CN1398184A - 具有改善的生物利用度和缩小的个体内和个体间吸收差异的含有伊曲康唑的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有伊曲康唑的药物及其制备方法，由于其水溶性更高并且明显降低的依赖于pH值的溶解度差异，它能改善生物利用度，并且能够缩小个体内和个体间吸收差异。本发明的含有伊曲康唑的药物包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量10－100％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1－100％w/w的增溶剂，以及可药用的添加剂。通过食物摄入后的排空时间，本发明的含有伊曲康唑的药物能最小化吸收差异，以及其可以用于胃酸过少的成人、AIDS患者和正常人。其制备方法采用基本的喷雾干燥方法，由此更容易控制含有药物的颗粒的物理性质，并且经济性和生产得到改善。

Description

具有改善的生物利用度和缩小的个体内和个体间 吸收差异的含有伊曲康唑的组合物
发明领域
本发明涉及含有伊曲康唑(itraconazole)的组合物，其具有高的水溶性，并且在不同pH值下溶解度差别小，从而提供优秀的生物利用度和小的体内吸收的个体内(intra)差异和个体间(inter)差异，本发明还涉及含有伊曲康唑的组合物的制备方法。本发明的含有伊曲康唑的组合物包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶剂，以及可药用的添加剂。其制备是通过将伊曲康唑以及水溶性大分子和增溶剂进行喷雾干燥进行制备。
在喷雾干燥技术中，伊曲康唑的特征性的有序的(ordered)晶体结构可以变为无序(disordered)的，水溶性大分子将所得的粒子的无序结构转变成更加亲水型，而增溶剂可以使组合物本身可溶，并改善润湿性。另外，喷雾干燥技术可以使制备的颗粒小到几微米大小。因此，它们可以提供一种能使几乎不溶的药物伊曲康唑生物利用度大为改善的组合物。并且，按照本发明方法制备的含有伊曲康唑的组合物在不同pH值下(胃中pH值不同)显示出几乎恒定的溶解度，这样该药物可以最大程度地吸收到体内，而具有最小的吸收差异。另外，按照本发明，颗粒间不发生相互作用，这样能使颗粒的比表面积增大，而不会使颗粒疏水。
背景技术
尽管伊曲康唑具有良好的体外抗真菌效果，但由于它很难溶于水，不能满足药物导体液内的第一步吸收。据报道伊曲康唑在强酸性水溶液中具有相当低的溶解度，即使在强酸性条件下(例如pH1.2)溶解度也只有1μg/ml或更低。即为了溶解100mg伊曲康唑，需要100升强酸溶液。实际上，伊曲康唑本身几乎不可能应用到体内。
另外，设计成体内易于吸收的剂型，在水中微溶和/或几乎不溶的药物显示出严重的个体间吸收差异，即使在同一个体间变化也很大。由于胃液pH值和胃排空时间的不同，在强酸的胃液条件下溶解度很低的伊曲康唑吸收差异更加严重。
众所周知，即使在同一个体内胃液pH值变化也在变化。具体底，已知胃液pH值变化范围非常大，即在1-3.5之间。并且，即使对于同一个体，也会观察到变化很大的胃排空时间。通常，在禁食条件下，对于口服给药片剂通过胃进入小肠的时间短的为10分钟，长的达2小时或更长。
因此，如果胃排空时间延长并且胃液pH值保持在强酸性条件下，伊曲康唑的吸收可能会大为改善。实际上，在人进食条件下给药商业购买的含有伊曲康唑的制剂，报道其吸收比在禁食条件下增加两倍或更高。估计其原因是食物摄入刺激胃酸分泌，延缓胃排空时间(食物摄入对两种三唑类抗真菌药伊曲康唑和氟康唑口服给药吸收的影响Eur.J.Clin.Pharmacol.，1994，46，p147；食物和剂量对健康受试者伊曲康唑口服生物利用度的影响Eur.J.Clin.Pharmacol.，1989，36，p423)。
尽管它们采用多次-单位剂型以延长胃排空时间和/或减少进入小肠的时间差异，以及使用水溶性大分子使伊曲康唑亲水性增加，结果表明常规制剂仍旧不能减少个体内差异和个体间吸收差异。因此，为了开发出优异的含有伊曲康唑的组合物，不仅药物本身的溶解度必须增加，而且个体内差异和个体间吸收差异也必须降低。
最近，为开发改善伊曲康唑在水中溶解度的技术进行了深入的研究，以改善其在体内的吸收，有报道口服给药的伊曲康唑的环糊精包合物(WO85/02767，US4,764,604)、应用水溶性大分子的小球剂型(WO 94/05263，KR95-702826)、应用环糊精的包合物(WO 95/08993)、应用脂质体的局部给药剂型(WO 93/15719)能增加其在水中溶解度，改善生物利用度。最近几年，开发出通过应用组合以水溶性大分子(WO 97/44014)的喷雾干燥技术(WO98/57967，KR 99-1564)或熔体挤出技术来增加伊曲康唑的溶解度。
按照上述技术，伊曲康唑的溶解度有一定程度的增加，但仍存在当pH值稍微增加后伊曲康唑的溶解度大大降低的缺点。具体底，在pH值2左右，伊曲康唑甚至连1μg/ml也溶解不了。当考虑到人的胃中正常pH值在1-3.5，16％成年人高于3.0的研究结果，伊曲康唑由于pH值改变造成的溶解度降低是引起伊曲康唑个体内吸收差异和个体间吸收差异的一个重要因素(胃肠道内控释系统的设计与评价：药物传递系统进展，J.M.Anderson和S.W Kim编著，Elsevier，Amsterdam，1986，p27-38；Comportmentpharmacocinetigue des spheroides：apport et interet en clinique-Proceed.Symp.Capsugel，Paris，1987，pp.73-81)。
观察到胃液不足的人不能很容易地吸收酮康唑和伊曲康唑。对于AIDS患者，例如，报道伊曲康唑的吸收不到正常人的50％(AIDS患者口服伊曲康唑的药物动力学，J.Pharm.Pharmacol.，44，1992，p618)。
因此，仍迫切需要一种剂型，其能够克服胃肠道生理个体内差异和个体间差异导致的伊曲康唑吸收差异。
按照一种制备伊曲康唑制剂的熔体挤出方法(WO 97/44014)，将药物和大分子同时熔化，凝结。在这种情况下，药物或大分子的熔点和分解温度不能太大，必须小心地控制温度。由于大分子平均分子量越大熔点越高，这使可供选择的大分子很少。另外，在熔体材料的磨碎过程中产生的热量或物理磨损很容易使药物转变为结晶结构，即从无定型转变为结晶型。最终的粒径大大增加达到600μm，它们的粒径分布很宽，难于得到均一的颗粒。当认真考虑到药物的溶出通常正比于颗粒的比表面积，上述情况可能是严重的问题。
不考虑粒径，在熔体挤出方法中进行研磨的颗粒可能会聚集，减少润湿性，因此，在该方法中进一步需要排除这些现象的方法。
由于固化材料通过单一方法溶解于溶剂的能力，喷雾干燥方法已广泛用于制药工业或其它制造业。此外，该方法可以制备细小颗粒的最终产物，通过向液相中加入其它成分可以修饰主要成分的性质(EP00436373A1)。其可以在相对低的温度下进行，足以在很短的时间内蒸发溶剂，对药物或其它赋型剂的性质没有严重的不良影响，这是因为即使在非常高的温度下其暴露时间也不超过1秒。此外，该方法具有能改善喷雾干燥材料流动性的优点，几乎显示不出相互间特别的反应，以及不要求其它的加工方法，如颗粒的磨碎或制粒。
已提出一种含有伊曲康唑的喷雾干燥材料，其可以通过应用溶解度pH-依赖型大分子，即能在pH值低于5的条件下溶解的大分子获得(WO9933467A1)。
然而，用于该技术的上述大分子会出现以下问题：不能保证药物的溶解性足够大到该药物在胃液正常pH值即1-3.5下能够被吸收，这是因为即使仍旧保持在酸性，当pH值向中性移动时不仅伊曲康唑本身而且大分子溶解度都大大下降。
为了完成本发明，本发明人努力开发出一种伊曲康唑制剂，它能改善水不溶性伊曲康唑的溶解度，减少由于pH值不同造成的溶解度差异，最终发现：当伊曲康唑与大分子和增溶剂一起溶解，然后加入可药用的赋型剂，可以得到含有伊曲康唑的组合物，其能解决上述问题。
发明概述
本发明的目的在于提供一种溶解度改善和在胃液正常pH值变化下溶解度差异小的含有伊曲康唑的组合物，它是通过将伊曲康唑与至少一种水溶性大分子和至少一种增溶剂进行喷雾干燥。这些性质可以使伊曲康唑的生物利用度提高，并且可以减少个体内和个体间的吸收差异。
为了达到上述目的，本发明提供了含有伊曲康唑的组合物，其包括伊曲康唑、基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶剂，以及可药用的添加剂。
此外，本发明提供了含有伊曲康唑组合物的制备方法，其特征在于将伊曲康唑与基于伊曲康唑重量10-1,000％w/w的水溶性大分子、基于伊曲康唑重量0.1-100％w/w的增溶剂、以及可药用的添加剂混合，然后进行喷雾干燥。
本发明中可用的水溶性大分子的例子有纤维素衍生物，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，聚环氧烷或聚(亚烷基)二醇，可以使用一种或多种选自上述的化合物。
本发明中可用的纤维素的例子有甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基乙基纤维素。
本发明中可用的增溶剂的例子包括表面活性剂或两亲物。发明详述
本发明者使用水溶性大分子是为了在最终材料中除去伊曲康唑的结晶结构，在药物分子或颗粒周围建立亲水条件。为了达到上述两种目的，加入所述大分子的量必须超过临界点。但是，加入相对过量的所述大分子会使最终产物如片剂的硬度增加。该性质本身可以导致最终产物在水中的崩解变差，并且，大分子会过度膨胀，在最终产物周围形成膜，由此会防止水渗透至其中。因此，必须确定所述大分子的比例在一定范围，这样组合物制备成剂型不会困难。
上述制剂设计的最重要的特征在于伊曲康唑分子周围被水溶性聚合物包围，以使伊曲康唑失去结晶性，改善其亲水性。但是，最终的喷雾干燥组合物显示在通常胃液pH值范围内(pH1-3.5)溶解度差别很大，因此它不适合于减少吸收的差异。出现该问题是由于喷雾干燥组合物与预期的相反，仍保留伊曲康唑的特征性结晶。当药物的有序型和无序型共存时，药物的最大溶解度和最大溶出率很大程度依赖于无序型的比例(无序结构对一些亲水性、低溶解度药物的溶解度和溶出度的影响，Int.J.Pharm.177，1999，p29)。在这种情况下，其溶解度不会超出无序型的限度。因此，为了使溶解度达到最大，必须改变残留的有序药物的物理性质。
在本发明中，水溶性大分子用于用于改善溶解度，并且加入广泛应用的普通增溶剂以增溶有序药物。
作为用于本发明的增溶剂，例子有表面活性剂或两亲物。可用于本发明的表面活性剂的例子包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和非离子表面活性剂，可以使用选自它们当中的一种或多种。
可用于本发明的阴离子表面活性剂的例子包括多库酯钠(sodiumdocusate)和十二烷基硫酸钠，而苯扎氯铵、苄索氯铵和西曲溴铵可以用作阳离子表面活性剂。作为非离子表面活性剂的例子有甘油单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和脱水山梨醇酯。
可用于本发明的两亲物的例子包括聚乙烯-聚丙烯共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)；GelucireTM如丙二醇单辛酸酯，油酰基聚乙二醇-6-甘油酯，亚油酰基聚乙二醇-6-甘油酯，辛酰基己酰(caprylocaproyl)聚乙二醇-8-甘油酯；丙二醇单月桂酸酯和聚甘油基-6-二油酸酯。
通常已知加入的表面活性剂或两亲物为了改善低溶解度药物润湿性以及增加溶解度。特别是，据报道加入表面活性剂或两亲物产生比润湿性改善更大的增溶性的改善。因此，通过加入这些添加剂，可以促进无序型和有序型伊曲康唑的增溶。在上述添加剂中，显示阳离子表面活性剂和泊洛沙姆可以得到最好的结果。当加入上述两种材料时，与未加入时相比，测定溶解度在pH1.6增加1.1-3倍，在pH2.4增加2.5-12倍，这样在两个pH(pH1.6/pH2.4)之间的溶解度比例可以下降到1.4。该数值表明：与市售伊曲康唑胶囊SporanoxTM的溶解度比值5.3相比，本发明组合物在两个pH值下的溶解度差别明显改善。因此，本发明组合物可以大大降低伊曲康唑的生物利用度的差异，该差异被认为是由于个体内和个体间胃液pH波动性质以及食物性质所引起。
在喷雾干燥前将这些材料加入到单一的伊曲康唑中的情况，当与这些材料应用喷雾干燥时得到的结果相比，效果只是稍微改善，但非常低。据信加入这些材料的增溶效果很难作用于减少伊曲康唑本身的结晶能。因此，表明加入这些两亲物得到的增溶效果在本质上必须同时采用消除伊曲康唑本身有序结构的方法，例如通过喷雾干燥方法。
因此，本发明者进行研究以寻找水溶性大分子和表面活性剂或两亲物与伊曲康唑一起进行喷雾干燥的适合的条件。在喷雾干燥中，必须考虑喷雾干燥溶液的粘度和固体含量，喷雾干燥材料的形状和流动性，喷雾干燥材料的粒径和粒径分布。另外，当最终喷雾干燥材料制成片剂或胶囊时，制剂具有满足药剂性质的物理性能非常重要，如崩解性、溶出性等。其原因在于如果喷雾干燥材料即使具有最好的溶解性，但药剂性能很差，很难将这些好的药物动力学性质(其指示体内吸收良好)商品化。
因此，在本发明中，提供了最适于改善伊曲康唑溶解度和提供伊曲康唑可药用性质的喷雾干燥条件。
1)喷雾干燥溶液的制备
将伊曲康唑、水溶性大分子和增溶剂溶解于由二氯甲烷、氯仿、乙醇和/或甲醇组成的单一或混合溶剂系统，加入基于伊曲康唑重量0-100％w/w的赋型剂，其选自盐如氯化钠或糖类如蔗糖和乳糖，或其它药用稀释剂如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉或甘露醇，最后加入基于伊曲康唑重量0-50％w/w的润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)等。
2)喷雾干燥条件
在喷雾干燥中，最终喷雾干燥材料的性质很大程度依赖于入口和出口空气温度、喷雾干燥溶液的进料速率和喷雾压力。确定入口空气温度在应在能使伊曲康唑、水溶性大分子和增溶剂一点不发生物理化学变化的范围。应根据使用的喷雾干燥器的蒸发能力确定溶液的喷雾干燥溶液的进料速率和喷雾压力。特别是，由于出口空气温度对整个方法的优化最为重要，必须小心控制。喷雾压力越高或者喷雾干燥溶液的固体含量越低，喷雾干燥材料的颗粒就越小。空气温度越高，喷雾干燥颗粒的流动性得到改善，但是导致颗粒的堆密度增加。尽管据报道增加颗粒的比表面积能增加溶出率或溶解度，但在本发明中含有几纳米非常细小颗粒的喷雾干燥材料反而显示出溶解度降低，这被认为是由于颗粒间的团聚或聚集造成的。
经过多次重复试验最佳喷雾干燥条件，最佳条件为：分别优选喷雾干燥溶液的进料速率为40-700ml/min，喷雾干燥压力为0.5-7kg/cm2，入口空气温度为90-250℃，出口空气温度为40-150℃，喷雾干燥溶液固体含量为0.5-20.0％w/w。
下面，本发明将通过优选实施例进行详细描述。这些实施例只是为了更详细地描述本发明，绝不是为了限制本发明的范围。应注意在本发明的精神和范围内可以做出很多改变。实施例1：喷雾干燥材料1的制备
将100g羟丙基甲基纤维素和7g泊洛沙姆溶解于乙醇和二氯甲烷的混合物中，加入100g伊曲康唑。向得到的溶液中加入1g氯化钠和1g硬脂酸镁，分散制备均一的喷雾干燥溶液。将该溶液在进料速率150ml/min，喷雾干燥压力0.5kg/cm2，入口空气温度190℃，出口空气温度110℃下进行喷雾干燥。实施例2-23：喷雾干燥材料2-23的制备
按照类似于实施例1的方法制备喷雾干燥材料，其中每100g伊曲康唑使用的水溶性大分子和增溶剂的量如下表1所示：
                               表1
                       喷雾干燥材料的组成
编号 药物成分(g) 大分子(g) 增溶剂(g)
2 伊曲康唑(100) 甲基纤维素(100)
3 伊曲康唑(100) HPMC1(100)
4 伊曲康唑(100) HPMC(150)
5 伊曲康唑(100) 聚乙烯吡咯烷酮(100)
6 伊曲康唑(100) 聚乙烯醇(100)
7 伊曲康唑(100) 聚乙酸乙烯酯(100)
8 伊曲康唑(100) 聚环氧乙烷(100)
9 伊曲康唑(100) HPC2(100)
10 伊曲康唑(100) HPMC(100) 十二烷基硫酸钠(1)
11 伊曲康唑(100) HPMC(100) 苯扎氯铵(1)
12 伊曲康唑(100) HPMC(100) 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(1)
13 伊曲康唑(100) HPMC(100) 脱水山梨醇酯(1)
14 伊曲康唑(100) HPMC(100) 泊洛沙姆(1)
15 伊曲康唑(100) HPMC(100) Gelucire(1)
16 伊曲康唑(100) HPMC(100) 丙二醇单月桂酸酯(1)
17 伊曲康唑(100) HPMC(100) 十二烷基硫酸钠(3)
18 伊曲康唑(100) HPMC(100) 十二烷基硫酸钠(7)
19 伊曲康唑(100) HPMC(100) 十二烷基硫酸钠(10)
20 伊曲康唑(100) HPMC(100) 十二烷基硫酸钠(20)
21 伊曲康唑(100) HPMC(100) 泊洛沙姆(3)
22 伊曲康唑(100) HPMC(100) 泊洛沙姆(10)
23 伊曲康唑(100) HPMC(100) 泊洛沙姆(20)
 1羟丙基甲基纤维素2羟丙基纤维素实验实施例1：喷雾干燥材料的溶解度
将实施例1-23的喷雾干燥材料制成具有良好崩解性质的片剂，将它们分别置于pH1.6和pH2.4的缓冲液中。在预定的时间内，从溶液中取样，离心。测定上清液中伊曲康唑的浓度。
                          表2
                  喷雾干燥材料的溶解度
    组合物     溶解度(μg/ml)   溶解度比例(pH1.6/pH2.4)
    pH1.6     PH2.4
    实施例1     180     131     1.4
    实施例2     61     1     61.0
    实施例3     62     11     5.6
    实施例4     70     13     5.4
    实施例5     58     3     19.3
    实施例6     52     3     17.3
    实施例7     52     2     26.0
    实施例9     59     8     7.4
    实施例10     102     71     1.4
    实施例11     71     35     2.0
    实施例12     73     32     2.3
    实施例13     72     36     2.0
    实施例14     125     79     1.6
    实施例15     68     27     2.5
    实施例16     75     31     2.4
    实施例17     137     88     1.6
    实施例18     137     85     1.6
    实施例19     124     78     1.6
    实施例20     120     78     1.5
    实施例21     161     108     1.5
    实施例22     178     128     1.4
    实施例23     172     115     1.5
  SporanoxTM胶囊     85     16     5.3
  SporanoxTM片剂     65     25     2.6
  EudragitTME*     63     14     4.5
 *EudragitTME加入量为基于伊曲康唑重量的15％。
上述结果明显可以发现伊曲康唑当与水溶性大分子共同使用时比单独使用溶解度明显提高。特别是，纤维素衍生物比其它大分子更能提高伊曲康唑的溶解度。即当使用纤维素衍生物时比使用其它大分子能获得更高的在两个pH值下的溶解度，并且在两个pH值下的溶解度差异小。
在实施例10-16中为了增溶和改善润湿使用了表面活性剂和两亲物，表明与实施例3相比，溶解度大大增加。特别是在pH2.4下，伊曲康唑的溶解度增加2.5-7倍。由此可以明显得出使用的增溶剂在pH值相对更高的区域能产生更好的效果。因此，该结果表明增溶剂能够补偿正常成年人胃中出现的特征性pH值波动。
对于增溶剂中效果最好的十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆TM，逐渐增加其用量，伊曲康唑的溶解度增加。但是，当十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆TM的用量增加到临界点，伊曲康唑的溶解度出人意料地下降。因此，需要适当控制增溶剂的用量。
当仔细注意与实施例3的组合物相比，实施例1的组合物在pH1.6下增加到大约3倍，在pH2.4下增加到大约12倍，增溶剂在pH值相对更高的区域效果更关键。
另一方面，当使用常规的pH-依赖型大分子EudragitTME时，pH2.4下的溶解度只有pH1.6下的四分之一。因此，可以清楚地表明常规的大分子不足以克服由于特征性的个体内和个体间胃液pH值波动的差异。至于市售的SporanoxTM片和胶囊，其pH1.6和pH2.4间的溶解度比例为2或更高，特别是胶囊的溶解度比例为5，这反应出了个体内和个体间伊曲康唑的吸收差异。实验实施例2：喷雾干燥材料的溶出度
应用适当的赋型剂，将喷雾干燥材料制成片剂，然后在pH1.2的缓冲液中进行溶出度试验。30分钟后，整个组合物中释放出高于90％的伊曲康唑。实验实施例3：含有伊曲康唑的喷雾干燥材料的相对生物利用度
与市售的SporanoxTM胶囊相比较，将实施例1的组合物在禁食条件下对10名健康志愿者进行相对生物利用度实验。对每组(n＝5)，给药100mg伊曲康唑的SporanoxTM胶囊和50 mg伊曲康唑的实施例1的组合物，并进行交叉测试。由此得到伊曲康唑的血药浓度如下表3所示。
                                    表3
                           伊曲康唑在血药浓度
    小时                血药水平(ng/ml)
    实施例1(伊曲康唑50mg)     SporanoxTM胶囊(伊曲康唑100mg)
    0.5     33(36)*     11(17)
    1     91(81)     42(63)
    2     91(42)     82(83)
    3     81(40)     101(83)
    4     68(32)     98(66)
    5     46(21)     78(51)
    6     40(18)     65(45)
    8     33(19)     53(38)
    平均Cmax     114(67)     109(83)
    平均AUC**     521(242)     547(426)
 *括号表示标准差**Cmax表示最大浓度***AUC表示血药浓度-时间曲线下面积
如表3的数据所示，含有50mg伊曲康唑的实施例1的组合物与含有100 mg伊曲康唑的SporanoxTM胶囊(基于WO 94/05263制备)的AUC(其为一种指示药物吸收程度的参数)和Cmax值几乎相同。因此，本发明的组合物可以将伊曲康唑的给药剂量降低至对照药物的一半。
特别是个体差异中，本发明的组合物比对照药物大为改善。通过最小化在两个pH值下的伊曲康唑的溶解度差异，可以减弱归咎于特征性的个体内和个体间胃液pH波动造成的药物吸收的差异。实验实施例4：含有伊曲康唑喷雾干燥材料的相对生物利用度
与市售的SporanoxTM片相比较，将实施例1的组合物在禁食条件下对10名健康志愿者进行相对生物利用度实验。对每组(n＝5)，给药100mg伊曲康唑的SporanoxTM片和100mg伊曲康唑的实施例1的组合物，并进行交叉测试。由此得到伊曲康唑的血药浓度如下表4所示。
                         表4
               伊曲康唑在血药浓度
    小时          血药水平(ng/ml)
      实施例1(伊曲康唑100mg)    SporanoxTM片(伊曲康唑100mg)
    0.5     16(6)     20(16)
    1     60(35)     41(27)
    2     174(71)     56(21)
    3     174(40)     74(34)
    4     147(29)     84(36)
    5     115(27)     68(35)
    6     92(27)     64(35)
    8     80(26)     46(25)
    平均Cmax     193(50)     90(34)
    平均AUC     880(247)     466(194)
从表4的数据可以明显发现：在禁食条件下含有100mg伊曲康唑的实施例1的组合物比含有相同量伊曲康唑的SporanoxTM片改善两倍。如WO97/44014所述，SporanoxTM片的生物利用度为SporanoxTM胶囊的两倍。与目前市售的SporanoxTM片以及SporanoxTM胶囊相比，含有100mg伊曲康唑的实施例1的组合物具有优秀的效果。
本发明的含有伊曲康唑的组合物能增加水不溶性药物伊曲康唑的溶解度，由此改善其在体内的吸收度。更具体地，通过减少归咎于特征性的个体内和个体间胃液pH值波动和食物摄入造成的伊曲康唑的吸收差异，本发明的组合物可以有效地应用于正常成年人以及胃酸过少的人或AIDS患者。另外，按照本发明的制备含有伊曲康唑组合物的方法只采用单一的加工方法—喷雾干燥，其可以很容易地进行工业化，控制药物颗粒的物理性质成在体内应用的最适合的条件。

Claims (13)

1.通过喷雾干燥伊曲康唑以及水溶性大分子、增溶剂和可药用的添加剂制备的含有伊曲康唑的组合物。
2.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述水溶性大分子选自纤维素衍生物，聚(乙烯醇)，聚(乙烯吡咯烷酮)，聚(乙酸乙烯酯)，聚环氧烷或聚(亚烷基二醇)，以及它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述纤维素衍生物为甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基乙基纤维素。
4.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述水溶性大分子为pH-依赖型的，并且用量范围为基于伊曲康唑重量的10-1,000％w/w。
5.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述增溶剂为表面活性剂或两亲物。
6.根据权利要求5所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂，其包括多库酯钠和十二烷基硫酸钠；阳离子表面活性剂，其包括苯扎氯铵、苄索氯铵和西曲溴铵；和非离子表面活性剂，其包括甘油单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯和脱水山梨醇酯。
7.根据权利要求5所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述两亲物通过选自下组的一种或多种材料制备：聚乙烯-聚丙烯共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)；丙二醇单辛酸酯，油酰基聚乙二醇-6-甘油酯，亚油酰基聚乙二醇-6-甘油酯；GelucireTM，其包括辛酰基己酰聚乙二醇-8-甘油酯；丙二醇单月桂酸酯和聚甘油基-6-二油酸酯。
8.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述增溶剂的用量范围为基于伊曲康唑重量的0.1-100％w/w。
9.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述喷雾干燥颗粒的粒径范围在10nm-100μm。
10.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的组合物，其中所述水溶性大分子为羟丙基甲基纤维素，并且所述增溶剂为泊洛沙姆。
11.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的组合物，其中将100重量份伊曲康唑、100重量份羟丙基甲基纤维素和7重量份泊洛沙姆进行喷雾干燥。
12.根据权利要求1所述的含有伊曲康唑的组合物，其中该组合物为片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、混悬液、混悬糖浆、干糖浆、膏剂、擦剂和喷雾剂的剂型。
13.一种制备含有伊曲康唑的组合物的方法，其包括以下步骤：
1)将伊曲康唑、水溶性大分子和增溶剂溶解在溶剂中，加入可药用的添加剂得到喷雾干燥溶液；以及
2)将上述溶液在进料速率40-700ml/min、喷雾压力0.5-7kg/cm2、入口空气温度90-250℃、出口空气温度40-150℃和喷雾干燥溶液固体含量0.5-20.0％w/w下进行喷雾干燥。
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