于此，针对以上不足，有必要提出一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物及其制备方法。
一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物，所述布洛芬组合物由布洛芬-β- 环糊精第二面衍生物、布洛芬组成，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物与布洛芬的摩尔比为1:1。
一种新型长效解热镇痛布洛芬组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤a)，布洛芬咪唑酯的合成，将布洛芬溶于二氯甲烷中，形成布洛芬的二氯甲烷溶液，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中，形成CDI的二氯甲烷溶液，然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀直至反应结束，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，制得布洛芬咪唑酯；
步骤b)，布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成，将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，形成布洛芬咪唑酯的DMF溶液，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精，室温搅拌均匀，然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂，继续搅拌直至反应结束，减压蒸干溶剂后形成残渣，用过量丙酮对残渣进行层析，再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品，再将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥，得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物；
步骤c)，布洛芬组合物的制备，将步骤b)中制得的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物加入水中搅拌均匀，形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液，同时额外称量布洛芬加入水中搅拌均匀，形成布洛芬混悬液，然后将布洛芬混悬液加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续搅拌均匀以形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，再将混合混悬液置于冰箱中冷冻，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组合物。
优选的，所述步骤a)，所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中，所述CDI 溶于2份体积的二氯甲烷中；所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI 的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴，室温搅拌的时间为5-24小时；
所述步骤b)，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后，室温搅拌的时间为12-48小时；
所述步骤c)，将布洛芬混悬液加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续室温搅拌24-48小时，以形成均匀的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，再将混合混悬液置于-80～-100℃冰箱中冷冻3-5小时，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥24-48小时。
优选的，所述步骤b)，所述催化剂还为三乙胺，以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基，以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
优选的，所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1：1.5：0.8～2.5。
优选的，所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3～4：24：1～3，以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
优选的，所述步骤c)，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物与布洛芬的摩尔比为1:1，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬中分别加入水的体积比为1:1。
本发明先以布洛芬、N,N'-羰基二咪唑(CDI)为原料，制得中间产物布洛芬咪唑酯；再将布洛芬咪唑酯与β-环糊精反应，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物；再将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、额外称量布洛芬分别加入水中搅拌均匀，然后将布洛芬混悬液与布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液混合均匀，以形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，混合混悬液经冰箱冷冻、冷冻干燥机干燥后，制得布洛芬组合物。该布洛芬组合物中布洛芬-β-环糊精第二面衍生物与布洛芬混合均匀，包合率高，解决了释放速率过快、溶血的难题。该组合物由于布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的存在，可以大幅减缓布洛芬在人体内的释放速率，延长布洛芬在人体内的疗效时间，提高药效效果，同时药效释放平稳，避免出现药效峰谷现象，大幅降低布洛芬功能基团在人体内的血液浓度波动，使患者服用布洛芬-β-环糊精第二面衍生物后不易出现溶血，使血友病或其他出血性疾病的患者可以安全的服用布洛芬组合物；同时由于布洛芬组合物中含有一半的布洛芬，可以大幅降低布洛芬组合物的成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明提出一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物。
本发明还提出一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物的制备方法。
一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物，所述布洛芬组合物由布洛芬-β- 环糊精第二面衍生物、布洛芬组成，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物与布洛芬的摩尔比为1:1。
一种新型长效解热镇痛布洛芬组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a)，布洛芬咪唑酯的合成，将布洛芬溶于二氯甲烷中，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中，然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀直至反应结束，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，制得布洛芬咪唑酯；
布洛芬咪唑酯的合成路线为：
步骤b)，布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成，将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，形成布洛芬咪唑酯的DMF溶液，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精，室温搅拌均匀，然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂，继续搅拌直至反应结束，减压蒸干溶剂后形成残渣，用过量丙酮对残渣进行层析，再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品，再将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥，得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物；
布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成路线为：
步骤c)，布洛芬组合物的制备，将步骤b)中制得的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物加入水中搅拌均匀，形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液，同时额外称量布洛芬加入水中搅拌均匀，形成布洛芬混悬液，然后将布洛芬混悬液加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续搅拌均匀以形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，再将混合混悬液置于冰箱中冷冻，将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组合物。
具体的，所述步骤a)，所述N,N'-羰基二咪唑(CDI)为活化剂，具有较强的化学反应活性，与布洛芬中的羧基反应，生成布洛芬咪唑酯。
具体的，所述布洛芬在溶于二氯甲烷之前，将布洛芬在35-50℃温度下烘干 2-5小时，过100目筛备用。
具体的，所述步骤a)，滴加完成后，所得混合物在冰浴中进行进一步反应，用薄层色谱法(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)监测反应。反应完成后，首先用0.1mol/L的Na2CO3萃取有机相，使上层有机相由浑浊液变为澄清透明为止；然后用0.1mol/L的HCl萃取有机相，萃取直至有机相澄清透明；再用蒸馏水萃取直至有机相澄清透明。萃取得到的有机相用无水Na2SO4干燥半小时左右，然后减压抽滤得到无水透明澄清的有机相。减压旋除溶剂(CH2Cl2)加入正己烷，边加边摇动使晶体析出，将晶体抽滤后置于真空干燥箱中烘24小时，制得布洛芬咪唑酯。
具体的，所述步骤b)，所述-β-环糊精的引入还使布洛芬-β-环糊精第二面衍生物相对于现有的布洛芬具有更好的水溶性、稳定性及更强的包结性能、缓释性能。
具体的，所述步骤b)，所述β-环糊精在合成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物过程中，还具有催化作用。通过布洛芬-β-环糊精、三乙胺的双重催化作用，以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上，提高布洛芬- β-环糊精第二面衍生物的收率。
具体的，所述步骤b)，在加入催化剂三乙胺的同时还加入固体Na2CO3/固体NaHCO3(4.5mmol)，并向其中加入搅拌子，将混合物在室温下磁力搅拌均匀。通过TLC监测反应(展开剂为正丁醇：乙醇：水＝5：4：3)。反应完成后，用1mol/L盐酸将反应溶液的pH调至约6-7，然后用油泵和旋转蒸发仪蒸发滤液，除去溶剂DMF至约5-10ml，然后向剩余液体中加入过量丙酮，搅拌并沉淀1小时，静置1小时，然后过滤，得到滤饼。将滤饼在真空干燥箱中干燥，得到粗产物。粗产物在C18反相柱上得到分离纯化，从而得到纯化的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
具体的，在布洛芬组合物的制备过程中，布洛芬混悬液以1～3mL/min的速度加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续室温搅拌24-48小时，搅拌速率为2000～4000r/min，制备出布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬混合均匀的混合混悬液，再将混合混悬液置于冰箱中冷冻，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组合物。该组合物具有包合率高、水溶性高、缓释性能好、制备成本低等优点。
进一步，所述步骤a)，所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中，所述CDI 溶于2份体积的二氯甲烷中；所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI 的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴，室温搅拌的时间为5-24小时；
所述步骤b)，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后，室温搅拌的时间为12-48小时；
所述步骤c)，将布洛芬混悬液加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续室温搅拌24-48小时，以形成均匀的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，将混合混悬液置于-80～-100℃冰箱中冷冻3-5小时，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥24-48小时。
进一步，所述步骤b)，所述催化剂还为三乙胺，以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基，以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
进一步，所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1：1.5：0.8～2.5。
进一步，所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3～4：24：1～3，以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
进一步，所述步骤c)，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物与布洛芬的摩尔比为1:1，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬中分别加入水的体积比为1:1。
实施例1
布洛芬咪唑酯的制备：布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中；CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中；将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，反应12-24小时，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，得到布洛芬咪唑酯(收率80％)。
该实施例制得的布洛芬咪唑酯，核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.49,7.71,7.32,7.30,7.13,7.11,7.01, 4.76,4.74,2.51,2.39,2.37,1.82-1.72,1.49,1.47,0.82,0.80；13C NMR (400MHz,DMSO-d6):171.8,140.88,137.63,130.75,130.07,127.53,117.24, 44.61,44.36,40.60-39.44,29.99,22.59,19.59。
布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备：布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g) 溶于600mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下加入β-CD 0.0225mol (25.5g)，同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应24-48h，减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析，过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品，真空干燥得纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物(收率为40％)。
该实施例制得的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物，核磁数据如下：
Rf＝0.57；ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+].1H NMR(400MHz,DMSO):δ＝7.95,7.27-7.05,6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43, 2.09,2.05,1.85-1.79,1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01；13C NMR (400MHz,DMSO-d6):174.05,162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25, 128.33,128.24,127.71,127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52, 72.87,72.58,60.35,49.07,44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
布洛芬组合物的制备：室温条件下，将0.01mol布洛芬-β-环糊精第二面衍生物加入50ml水中搅拌均匀，形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液，同时额外称量0.01mol布洛芬加入50ml水中搅拌均匀，形成布洛芬混悬液，然后将布洛芬混悬液以1mL/min的速度加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续室温搅拌24-48小时，搅拌速率为3500r/min，以形成均匀的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，再将混合混悬液置于-80～ -100℃冰箱中冷冻3-5小时，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥 24-48小时，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组合物。
该条件下制得的布洛芬组合物中布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬混合的最为均匀，大幅减缓了布洛芬组合物在人体内的释放速率，具有比布洛芬更长的解热镇痛时间，使布洛芬组合物在人体内药效释放平稳，避免出现药效峰谷现象，大幅降低布洛芬功能基团在人体内的血液浓度波动，使患者服用布洛芬-β-环糊精第二面衍生物后不易出现溶血。
实施例2
布洛芬咪唑酯的制备：布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中；CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中；将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，反应5-10小时，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，得到布洛芬咪唑酯(收率68％)。
布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备：布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g) 溶于600mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下加入β-CD0.0225mol (25.5g)，同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应12-24h，减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析，过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品，真空干燥得纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物(收率为25％)。
布洛芬组合物的制备：室温条件下，将0.01mol布洛芬-β-环糊精第二面衍生物加入50ml水中搅拌均匀，形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液，同时额外称量0.01mol布洛芬加入50ml水中搅拌均匀，形成布洛芬混悬液，然后将布洛芬混悬液以2mL/min的速度加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续室温搅拌24-48小时，搅拌速率为3500r/min，以形成均匀的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，再将混合混悬液置于-80～ -100℃冰箱中冷冻3-5小时，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥 24-48小时，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组合物。
实施例3
布洛芬咪唑酯的制备：布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中；CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中；将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，反应12-24小时，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，得到布洛芬咪唑酯(收率80％)。
布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备：布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g) 溶于600mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下加入β-CD0.0088mol(10g)，同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应24-48h，减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析，过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品，真空干燥得纯的布洛芬-β- 环糊精第二面衍生物(收率为30％)。
布洛芬组合物的制备：室温条件下，将0.01mol布洛芬-β-环糊精第二面衍生物加入50ml水中搅拌均匀，形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液，同时额外称量0.01mol布洛芬加入50ml水中搅拌均匀，形成布洛芬混悬液，然后将布洛芬混悬液以2mL/min的速度加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续室温搅拌24-48小时，搅拌速率为2500r/min，以形成均匀的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，再将混合混悬液置于-80～ -100℃冰箱中冷冻3-5小时，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥24-48小时，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组合物。
实施例4
布洛芬咪唑酯的制备：布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中；CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中；将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，反应12-24小时，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，得到布洛芬咪唑酯(收率80％)。
布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备：布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g) 溶于600mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下加入β-CD0.0225mol (25.5g)，同时补加三乙胺(30ml)。继续室温搅拌反应24-48h，减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析，过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品，真空干燥得纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物(收率为28％)。
布洛芬组合物的制备：室温条件下，将0.01mol布洛芬-β-环糊精第二面衍生物加入50ml水中搅拌均匀，形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液，同时额外称量0.01mol布洛芬加入50ml水中搅拌均匀，形成布洛芬混悬液，然后将布洛芬混悬液以3mL/min的速度加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续室温搅拌24-48小时，搅拌速率为2500r/min，以形成均匀的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，再将混合混悬液置于-80～ -100℃冰箱中冷冻3-5小时，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥 24-48小时，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组合物。
该条件下制得的布洛芬组合物中布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬混合的较为均匀，由于组合物中包合有布洛芬-β-环糊精第二面衍生物，大幅减缓了布洛芬组合物在人体内的释放速率，具有比布洛芬更长的疗效时间，使布洛芬组合物在人体内药效释放平稳，避免出现药效峰谷现象，大幅降低布洛芬功能基团在人体内的血液浓度波动，使患者服用布洛芬-β-环糊精第二面衍生物后不易出现溶血。
将实施例1-5所制得的布洛芬组合物进行检测，其解热、解热、镇痛数据如下所示：
对于酵母致热的解热效果的影响
单-0-二面-布洛芬-β-CD为布洛芬β环糊精第二面衍生物，单-0-二面-布洛芬-β-CD包布洛芬为布洛芬组合物，所述布洛芬组合物具有较好的解热效果。
对电热板法镇痛效果的影响
单-0-二面-布洛芬-β-CD为布洛芬β环糊精第二面衍生物，单-0-二面-布洛芬-β-CD包布洛芬为布洛芬组合物，所述布洛芬组合物具有较好的镇痛效果。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例，不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (7)

1.一种新型长效解热镇痛布洛芬的组合物，其特征在于：所述布洛芬组合物由布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组成，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物与布洛芬的摩尔比为1:1。
2.一种新型长效解热镇痛布洛芬组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a)，布洛芬咪唑酯的合成，将布洛芬溶于二氯甲烷中，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中，然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀直至反应结束，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，制得布洛芬咪唑酯；
步骤b)，布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成，将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，形成布洛芬咪唑酯的DMF溶液，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精，室温搅拌均匀，然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂，继续搅拌直至反应结束，减压蒸干溶剂后形成残渣，用过量丙酮对残渣进行层析，再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品，再将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥，得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物；
步骤c)，布洛芬组合物的制备，将步骤b)中制得的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物加入水中搅拌均匀，形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液，同时额外称量布洛芬加入水中搅拌均匀，形成布洛芬混悬液，然后将布洛芬混悬液加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续搅拌均匀以形成布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，再将混合混悬液置于冰箱中冷冻，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥，制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬组合物。
3.如权利要求2所述的新型长效解热镇痛布洛芬组合物的制备方法，其特征在于：
所述步骤a)，所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中，所述CDI溶于2份体积的二氯甲烷中；所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴，室温搅拌的时间为5-24小时；
所述步骤b)，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后，室温搅拌的时间为12-48小时；
所述步骤c)，将布洛芬混悬液加入至布洛芬-β-环糊精第二面衍生物混悬液中，继续室温搅拌24-48小时，以形成均匀的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬的混合混悬液，将混合混悬液置于-80～-100℃冰箱中冷冻3-5小时，再将冷冻后的混合混悬液置于冷冻干燥机中干燥24-48小时。
4.如权利要求2所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤b)，所述催化剂还为三乙胺，以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基，以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
5.如权利要求2所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，其特征在于：所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1：1.5：0.8～2.5。
6.如权利要求2所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3～4：24：1～3，以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
7.如权利要求2所述的新型长效解热镇痛布洛芬组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤c)，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物与布洛芬的摩尔比为1:1，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物、布洛芬中分别加入水的体积比为1:1。
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