CN1227484A - 药用水解纤维素颗粒剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备用于制备药物片剂的、经喷雾干燥的可压颗粒剂的方法，其中将水解纤维素用作造粒助剂，由制成的颗粒制备颗粒组合物和压制成片剂。在这些制剂中，按照颗粒剂的干重计，使用了1至97重量%药物活性成分，约3至99重量%水解纤维素，或者还有例如表面活性剂、崩解剂和抗粘附剂/流动性助剂之类常规的造粒和/或压片添加剂。

Description

药用水解纤维素颗粒剂

本发明涉及将活性药物化合物颗粒化的方法，涉及其颗粒制剂，还涉及由所述颗粒剂制成的药物片剂。更具体地说，本发明涉及利用喷雾干燥包含水解纤维素和一种或多种药物活性成份的水性浆料形成颗粒，用来制备药物片剂。本发明的方法和组合物尤其适用于那些不易在将赋形剂与药物活性成分干混后压制成片的药物活性成分，例如布洛芬和对乙酰氨基酚。

迄今，在现有技术中，布洛芬和对乙酰氨基酚都不易由其与赋形剂的干燥混合物压制成片。为了将这些难以处理的药物压制成可接受的片剂，人们已经采用了一些方法，其成效各不相同。如前所述，通常是将活性成分与各种压片添加剂包括微晶纤维素干燥混合，然后将生成的混合物压制成片。由此形成的片剂易于碎裂而且难以加工，这主要是因为片剂的硬度不够。为了克服上述问题，人们已经发现必需借助于更复杂的造粒法，例如喷雾干燥。例如，美国专利4,904,477揭示了由含有预胶凝淀粉、崩解剂和湿润剂的浆料进行布洛芬的喷雾干燥。另外，例如美国专利4,710,519揭示了一种喷雾干燥对乙酰氨基酚与粘合剂浆料的方法，其中的粘合剂可以是微晶纤维素或微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物。由此可见，现有技术着重于使用微晶纤维素作为造粒助剂。此外，美国专利4,744,498揭示了喷雾干燥高度粉碎的碳酸钙与微晶纤维素或制取微晶纤维素的前体性含水块形成的浆料。形成的产物在利用常规干混技术的维生素或其它药物制剂中被用作赋形剂。

本发明提供了一种将药物活性成分造粒的方法，它包括将水解纤维素和药物活性成分的水性浆料喷雾干燥。该方法产生较为疏松、基本上成球形的流动性颗粒制剂，该制剂可方便地压制成硬度提高、脆性降低且具有优良的溶解特性的药物片剂。另一方面，本发明提供了一种包含药物活性成分和水解纤维素的干燥颗粒的颗粒组合物，其中的水解纤维素与药物活性成分牢固粘合并将其完全包裹。再一方面，本发明提供了一种用本发明颗粒组合物压制而成的药物片剂。

在本发明有关方法的内容中，本发明使用了水解纤维素的水性浆料，这在很大程度上造成了本发明颗粒制剂性能的提高和由其制成的片剂的改良。就此而言，本发明提供了一种用于制备片剂药物剂型的颗粒组合物制备方法，它包括以下步骤：(a)将药物活性成分粒子与水解纤维素的均匀水性浆料充分混合成主要由水解纤维素和药物活性成分组成的均匀水性浆料；和(b)在低于水解纤维素碳化温度和药物活性成分熔点的温度下喷雾干燥所得的浆料，所述温度是根据喷雾干燥器排放物的温度测定的。在为了生产出喷雾干燥的、较为疏松而且基本上为球形的粒子而对喷雾干燥条件进行选择后，就能够实现本发明的优点，其中90％的颗粒大于50微米而小于500微米，颗粒直径的中值介于约150至300微米之间。本发明还宜在浆料中加入其它造粒和压片添加剂，例如粘合剂、填料、崩解剂、流动性助剂、抗粘附剂、和/或表面活性剂，由此只需加入润滑剂就可以将形成的颗粒压制成片剂。

在本发明的说明书和权利要求中，水解纤维素指纤维素经酸水解制得的纤维质物质。进行所述的水解虽然有多种不同的途径，但是制备水解纤维素的典型方法包括用无机酸(例如2.5N的盐酸)在沸点温度处理纤维质原料(例如木浆)15分钟。该处理的效果在于将聚合度(DP)降低到一个相对的常数水平。125的DP表示纤维素链包含125个葡糖酐单元。高DP值表示纤维素链较长，而较低的DP值表示链长较短。本发明所用浆料中的水解纤维素中必须至少85％具有50至550的DP。更好的是，其中必须有90％具有75至500的DP，甚至95％具有75至450的DP则还有好。稳定平均DP，即连续制备一种特定类型原浆而得到的全部水解纤维素样品的平均DP应介于125至374，介于200至300则更好。水解的原浆来源的不同造成平均DP的不同。用于本发明的水解纤维素是一种已知组合物，有关其平均DP在美国专利2,978,446和3,111,513中有更为详细的说明，本文引用并参考了其中的内容。

上述水解步骤有效地破坏了起始原料中的非纤维质组份以及纤维素的纤维性无定形结构，而形成如前所述的晶体型物质。迄今为止，常规做法是在用水洗去水解留下的酸和其它可溶残留物后将此物料干燥。常用的干燥方法是在微晶纤维素制备中常用的喷雾干燥。已经发现，该晶体型物质在造粒和加入片剂中之前进行喷雾干燥造成纤维素粒子较为致密，难以压制成片剂，产生的片剂对于常规加工来说很不稳定、易碎、缺乏足够的硬度。

出乎意料的是，使用没有预先干燥的晶体，即使用水解纤维素，提高了喷雾干燥的颗粒制剂的可压性。作为本发明要点和提供所述优点的是喷雾干燥水解纤维素与活性药物成份，或者还有表面活性剂、崩解剂和流动性助剂昆合而成的浆料这一步骤。

本发明的造粒法是由水解纤维素在水中形成的浆料开始的。浆料在此指未经加热或其它蒸发方法干燥过的、水解纤维素的水性悬浮液。但是它包括经机械方法，例如过滤去除了大量水分的水解纤维素浆料。可以将含水量由约90％降至约55％至65％，以生成合适的脱水起始原料用于本发明。本发明方法中的再生过程是通过简单地在物料中加水，然后充分搅拌进行的。更好的是，在本发明方法中用作起始原料的浆料含有15重量％至约25重量％的固体。

然后，将活性药物成份加入上述水解纤维素浆料中，充份混合所得的浆料。浆料中药物活性成分与纤维质固体之比与所述成份在成品颗粒制剂和最终片剂化药物产品中所需的比例和含量成正比。如下文所述，该值可在一个较宽的范围内变化，因为成品颗粒剂可能含有约1至97％的药物活性成分和约3至99％纤维质固体，以及可能存在的余量物质，它们是常规造粒和压片添加剂，例如粘合剂，填料、崩解剂、流动性助剂、抗粘附剂和/或表面活性剂。

最后，视需要加入足量的水，提供一固体含量尽可能高的浆料，该固体含量使得浆料可以被泵送至喷雾干燥器。尽可能提高固体含量可以尽可能减少造粒所需的能耗，而且还有益于形成的颗粒剂中颗粒大小和大小分布。在将浆料输送至喷雾干燥器之前将浆料均化成均匀的悬浮液也是有益的。

通常，浆料可包含约10-75重量％包括药物活性成分和添加剂在内的总固体。熟悉喷雾干燥的技术人员可以理解的是，浆料的粘度取决于有待喷雾干燥的浆料中的固体百分含量，而且粘度至少在一定程度上取决于药物活性成分的性质和含量(药物载量)。以布洛芬为例，它基本上不溶于水，当其与水解纤维素浆料混合时会形成粘稠的浆料，所以要求浆料中包括药物活性成分在内的固体含量不超过35重量％。

布洛芬的固体含量宜为约15-35％，约20至35％更好，约28至33％最好。相比之下，对乙酰氨基酚和盐酸伪麻黄碱分别为微溶于和易溶于水，这就允许浆料包含多至约55重量％包括对乙酰氨基酚和盐酸伪麻黄碱在内的固体。以上两种活性成分的固体含量范围宜为约35至55％，40至50％更好，约43至47％最好。

本领域技术人员还应该理解的是，所用干燥器的具体类型对本发明的实现并不重要。干燥可以利用例如盘式干燥器或塔式干燥器进行。如果使用的是盘式干燥器，以直径较大的为宜，因为较小的喷雾干燥器易于形成较小较密的颗粒，这样的颗粒可用但是不好。较好的干燥器类型是塔式干燥器，尤其是配有高压喷口的，这种干燥器经改进后适用于形成所需的粒子大小分布和流动性，这正是本发明生成的颗粒剂的特点。使用两种干燥器中任何一种，因为可以连续而不是分批地运行，都可以方便地达到较高的生产率。可以理解的是，不论使用的是何种干燥器，干燥器的自动化是十分重要的，而且可能影响生成的颗粒的大小和特性。就此而言，为了就具体的水解纤维素和药物活性成分混合物优化过程，可能需要进行一些试验。

在喷雾干燥形成浆料的过程中，本方法的一个重要方面是控制喷雾干燥器内的温度。可以注意控制干燥器的排放口的温度以避免水解纤维素的碳化和/或药物活性成分的融解。高于约120℃的排放口温度将使纤维素碳化，因此，排放口温度不能超过该值。在干燥低熔点活性成分如布洛芬时，排放口温度必须维持在活性成分的熔点以下。如果是布洛芬，最高温度应该以约70℃为宜，但是对乙酰氨基酚能够耐受高至约90℃的排放口温度。所以，干燥器的排放口温度必须针对具体的活性药物成份来选择。介于约60℃至约105℃的温度是适宜的，优选的温度是介于约60℃至约95℃。

在喷雾干燥后，喷雾干燥过的颗粒产品通常含有10重量％以下的水分。为了获得含水量为优选的5％或最优选的2.5％或更低的颗粒物料，宜与喷雾干燥器相联地设置一流化床式干燥器。振动型或非振动型流化床式干燥器都适用于这最后的干燥步骤，该步骤不改变颗粒粒子的结构和大小，而只是进一步去除其中的水分。

根据本发明第二方面的内容，生成的颗粒组合物包含(a)约1至97重量％(以5这95％为佳)药物活性成分粒子和(b)约3至99重量％(以5至90％为佳)与药物活性成份粒子紧密粘合并将其完全包裹的水解纤维素。较好的是，所述的组合物是这样的，即其中约90％颗粒大于约50微米并小于约500微米，颗粒大小的中值介于约150至300微米。

本发明经喷雾干燥的颗粒组合物及其制备方法使它们适用于几乎所有的药物活性成分及它们的混合物，不论活性成分是水溶性的还是非水溶性的。这类药物活性成分中典型的有：镇痛剂，例如对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、萘普生、对乙酰氨基酚加可待因和萘磺酸右丙氧芬；抗菌素，例如红霉素、头孢菌素类和盐酸米诺环素；抗癫痫药，例如苯琥珀胺、苯妥英钠和丙戊酸钠；抗组胺药，例如马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸曲普利啶；咳嗽和感冒药，例如氢溴酸右美沙芬、硫酸麻黄碱、愈创甘油醚、盐酸苯丙醇胺、盐酸异丙嗪和盐酸伪麻黄碱；心血管药，例如卡托普利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、地尔硫、纳多洛尔、盐酸罂粟碱、盐酸普鲁卡因胺、盐酸普萘洛尔、葡糖酸奎尼丁、硫酸奎尼丁和硝苯地平；胃肠道药，例如西米替丁、盐酸洛哌丁胺、雷尼替丁和法莫他汀；呼吸道药，例如硫酸沙丁胺醇、氨茶碱和茶碱。

为了生产可直接压片的颗粒剂，还宜将本发明的颗粒组合物以及制备该颗粒组合物的浆料配制成含有微量的常规造粒和/或压片添加剂，例如表面活性剂、粘合剂、填料、崩解基、抗粘附剂和/或流动性助剂。

合适的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛基钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如TWEEN^聚山梨醇酯和脱水山梨醇脂肪酸酯，例如SPAN^脱水山梨醇酯。本发明方法优选十二烷基硫酸钠。表面活性剂的含量可以是组合物干重的约0.01-1％，以0.15-0.25％为佳，约0.15-0.22％最好。

合适的崩解剂包括交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、淀粉甘醇酸酯钠、瓜尔树胶、铝硅酸镁、甲基丙烯酸与二乙烯苯的共聚物、藻酸钾、淀粉、预胶凝淀粉或上述两种或两种以上的混合物。适用于本发明的含量介于组合物干重的约0.1-5％这一较宽范围内，以约0.25％至约3％为宜。优选的崩解剂是交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮和淀粉甘醇酸酯钠，或者是它们的混合物。

流动性助剂或具有抗粘附作用的流动性助剂也可以加在本方法和颗粒组合物中，例如胶体二氧化硅，适宜的含量介于约0.1-3％，以0.5-1％为宜，0.7-0.8％最好。

这些常规添加剂可以简单地加到制取本发明颗粒剂的浆料中。但是，本领域技术人员可以理解的是，最适用于某具体制剂的所述添加剂的添加次序和含量可能需要在上述可变范围内进行优选。例如，对于非水溶性或微溶性添加剂的造粒来说，通常以在加入活性物质之前添加表面活性剂为宜。

布洛芬制剂及对乙酰氨基酚与盐酸伪麻黄碱混合物的制剂是代表了各种不同制剂难题的代表性药剂。正是这些极端化的例子显示了本发明技术对于多种活性药剂的广泛适用性。在后文中，百分比都是组合物中固体的重量含量。

对于本发明的布洛芬可压颗粒制剂来说，根据生产出的片剂的重量，布洛芬的含量可介于约40-90％，以60至70％为佳，63至67％最好。对乙酰氨基酚与盐酸伪麻黄碱混合物可含有40至90％，以60至90％为佳，以75至85％为最好的前一种活性药物和2至10％，以3至8％为佳，以4至5％为最优的后一种活性药物。由于活性药物成份含量的差异，水解纤维素含量的变化与活性成分的含量成反比。对布洛芬来说，水解纤维素的含量可为20至45％，以30至36％为佳，30至33％最好。相比之下，对包含对乙酰氨基酚与盐酸伪麻黄碱混合物的片剂来说，水解纤维素的含量为约5至50％，以10至40％为佳，11至13％最好。对于其它活性药物成份来说，水解纤维素的含量介于固体的3至99％。根据具体物质的性质，需要传递的活性药物的剂量，以及制剂中是否使用了其它添加剂，其它药物活性成分的百分比可介于约1至97％。

本发明的片剂化组合物包含上述颗粒组合物和约0.5重量％至约3重量％可配伍的药学上可接受的润滑剂，以片剂总重的0.75％至2％为佳，1至1.5％更好。润滑剂将压片机的磨耗降至最小，而且尽可能减少物料与工具表面的粘附。合适的润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油、滑石粉、十八烷基富马酸钠以及它们的混合物。

以下实施例是用来说明本发明的而不是限制其范围。这些实施例说明了本发明的最佳实施方案，其中包括颗粒组合物的特性，制备这些组合物的方法，在颗粒组合中加入表面活性剂、崩解剂和抗粘附剂/流动性助剂之类造粒和压片添加剂，以及使用塔式喷雾干燥器。列举了两种截然不同的药物成份以说明多种物质可以成功地被配制成本发明的经喷雾干燥可压颗粒剂。据信，本发明适用于许多其它活性成份，即使它们可以由干燥混合物或利用其它一种技术直接压片。使得本发明适于生产易于压片的药物活性成分的优点是本发明达到的生产性能一致性高于常规的片剂的高生产力，正如后文对应于布洛芬制剂及对乙酰氨基酚与盐酸伪麻黄碱混合物的实施例1至3所证明的。本发明的好处还在于较为宽松的压片条件，这就减少了压片机、工具和冲模的损耗。

为了进行比较，实施例4与实施例2直接相对，所不同的是实施例4是由另一种来源的纤维素即微晶纤维素制得的。该物质与本发明水解纤维素的区别在于它是预先喷雾干燥过然后再生成浆料的。使用这种预先喷雾干燥过的物质产生的颗粒剂其可压性不如本发明水解纤维素颗粒剂。从实施例2和4中以相同压力制备的片剂其硬度的普遍下降可以清楚地看出这一点。

在实施例中，所有的百分比都是按重量计的，除非另作说明。在这些实施例中，除非另作说明，所用的材料为：胶体二氧化硅(Cab-O-Sil^,Cabot Corp.,Cab-O-Sil Div.,Tuscola,Illinois)；交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol^,FMC Corporation,Philadelphia,PA)；布洛芬(Albemarle Corp.,Baton Rouge,LA)；对乙酰氨基酚(Hoechst-Celanese,Bishop,TX)；盐酸伪麻黄碱(Ganes Chemical,Caristadt,NJ)；塔式干燥器，由NIRO Inc.制造，Colombia,MD)。

实施例1

将58.400千克水解纤维素水性浆料(21％固体)加入用Lightnin^搅拌器搅拌的208升槽中。将0.064千克十二烷基硫酸钠在去离子水中制备成溶液，然后加入浆料中。向槽中顺次加入0.31千克胶体二氧化硅，1.100千克交联羧甲纤维素钠和26.264千克布洛芬。向槽中加入足量的去离子水使得总的加水量达到47.20千克。这使浆料中的固体降至27.09％。搅拌混合一段短时间后，将搅拌器换成高剪切搅拌器，使用该搅拌器直至浆料变得均匀。用Brookfield LVT粘度计在18℃测得的平均粘度为4611厘泊。用宽度为2.44米(8英尺)高5.94米(19.5英尺)的高塔式干燥器喷雾干燥该浆料。该干燥器配有喷口内设有2.0毫米插片的高压喷口。用九级Moyno泵以6550千帕的压力将浆料输送至干燥器。干燥器的排放温度为69.5℃。与塔式干燥器出口连接的是振动型流化床式干燥器，设置该干燥器是为了提高产品的干燥度。该干燥器以68℃的平均温度运行，产生含水量2.28％的产品。喷雾干燥这样的浆料需要16分钟。由Microtrac^仪测得粒子大小分布显示，90％的粒子小于482.19微米；中值粒子大小是274.21微米；10％粒子小于162.71微米。按照干重计，颗粒的组成为65.66％布洛芬，30.66％水解纤维素，0.16％十二烷基硫酸钠，2.75％交联羧甲纤维素钠和0.77％胶体二氧化硅。

将990克干燥后的颗粒物料和10克润滑剂(Sterotex^K，经氢化的大豆油和蓖麻油的混合物，Karlsharmns Co.,Div.of Abitec,Columb,Ohio)加入Patterson-Kelly“V”型混合机中混合10分钟。预先，Sterotex^K已经经#60U.S.标准筛过筛。使用9.5毫米的特殊凹形模具。如表1所示，利用Erweka Multi-check Tester测定了10片片剂的性能。

表1

平均片剂性能

压力    片剂重量    相对标准偏差    片剂硬度    相对标准偏差

(kg)    (mg)        (％)            (kP)        (％)

206     308          0.5             9.4         3.2

418     309          0.4             16.7        2.1

630     310          0.6             11.4        10.2

823     311          0.5             9.6         10.3

1046    311          0.5             8.3         17.1

1251    311          0.6             9.1         11.3

实施例2

将45.790千克水解纤维素水性浆料(21％固体)加入264.8升的Ross DoublePlanetary混合机中。将0.160千克十二烷基硫酸钠直接加入浆料中，然后用去离子水稀释。依次向混合机中加入0.584千克胶体二氧化硅，0.560千克交联羧甲纤维素钠，65.168千克对乙酰氨基酚和3.192千克盐酸伪麻黄碱。再向混合机中加入去离子水使得总的加水量达到61.603千克。这使浆料中含有43.72％的固体。在将所有组份充分混合后，将浆料通过Ross均质器一次，然后加入维持罐中。用Brookfield LVT粘度计在23测得的平均粘度为1312厘泊。将该浆料从维持罐泵送到宽2.44米(8英尺)高5.94米(19.5英尺)的高塔式干燥器。该干燥器配有喷口内设有2.0毫米插片的高压喷口，并以4482千帕的压力运行。该干燥操作需要28分钟，生成36.97千克干燥的颗粒产物。该颗粒物料的含水量为0.54％。Microtrac^仪测得的其粒子大小分布显示，90％的粒子小于359.99微米；中值粒子大小是171.56微米；10％粒子小于18.67微米。按照干重计，颗粒的组成为81.46％对乙酰氨基酚，4.89％盐酸伪麻黄碱，12.02％交联羧甲纤维素钠，0.2％十二烷基硫酸钠，0.7％交联羧甲纤维素钠和0.73％胶体二氧化硅。将990克颗粒产物和10克硬脂酸(J.T.Baker)在Patterson-Kelly“V”型混合机中混合5分钟，然后在Stokes B2压片机上用12.7毫米的标准模具制备成片剂。如表2所示，利用Erweka Multi-check Tester测定了10片片剂的性能。

表2

平均片剂性能

压力     片剂重量    相对标准偏差    片剂硬度    相对标准偏差

(kg)     (mg)        (％)            (kP)        (％)

600       615         0.4             7.3         3.2

783       613         0.3             8.6         2.8

1003      616         0.5             11.4        5.8

1172      612         0.4             10.0        8.2

1384      616         0.3             12.7        12.8

1613      617         0.3             12.7        21.9

1800      612         0.3             10.6        22.2

2009      613         0.3             9.2         11.5

实施例3

将87.600千克水解纤维素水性浆料(21％固体)加入264.8升的Ross DoublePlanetary混合机中。然后将0.096千克十二烷基硫酸钠直接加入浆料中，再用去离子水稀释。然后向混合机中顺次加入0.462千克胶体二氧化硅，1.65千克交联羧甲纤维素钠和39.396千克布洛芬。再向槽中加入去离子水使得总的加水量达到70.796千克。生成的浆料含有29.8％的固体。在将所有组份充分混合后，将浆料通过Ross均质器一次，然后加入维持罐中。用Brookfield LVT粘度计在20℃测得的粘度为2038厘泊。将该浆料从维持罐泵送到宽2.44米(8英尺)高5.94米(19.5英尺)的高塔式干燥器。该干燥器配有喷口内设有2.0毫米插片的高压喷口，并以3447千帕的压力运行。该干燥操作需要约4小时。与塔式干燥器联接一振动流化床式干燥器。出自流化床式干燥器的颗粒物料的含水量为3.80％。Microtrac^仪测得的粒子大小分布显示，90％的粒子小于535.80微米；中值粒子大小是298.91微米；10％粒子小于149.38微米。用Sonic Sifer以振幅3对粒子大小分布进行了2分钟更完全的测定。在此测定之前，样品先经30目筛网过筛。如此测得的粒子大小分布显示，1.89％(30-50目，297-590微米)；18.87％(50-60目，250-297微米)；32.08％(60-80目，177-250微米)；16.98％(80-100目，149-177微米)；7.55％(100-120目，125-149微米)；16.98％(120-170目，88-125微米)；5.66％(＜170目，88微米)。该颗粒按干重计的组成与实施例1的相同。

将990克颗粒产物和10克Sterotex K(经氢化的大豆油和蓖麻油的混合物，Karlsharmns Co.,Div.ofAbitec,Columbia,Ohio)在Patterson-Kelly“V”型混合机中混合5分钟，然后在Stokes B2压片机上用9.5毫米的标准凹形模具制备成片剂。如表3所示，利用Erweka Multi-check Tester测定了10片片剂的性能。

表3

平均片剂性能

压力    片剂重量    相对标准偏差    片剂硬度    相对标准偏差

(kg)    (mg)        (％)            (kP)        (％)

209      313         1.2             7.6         5.8

399      313         0.9             14.0        2.4

598      314         0.8             9.4         7.8

827      311         1.0             8.4         8.9

1017     312         0.9             8.0         11.8

实施例4

在用Cowles搅拌器搅拌的208.2升罐中加入28.848千克去离子水和7.212千克微晶纤维素(Avicel^PH-101,FMC Corporation,Philadephia,PA)。将微晶纤维素分散在水中形成匀浆。然后，在浆料中直接加入0.120千克十二烷基硫酸钠，再用去离子水稀释。在罐中顺次加入0.438千克胶体二氧化硅，0.420千克交联羧甲纤维素钠，48.876千克对乙酰氨基酚和2.943千克盐酸伪麻黄碱。再向混合机中加人去离子水使得总的加水量达到44.485千克。这使浆料中含有44.48％的固体。在将所有组份充分混合后，将浆料加入维持罐中。用Brookfield LVT粘度计在22℃测得的粘度为1319厘泊。将该浆料从维持罐泵送到宽2.44米(8英尺)高5.94米(19.5英尺)的高塔式干燥器(Niro,Inc.,Columbia,MD制造)。该干燥器配有以4826千帕的压力运行的高压喷口。该干燥操作需要15分钟，生成28.12千克干燥的颗粒产物。该颗粒物料的含水量为1.21％。Microtrac^仪测得的其粒子大小分布显示，90％的粒子小于573.20微米；中值粒子大小是282.52微米；10％粒子小于156.37微米。颗粒按干重计的组成与实施例2的相同，所不同的是因使用微晶纤维素而非本发明水解纤维素造成的纤维素含量差异。

将990克颗粒产物和10克硬脂酸(J.T.Baker)在Patterson-Kelly“V”型混合机中混合5分钟，然后在Stokes B2压片机上用12.7毫米的标准模具制备成片剂。如表2所示，利用Erweka Multi-check Tester测定了10片片剂的性能。

表4

平均片剂性能

压力    片剂重量    相对标准偏差    片剂硬度    相对标准偏差

(kg)    (mg)        (％)            (kP)        (％)

313      620         0.3             3.2         5.0

631      623         0.4             6.8         3.8

888      623         0.2             9.4         3.2

1163     615         0.2             8.5         33.8

1496     620         0.2             6.2         10.4

1806     610         0.7             7.1         14.4

2146     627         0.9             8.5         13.3

Claims (14)

1．一种制备用于压制药物片剂的颗粒剂的方法，它包括以下步骤：(a)将药物活性成分与均匀的水解纤维素水性浆料充分混合，形成主要由药物活性成分和水解纤维素组成的匀浆，和(b)在低于水解纤维素碳化温度和药物活性成分熔点的温度下喷雾干燥所得的匀浆。

2．根据权利要求1所述的方法，它还包括以下步骤：回收疏松的、基本上为球形的颗粒组合物，其中90％颗粒大于50微米并小于500微米，中值颗粒大小介于150至300微米。

3．根据权利要求1或2所述的方法，其中在喷雾干燥步骤中使用的水性浆料主要由以下物质组成，按干重计的1重量％至97重量％药物活性成分和3重量％至99重量％水解纤维素。

4．根据权利要求3所述的方法，其中的药物活性成分选自：镇痛剂、抗菌素、咳嗽和感冒药、抗癫痫药、抗组胺药、心血管药、胃肠道药、呼吸道药、维生素、和上述药物两种或两种以上的混合物。

5．根据权利要求4所述的方法，其中的药物活性成分选自：布洛芬、对乙酰氨基酚和伪麻黄碱。

6．根据权利要求5所述的方法，其中所得的浆料包含一种或多种可配伍的药学上可接受的添加剂，它们选自：0.01至1重量％表面活性剂、0.1至5重量％崩解剂和0.1至3重量％抗粘附剂/流动性助剂。

7．一种用于压制药物片剂的疏松球形颗粒组合物，它主要由以下物质组成：1重量％至97重量％药物活性成分和3重量％至99重量％水解纤维素。

8．根据权利要求7所述的组合物，其中包含经喷雾干燥的、主要由药物活性成分和水解纤维素组成的粒子，其中的水解纤维素与药物活性成分紧密粘附并将其完全包裹。

9．根据权利要求7所述的组合物，其中90％颗粒大于50微米而小于500微米，中值颗粒大小介于150至300微米。

10．根据权利要求7、8或9所述的组合物，其中的药物活性成分选自：镇痛剂、抗菌素、咳嗽和感冒药、抗癫痫药、抗组胺药、心血管药、胃肠道药、呼吸道药、维生素、和上述药物两种或两种以上的混合物。

11．根据权利要求10所述的组合物，其中的药物选自：布洛芬、对乙酰氨基酚和伪麻黄碱。

12．根据权利要求7、8或9所述的组合物，其中还包含一种或多种可配伍的药学上可接受的添加剂，它们选自：0.01至1重量％表面活性剂、0.1至5重量％崩解剂和0.1至3重量％流动性助剂。

13．一种压制药物片剂，其中包含可配伍的药学上可接受的润滑剂和权利要求7、8、9或11所述的组合物。

14．一种压制药物片剂，其中包含可配伍的药学上可接受的润滑剂和权利要求10所述的组合物。