CN114727955A - 包含降脂和降血压药物的制剂 - Google Patents

Abstract

本申请公开了降脂/降胆固醇药物和降血压药物及其组合的口服液体制剂，其包含作为稳定剂(一种或多种)的表面活性剂(一种或多种)，表面活性剂与药物分子形成胶团以提高它们的溶解度和稳定性。

Description

包含降脂和降血压药物的制剂

本申请要求2019年11月25日提交的美国临时专利申请序列号62/939,729的权益，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及用于治疗和预防高脂血症、混合型血脂异常、杂合子家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压和/或冠状动脉疾病的口服液体制剂。

背景技术

降脂药物用于a)降低冠心病死亡率和死亡的风险，b)降低非致命性心肌梗塞和中风的风险，以及c)减少冠状动脉血运重建术的需要。降脂药物也可作为饮食的辅助来治疗高脂血症，包括降低升高的总胆固醇和甘油三酯以及高密度脂蛋白的升高。这类药物可用于治疗患有杂合子家族性高胆固醇血症的青少年患者。

几种降脂药物是市售的。这些包括：1)HMG CoA抑制剂(他汀类药物)，如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀及其药学上可接受的盐；2)胆固醇吸收抑制剂，如依折麦布；3)胆汁酸螯合剂，如消胆胺、考来替泊和考来维仑；4)烟酸(又名尼克酸)、烟酸的酯及其药学上可接受的盐；5)苯氧酸类(fibrate)药物，如苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝胺、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝特(ronifibrate)、双贝特(simfibrate)及其药学上可接受的盐；6)PCSK9抑制剂，如阿利库单抗(alirocumab)、伯考赛珠单抗(bococizumab)和依洛尤单抗(evolocumab)。这些降脂药物可单独使用或与其他降脂药物或降血压药物组合使用，用于治疗高脂血症、高血压和冠状动脉疾病。市售组合药物产品的实例包括：辛伐他汀/依折麦布和阿托伐他汀和氨氯地平(抗高血压药物)。大多数降脂药物在水性溶液中具有低的溶解度和低的稳定性，这使得它们难以在水性溶液中配制。

市售的降血压药物可分为以下几类：血管紧张素转换酶抑制剂(“ACE抑制剂”)、钙通道阻滞剂(“CCB”)、血管紧张素受体阻滞剂(“ARB”)、α-肾上腺素能阻滞剂、中枢拟交感神经药(central sympatomimetics)、利尿剂和血管扩张剂。ACE抑制剂的实例包括阿拉普利、苯那普利(benzapril)、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、zefnopril及其药学上可接受的盐；CCB的实例包括氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、克林地平(clinidipine)、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、芬地林、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平(mandipine)、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、prandipine、维拉帕米及其药学上可接受的盐；ARB的实例包括阿齐沙坦(azilstartan)、坎地沙坦、依普罗沙坦、非马沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其药学上可接受的盐。α-肾上腺素能阻滞剂的实例包括多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪及其药学上可接受的盐。

许多降脂和降血压药物具有一些显著的配制和施用问题，例如低的溶解度和低的稳定性。尽管降脂和降血压药物代表了治疗多种人类疾病的重要化合物类别，但大多数仅以固体剂型如片剂和胶囊的形式在市场上销售。由于降脂和降血压药物的重要性，需要用于特殊患者群体的口服液体制剂，特别是无法吞咽口服固体剂型的老年病人、儿科和/或卧床不起的患者。

因此，本发明的目的是克服降脂和降血压药物的低水溶性和不稳定性挑战，和开发在治疗浓度下可溶并且在产品的整个保质期内稳定而优选不需要冷藏的口服液体制剂。

发明内容

本发明提供了降脂和/或降血压药物的稳定的口服液体制剂，其适于口服施用至人类和动物。本发明特别适用于美国药典所定义的在水中微溶、极微溶、几乎不溶或不溶的降脂和降血压药物。本发明还特别适用于在水中不稳定的降脂和降血压药物。

现已发现，通过将降脂和/或降血压药物溶解在一种或多种非水性增溶赋形剂溶液中，并将药物/非水性增溶赋形剂溶液与水混合，来获得含有在水中微溶、极微溶、几乎不溶或不溶的降脂和降血压药物降脂和/或降血压药物的稳定且治疗有效的口服液体制剂。在某些实施方式中，非水性增溶赋形剂包含一种或多种表面活性剂，优选具有脂肪酸链的一种或多种表面活性剂，更优选一种或多种非离子表面活性剂。本发明的口服液体制剂可进一步包含药学上可接受的赋形剂，例如抗氧化剂、防腐剂和/或抗微生物剂、缓冲剂/pH调节剂、甜味剂/调味剂、粘度增强剂、亲水性稳定剂及其组合。

本发明的另一方面涉及与对应的固体口服剂型例如片剂和胶囊相比具有改进的药代动力学特征的口服液体制剂。改进的药代动力学特征包括但不限于增加的吸收，即与含有相同量的降脂和/或降血压药物的类似固体口服剂型相比更高的AUC值。认为药物/非水性增溶赋形剂溶液将通过增加吸收速率和/或通过增加药物从患者或受试者的胃肠道吸收的量来增强在水中微溶、极微溶、几乎不溶或不溶的降脂和降血压药物的吸收。这种增强吸收将允许药物的较低剂量，同时获得与含有更大量药物的常规固体剂型相似的治疗或血浆水平。

本发明的另一方面涉及通过以下步骤制备如本文所述的口服液体制剂的方法，(a)将降脂和/或降血压药物溶解在一种或多种非水性增溶赋形剂中，和(b)将药物/非水性增溶赋形剂溶液与水混合。在某些实施方式中，步骤(b)的水是缓冲水性溶液。在另一个实施方式中，步骤(b)的水包含一种或多种亲水稳定剂、甜味剂/调味剂、防腐剂/抗微生物剂、粘度增强剂、缓冲剂/pH调节剂或其组合。在又进一步实施方式中，步骤(b)的水是缓冲水性溶液并且包含一种或多种另外的亲水稳定剂、甜味剂/调味剂、防腐剂/抗微生物剂、粘度增强剂、缓冲剂/pH调节剂或其组合。在仍进一步实施方式中，步骤(a)的药物/非水性增溶赋形剂溶液可以包含一种或多种另外的药学上可接受的赋形剂，例如共溶剂、甜味剂/调味剂、防腐剂/抗微生物剂、粘度增强剂或其组合。步骤(a)的药物/非水性增溶赋形剂溶液在与步骤(b)的水性溶液混合之前应该不含或基本上不含水。如本文所用，基本上不含水是指小于5％w/w、小于4％w/w、小于3％w/w、小于2％w/w、小于1％w/w或0％的水。

本发明的另一方面涉及在不添加水的情况下将降脂和/或降血压药物溶解在非水性增溶赋形剂中以形成非水性组合物。在溶解之前、之后或同时，可以添加其他非水性赋形剂，例如共溶剂、抗氧化剂、防腐剂/抗微生物剂、缓冲剂/pH调节剂、甜味剂/调味剂、粘度增强剂及其组合以形成不含或基本上不含水并且其中降脂和/或降血压药物溶解或基本上溶解的溶液或混悬液，即小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％的药物总量未溶解。这些非水性组合物可以直接作为口服溶液服用或封装在软凝胶胶囊中并口服。在胃肠道中与水接触后，这些非水性组合物自发形成促进口服吸收的微乳液。

本发明的另一方面涉及治疗患者，特别是儿科患者的高脂血症、混合型血脂异常或杂合子家族性高胆固醇血症，或降低患有明显动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压和/或冠状动脉疾病的患者的心血管死亡率和发病率的方法，该方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据本文公开的本发明的任何实施方式的口服液体制剂。

具体实施方式

在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的特定实施方式。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方式的目的，而不是限制性的。

应当注意，如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确规定。

在本公开中提供了多个值的范围。应当理解，除非上下文另有明确规定，也具体公开了在该范围的上限和下限之间的每个介于中间的值，到下限单位的十分之一。任何规定值或规定范围内的中间值与该规定范围内的任何其他规定或中间值之间的每个较小范围都包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括或排除在该范围内，并且其中一个、没有一个或两个限制都包括在较小范围内的每个范围也包括在本发明之内，但受制于本文中任何明确排除的限制。当规定的范围包括一个或两个限制时，排除那些包括的限制中的任何一个或两个的范围也包括在本发明中。术语“约”通常是指指定数字的正负10％。例如，“约10％”可以表示9％到11％的范围，“约20”可以表示从18到22。“约”的其他含义可以从上下文中显而易见，例如四舍五入，所以，例如“约1”也可以表示从0.5到1.4。类似地，“约0.2”可以包含值0.22。

如本文所用，术语“％w/w”表示组分在液体制剂或基于上下文提及或暗示的相关组合物的总重量中的重量百分比，这对于本领域普通技术人员来说应该是清楚的。

术语“HLB”是指表面活性剂或乳化剂的“亲水-亲油平衡”，是亲水或亲油程度的量度，并且通过计算分子的不同区域的值来确定，如Griffin WC所描述，“Calculation ofHLB Values of Non-Ionic Surfactants,"Journal of the Society of CosmeticChemists,5:259(1954)”。HLB值范围从0到20，其中HLB值为0对应于完全亲油的分子，值为20对应于完全亲水的分子。HLB值通常是已知的，并在制造商的技术手册等文献中进行了报道。

术语“微溶”、“极微溶”、“几乎不溶”和“不溶”应符合美国药典(“USP”)提供的含义。更具体地说，USP提供了下表来描述溶解度：

描述性术语	1份溶质需要的溶剂份数
		极易溶	小于1
易溶	从1到10
		可溶	从10到30
略溶	从30到100
		微溶	从100到1000
极微溶	从1000到10,000
		几乎不溶或不溶	大于或等于10,000

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文描述的那些相似或等效的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用并入本文以公开和描述与引用该出版物相关的方法和/或材料。

本发明的口服液体制剂将包含一种或多种在水中微溶、极微溶或几乎不溶的降脂和/或降血压药物。可用于本发明的在水中微溶、极微溶或几乎不溶的降脂和/或降血压药物的实例包括依折麦布、他汀类药物，如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀、匹伐他汀及其药学上可接受的盐；胆汁酸螯合剂，例如消胆胺、考来替泊和考来维仑；苯氧酸类药物，例如苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝特、氯贝胺、非诺贝特、吉非贝齐、氯烟贝特、双贝特及其药学上可接受的盐；PCSK9抑制剂，如如阿利库单抗、伯考赛珠单抗和依洛尤单抗；ACE抑制剂，如阿拉普利、苯那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、zefnopril及其药学上可接受的盐；CCB，如氨氯地平、阿雷地平、阿泽地平、巴尼地平、贝尼地平、克林地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、芬地林、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、prandipine、维拉帕米及其药学上可接受的盐；ARB，如阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、非马沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其药学上可接受的盐，和α-肾上腺素能阻滞剂，如多沙唑嗪、哌唑嗪和特拉唑嗪。

在某些优选的实施方式中，本发明的口服液体制剂将包含一种或多种降脂和/或降血压药物，其在水中微溶，优选极微溶，最优选在水中几乎不溶或不溶，选择依折麦布、他汀类药物如辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀(包括碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐)、罗舒伐他汀(包括碱金属盐和碱土金属盐，如钠盐、钾盐和镁盐)，苯氧酸类药物，如氯贝特、非诺贝特、胆碱非诺贝特、吉非贝齐，ACE抑制剂如苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利及其药学上可接受的盐；CCB，如氨氯地平(包括苯磺酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐)、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平及其药学上可接受的盐；ARB，如坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其药学上可接受的盐和组合。

在某些实施方式中，本发明的口服液体制剂将包含：

(a)0.05％-10％w/w，优选0.1％-5％w/w，并且最优选0.15-2.5％w/w的依折麦布；

(b)0.05％-20％w/w，优选0.1％-10％w/w，并且最优选0.15％-5wt％的他汀类药物或其盐；

(c)0.05％-10％w/w，优选0.1％-5％w/w，并且最优选0.15％-2.5％w/w的非诺贝特；

(d)0.05％-20％w/w，优选0.1％-10％w/w，并且最优选0.15％-5％w/w的ACE抑制剂、CCB和/或ARB，优选ACE抑制剂、CCB和/或ARB是苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、氨氯地平(包括苯磺酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐)、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其药学上可接受的盐或组合；

(e)0.05％-10％w/w，优选0.1％-5％w/w，并且最优选0.15-2.5％w/w的依折麦布结合0.05％-20％，优选0.1％-10％w/w，并且最优选0.15％-5wt％的他汀类药物或其盐；

(f)0.05％-10％w/w，优选0.1％-5％w/w，并且最优选0.15-2.5％w/w的依折麦布结合0.05％-10％w/w，优选0.1％-5％w/w的组合，并且最优选0.15％-2.5％w/w的非诺贝特；

(g)0.05％-10％w/w，优选0.1％-5％w/w，并且最优选0.15-2.5％w/w的依折麦布结合0.05％-20％w/w，优选0.1％-10％w/w的组合，最优选0.15％-5％w/w的ACE抑制剂、CCB和/或ARB，优选ACE抑制剂、CCB和/或ARB是苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、氨氯地平(包括苯磺酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐)、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其药学上可接受的盐或其组合；

(h)0.05％-20％w/w，优选0.1％-10％w/w，并且最优选0.15％-5％的他汀类药物或其盐结合0.05％-20％w/w，优选0.1％-5的组合％w/w，最优选0.15％-2.5％w/w的非诺贝特；

(i)0.05％-20％w/w，优选0.1％-10％w/w，并且最优选0.15％-5％的他汀类药物或其盐结合0.05％-20％w/w，优选0.1％-10％w/w，最优选0.15％-5％w/w的ACE抑制剂、CCB和/或ARB，优选ACE抑制剂、CCB和/或ARB是苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、氨氯地平(包括苯磺酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐)、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其药学上可接受的盐或其组合；或

(i)0.05％-20％w/w，优选0.1％-5％w/w，最优选0.15％-2.5％w/w的非诺贝特结合0.05％-20％w/w，优选0.1％-10％w/w，最优选0.15％-5％w/w的ACE抑制剂、CCB和/或ARB，优选ACE抑制剂、CCB和/或ARB是苯那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、氨氯地平(包括苯磺酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐)、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦及其药学上可接受的盐或其组合。

本发明的口服液体制剂还可以包含一种或多种药物，其包括但不限于在水中极易溶解、易溶解、可溶和/或略溶的降脂和降血压药物，条件是口服液体制剂包含在水中微溶、极微溶或几乎不溶的一种或多种降脂和/或降血压药物。

本发明的非水性增溶赋形剂在环境条件下，即25℃和标准大气压下应为液体，并应能够溶解在水中微溶至不溶的降脂和/或降血压药物。非水性增溶赋形剂应占口服液体组合物的约10％-90％w/w，优选占口服液体组合物的约10％-80％w/w，并且最优选占口服液体组合物的10％-75％w/w。在某些实施方式中，非水性增溶赋形剂应占口服液体组合物的至少约10％、15％、20％、25％、30、35％、40％或50％w/w，并且小于口服液体组合物的90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％或50％w/w。非水溶性赋形剂可以是表面活性剂，优选包含脂肪酸部分，优选C₈至C₂₀脂肪酸部分的表面活性剂。非水性增溶赋形剂也可以是离子或非离子表面活性剂。

可以使用的非离子表面活性剂的实例包括聚乙氧基蓖麻油、聚氧乙烯烷基酯、聚乙二醇化甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸醇聚乙二醇醚、乙炔二醇、乙炔醇、氧化烯嵌段聚合物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯苯乙烯基芳基醚、聚氧乙二醇烷基醚(polyoxyethylene glycol alkyl ether)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧丙烯脂肪酸酯、聚氧甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯或前述的混合物。可能的非离子表面活性剂的进一步列表可见于Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第29版第1243-1249页，其通过引用并入本文。

在某些实施方式中，非水性增溶赋形剂包含一种或多种表面活性剂，优选展现10或更大、约11或更大、约12或更大、约13或更大或约14或更大的HLB值的非离子表面活性剂。

在某些实施方式中，非水性增溶赋形剂包含一种或多种表面活性剂，优选展现小于10的HLB值，更优选约9或更小、约8或更小、约7或更小、约6或更小，或约5或更小的HLB值的非离子表面活性剂。

在某些实施方式中，非水性增溶赋形剂包含以下的混合物：(i)一种或多种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，其展现10或更大、约11或更大、约12或更大、约13或更大或约14或更大的HLB值，和(ii)一种或多种表面活性剂，优选非离子表面活性剂，其展现小于10的HLB值，更优选约9或更小、约8或更小、约7或更小、约6或更小、或约5或更小的HLB值。一种或多种HLB值为10或更大的表面活性剂与一种或多种HLB值为小于10的表面活性剂的重量比可以为0.2:1至1:02，优选0.5:1至1:05，并且最优选0.75:1至1:0.75。

在本发明的另一个实施方式中，口服液体制剂将包含一种或多种表面活性剂，该一种或多种表面活性剂展现10或更大、约11或更大、约12或更大、约13或更大或约14或更大的HLB值，该一种或多种表面活性剂的量占口服液体制剂的总重量的10％w/w或更大，优选占组合物的总重量的约15％w/w或更大，并且最优选约20％w/w或更大。在某些实施方式中，展现10或更大的HLB值的一种或多种表面活性剂可以以如下量存在于组合物中：约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％w/w或前述值所涵盖的任何范围。

展现出10或更大的HLB值的一种或多种表面活性剂的实例可以是非离子表面活性剂，如脂肪醇酸或酰胺乙氧基化物、甘油单酯乙氧基化物、山梨糖醇酯乙氧基化物烷基多苷，以及其混合物。这些非离子表面活性剂的实例包括但不限于多元醇酯的聚氧乙烯衍生物，如聚山梨醇酯20(以商品名

20商购)、聚山梨醇酯40(以商品名

40商购)、聚山梨醇酯60(商购以商品名

60商购)和聚山梨醇酯80(以商品名

80商购)。

展现出10或更大的HLB值的一种或多种表面活性剂的实例还包括聚氧乙烯蓖麻油，如聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)或聚氧乙烯氢化蓖麻油或其混合物。这些表面活性剂的实例包括但不限于聚氧乙烯35蓖麻油(以商品名CREMAPHOR EL或KOLLIPHOR EL商购)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(以商品名CREMOPHOR RH 40商购)和聚氧乙烯60氢化蓖麻油。

展现出约10或更大的HLB值的一种或多种表面活性剂的进一步实例包括聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯十六十八烷基醚(polyoxyl cetostearyl ether)、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、泰洛沙泊、泊洛沙姆，即，非离子聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚甘油酯的脂肪酸酯或脂肪酸醇，如辛酸/癸酸甘油三酯(以商品名MYIGLYOL商购)或其组合。

在本发明的某些实施方式中，口服液体剂型可包含一种或多种表面活性剂，其展现约小于10的HLB值，更优选约9或更小、约8或更小的HLB值，并且最优选约7或更小的HLB值。HLB值小于10的一种或多种表面活性剂的实例包括但不限于聚乙氧基蓖麻油、聚氧乙烯烷基酯、聚乙二醇化甘油酯、山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸醇聚乙二醇醚、乙炔二醇、乙炔醇、氧化烯嵌段聚合物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯苯乙烯基芳基醚、聚氧乙二醇烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧丙烯脂肪酸酯或前述的混合物。具有低HLB值的可能的非离子表面活性剂的进一步列表可见于Martindale，The ExtraPharmacopoeia，第29版第1243-1249页，其通过引用并入本文。

在某些实施方式中，HLB值小于10的一种或多种表面活性剂可以包含中链(即，约4至约20个碳原子，优选约6至约18个碳原子，并且最优选约6至约14个碳原子)甘油单酯或甘油二酯，如辛酸/癸酸甘油酯(以商品名CAPMUL MCM商购)、辛酸甘油酯(以商品名CAPMULMCM C8商购)、癸酸甘油酯(以商品名CAPMUL MCM C10商购)、单辛癸酸甘油酯(glycerylmonocaprylocaprate)(以商品名CAPMUL 471商购)或其混合物。

在某些实施方式中，具有小于10的HLB值的一种或多种表面活性剂可以包括聚氧甘油酯，例如辛基己酰聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides)

月桂酰聚氧甘油酯、亚油酰聚氧甘油酯、油酰聚氧甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯和前述的混合物。

在某些实施方式中，HLB值小于10的一种或多种表面活性剂是山梨糖醇酯或山梨糖醇脂肪酸酯，例如山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇单油酸酯、山梨糖醇单棕榈酸酯、山梨糖醇单硬脂酸酯、山梨糖醇倍半油酸酯、山梨糖醇三油酸酯、泰洛沙泊以及前述的混合物。

在某些实施方式中，HLB值小于10的一种或多种表面活性剂是磷脂或卵磷脂。

在实施方式中，HLB值约小于10的一种或多种表面活性剂的量可以基于口服液体制剂的总重量以10％w/w或更大的量，优选基于口服液体制剂的总重量以约15％w/w或更大的量，并且最优选以约20wt％或更大的量存在于口服液体剂型中。在某些实施方式中，展现约10或更大的HLB值的一种或多种表面活性剂可以以如下量存在于组合物中：约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％w/w或更大或由前述值涵盖的任何范围。

在某些实施方式中，非水性增溶赋形剂可进一步包含共溶剂。共溶剂的实例包括油，例如玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油等，低分子量多元醇例如甘油、丙二醇、在环境条件下为液体的聚乙二醇(PEG)，例如PEG 200、PEG 300、PEG400和PEG 600、C₁-C₆直链和支链一元醇，例如乙醇和苯甲醇。如果存在共溶剂，其应占口服液体制剂的约0.05％-10％w/w，优选约0.1％-7.5％w/w，并且最优选约0.5％-5％w/w。

本发明的口服液体制剂还可包含一种或多种已知的药学上可接受的赋形剂，例如抗氧化剂、防腐剂和/或抗微生物剂、缓冲剂/pH调节剂、甜味剂/调味剂、粘度增强剂、亲水稳定剂及其组合。

可用于本发明的抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯(AP)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、柠檬酸、油酸乙酯、富马酸、次磷酸、苹果酸、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯甲酸苄酯、吡哆醇、乙基香草醛和其混合物。根据本发明使用的优选抗氧化剂包括BHT、BHA、AP、没食子酸丙酯、α生育酚或其任何混合物。通常，存在于本发明的组合物中的抗氧化剂的量将占组合物的总重量的约0.0001％w/w至约5％w/w，优选约0.001％w/w至约2％w/w，并且最优选约0.01％w/w至约1％w/w。

可用于本发明的缓冲剂或缓冲剂的实例包括但不限于乙酸、己二酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、磷酸钾、乙酸钠、柠檬酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乳酸钠、磷酸钠、琥珀酸及其组合。通常，缓冲剂将包含前述的组合以形成缓冲系统，例如柠檬酸和柠檬酸钠，或乙酸和乙酸钠。

可用于本发明的pH调节剂的实例包括但不限于用于调节药物组合物的pH的任何药学上可接受的酸或碱。通常用于调节药物组合物的pH的化合物的实例包括盐酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、三乙醇胺或其组合。

如果使用，缓冲剂/pH调节剂可以占组合物的约0.01％w/w至约20％w/w，优选占组合物的约0.05％w/w至约10％w/w，最优选占组合物的约0.1％w/w至约5％w/w。在某些实施方式中，存在于口服液体制剂中的缓冲剂/pH调节剂的量应当足以在储存期间产生和维持口服液体制剂的约3-8，优选约4-7，并且最优选约4-5、5-6或6-7的pH。口服液体剂型在正常储存条件下应当保持该pH至少6个月、9个月、12个月、18个月或24个月。

如本文所用的亲水性稳定剂包括亲水性赋形剂，其能够与水分子形成氢键以降低水活度，进而稳定降脂和/或降血压药物以抵抗水解。合适的亲水性稳定剂的实例包括但不限于山梨糖醇、蔗糖、乳糖、淀粉、右旋糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、甘露糖醇、木糖醇及其组合。如果使用亲水性稳定剂，其在口服液体制剂中的含量应为约0.01％-30％w/w，优选0.05％-20％w/w，并且最优选含有0.1％-10％w/w。

可用于本发明的粘度增强剂包括有机材料，例如天然或合成蜡、C₁₂-C₆₀醇、C₁₂-C₆₀酸、α-羟基脂肪酸、多羟基脂肪酸酯、多羟基脂肪酸酰胺，和无机/有机材料，例如含有锌、钙、铝或镁的金属酯络合物、气相二氧化硅和有机粘土。另外的粘度增强剂包括多元醇聚酯、甘油酯、聚甘油酯和聚硅氧烷。

蜡也适合用作本发明的组合物中的粘度增强剂。天然蜡可包括但不限于巴西棕榈蜡、地蜡(ozokerite)、蜂蜡、小烛树蜡、石蜡、矿蜡(ceresin)、细茎针草(esparto)、小冠椰子(ouricuri)、rezowax和其他已知的开采的蜡和矿物蜡。合成蜡可以包括但不限于石蜡和微晶蜡。

可包含在本发明的组合物中的更进一步的粘度增强剂是胶凝剂。胶凝剂是与水接触时会膨胀或扩张的材料。可用于本发明的胶凝剂的实例包括可溶胀聚合物，也称为渗透聚合物或水凝胶。可溶胀聚合物可以是非交联的或轻度交联的。交联可以与具有在流体存在下溶胀能力的聚合物形成共价键或离子键，并且当交联时，其不会溶解在流体中。聚合物可以是植物、动物或合成来源的。可用于本发明目的的聚合物胶凝剂包括分子量大于50,000的聚羟烷基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素(METHOCEL K 100M，获得自Dow Chemical)；分子量为5,000至5,000,000的聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)；分子量为100,000至3,000,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶；聚(电解质)络合物；具有低乙酸残留的聚(乙烯醇)；琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀混合物；包含混合有少量交联琼脂的甲基纤维素的可溶胀组合物；分子量为10,000至6,000,000的聚醚；由马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的精细分散共聚物的分散体产生的水溶胀性共聚物；N-乙烯基内酰胺的水溶胀性聚合物等。

可用于本发明的其他胶凝剂包括分子量范围为30,000至300,000的果胶；多糖类，如琼脂、金合欢胶、梧桐树胶、黄蓍胶、藻胶和瓜尔胶；

一种丙烯酸聚合物，一种羧基乙烯基聚合物，有时也称为羧基聚亚甲基，一种丙烯酸与蔗糖的聚烯丙基醚交联的聚合物，如美国专利号2,798,053和2,909,462所述，并且可作为

934、940和941及其盐衍生物获得；聚丙烯酰胺；水溶胀性茚马来酸酐聚合物；GOOD

聚丙烯酸，分子量为80,000至200,000；POLYOX^TM聚环氧乙烷聚合物，分子量为100,000至7,000,000；淀粉接枝共聚物；AQUA-KEEP^TM丙烯酸酯聚合物，其吸水性约为其原始重量的400倍；聚葡聚糖的二酯；交联聚乙烯醇和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)的混合物；聚乙二醇，分子量为4,000至100,000。具有胶凝性质的代表性聚合物描述于美国专利号6,419,954、4,915,949、4,327,725、4,207,893，和由Cleveland Rubber Company,Cleveland,Ohio出版的Scott和Roff编写的常见聚合物手册(Handbook of Common Polymers)。

粘度增强剂的其他实例包括阿拉伯胶、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、预糊化淀粉、明胶、黄蓍胶、玉米醇溶蛋白或其混合物。在某些实施方式中，粘度增强剂是水溶性的，例如聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶及其混合物。

通常，存在于本发明的组合物中的粘度增强剂的量将占组合物的总重量的约0％w/w至约10％w/w，优选约0.01％w/w至约5％w/w，并且最优选约0.05％w/w至约3％w/w。

可用于本发明的固体剂型的甜味剂/调味剂的实例包括天然和人造甜味剂，例如蔗糖、阿斯巴甜、糖精、甘草酸二钾、甜叶菊、奇异果甜蛋白及其组合。可使用的调味剂包括柠檬酸、薄荷(mint)、留兰香、薄荷油(peppermint)、冬青、茴香、核桃、杏仁、薄荷醇、柠檬、酸橙、橘子、葡萄、樱桃、覆盆子、泡泡糖、巧克力和香草提取物或油及其组合。在美国专利号6,027,746中描述了另外的口味增强剂，其通过引用并入本文。存在于口服液体制剂中的甜味剂/调味剂的量根据特定的味道特征而变化，但应当以赋予可接受的口味特征的量存在。

可用于本发明的口服液体制剂的防腐剂和/或抗微生物剂的实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、百里酚及其组合。一种或多种防腐剂和/或抗微生物剂可以以口服液体制剂的约0.001％w/w至约5％w/w，优选以口服液体制剂的约0.005％w/w至约2.5％w/w，并且最优选以口服液体制剂的约0.01％w/w至约1.0％w/w的量存在于本发明的口服液体制剂中。

本发明的口服液体制剂在标准储存条件或加速条件下是稳定的。制剂中杂质的总量可以不超过约0.1至3％，标准储存条件可以包括约20至25℃(即室温)的温度并且不超过约40％的相对湿度(RH)。在一个实施方式中，本文公开的制剂在室温下稳定18至24个月或更长时间。根据本公开的制剂的稳定性可以例如通过测量制剂的物理状态(包括pH)、任何变色的存在和化学稳定性来确定，化学稳定性通过测量药物和相关化合物(例如降解产物或原料药的已知杂质)的试验来测定。

在一些实施方式中，本公开的口服液体制剂在经受预定条件持续预定时间时是稳定的。例如，本公开的口服液体制剂可以在各种预定温度和相对湿度下储存持续限定或预定时间段，例如储存在具有常规儿童安全螺帽和带或不带压入式瓶适配器/带内浸管的孔减压器的封闭的单剂量或多剂量透明或琥珀色玻璃瓶中。在一些实施方式中，本公开的制剂在受控室温(CRT)(25℃/60％RH)下(即不需要冷藏)储存长达3个月时是稳定的，并且其表现出良好的稳定性，由此药物储存期间的分析值保持在初始药物分析的98％或更大。下表显示了在CRT储存1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更长时间的口服液体制剂的稳定性值：

含有在水中微溶、极微溶、实际上不溶或不溶的降脂和/或降血压药物的口服液体制剂的以下实施例本质上是说明性的并且不旨在以任何方式进行限制。

实施例

实施例1-依折麦布和辛伐他汀的口服溶液的制备

通过将9g对羟基苯甲酸甲酯(Spectrum Chemicals)、1g对羟基苯甲酸丙酯(Spectrum Chemicals)和1g丁基化羟基茴香醚(Sigma-Aldrich)溶解在100ml丙二醇(BioWorld)中制成储备溶液来制备防腐剂-抗氧化剂溶液。接下来，通过将2.24g柠檬酸钠二水合物(Sigma-Aldrich)和1.44g柠檬酸(TCI)溶解在50ml纯化水中来制备0.3M柠檬酸盐缓冲液，并用2M HCl(Spectrum Chemicals)将pH值调节至3.06。为了制备6ml制剂，将4.331g labrasol(Gattefosse)、128mg防腐剂-抗氧化溶液、48.2mg辛伐他汀(AstraTech)、12.4mg依折麦布(Ark Pharma)、62.5mg茴香油香料(LorAnn Oils)和61.5mg樱桃油香料(Spectrum Chemical)混合在一起以形成粉红色溶液(溶液I)。接下来，将60.1mg蔗糖(Sigma Chemicals)、60.8mg糖精钠(Spectrum Chemicals)、627.6mg储备柠檬酸盐缓冲液和912mg纯化水混合在一起以形成透明溶液(溶液II)。将溶液I和溶液II混合在一起形成最终的透明粉红色液体制剂。制剂中辛伐他汀和依折麦布的最终浓度分别为8mg/ml和2mg/ml。

实施例1中概述的程序用于制备实施例2-10。

实施例2

组分	量(％w/w)	功能
			依折麦布	0.2	API
辛伐他汀	0.8	API
			labrasol	69	稳定剂/增溶剂
丙二醇	2.0	增溶剂
			对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
			丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
			柠檬酸	0.29	缓冲剂
茴香油	1.0	调味剂
			樱桃油	1.0	调味剂
蔗糖	1.0	甜味剂
			糖精钠二水合物	1.0	甜味剂
纯化水QS AD	25	溶剂

实施例3

组分	量(％w/w)	功能
			依折麦布	0.2	API
辛伐他汀	1.6	API
			聚山梨醇酯20	42.4	稳定剂/增溶剂
丙二醇	2.0	增溶剂
			对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
			丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
			柠檬酸	0.2g	缓冲剂
茴香油	1.0
			樱桃油	1.0	调味剂
蔗糖	1.0	甜味剂
			糖精钠二水合物	1.0
纯化水QS AD	48.8	溶剂

实施例4

组分	量(％w/w)	功能
			依折麦布	0.2	API
辛伐他汀	1.6	API
			聚氧乙烯35蓖麻油	42.4	稳定剂/增溶剂
丙二醇	2.0	增溶剂
			对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
			丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
			柠檬酸	0.29	缓冲剂
茴香油	1.0	调味剂
			樱桃油	1.0	调味剂
蔗糖	1.0	甜味剂
			糖精钠二水合物	1.0	甜味剂
纯化水QS AD	48.8	溶剂

实施例5

组分	量(％w/w)	功能
			依折麦布	0.2	API
辛伐他汀	1.6	API
			聚氧乙烯35蓖麻油	21.2	稳定剂/增溶剂
Labrasol	21.2	稳定剂/增溶剂
			丙二醇	2.0	增溶剂
对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
			对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
			柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
柠檬酸	0.29	缓冲剂
			茴香油	1.0	调味剂
樱桃油	1.0	调味剂
			蔗糖	1.0	甜味剂
糖精钠二水合物	1.0	甜味剂
			纯化水QS AD	48.8	溶剂

实施例6

组分	量(％w/w)	功能
			氨氯地平	0.1	API
辛伐他汀	0.8	API
			Labrasol	22.5	稳定剂/增溶剂
聚氧乙烯35蓖麻油	22.5	稳定剂/增溶剂
			丙二醇	2.0	增溶剂
无水乙醇	2.6	增溶剂
			对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
			丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
			柠檬酸	0.2g	缓冲剂
面香油	1.0	调味剂
			樱桃油	1.0	调味剂
蔗糖	1.0	甜味剂
			糖精钠二水合物	1.0	甜味剂
纯化水QS AD	44.5	溶剂

实施例7

组分	量(％w/w)	功能
			氨氯地平	0.1	API
非诺贝特	1.6	API
			Labrasol	22.5	稳定剂/增溶剂
聚氧乙烯35蓖麻油	22.5	稳定剂/增溶剂
			丙二醇	2.0	增溶剂
无水乙醇	2.6	增溶剂
			对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
			丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
			柠檬酸	0.29	缓冲剂
茴香油	1.0	调味剂
			樱桃油	1.0	调味剂
蔗糖	1.0	甜味剂
			糖精钠二水合物	1.0	甜味剂
纯化水QS AD	43.7	溶剂

实施例8

组分	量(％w/w)	功能
			氨氯地平	0.1	API
阿托伐他汀	0.8	API
			Labrasol	22.5	稳定剂/增溶剂
聚氧乙烯35蓖麻油	22.5	稳定剂/增溶剂
			丙二醇	2.0	增溶剂
无水乙醇	2.6	增溶剂
			对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
			丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
			柠檬酸	0.29	缓冲剂
茴香油	1.0	调味剂
			樱桃油	1.0	调味剂
蔗糖	1.0	甜味剂
			糖精钠二水合物	1.0	甜味剂
纯化水QS AD	44.5	溶剂

实施例9

组分	量(％w/w)	功能
			非诺贝特	1.6	API
Labrasol	22.5	稳定剂/增溶剂
			聚氧乙烯35蓖麻油	22.5	稳定剂/增溶剂
丙二醇	2.0	增溶剂
			无水乙醇	2.6	增溶剂
对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
			对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
			柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
柠檬酸	0.29	缓冲剂
			茴香油	1.0	调味剂
樱桃油	1.0	调味剂
			蔗糖	1.0	甜味剂
糖精钠二水合物	1.0	甜味剂
			纯化水Qs AD	43.8	溶剂

实施例10

组分	量(％w/w)	功能
			阿托伐他汀	1.6	API
非诺贝特	1.6	API
			Labrasol	22.5	稳定剂/增溶剂
聚氧乙烯35蓖麻油	22.5	稳定剂/增溶剂
			丙二醇	2.0	增溶剂
无水乙醇	2.6	增溶剂
			对羟基苯甲酸甲酯	0.18	防腐剂
对羟基苯甲酸丙酯	0.02	防腐剂
			丁基化羟基茴香醚(BHA)	0.02	抗氧化剂
柠檬酸钠二水合物	0.45	缓冲剂
			柠檬酸	0.29	缓冲剂
茴香油	1.0	调味剂
			樱桃油	1.0	调味剂
蔗糖	1.0	甜味剂
			糖精钠二水合物	1.0	甜味剂
纯化水QS AD	42.0	溶剂

实施例11-依折麦布和辛伐他汀的口服制剂在环境温度下的稳定性研究。

液体制剂在环境室温下储存在密封的4盎司透明玻璃瓶中；并在适当的时间间隔抽取样品进行HPLC分析、pH测量和物理观察。下表1中提供了稳定性汇总数据：

表1.在环境温度条件下储存后的稳定性数据(23-25℃)

*CPC表示无可见颗粒的透明粉红色。

以下方法用于评价制剂：

依折麦布和辛伐他汀的HPLC检测方法

HPLC色谱柱为Phenomenex Luna C18(2)，5um，4.6mm×250mm。流动相由流动相A(MP-A)：去离子水/甲醇2:1(v/v)和流动相B：乙腈(MP-B)组成。使用以下流动相(MP)流动程序：0-7分钟，55％的MP-A；7-8分钟，55％至30％的MP-A；8-21分钟，30％的MP-A；21-21.5分钟，30-55％的MP-A。流速为1mL/min，柱温设置为35℃。

pH测量和物理观察

用pH 4.00和pH 7.00标准校准pH计，得到>97％的斜率。校准后测量口服液体制剂的pH值。在白色/黑色背景下的室内光下观察口服液体制剂。

此外，还测量了实施例2的液体制剂在纯化水中的分散性及其液滴尺寸和ζ电位，表明该制剂易于再分散在水中，并且平均液滴尺寸为99.2+/-3.8nm，ζ电位为-12.2+/-1.4mV。

以下方法可用于评估包含阿托伐他汀、非诺贝特和氨氯地平的口服制剂。

HPLC色谱柱为Phenomenex Luna C18(2)，5um，4.6mm×250mm。流动相由流动相A(MP-A)：0.2％v/v磷酸，用1M NaOH调节pH至4.0；和流动相B：乙腈/甲醇1:1(v/v)(MP-B)组成。使用以下流动相(MP)流动程序：0-7分钟，47％的MP-A；7-11分钟，47％至20％的MP-A；11-22分钟，20％的MP-A；22-22.5分钟，20-47％的MP-A。流速和柱温分别设置为1mL/min和35℃。

本文示例性描述的本发明可以在缺乏本文未具体公开的任何一个或多个元素、限制的情况下实施。因此，例如，在本文的每个实例中，任何术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”都可以用其他两个术语中的任何一个来替换。已使用的术语和表达被用作描述性术语而不是限制性术语，并且在使用这些术语和表达时不旨在排除所显示和描述的特征或其部分的任何等同物，但应认识到可以在要求保护的本发明的范围内进行各种修改。因此，应当理解，虽然已经通过优选实施方式和任选的特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，并且这种修改和变化被认为是在权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (27)

1.一种口服液体制剂，其包含：(a)降脂药物、降血压药物或其组合，其中药物在水中微溶、极微溶、几乎不溶或不溶；(b)溶解所述药物的非水性增溶赋形剂，和(c)水。

2.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其中所述降脂药物选自依折麦布、他汀类药物、非诺贝特及其盐；并且所述降血压药物选自氨氯地平、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦及其盐。

3.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其中所述药物选自：(i)依折麦布和他汀类药物或其盐的组合；(ii)依折麦布和非诺贝特或其盐的组合；(iii)依折麦布和氨氯地平或其盐的组合；(iv)他汀类药物或其盐和非诺贝特或其盐的组合；(v)他汀类药物或其盐和氨氯地平或其盐的组合；(vii)非诺贝特或其盐和氨氯地平或其盐的组合。

4.根据权利要求1所述的口服液体制剂，其中所述制剂包含0.05%-10% w/w的依折麦布，(b)0.05%-20% w/w的他汀类药物或其盐，(c)0.05%-10%的非诺贝特或其盐，(d)0.05%-20%的氨氯地平或其盐，和(e)独立地选自(a)至(d)的任何两种的组合；并且非水性增溶赋形剂稳定剂的量为基于所述口服液体制剂的总重量约10％w/w至90％w/w。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的口服液体制剂，其进一步包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自抗氧化剂、防腐剂、抗菌素、缓冲剂、pH调节剂、甜味剂、调味剂、粘度增强剂、亲水稳定剂及其组合。

6.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾及其组合。

7.根据权利要求5或6所述的口服液体制剂，其中所述抗氧化剂选自丁基化羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸及其组合。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的口服液体制剂，其中所述缓冲剂选自柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、柠檬酸钠、乙酸钠、抗坏血酸钠、磷酸氢二钠，及其组合。

9.根据权利要求5至8中任一项所述的口服液体制剂，其中所述甜味剂选自蔗糖、山梨糖醇、糖精钠、乙酰舒泛钾、木糖醇、果糖、三氯蔗糖及其组合。

10.根据权利要求5至9中任一项所述的口服液体制剂，其中所述调味剂选自柠檬酸、薄荷、留兰香、薄荷油、冬青、茴香、核桃、杏仁、薄荷醇、柠檬、酸橙、橘子、葡萄、樱桃、覆盆子、泡泡糖、巧克力和香草提取物或油及其组合。

11.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含依折麦布、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

12.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含非诺贝特或其盐、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

13.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含阿托伐他汀或其盐、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

14.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含辛伐他汀、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

15.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含依折麦布、辛伐他汀、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

16.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含依折麦布、阿托伐他汀或其盐、辛酰己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

17.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含依折麦布、非诺贝特或其盐、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

18.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含非诺贝特或其盐、辛伐他汀、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

19.根据权利要求5所述的口服液体制剂，包含非诺贝特或其盐、阿托伐他汀或其盐、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

20.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含氨氯地平或其盐、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

21.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含依折麦布、氨氯地平或其盐、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

22.根据权利要求5所述的口服液体制剂，包含阿托伐他汀或其盐、氨氯地平或其盐、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

23.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含辛伐他汀、氨氯地平或其盐、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

24.根据权利要求5所述的口服液体制剂，其包含非诺贝特或其盐、氨氯地平或其盐、聚氧乙烯35蓖麻油、辛基己酰聚氧甘油酯、一种或多种抗氧化剂、一种或多种防腐剂、柠檬酸钠、柠檬酸、蔗糖和糖精钠。

25.一种治疗高脂血症、混合型血脂异常、杂合子家族性高胆固醇血症或动脉粥样硬化性心血管疾病的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至24中任一项所述的口服液体制剂。

26.一种治疗高脂血症、混合型血脂异常、杂合子家族性高胆固醇血症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压或冠状动脉疾病的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至4和20至24中任一项所述的口服液体制剂。

27.一种制备权利要求1-24中任一项所述的口服液体制剂的方法，包括：

(a)将药物溶解在非水性增溶赋形剂中以形成透明溶液；和

(b)将(a)的溶液与含有一种或多种亲水性稳定剂的水性缓冲溶液混合以形成作为透明溶液的口服液体制剂。