CN110279870A - 一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种解热镇痛布洛芬‑β‑环糊精第二面衍生物及其制备方法,本发明先以布洛芬、N,N'‑羰基二咪唑(CDI)为原料,制得中间产物布洛芬咪唑酯,再将布洛芬咪唑酯与β‑环糊精反应,通过添加三乙胺以有效活化β‑环糊精第二面的仲羟基,制得布洛芬‑β‑环糊精第二面衍生物。将布洛芬功能基团选择性的修饰在β‑环糊精第二面的羟基上,大幅减缓布洛芬功能基团在人体内的释放速率,延长了布洛芬在人体内的解热镇痛时间,提高解热、镇痛效果;同时药效释放平稳,使患者服用布洛芬‑β‑环糊精第二面衍生物后不再出现溶血,避免患者出现胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐等不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域,尤其涉及一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法。
背景技术
β-环糊精及其衍生物作为一种有选择性包合能力的药物分子载体,在药剂学方面有着常用辅料难以起到的作用,其分子结构为环形、中空的筒状物。β- 环糊精相比于其它的大环分子,其特别之处在于它具有一个内腔疏水、外腔亲水的刚性锥形空腔结构。环糊精表面的羟基主要分为两类,其中的伯羟基(即6- 位羟基)构成了环糊精锥形空腔结构的主面(即第一面),仲羟基(即2-位羟基和3-位羟基)构成了环糊精锥形空腔结构的次面(即第二面)。化学修饰是对环糊精锥形空腔外表面的2-位羟基/3-位羟基或6-位羟基进行酯化、醚化、烷基化、磺酰化和卤化等化学反应,可使环糊精锥形空腔表面上连接上各种药物官能团,不但增加了药物的生物相容性,还起到了缓释的作用。
布洛芬(Ibuprofen(INN),化学名称:2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸,又名异丁苯丙酸),常用名为:普罗芬、异丁洛芬等,是一种非甾体抗炎药 (NSAID),它常被用来缓解关节炎,经痛,发热等症状。此外它也是一种镇痛药,特别是用于炎症引发的疼痛。布洛芬有抑制血小板的效用,但持续时间比起阿司匹林短。布洛芬(Ibuprofen)是近年来发展最为成功的解热镇痛药物之一,我国已将布洛芬列为实现解热镇痛药品种结构更新的支柱产品。它除非甾体抗炎作用外,又具显著的镇痛、退热作用及很好的安全性;其消炎作用较阿司匹林大16-32倍,解热作用大20倍,镇痛作用大16-32倍;退烧效果较解热镇痛药中的主要品种—阿司匹林、扑热息痛快且持久。但由于布洛芬在人体内释放太快,减少了布洛芬在人体内的解热、镇痛时间,同时由于其半衰期较长,达到1.8-2小时,每日服用2-3次,造成布洛芬在人体内血药浓度波动较大,致使患者服用该药后常出现溶血,引起患者出现胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐等不良反应,加重出血倾向,尤其是血友病或其他出血性疾病的患者,应慎用布洛芬。因此有必要提出具有缓释、抗溶血的一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
发明内容
有鉴于此,针对以上不足,有必要提出一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物及其制备方法。
一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物,所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的化学结构式为
优选的,所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物质谱数据为ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+];核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.95,7.27-7.05, 6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43,2.09,2.05,1.85-1.79, 1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01;13C NMR(400MHz,DMSO-d6):174.05, 162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25,128.33,128.24,127.71, 127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52,72.87,72.58,60.35,49.07, 44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
一种如权利要求1-2之一所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法,包括以下步骤:
步骤a),布洛芬咪唑酯的合成,将布洛芬溶于二氯甲烷中,将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中,然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中,搅拌均匀直至反应结束,经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥,制得布洛芬咪唑酯;
步骤b),布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成,将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF),向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精,室温搅拌均匀,然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂,继续搅拌直至反应结束,减压蒸干溶剂后形成残渣,用过量丙酮对残渣进行层析,再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品,将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥,得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
优选的,所述步骤a),所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中,所述CDI 溶于2份体积的二氯甲烷中;所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI 的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴,室温搅拌的时间为5-24小时;
所述步骤b),向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后,室温搅拌的时间为12-48小时。
优选的,所述步骤b),所述催化剂还为三乙胺,以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基,以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
优选的,所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1:1.5:0.8~2.5。
优选的,所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3~4:24:1~3,以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
本发明先以布洛芬、N,N'-羰基二咪唑(CDI)为原料,制得中间产物布洛芬咪唑酯,再将布洛芬咪唑酯与β环糊精反应,通过添加三乙胺以有效活化β环糊精第二面的仲羟基,以使布洛芬功能基团选择性的修饰在β环糊精第二面的仲羟基上,制得布洛芬β环糊精第二面衍生物。将布洛芬功能基团选择性的修饰在β环糊精第二面的羟基上,大幅减缓了布洛芬功能基团在人体内的释放速率,延长了布洛芬在人体内的解热镇痛时间,提高解热、镇痛效果;同时药效释放平稳,避免出现药效峰谷现象,大幅降低布洛芬功能基团在人体内的血液浓度波动,使患者服用布洛芬-β-环糊精第二面衍生物后不再出现溶血,避免患者出现胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐等不良反应,降低出血倾向,使血友病或其他出血性疾病的患者可以安全的服用布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明,以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定,不应以此限制本发明的保护范围。
本发明提出了一种解热镇痛布洛芬β环糊精第二面衍生物。
本发明提出了一种解热镇痛布洛芬β环糊精第二面衍生物的制备方法。
本发明提出了一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物,所述布洛芬- β-环糊精第二面衍生物的化学结构式为
进一步,所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物质谱数据为ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+];核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.95,7.27-7.05, 6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43,2.09,2.05,1.85-1.79, 1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01;13C NMR(400MHz,DMSO-d6):174.05, 162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25,128.33,128.24,127.71, 127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52,72.87,72.58,60.35,49.07, 44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
本发明还提出了一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法,包括以下步骤:
步骤a),布洛芬咪唑酯的合成,将布洛芬溶于二氯甲烷中,将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中,然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中,搅拌均匀直至反应结束,经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥,制得布洛芬咪唑酯;
布洛芬咪唑酯的合成路线为:
步骤b),布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成,将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精,室温搅拌均匀,然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂,继续搅拌直至反应结束,减压蒸干溶剂后形成残渣,用过量丙酮对残渣进行层析,再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品,将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥,得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
布洛芬β环糊精第二面衍生物的合成路线为:
具体的,所述步骤a),所述N,N'-羰基二咪唑(CDI)为活化剂,具有较强的化学反应活性,与布洛芬中的羧基反应,生成布洛芬咪唑酯。
具体的,所述布洛芬在溶于二氯甲烷之前,将布洛芬在35-50℃温度下烘干 2-5小时,过100目筛备用。
具体的,所述步骤a),滴加完成后,所得混合物在冰浴中进行进一步反应,用薄层色谱法(展开剂为石油醚:乙酸乙酯=1:1)监测反应。反应完成后,首先用0.1mol/L的Na2CO3萃取有机相,使上层有机相由浑浊液变为澄清透明为止;然后用0.1mol/L的HCl萃取有机相,萃取直至有机相澄清透明;再用蒸馏水萃取直至有机相澄清透明。萃取得到的有机相用无水Na2SO4干燥半小时左右,然后减压抽滤得到无水透明澄清的有机相。减压旋除溶剂(CH2Cl2)加入正己烷,边加边摇动使晶体析出,将晶体抽滤后置于真空干燥箱中烘24小时,制得布洛芬咪唑酯。
具体的,所述步骤b),所述β环糊精的引入还使布洛芬β环糊精第二面衍生物相对于现有的布洛芬具有更好的水溶性、稳定性及更强的包结性能、缓释性能。
具体的,所述步骤b),所述β环糊精在合成布洛芬β环糊精第二面衍生物过程中,还具有催化作用。通过布洛芬β环糊精、三乙胺的双重催化作用,以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β环糊精第二面的仲羟基上,提高布洛芬β环糊精第二面衍生物的收率。
具体的,所述步骤b),在加入催化剂三乙胺的同时还加入固体Na2CO3/固体 NaHCO3(4.5mmol),并向其中加入搅拌子,将混合物在室温下磁力搅拌均匀。通过TLC监测反应(展开剂为正丁醇:乙醇:水=5:4:3)。反应完成后,用 1mol/L盐酸将反应溶液的pH调至约6-7,然后用油泵和旋转蒸发仪蒸发滤液,除去溶剂DMF至约5-10ml,然后向剩余液体中加入过量丙酮,搅拌并沉淀1小时,静置1小时,然后过滤,得到滤饼。将滤饼在真空干燥箱中干燥,得到粗产物。粗产物在C18反相柱上得到分离纯化,从而得到纯化的布洛芬β环糊精第二面衍生物。
进一步,所述步骤a),所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中,所述CDI 溶于2份体积的二氯甲烷中;所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI 的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴,室温搅拌的时间为5-24小时;所述步骤b),向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后,室温搅拌的时间为 12-48小时。
进一步,所述步骤b),所述催化剂还为三乙胺,以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基,以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
进一步,所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1:1.5:0.8~2.5。
进一步,所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3~4:24:1~3,以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
实施例1
布洛芬咪唑酯的制备:布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中;CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中;将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中,反应12-24小时,经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥,得到布洛芬咪唑酯(收率80%)。
该实施例制得的布洛芬咪唑酯,核磁数据如下:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.49,7.71,7.32,7.30,7.13,7.11,7.01, 4.76,4.74,2.51,2.39,2.37,1.82-1.72,1.49,1.47,0.82,0.80;13C NMR (400MHz,DMSO-d6):171.8,140.88,137.63,130.75,130.07,127.53,117.24, 44.61,44.36,40.60-39.44,29.99,22.59,19.59。
布洛芬β-环糊精第二面衍生物的制备:布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g) 溶于600mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温搅拌下加入β-CD 0.0225mol (25.5g),同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应24-48h,减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析,过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品,真空干燥得纯的布洛芬β环糊精第二面衍生物(收率为40%)。
该实施例制得的布洛芬β环糊精第二面衍生物,质谱数据为ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+];核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.95,7.27-7.05, 6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43,2.09,2.05,1.85-1.79, 1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01;13C NMR(400MHz,DMSO-d6):174.05, 162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25,128.33,128.24,127.71, 127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52,72.87,72.58,60.35,49.07, 44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
实施例2
布洛芬咪唑酯的制备:布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中;CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中;将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中,反应5-10小时,经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥,得到布洛芬咪唑酯(收率68%)。
布洛芬β环糊精第二面衍生物的制备:布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g)溶于600mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温搅拌下加入β-CD0.0225mol(25.5g),同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应12-24h,减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析,过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品,真空干燥得纯的布洛芬β环糊精第二面衍生物(收率为25%)。
实施例3
布洛芬咪唑酯的制备:布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中;CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中;将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中,反应12-24小时,经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥,得到布洛芬咪唑酯(收率80%)。
布洛芬β环糊精第二面衍生物的制备:布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g)溶于600mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温搅拌下加入β-CD0.0088mol(10g),同时补加三乙胺(65ml)。继续室温搅拌反应24-48h,减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析,过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品,真空干燥得纯的布洛芬β环糊精第二面衍生物(收率为30%)。
实施例4
布洛芬咪唑酯的制备:布洛芬0.01mol(2.06g)溶于30ml二氯甲烷中;CDI0.015mol(2.43g)溶于60ml二氯甲烷中;将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中,反应12-24小时,经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥,得到布洛芬咪唑酯(收率80%)。
布洛芬β环糊精第二面衍生物的制备:布洛芬咪唑酯0.015mol(3.84g)溶于600mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,室温搅拌下加入β-CD0.0225mol(25.5g),同时补加三乙胺(30ml)。继续室温搅拌反应24-48h,减压蒸干溶剂。残渣用过量丙酮层析,过滤得粗品。C18反相柱纯化粗品,真空干燥得纯的布洛芬β环糊精第二面衍生物(收率为28%)。
将实施例1-4所制得的布洛芬β环糊精第二面衍生物进行检测,其解热、镇痛数据如下所示:
对干酵母致热的解热效果的影响
单-0-二面-布洛芬-β-CD为布洛芬β环糊精第二面衍生物,所述布洛芬β环糊精第二面衍生物具有较好的解热效果。
对电热板法镇痛效果的影响
单-0-二面-布洛芬-β-CD为布洛芬β环糊精第二面衍生物,所述布洛芬β环糊精第二面衍生物具有较好的镇痛效果。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例,不能以此来限定本发明之权利范围,本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程,并依本发明权利要求所作的等同变化,仍属于发明所涵盖的范围。
Claims (7)
1.一种解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物,其特征在于:所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的化学结构式为
2.如权利要求1所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物,其特征在于:所述布洛芬-β-环糊精第二面衍生物质谱数据为ESI–MS:m/z 1345.96[M+Na+];核磁数据为1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.95,7.27-7.05,6.14,5.95-5.48,5.17-3.06,2.89,2.73,2.51,2.43,2.09,2.05,1.85-1.79,1.49-1.36,1.11-1.06,0.87,0.85,0.01;13C NMR(400MHz,DMSO-d6):174.05,162.70,139.92,139.43,138.58,129.38,129.25,128.33,128.24,127.71,127.51,124.67,102.39,98.82,81.91,73.52,72.87,72.58,60.35,49.07,44.69,40.36-39.53,36.41,31.16,30.06,22.70,18.99。
3.一种如权利要求1-2之一所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
步骤a),布洛芬咪唑酯的合成,将布洛芬溶于二氯甲烷中,将N,N'-羰基二咪唑(CDI)溶于二氯甲烷中,然后将布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗滴加到CDI的二氯甲烷溶液中,搅拌均匀直至反应结束,经酸碱萃取、正己烷沉析后干燥,制得布洛芬咪唑酯;
步骤b),布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的合成,将步骤a)中制得的布洛芬咪唑酯溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精,室温搅拌均匀,然后向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入催化剂,继续搅拌直至反应结束,减压蒸干溶剂后形成残渣,用过量丙酮对残渣进行层析,再经过过滤制得布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品,将布洛芬-β-环糊精第二面衍生物粗品通过C18反相柱纯化后干燥,得到纯的布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
4.如权利要求3所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法,其特征在于:
所述步骤a),所述布洛芬溶于1份体积的二氯甲烷中,所述CDI溶于2份体积的二氯甲烷中;所述布洛芬的二氯甲烷溶液通过滴液漏斗向CDI的二氯甲烷溶液滴加的速率为每10秒一滴,室温搅拌的时间为5-24小时;
所述步骤b),向布洛芬咪唑酯的DMF溶液中加入β-环糊精后,室温搅拌的时间为12-48小时。
5.如权利要求3所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法,其特征在于:所述步骤b),所述催化剂还为三乙胺,以有效活化β-环糊精第二面的仲羟基,以使布洛芬咪唑酯选择性的修饰在β-环糊精第二面的仲羟基上。
6.如权利要求3所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法,其特征在于:所述布洛芬、CDI、β-环糊精的摩尔比为1:1.5:0.8~2.5。
7.如权利要求3所述的解热镇痛布洛芬-β-环糊精第二面衍生物的制备方法,其特征在于:所述二氯甲烷、DMF、三乙胺的体积比为3~4:24:1~3,以制备布洛芬-β-环糊精第二面衍生物。
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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