JPH0153249B2

JPH0153249B2 -

Info

Publication number: JPH0153249B2
Application number: JP5705681A
Authority: JP
Inventors: Katsunobu Oonishi; Masanori Kashino; Toshio Kaneko; Satoru Yamagiwa; Kimio Tateishi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-04-17
Filing date: 1981-04-17
Publication date: 1989-11-13
Also published as: JPS57171918A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はテオフイリン徐放性顆粒を主要な構成
成分とするテオフイリン徐放性組成物に関する。テオフイリンは気管支喘息の対症療法剤として
実地診療上広く繁用されている薬物である。しか
しながら、テオフイリンは以下に述べるごとく、
その投薬管理が非常に困難な薬物であることが古
くから指摘されて来た。第一に、この薬物の有効
血中濃度がきわめて狭いものであることが指摘さ
れる。すなわち、その最小有効濃度と最大有効濃
度との間の範囲は10〜20μｇ／mlであることが、
研究者の間でほぼ一致しており、最小と最大はわ
ずかに２倍でしかない。第二に、この薬物につい
ては有効血中濃度と副作用発現血中濃度との差が
小さく、きわめて接近したものであることが指摘
される。すなわち、血中濃度が25μｇ／mlを越え
ると種々の副作用が現われることが知られてお
り、なかでも約40μｇ／mlを越えるとけいれん発
作が生じ、その予後はきわめて悪いと言われてい
る。また第三に、この薬物の生物学的半減期が短
く、約６時間程度のものであることが指摘され
る。すなわち常に一定の血中濃度を維持するため
には、１日４回６時間ごとの投薬が必要である。
従つて気管支喘息の発作を事前予防するためには
患者は日常的に１日４回も服用するという煩雑さ
を負わなければならない。このように多数回の投与によつて血中濃度を維
持することを本発明において頻回投与による持続
化と呼び持続性製剤による持続化と区別すること
にするが、この頻回投与による持続化が患者にも
たらす負担は実に大きく、事実上不可能となるこ
とさえある。特に気管支喘息の発作は明け方に起
こることが多いから、就寝前に服用しただけでは
その発作を十分に予防することができない。従つ
て、患者は明け方の発作から逃れるために頻回投
与の負担、例えば明け方近くの服用の苦痛を負わ
なくてはならない。このような事情から長時間作用型のテオフイリ
ン持続性製剤の開発が要求されており、テオフイ
リンの有効血中濃度を持続化する試みが多数の研
究者によつてなされて来た。すなわち、１日２回
の服用により、少くとも１日４回の頻回投与によ
る持続化と同等の効果をもたらす持続性製剤の提
供を課題として研究がなされて来た。しかしまだ
完全なる解決が与えられてはいないのが現状であ
る。かかる事情から本発明者は先にテオフイリン持
続性製剤組成物なる発明をなした。また当該発明
は特願昭55−24115（特開昭56−122311号公報に係
るものとして特許出願された。当該出願は特許請求の範囲の項に記載されるご
とく、テオフイリンの遅放性顆粒と速放性顆粒と
を構成成分とする製剤組成物において、遅放性顆
粒中にエチルセルローズが配合されていることを
特徴とするテオフイリン持続性製剤組成物なる発
明を開示しようとするものである。その後、本発明者は引続きテオフイリンの持続
化について検討をおこなつた。その結果、テオフ
イリン持続性製剤には持続性製剤一般に共通する
以下に指摘するごとき二つの欠点が特に顕著に現
われることを知るに至つた。 (i) すなわち、一般に持続性製剤においては
AUC（（血中濃度曲線の線下面積）が低下する。
AUCとは血中濃度曲線において特定の経過時
間内における曲線下の面積を言い、具体的には
当該経過時間内における血中濃度の累積量を示
すものである。従つて、例えば投与直後から12
時間経過までのAUC値は、当該医薬品の吸収
量、すなわち吸収率の大小を示すものとなる。
一般に持続化のための製剤的処理を加えた場合
には血中濃度の初期上昇を抑制しようとするあ
まり、とかく吸収率自体をも低下させてしまう
傾向がある。しかし、持続化処理の代償として
吸収率をも低下せしめることは望ましいことで
はなく、たとえ持続性製剤と言えども、その吸
収率は、頻回投与して持続化する場合の吸収率
と比較して、これに劣るものであつてはならな
い。 (ii) 次に一般に持続性製剤においてはCV（変動係
数）が増加する。CVとは数個の試料個体につ
いてAUCを求めた場合、その平均値に対する
標準偏差の大きさを言い、具体的には吸収率に
おけるバラツキ、すなわち吸収における個体差
の大きさを示すものとなる。一般に持続化のた
めの製剤的処理を加えた場合には当該製剤の崩
壊および医薬品の溶出を抑制しようとするあま
り崩壊および溶出に対する個体差の影響が増幅
される結果となり、とかく吸収率におけるバラ
ツキ、すなわちCVを増大させてしまう傾向が
ある。しかし、持続処理の代償として吸収率に
おけるバラツキをも増大せしめることは望まし
いことではなく、たとえ持続性製剤と言えど
も、そのCVは、頻回投与して持続化する場合
のCVと比較してこれに劣るものであつてはな
らない。本発明者が各種のテオフイリン持続性製剤につ
いて検討した結果によれば、当製剤においては上
記二つの欠点が特に著しく現わることが知られ
た。従つて、テオフイリンの望ましい持続性製剤
は、持続化のための製剤的処理を加えて単に消化
管内における溶出を制御したものであるばかりで
なく非持続性製剤との比較において、持続性製剤
一般に共通する上記二つの欠点を解決したもので
なくてはならない。これを具体的な目標として示
せば、以下の三つの条件を同時に満足することで
ある。 (1) 消化管内でのテオフイリンの溶出が、非持続
性製剤の溶出に比較して、制御されたものとな
ること。 (2) 12時間毎に投与した場合、そのAUCが非持
続性製剤を６時間毎に投与した場合のAUCに
比較して、それとほぼ同等となること。 (3) 12時間毎に投与した場合、そのCVが非持続
性製剤を６時間毎に投与した場合のCVに比較
して、それとほぼ同等となること。本発明者はかかるテオフイリン含有製剤組成物
を得ることを目的として種々検討をおこなつた。
その結果、テオフイリン顆粒を油脂、ロウ、高級
脂肪酸、高級アルコール、多価アルコールまたは
これらの混合物であつて融点が40℃以上であるも
のおよび疎水性微粉末状物質とからなる皮膜によ
つて被覆することにより所期の目的が達成され得
ることを知り、本発明を完成するに至つた。以下に本発明を詳細に説明する。本発明において油脂とは例えば硬化ヒマシ油
（ラブリワツクス）であり、ロウとは例えばカル
ナウバロウ、ミツロウであり、高級脂肪酸とは例
えばステアリン酸、バルミチン酸であり、高級ア
ルコールとは例えばセチルアルコール、ステアリ
ルアルコールであり、多価アルコールとは例えば
ポリエチレングリコール6000である。以上を本発
明に係る皮膜のＡ成分と呼ぶことにする。次に皮膜中にはステアリン酸のカルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク又はこれらの混
合物使用され、本発明に係る皮膜のＢ成分と呼ぶ
ことにする。本発明に係る皮膜はＡ成分およびＢ成分よりな
るが、Ａ成分は皮膜中に存する以外に、テオフイ
リン徐放性顆粒において皮膜部分を除いたテオフ
イリン含有素顆粒中に存することもある。これは
テオフイリン徐放性顆粒の製造法に関係する。す
なわち、Ａ成分を含まないテオフイリン含有素顆
粒をミキサーに入れ、Ａ成分の融点附近の温度に
加温しながらＡ成分およびＢ成分を加えて転動処
理する場合にはテオフイリン含有素顆粒にＡ成分
およびＢ成分からなる皮膜が被覆している徐放性
顆粒が得られる。これに対し、Ａ成分をあらかじ
め組成中に配合したテオフイリン含有素顆粒を用
意し、ミキサーに入れ、Ａ成分の融点附近の温度
に加温しながらＢ成分を徐々に加えて転動処理す
る製造法があり、この場合にはＡ成分を含むテオ
フイリン含有素顆粒にＡ成分およびＢ成分からな
る皮膜が被覆している徐放性顆粒が得られる。Ａ成分はテオフイリン徐放性顆粒中に３〜30％
（Ｗ／Ｗ）配合されること、またＢ成分はテオフ
イリン徐放性顆粒中に５〜40％（Ｗ／Ｗ）配合さ
れることが望ましいが、本発明は特にこれらの条
件に限定されない。テオフイリン徐放性顆粒はまずテオフイリン含
有素顆粒を製造し、次にこれにＡ成分およびＢ成
分を皮膜化せしめる徐放化処理をおこなうことに
よつて製造する。テオフイリン含有素顆粒は湿式常法により製造
することができ、例えば以下のごとくおこなえば
よい。まず、テオフイリン所要量に必要によりＡ
成分を加え、これに結合剤溶液を加えてヘンシエ
ルミキサーまたはスーパーミキサーにより練合
し、スクリーンメツシユ1.0mmの押出造粒機で造
粒し、60℃で乾燥し、スピードミルで整粒すれば
よい。結合剤としては例えばポリビニルピロリド
ンＫ−30あるいはヒドロキシプロピルセルロース
を使用することができる。次に徐放化処理は例えば以下のごとくおこなえ
ばよい。テオフイリン含有素顆粒をヘンシエルミ
キサーまたはスーパーミキサーあるいはコーテイ
ングパンに入れ、Ａ成分の融点温度以上の温度に
加温しながらＡ成分およびＢ成分又はＢ成分のみ
を数回に分けて加え、転動処理し、最後に篩分す
ればよい。本発明のテオフイリン徐放性組成物は主として
顆粒剤、錠剤、カプセル剤であるが、これら組成
物はテオフイリン徐放性顆粒を主要な構成成分と
して、これに適宜賦形剤を加え、それぞれ常法に
より製造すればよい。テオフイリン徐放性顆粒はそのまま本発明の顆
粒剤としてもよく、また適宜に賦形剤、結合剤を
加えて本発明の顆粒剤とする。またさらに必要に
より滑沢剤を加え硬カプセルに充填すれば本発明
のカプセル剤とすることができる。また、テオフ
イリン徐放性顆粒に賦形剤、崩壊剤あるいは別に
用意した外層用顆粒を加え、さらに滑沢剤を加え
て打錠すれば、本発明の錠剤とすることができ
る。次に本発明の効果を以下に記載する効果例をも
つて説明する。効果例１試料対照試料実施例１記載のテオフイリン含有素顆粒検体試料実施例１記載においてラブリワツクスおよび
ステアリン酸カルシウムの添加量を変え、徐放
性顆粒中におけるラブリワツクスおよびステア
リン酸カルシウムの配合量が(イ)10％および10
％、(ロ)10％および20％、(ハ)10％および30％であ
る三種類の徐放性顆粒方法第九改正日本薬局方崩壊試験法の項に規定され
る第１試験液（37℃に保温）に試料を入れ振とう
した。２時間後、同項に規定される第２試験液
（37℃に保温）に試料を移し、振とうし、経時的
にサンプリングし、水で希釈して27nmの吸光度
を測定し溶出量を求めた。結果結果を図１に示す。図１より本発明組成物は本
発明に係る製剤的処理が加えられることによつて
消化管内における溶出の制御されたものであるこ
とが判明する。効果例２試料対照試料一錠当りテオフイリン160mg、コーンスター
チ48mg、ポリビニルピロリドン（Ｋ−30）７
mg、カルボキシメチルセルロースカルシウム
3.5mg、ステアリン酸カルシウム1.5mgを含有す
る錠剤を常法により製造し、対照試料とした。
当該錠剤は一錠当りテオフイリン160mgを含有
する。検体試料一錠当りテオフイリン徐放性顆粒245mg、ア
ビセル39.5mg、乳糖44.5mg、カルボキシメチル
セルロースカルシウム5.6mg、ステアリン酸カ
ルシウム0.4mgを含有する錠剤を常法により製
造し、検体試料とした。なお、テオフイリン徐
放性顆粒245mgはテオフイリン160mg、ラブリワ
ツクス20mg、ポリビニルピロリドン（Ｋ−30）
20mg、ステアリン酸カルシウム45mgから構成さ
れており、後記実施例１記載の方法により製造
した。当該錠剤は一錠当りテオフイリン160mgを含
有し、またテオフイリン徐放性顆粒中にはラブ
リワツクスが8.2％およびステアリン酸カルシ
ウムが18.4％配合されている。方法年齢27〜44才（平均36才）、体重59.5〜70Kg
（平均64.4Kg）の健康な成人男子11名を対象とし、
二つのグループに分け、対照試料および検体試料
の投与をクロスオーバーせしめた。対照試料は１回１錠づつ１日４回、10日間連続
投与した。また検体試料は１回２錠づつ１日２
回、10日間連続投与した。第11日目（測定日当
日）においては、対照試料については朝の最初の
採血の直後および６時間経過後の２回にそれぞれ
１錠づつを投与し、また検体試料については朝の
最初の採血の直後に２錠を投与した。朝の最初の採血から始めて12時間経過後まで経
時的に１回３mlづつ採血し、血中テオフイリン濃
度を測定した。測定はまず血液からプラズマを分
離し、抽出し、高速液体クロマトグラフイー法に
より273nmの吸光値を求めておこなつた。また
AUCは対照ごとの血中濃度曲線から台形法によ
つて求めた。結果各対象についてのUC値（投与後12時間経過時
までのAUC値）、Ｒ値およびこれらの平均値、標
準偏差、CV値を表１に示す。なお、Ｒ値はＲ＝検体試料投与におけるAUC値／対照試料投与にお
けるAUC値×100％によつて算出し、またCV値は CV＝標準偏差／平均値×100％によつて算出した。表１より以下の二点が明らかとなる。 (イ) Ｒの平均値は92.83％である。つまり、検体
試料は持続化のための特別の製剤的処理が加え
られたものであり、従つてそうした製剤におけ
る一般的傾向として吸収率が低下することが予
想されるにもかかわらず、実際にはその傾向は
見られず、特別の製剤的処理が加えられていな
い対照試料の吸収に比較してそれにかなり接近
したものである。 (ロ) 検体試料におけるCVは31.78％である。つま
り、検体試料は持続化のための特別の製剤的処
理が加えられたものであるから、そうした製剤
における一般的傾向としてCVの値が大きくな
ることが予想されるにもかかわらず、実際には
その傾向は見られず、特別の製剤的処理が加え
られていない対照試料のCVに比較してそれと
同等である。以上、効果例１および効果例２の結果より、
本発明組成物が前記した本発明の課題を解決す
るものであることが判明する。

【表】以下に記載する実施例をもつて本発明をさらに
詳細に説明する。実施例１ヘンシエルミキサー（FM−75型）にテオフイ
リン10.0KgおよびPVP Ｋ−301Kgを水２に溶解
した溶液を入れ、練合した。この練合物を1.0mm
のスクリーンで押出造粒し、60℃で乾燥し、16メ
ツシユのスピードミルで整粒し、テオフイリン含
有素顆粒とした。次にヘンシエルミキサーに当該
素顆粒3.4Kgとラブリワツクス0.2Kgを入れ、80℃
に加温しながら、530rpmで転動させ、ラブリワ
ツクスが溶融したときステアリン酸カルシウム
0.4Kgを添加し、さらに５分間転動させた。これ
を12メツシユから24メツシユの篩で篩分し、徐放
性顆粒とした。当該徐放性顆粒中におけるラブリ
ワツクスおよびステアリン酸カルシウムの配合量
はそれぞれ５％および10％である。実施例２ヘンシエルミキサーにテオフイリン10.0Kgおよ
びラブリワツクス1.3Kgをとり、均一に混合した
後、PVP Ｋ−30 1.2Kgを水２に溶解した溶液
を加えて練合した。この練合物を0.9mmのスクリ
ーンで押出造粒し、60℃で乾燥し、16メツシユの
スピードミルで整粒し、テオフイリン含有素顆粒
とした。次に当該素顆粒5.0Kgとステアリン酸カ
ルシウム1.4Kgをヘンシエルミキサーに入れ、85
℃に加温しながら530rpmで20分間転動させた。
これを12メツシユから24メツシユの篩で篩分し、
徐放性顆粒を得た。実施例３ヘンシエルミキサーにテオフイリン3.0Kgおよ
びステアリン酸の粉砕品（30メツシユ以下）0.39
Kgをとり、均一に混合した後、PVP Ｋ−30 0.36
Kgを水0.7に溶解した溶液を加えて混合した。
この練合物を0.9mmのスクリーンで押出造粒し、
60℃で乾燥し、16メツシユのスピードミルで整粒
し、テオフイリン含有素顆粒とした。次に当該素顆粒2.5Kgを18インチオニオン型糖
衣パンに入れ、80℃の熱風を送りながら、30rpm
で回転させ、ステアリン酸の粉砕品（30メツシユ
以下）を投入し、ステアリン酸が熔融しはじめた
とき、ステアリン酸カルシウム0.4Kgを数回に分
けて添加し、付着させた。この作業を３回繰返
し、総計ステアリン酸0.6Kg、ステアリン酸カル
シウム1.2Kgを使用した。これを10メツシユから
20メツシユの篩で篩分し、徐放性顆粒を得た。実施例４実施例１記載により得られた徐放性顆粒を３号
硬カプセルに１カプセル当り130mgづつ充填して
硬カプセル剤を得た。実施例５実施例２記載により得られる徐放性顆粒3.32Kg
にアビセル0.5Kg、乳糖0.57Kg、カルボキシメチ
ルセルロース55ｇ、ステアリン酸カルシウム５ｇ
を加え、常法により打錠して直径10mm、一錠445
mgの錠剤を得た。実施例６ヘンシエルミキサー（FM−75型）にテオフイ
リン10.0Kgとカルナウバロウ末0.6Kgとタルク0.7
KgおよびPVPK−30 1.3Kgを入れ均一に混合し、
さらに水とアルルコール混液（１：1v／ｖ）2.0
を添加し、練合した。この練合物を0.8mmのス
クリーンで押出造粒し、60℃で乾燥した。これを
2.0mm打抜スクリーンのスピードミルで整粒し、
テオフイリン含有素顆粒とした。次にヘンシエル
ミキサーに当該素顆粒3.4Kgと無水ケイ酸（アエ
ロジル200）0.2Kgおよびカルナウバロウ0.3Kgを
入れ、ヘンシエルミキサージヤケツトを85℃に加
温しながら、530rpmで10分間転動させた。さら
にタルク1.3Kgとカルナウバロウ0.2Kgを添加し、
15分間転動させた。これを12メツシユから24メツ
シユの篩で篩分し、徐放性顆粒とした。実施例７ヘンシエルミキサー（FM−75型）にテオフイ
リン10.0Kgと粉末バチルアルコール0.6Kgとタル
ク0.7Kg、PVPK−30 1.3Kgを入れ均一に混合す
る。これに水２に溶解した溶液を加えて練合し
た。この練合物を0.8mmのスクリーンで押出造粒
し、55℃で乾燥した。これを2.0mm打抜スクリー
ンのスピードミルで整粒し、テオフイリン含有素
顆粒とした。次にヘンシエルミキサーに当該素顆
粒3.4Kgと無水ケイ酸（アエロジル200）0.2Kgお
よび粉末バチルアルコール0.3Kgを入れヘンシエ
ルミキサージヤケツトを70℃に加温しながら
530rpmで10分間転動させた。さらにタルク1.3Kg
とバチルアルコール0.2Kgを添加し、20分間転動
させた。これを12メツシユから24メツシユの篩で
篩分し、徐放性顆粒を得た。実施例８ヘンシエルミキサー（FM−75型）にテオフイ
リン10.0Kgとタルク1.3KgおよびPVPK−30 1.3Kg
さらに水とアルコール混液（１：1v／ｖ）2.2
に溶解した溶液を入れ、練合した。この練合物を
0.8mmのスクリーンで押出造粒し、60℃で乾燥し、
2.0mm打抜スクリーンのスピードミルで整粒し、
テオフイリン含有素顆粒とした。次にヘンシエル
ミキサーに当該素顆粒3.4Kgと無水ケイ酸（アエ
ロジル200）0.2Kgおよび粉砕したセトステアリル
アルコール0.3Kgを入れ、60℃に加温しながら、
530rpmで10分間転動させた。さらにタルク1.2Kg
と粉砕したセトステアリルアルコール0.3Kgを添
加し、25分間転動させた。これを12メツシユから
24メツシユの篩で篩分し、徐放性顆粒とした。

【図面の簡単な説明】

図１は効果例１結果の項に記載の図１に相応す
る図面である。図中×印線は対照試料についての
溶出曲線であり、また〇印線、〓印線、●印線は
徐放性顆粒中におけるラブリワツクスおよびステ
アリン酸カルシウムの配合量が(イ)10％および10
％、(ロ)10％および20％、(ハ)10％および30％である
三種類の徐放性顆粒についてのそれぞれの溶出曲
線である。

Claims

【特許請求の範囲】１油脂、ロウ、高級脂肪酸、高級アルコール、
多価アルコールまたはこれらの混合物であつて、
融点が40℃以上であるものおよびステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク又
はこれらの混合物とからなる皮膜によつて被覆さ
れていることを特徴とするテオフイリン徐放性顆
粒を主要な構成部分とするテオフイリン徐放性組
成物。２油脂、ロウ、高級脂肪酸、高級アルコール、
多価アルコールまたはこれらの混合物であつて、
融点が40℃以上であるものの含量がテオフイリン
徐放性顆粒の重量の３〜30％である特許請求の範
囲第１項記載のテオフイリン徐放性組成物。３ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク又はこれらの混合物の含量がテ
オフイリン徐放性顆粒の重量の５〜40％である特
許請求の範囲第１項及び第２項のいづれかに記載
のテオフイリン徐放性組成物。４テオフイリン徐放性組成物が顆粒剤、錠剤、
カプセル剤である特許請求の範囲第１項、第２項
及び第３項のいづれかに記載のテオフイリン徐放
性組成物。