CN110279870A - 一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种解热镇痛布洛芬‑β‑环糊精第二面衍生物及其制备方法，本发明先以布洛芬、N,N'‑羰基二咪唑（CDI）为原料，制得中间产物布洛芬咪唑酯，再将布洛芬咪唑酯与β‑环糊精反应，通过添加三乙胺以有效活化β‑环糊精第二面的仲羟基，制得布洛芬‑β‑环糊精第二面衍生物。将布洛芬功能基团选择性的修饰在β‑环糊精第二面的羟基上，大幅减缓布洛芬功能基团在人体内的释放速率，延长了布洛芬在人体内的解热镇痛时间，提高解热、镇痛效果；同时药效释放平稳，使患者服用布洛芬‑β‑环糊精第二面衍生物后不再出现溶血，避免患者出现胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐等不良反应。

Description

一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法。
背景技术
β-环糊精及其衍生物作为一种有选择性包合能力的药物分子载体，在药剂学方面有着常用辅料难以起到的作用，其分子结构为环形、中空的筒状物。β- 环糊精相比于其它的大环分子,其特别之处在于它具有一个内腔疏水、外腔亲水的刚性锥形空腔结构。环糊精表面的羟基主要分为两类，其中的伯羟基(即6- 位羟基)构成了环糊精锥形空腔结构的主面(即第一面)，仲羟基(即2-位羟基和3-位羟基)构成了环糊精锥形空腔结构的次面(即第二面)。化学修饰是对环糊精锥形空腔外表面的2-位羟基/3-位羟基或6-位羟基进行酯化、醚化、烷基化、磺酰化和卤化等化学反应，可使环糊精锥形空腔表面上连接上各种药物官能团，不但增加了药物的生物相容性，还起到了缓释的作用。
布洛芬(Ibuprofen(INN)，化学名称：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，又名异丁苯丙酸)，常用名为：普罗芬、异丁洛芬等，是一种非甾体抗炎药 (NSAID)，它常被用来缓解关节炎，经痛，发热等症状。此外它也是一种镇痛药，特别是用于炎症引发的疼痛。布洛芬有抑制血小板的效用，但持续时间比起阿司匹林短。布洛芬(Ibuprofen)是近年来发展最为成功的解热镇痛药物之一，我国已将布洛芬列为实现解热镇痛药品种结构更新的支柱产品。它除非甾体抗炎作用外，又具显著的镇痛、退热作用及很好的安全性；其消炎作用较阿司匹林大16-32倍，解热作用大20倍，镇痛作用大16-32倍；退烧效果较解热镇痛药中的主要品种—阿司匹林、扑热息痛快且持久。但由于布洛芬在人体内释放太快，减少了布洛芬在人体内的解热、镇痛时间，同时由于其半衰期较长，达到1.8-2小时，每日服用2-3次，造成布洛芬在人体内血药浓度波动较大，致使患者服用该药后常出现溶血，引起患者出现胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐等不良反应，加重出血倾向，尤其是血友病或其他出血性疾病的患者，应慎用布洛芬。因此有必要提出具有缓释、抗溶血的一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
发明内容
有鉴于此，针对以上不足，有必要提出一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法。
一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的化学结构式为
优选的，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物质谱数据为ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+]；核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.95,7.27-7.05, 6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43,2.09,2.05,1.85-1.79, 1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):174.05, 162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25,128.33,128.24,127.71, 127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52,72.87,72.58,60.35,49.07, 44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
一种如权利要求1-2之一所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤a)，布洛芬咪唑酯的合成，将布洛芬溶于二氯甲烷中，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中，然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀直至反应结束，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，制得布洛芬咪唑酯；
步骤b)，布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成，将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精，室温搅拌均匀，然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂，继续搅拌直至反应结束，减压蒸干溶剂后形成残渣，用过量丙酮对残渣进行层析，再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品，将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥，得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
优选的，所述步骤a)，所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中，所述CDI 溶于2份体积的二氯甲烷中；所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI 的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴，室温搅拌的时间为5-24小时；
所述步骤b)，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后，室温搅拌的时间为12-48小时。
优选的，所述步骤b)，所述催化剂还为三乙胺，以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基，以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
优选的，所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1：1.5：0.8～2.5。
优选的，所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3～4：24：1～3，以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
本发明先以布洛芬、N,N'-羰基二咪唑(CDI)为原料，制得中间产物布洛芬咪唑酯，再将布洛芬咪唑酯与β环糊精反应，通过添加三乙胺以有效活化β环糊精第二面的仲羟基，以使布洛芬功能基团选择性的修饰在β环糊精第二面的仲羟基上，制得布洛芬β环糊精第二面衍生物。将布洛芬功能基团选择性的修饰在β环糊精第二面的羟基上，大幅减缓了布洛芬功能基团在人体内的释放速率，延长了布洛芬在人体内的解热镇痛时间，提高解热、镇痛效果；同时药效释放平稳，避免出现药效峰谷现象，大幅降低布洛芬功能基团在人体内的血液浓度波动，使患者服用布洛芬-β-环糊精第二面衍生物后不再出现溶血，避免患者出现胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐等不良反应，降低出血倾向，使血友病或其他出血性疾病的患者可以安全的服用布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明提出了一种解热镇痛布洛芬β环糊精第二面衍生物。
本发明提出了一种解热镇痛布洛芬β环糊精第二面衍生物的制备方法。
本发明提出了一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物，所述布洛芬- β-环糊精第二面衍生物的化学结构式为
进一步，所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物质谱数据为ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+]；核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.95,7.27-7.05, 6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43,2.09,2.05,1.85-1.79, 1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):174.05, 162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25,128.33,128.24,127.71, 127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52,72.87,72.58,60.35,49.07, 44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
本发明还提出了一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤a)，布洛芬咪唑酯的合成，将布洛芬溶于二氯甲烷中，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中，然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀直至反应结束，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，制得布洛芬咪唑酯；
布洛芬咪唑酯的合成路线为：
步骤b)，布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成，将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精，室温搅拌均匀，然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂，继续搅拌直至反应结束，减压蒸干溶剂后形成残渣，用过量丙酮对残渣进行层析，再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品，将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥，得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
布洛芬β环糊精第二面衍生物的合成路线为：
具体的，所述步骤a)，所述N,N'-羰基二咪唑(CDI)为活化剂，具有较强的化学反应活性，与布洛芬中的羧基反应，生成布洛芬咪唑酯。
具体的，所述布洛芬在溶于二氯甲烷之前，将布洛芬在35-50℃温度下烘干 2-5小时，过100目筛备用。
具体的，所述步骤a)，滴加完成后，所得混合物在冰浴中进行进一步反应，用薄层色谱法(展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝1：1)监测反应。反应完成后，首先用0.1mol/L的Na2CO3萃取有机相，使上层有机相由浑浊液变为澄清透明为止；然后用0.1mol/L的HCl萃取有机相，萃取直至有机相澄清透明；再用蒸馏水萃取直至有机相澄清透明。萃取得到的有机相用无水Na2SO4干燥半小时左右，然后减压抽滤得到无水透明澄清的有机相。减压旋除溶剂(CH2Cl2)加入正己烷，边加边摇动使晶体析出，将晶体抽滤后置于真空干燥箱中烘24小时，制得布洛芬咪唑酯。
具体的，所述步骤b)，所述β环糊精的引入还使布洛芬β环糊精第二面衍生物相对于现有的布洛芬具有更好的水溶性、稳定性及更强的包结性能、缓释性能。
具体的，所述步骤b)，所述β环糊精在合成布洛芬β环糊精第二面衍生物过程中，还具有催化作用。通过布洛芬β环糊精、三乙胺的双重催化作用，以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β环糊精第二面的仲羟基上，提高布洛芬β环糊精第二面衍生物的收率。
具体的，所述步骤b)，在加入催化剂三乙胺的同时还加入固体Na2CO3/固体 NaHCO3(4.5mmol)，并向其中加入搅拌子，将混合物在室温下磁力搅拌均匀。通过TLC监测反应(展开剂为正丁醇：乙醇：水＝5：4：3)。反应完成后，用 1mol/L盐酸将反应溶液的pH调至约6-7，然后用油泵和旋转蒸发仪蒸发滤液，除去溶剂DMF至约5-10ml，然后向剩余液体中加入过量丙酮，搅拌并沉淀1小时，静置1小时，然后过滤，得到滤饼。将滤饼在真空干燥箱中干燥，得到粗产物。粗产物在C18反相柱上得到分离纯化，从而得到纯化的布洛芬β环糊精第二面衍生物。
进一步，所述步骤a)，所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中，所述CDI 溶于2份体积的二氯甲烷中；所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI 的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴，室温搅拌的时间为5-24小时；所述步骤b)，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后，室温搅拌的时间为 12-48小时。
进一步，所述步骤b)，所述催化剂还为三乙胺，以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基，以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
进一步，所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1：1.5：0.8～2.5。
进一步，所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3～4：24：1～3，以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
实施例1
布洛芬咪唑酯的制备：布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中；CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中；将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，反应12-24小时，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，得到布洛芬咪唑酯(收率80％)。
该实施例制得的布洛芬咪唑酯，核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.49,7.71,7.32,7.30,7.13,7.11,7.01, 4.76,4.74,2.51,2.39,2.37,1.82-1.72,1.49,1.47,0.82,0.80；13C NMR (400MHz,DMSO-d6):171.8,140.88,137.63,130.75,130.07,127.53,117.24, 44.61,44.36,40.60-39.44,29.99,22.59,19.59。
布洛芬β-环糊精第二面衍生物的制备：布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g) 溶于600mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下加入β-CD 0.0225mol (25.5g)，同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应24-48h，减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析，过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品，真空干燥得纯的布洛芬β环糊精第二面衍生物(收率为40％)。
该实施例制得的布洛芬β环糊精第二面衍生物，质谱数据为ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+]；核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.95,7.27-7.05, 6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43,2.09,2.05,1.85-1.79, 1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):174.05, 162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25,128.33,128.24,127.71, 127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52,72.87,72.58,60.35,49.07, 44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
实施例2
布洛芬咪唑酯的制备：布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中；CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中；将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，反应5-10小时，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，得到布洛芬咪唑酯(收率68％)。
布洛芬β环糊精第二面衍生物的制备：布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g)溶于600mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下加入β-CD0.0225mol(25.5g)，同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应12-24h，减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析，过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品，真空干燥得纯的布洛芬β环糊精第二面衍生物(收率为25％)。
实施例3
布洛芬咪唑酯的制备：布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中；CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中；将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，反应12-24小时，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，得到布洛芬咪唑酯(收率80％)。
布洛芬β环糊精第二面衍生物的制备：布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g)溶于600mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下加入β-CD0.0088mol(10g)，同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应24-48h，减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析，过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品，真空干燥得纯的布洛芬β环糊精第二面衍生物(收率为30％)。
实施例4
布洛芬咪唑酯的制备：布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中；CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中；将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，反应12-24小时，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，得到布洛芬咪唑酯(收率80％)。
布洛芬β环糊精第二面衍生物的制备：布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g)溶于600mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌下加入β-CD0.0225mol(25.5g)，同时补加三乙胺(30ml)。继续室温搅拌反应24-48h，减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析，过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品，真空干燥得纯的布洛芬β环糊精第二面衍生物(收率为28％)。
将实施例1-4所制得的布洛芬β环糊精第二面衍生物进行检测，其解热、镇痛数据如下所示：
对干酵母致热的解热效果的影响
单-0-二面-布洛芬-β-CD为布洛芬β环糊精第二面衍生物，所述布洛芬β环糊精第二面衍生物具有较好的解热效果。
对电热板法镇痛效果的影响
单-0-二面-布洛芬-β-CD为布洛芬β环糊精第二面衍生物，所述布洛芬β环糊精第二面衍生物具有较好的镇痛效果。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例，不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。

Claims (7)

1.一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物，其特征在于：所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的化学结构式为
2.如权利要求1所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物，其特征在于：所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物质谱数据为ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+]；核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.95,7.27-7.05,6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43,2.09,2.05,1.85-1.79,1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01；13C NMR(400MHz,DMSO-d6):174.05,162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25,128.33,128.24,127.71,127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52,72.87,72.58,60.35,49.07,44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
3.一种如权利要求1-2之一所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a)，布洛芬咪唑酯的合成，将布洛芬溶于二氯甲烷中，将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中，然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中，搅拌均匀直至反应结束，经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥，制得布洛芬咪唑酯；
步骤b)，布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成，将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精，室温搅拌均匀，然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂，继续搅拌直至反应结束，减压蒸干溶剂后形成残渣，用过量丙酮对残渣进行层析，再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品，将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥，得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
4.如权利要求3所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，其特征在于：
所述步骤a)，所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中，所述CDI溶于2份体积的二氯甲烷中；所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴，室温搅拌的时间为5-24小时；
所述步骤b)，向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后，室温搅拌的时间为12-48小时。
5.如权利要求3所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤b)，所述催化剂还为三乙胺，以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基，以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
6.如权利要求3所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，其特征在于：所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1：1.5：0.8～2.5。
7.如权利要求3所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3～4：24：1～3，以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
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