JP4532903B2 - 微粒子組成物 - Google Patents

Description

本出願は２００１年１２月２０日出願の米国仮出願番号第６０／３４３，１４２号の優先権を請求するものであり、該出願を参照により本明細書に合体する。
米国仮出願番号第６０／３４３，１４２号 Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ、"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ"Ｖｏｌ．２、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、（１９８１年）、２６〜２９頁 Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｕｎｉｔ，Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ９０５、２００１頁の最初、ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２４（ＵＳＰ２４） ｓｅｃｔｉｏｎ ２．９．１５ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２００１ ｅｄｉｔｉｏｎ（ＥＰ） "Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ，Ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ，ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ"、１８〜２１頁、Ｊｕｎｅ ２００１年、Ｔｈｅ Ｈａｇｕｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ；Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９８５年、１６０８〜１６０９頁 ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、ｍｏｎｏｇｒａｐｈ１２１６、２１４８頁の最初 Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ；Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８５年、１６０９〜１６１０頁

本発明によれば、親油性液体、親水性固体分散剤および固体微粒子化剤から形成される固体微粒子を提供する。本明細書で開示する微粒子は、その液体保持特性、すなわち、微粒子を、例えば微粒子の粉末形態から凝集性錠剤を形成するのに十分である圧力に曝した場合に微粒子の液体構成要素が微粒子から滲出しないことを特徴とする。

本発明によれば、約１重量％未満の破砕性を有し、親水性固体分散剤と、固体微粒子化剤と、前記組成物全体にわたって均一に分散されておりかつ水性媒体と接触すると前記錠剤から５分以内に分散可能である親油性液体とを含む錠剤も提供する。好ましい形態では、親油性液体は、組成物を水性媒体と接触させた後、１分以内で前記組成物から分散可能である。

本発明の他の態様は、親油性液体、親水性固体分散剤および固体微粒子化剤を含む構成要素の混合物から、固体形態の組成物を形成する方法を提供することである。好ましい形態では、親油性液体と親水性固体分散剤の混合物に微粒子化薬剤を加えることによって、組成物を形成する。また、好ましい形態では、本発明の組成物は生物活性特性を有するオイルである親油性液体を含み、微粒子化薬剤は摂取可能な酸化物であり、親水性固体分散剤は砂糖、ポリヒドロキシアルコールまたは多糖類である。

少なくともその中の１つの材料が室温で液体である材料の混合物から、室温で固体である組成物を形成することが望ましい応用分野が多数存在する。そうした応用分野の多くは、圧力に曝された場合に、得られる固体の通常液体の構成要素が固体組成物中に保持されることが必須である。したがって、固体組成物は液体保持特性を有していなければならない。

いくつかの応用分野では、水性媒体と接触後、比較的短い時間以内、例えば５分間以内で組成物中の液体材料が固体組成物から分散されることが必須であり、このような応用分野では、水性媒体と接触後、１分間以内で液体材料を分散させる組成物が好ましい。したがって、固体組成物は液体分散特性も有していなければならない。

上述した応用分野のタイプの一例は、錠剤がその中で生物活性特性、例えば薬剤学的活性を有する通常液体の材料を含む経口摂取用の錠剤の提供である。一般に錠剤は、錠剤を含む材料の粉末状混合物を圧縮し成形することによって形成させる。本発明を、少なくともその中の１つの材料が室温で通常液体である材料の混合物から錠剤を効果的に形成させるために利用することができる。

本発明は、液体材料と生物活性特性を有する材料とを含む材料の粉末状混合物からの錠剤の形成を伴う応用分野で広く使用されるものと考えられる。しかし、本発明はより広範な適用可能性を有しており、したがって、親油性液体、親水性固体分散剤および固体微粒子化剤を含む材料の混合物から形成される固体微粒子の形態の組成物の形成を含む。「微粒子」という用語は、個々に独立した粒子、例えば、ペレット、ビーズ、顆粒および粉末を指す。前記粉末は約５〜約３００ミクロン（μｍ）の平均粒子径を有していることが好ましい。

本発明で使用するための親油性液体は、非極性溶媒、例えば、脂肪族系有機溶媒、脂肪およびオイルの中に溶解し、かつ水に混和しないまたは部分的にしか混和しない、すなわちその水への混和率が例えば２５℃で約０．０１重量％以下である材料を含む。

本開発の実施の際に使用するのに適した親油性液体は、それ自体が所望の特性を有する材料であっても、あるいは所望の特性を有する材料のための担体、例えば溶媒として機能する材料であってもよい。親油性液体は合成物質または天然に発生するもの、あるいは天然資源から誘導されるものでよい。シリコーンオイルは、所望の特性を有する材料の溶媒もしくは担体として機能できる合成材料の部類の一例である。担体または溶媒として機能できる天然資源由来の親油性液体の例は、トウモロコシ油などの種油ならびに肝油およびスクアレンなどの動物資源油である。追加の例には食用種からの油およびオリーブ油が含まれる。

上記のように、本発明は、応用分野の中で、固体組成物が生物活性特性を有する、すなわち、組成物が、生物活性特性を該組成物に付与する１種または複数の構成成分を含む分野において広範に使用されるものと考えられる。本発明の組成物に使用するための生物活性材料は、動物の胃腸路からの吸収を経て動物の生体系に導入されることが可能であり、かつ吸収の際、動物中で治療、予防、診断または栄養の面での応答を誘発する任意の物質でよい。

生物活性特性の例は、鎮痛活性、抗酸化活性、ビタミン補充、駆風性、局部麻酔性、去痰性、駆虫性および局部消毒性である。

そうした生物活性の用途では、親油性液体は生物活性材料を含む。親油性液体自体が生物活性特性を有していてよい、あるいは生物活性材料が別の液体として、または親油性液体中に溶解する固体として存在してもよい。例えば、生物活性特性を有し、かつ生物活性材料のための溶媒であるオイルの一構成成分によってオイル中に溶解している１種または複数の固体を含む構成成分（複数）の混合物を含む天然発生のオイルがある。生物活性のある親油性液体には、エッセンシャルオイル、ならびにビタミンＡなどの合成されるオイルを例とする天然資源から得られる液体が含まれる。

エッセンシャルオイルは天然資源から得られる親油性液体である。これらは、例えば植物材料の圧搾などの物理的方法によって、あるいは抽出もしくは蒸留の方法によって得ることができる。一般に、これらは１種または複数の揮発性オイルを含む混合物であり、揮発性オイルへの溶解性がある他の材料も含んでよい。エッセンシャルオイルは、水と一部混和性を有する１種または複数の構成要素も含むことができる。エッセンシャルオイルの例には、例えばユーカリオイルで処理されたときに、香りもしくは味などの官能特性を有するもの、および、例えば去痰薬特性を有する松葉オイルで処理したときに薬剤学的特性も有するものが含まれる。

水剤、エッセンス剤および抽出物は、ある程度の水混和性を有していて、一般に、エッセンシャルオイル、水、および水へのその溶解性を改善する成分、例えばグリコールまたはアルコールを含むエッセンシャルオイル（複数）の例となる。これらは、蒸気抽出／蒸留（水剤）、アルコール抽出（エッセンス剤）、および水／アルコール混合物（抽出物）での抽出によって、植物材料から得られる。水剤の一例はペパーミント水である。エッセンス剤および抽出物の例はカノコソウオイル、ユーカリオイルおよびウイキョウオイルである。

エッセンシャルオイルの他の例には、オールスパイス（ａｌｌｓｐｉｃｅ）、琥珀（ａｍｂｅｒ）、メキシコ茶（ａｍｅｒｉｃａｎ ｗｏｒｍｓｅｅｄ）、アンゼリカ（ａｎｇｅｌｉｃａ）、アニス（ａｎｉｓｅ）、しきみ（ａｎｉｓｅ ｊａｐａｎｅｓｅ）、アンセミス（ａｎｔｈｅｍｉｓ）、活樹（ａｒｂｏｒ ｖｉｔａｅ）、アサルム（ａｓａｒｕｍ）、バルサム（ｂａｌｍ）、バジル（ｂａｓｉｌ）、月桂樹（ｂａｙ）、ベルガモット（ｂｅｒｇａｍｏｔ）、苦扁桃（ｂｉｔｔｅｒ ａｌｍｏｎｄ）、ダイダイ（ｂｉｔｔｅｒ ｏｒａｎｇｅ）、カデ（ｃａｄｅ）、カユプテ（ｃａｊｅｐｕｔ）、ショウブ（ｃａｌａｍｕｓ）、カンフォーラ（ｃａｎｐｈｏｒａ）、カナダフリーベーン（ｃａｎａｄａ ｆｌｅａｂａｎｅ）、カナダスネークルーツ（ｃａｎａｄａ ｓｎａｋｅｒｏｏｔ）、キャラウェー（ｃａｒａｗａｙ）、大麻（ｃａｎｎａｂｉｓ）、カルダモン（ｃａｒｄａｍｏｎ）、カスカリラ（ｃａｓｃａｒｉｌｌａ）、カシュナッツ殻（ｃａｓｈｅｗ ｎｕｔ ｓｈｅｌｌ）、桂皮（ｃａｓｓｉａ）、カストール（ｃａｓｔｏｒ）、シーダーリーフ（ｃｅｄａｒ ｌｅａｆ）、シーダーウッド（ｃｅｄａｒ ｗｏｏｄ）、セロリ（ｃｅｌｅｒｙ）、チャンパカ（ｃｈａｍｐａｃａ）、ケノポジ（ｃｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ）、チェリーローレル（ｃｈｅｒｒｙ ｌａｕｒｅｌ）、チャイニーズシナモン（ｃｈｉｎｅｓｅ ｃｉｎｎａｍｏｎ）、シナモン（ｃｉｎｎａｍｏｎ）、シナモンセイロン（ｃｉｎｎａｍｏｎ ｃｅｙｌｏｎ）、シトロネラ（ｃｉｔｒｏｎｅｌｌａ）、クローブ（ｃｌｏｖｅ）、コパイバ（ｃｏｐａｉｖａ）、コリアンダー（ｃｏｒｉａｎｄｅｒ）、クリスプミント（ｃｒｉｓｐ ｍｉｎｔ）、クベバ（ｃｕｂｅｂ）、クミン（ｃｕｍｉｎ）、カーレットミント（ｃｕｒｌｅｔ ｍｉｎｔ）、糸杉（ｃｙｐｒｅｓｓ）、ディル（ｄｉｌｌ）、マウンテイパイン（ｄｗａｒｆ ｐｉｎｅ ｎｅｅｄｌｅｓ）、卵黄（ｅｇｇ ｙｏｌｋ）、エリゲロン（ｅｒｉｇｅｒｏｎ）、ウイキョウ（ｆｅｎｎｅｌ）、もみ（ｆｉｒ）、フリーベーン（ｆｌｅａｂａｎｅ）、ニンニク（ｇａｒｌｉｃ）、ジェラニウム（ｇｅｒａｎｉｕｍ）、ショウガ（ｇｉｎｇｅｒ）、ブドウ（ｇｒａｐｅｓ）、グリーンオイル（ｇｒｅｅｎ ｏｉｌ）、ヘデオマ（ｈｅｄｅｏｍａ）、ホップ（ｈｏｐｓ）、ヒソップ（ｈｙｓｓｏｐ）、ジョジョバ（ｊｏｊｏｂａ）、ビャクシン（ｊｕｎｉｐｅｒ）、ラベンダー（ｌａｖｅｎｄｅｒ）、レシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）、レモン（ｌｅｍｏｎ）、レバントワームシーズ（ｌｅｖａｎｔ ｗｏｒｍ ｓｅｅｄ）、リナロエ（ｌｉｎａｌｏｅ）、メース（ｍａｃｅ）、マジョラン（ｍａｊｏｒａｎ）、メリッサバルサム（ｍｅｌｉｓｓａ ｂａｌｍ）、ミルベーン（ｍｉｒｂａｎｅ）、モナルダ（ｍｏｎａｒｄａ）、マウンテンパイン（ｍｏｕｎｔａｉｎ ｐｉｎｅ）、圧搾マスタード（ｍｕｓｔａｒｄ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）、ミルシア（ｍｙｒｃｉａ）、ミリスチカ（ｍｉｒｉｓｔｉｃａ）、ミルトレ（ｍｉｒｔｌｅ）、メロリ（ｍｅｒｏｌｉ）、ニアオリ（ｎｉａｏｌｉ）、ニオブェイ（ｎｉｏｖｅ）、ナッツ（ｎｕｔ）、ニクズク（ｎｕｔｍｅｇ）、オレンジ（ｏｒａｎｇｅ）、オレンジフラワー（ｏｒａｎｇｅ ｆｌｏｗｅｒｓ）、オリガヌム（ｏｒｉｇａｎｕｍ）、パルマクリスティ（ｐａｌｍａ ｃｈｒｉｓｔｙ）、パセリ（ｐａｒｓｌｅｙ）、パッチュリ（ｐａｔｃｈｕｌｉ）、ペラルゴニウムゼラニウム（ｐｅｌａｒｇｏｎｉｕｍ ｇｅｒａｎｉｕｍ）、ペニーロイヤル（ｐｅｎｎｙｒｏｙａｌ）、ペパー（ｐｅｐｐｅｒ）、ペパーミント（ｐｅｐｐｅｒｍｉｎｔ）、プチグレイン（ｐｅｔｔｉｇｒａｉｎ）、ピメント（ｐｉｍｅｎｔｏ）、パイン（ｐｉｎｅ）、プレジウム（ｐｕｌｅｇｉｕｍ）、ライスブレイン（ｒｉｃｅ ｂｒａｉｎ）、ローズ（ｒｏｓｅ）、ローズゼラニウム（ｒｏｓｅ ｇｅｒａｎｉｕｍ）、ローズマリー（ｒｏｓｅｍａｒｙ）、ヘンルーダ（ｒｕｅ）、サンタル（ｓａｎｔａｌ）、サッサフラス（ｓａｓｓａｆｒａｓ）、サビン（ｓａｖｉｎ）、オウシュウアカマツ（ｓｃｏｔｃｈ ｆｉｒ）、エゾマツ（ｓｉｌｖｅｒ ｆｉｒ）、シルバーパイン（ｓｉｌｖｅｒ ｐｉｎｅ）、スペアミント（ｓｐｅａｒｍｉｎｔ）、スパイク（ｓｐｉｋｅ）、スイートアーモンド（ｓｗｅｅｔ ａｌｍｏｎｄｓ）、スイートベイ（ｓｗｅｅｔ ｂａｙ）、ショウブ（ｓｗｅｅｔ ｆｌａｇ）、ヨモギ（ｔａｎｓｙ）、ツジャ（ｔｈｕｙａ）、タイム（ｔｈｙｍｅ）、テレビン（ｔｕｒｐｅｎｔｉｎｅ）、カノコソウ（ｖａｌｅｒｉａｎ）、ベチベルソウ（ｖｅｔｉｖｅｒ）、ヌマヒノキ（ｗｈｉｔｅ ｃｅｄａｒ）、ワイルドマージョラン（ｗｉｌｄ ｍａｒｊｏｒａｎ）、ワイン（ｗｉｎｅ）、ワインヘビー（ｗｉｎｅ ｈｅａｖｙ）、ワームウッド（ｗｏｒｍ ｗｏｏｄ）、ノコギリソウ（ｙａｒｒｏｗ）、スイートオレンジ（ｓｗｅｅｔ ｏｒａｎｇｅ）、白樺（ｗｈｉｔｅ ｂｉｒｃｈ）が含まれる。２種以上の親油性液体の混合物を、本発明の組成物を調合するのに使用することができる。

本開発の実施に使用するための親水性分散剤は室温（約２５℃）で固体である。分散剤は、最低限でＵＳＰ２４定義の「十分に溶解する」に適合する、すなわち、１重量部の分散剤を完全に溶解するのに１０重量部以下の水しか必要としないような、室温での水溶解性も有するものであり、この分散剤は、親油性液体によって「湿潤」されるのに十分な脂質親油性を有しているが、その脂質親油性の特性は、分散剤が、親油性液体中に殆んど溶解しない、すなわち親油性液体中へのその溶解度が室温で約０．１重量％以下であるような特性である。分散剤の脂質親油性の特性は親油性液体に対するその増粘剤としての機能と関連していると考えられる。親油性液体と固体親水性分散剤とが相互作用する度合いの例としては、親油性液体と分散剤との混合物が、ベークした物品で使用されるタイプの小麦粉生地の特徴を有することができる例がある。

理論に拘泥するわけではないが、固体親水性分散剤は、本発明の組成物の形成およびその特性において、様々な形で機能することが考えられる。分散剤は、本発明の固体微粒子の生成の間、親油性液体が微粒子化薬剤（以下に説明）の表面を「湿潤させる」助けとなると考えられる。分散剤のそうした「湿潤化」を促進する能力は、組成物を含有する個々の微粒子中での液体構成要素の均一な分散を促進するのに重要であると考えられる。さらに、分散剤は、乾燥した外観および許容される流動性（以下に説明）を有する微粒子を作製する働きをすると考えられる。これは乏しい流動性とオイル状の外観を有している微粒子とは対照的である。例えば、その粉末状の形態のものを圧力に曝し、錠剤に成形する場合、親油性液体が組成物中に保持される能力において分散剤は役割を果たしていることも考えられる。これは圧力に曝した場合にオイルを滲出する微粒子とは対照的である。

親水性固体分散剤は、水性媒体と接触した場合に、組成物の固体形態から親油性液体を分散させる助けとなるとも考えられている。上記のように、本発明は、経口摂取用の生物活性錠剤がそれからもたらされる粉末を形成させるために広範に使用されることが考えられる。使用の際、錠剤は水性ベースのボディ流体と接触することになる。錠剤が水性媒体と接触した場合、分散剤は、親油性液体を水性媒体全体にわたって分散させる助けとなると考えられる。これは、表面が親水性特性を有する微粒子化薬剤との、分散剤の相互作用によって達成されると考えられる。微粒子化薬剤の表面は水性媒体で湿潤されており、そのことが、親油性液体を微粒子化薬剤から放出する助けとなると考えられる。

分散剤がどのように機能すると考えられるかという上記の考察を考慮して、本発明の実施に際して使用するための具体的な分散剤を選択する場合に、薬剤の脂質親油性と親水性との間の割合のバランス、ならびに用いられる個々の親油性液体と個々の微粒子化薬剤の特徴を考慮に入れるべきであるということを理解されたい。

本開発の実施における構成要素としての使用に適した固体親水性分散薬剤の例は、（１）ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびマルチトールなどのポリヒドロキシアルコール、（２）フルクトース、グルコースおよびマンノースなどの砂糖類、ならびに（３）サッカロース、ガラクトース、マルトース、セロビオース、セルロース、でんぷん、デキストリン、キチン、シクロデキストリンおよびジャルロン酸（ｊａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）などの多糖類である。本発明の組成物を調合するのに、２種以上の分散剤の混合物を使用することができる。

好ましい形態では、組成物の粉末形態から形成される錠剤の凝集特性が改善されるように親水性分散剤を選択する。凝集性は錠剤の硬さおよび破砕性の測定によって評価できる（以下に考察する）。凝集性を促進する親水性固体分散剤の一例はマンニトールである。親水性分散剤が凝集性を促進しない場合、凝集性向上剤、例えばでんぷんを、錠剤を形成させるのに使用する目的で調合物に加えることができる。これは一般に錠剤のサイズを増大させる。したがって、錠剤サイズを小さくするのに、凝集性も促進する分散剤が有利である。これは、低活性のオイルを混ぜ込んでいる微粒子から錠剤を作製する場合に特に有利である。そうしたオイルを使用するのには比較的多量の微粒子を錠剤中に混ぜ込む必要があり、その結果サイズが増大する。

本発明を実施するのに適した微粒子化薬剤は様々な特性を有していてよい。一つは、水と親水性固体分散剤の溶液との両方で湿潤され得る表面である。等体積の中性水と接触する状態に置いた場合、水のｐＨが約ｐＨ３〜約ｐＨ９に保持されることもさらに特徴としてよい。微粒子化薬剤は、水と接触して、薬剤の表面が加水分解反応を受けることもさらに特徴としてよい。さらに、本発明を実施するのに使用する微粒子化薬剤は適合性がある、すなわち組成物の親油性液体構成要素と反応しない。

微粒子化薬剤は比較的大きい、一般に約２５ｍ^２／ｇを超える質量比表面積を有することが好ましい。摂取可能な材料を含む組成物での用途では、微粒子化薬剤は、摂取しても安全である（ＧＲＡＳ）と一般に認められている材料が好ましい。

本開発の微粒子に含めるのに適した微粒子化薬剤の例は、シリカのゲルおよびアエロジルなどの二酸化ケイ素微粒子、二酸化チタンベースのゲルおよびアエロゲルなどの二酸化チタン微粒子、ならびに三ケイ酸マグネシウムである。適切なアエロジルの一例はＤｅｇｕｓｓａ Ａｅｒｏｓｉｌ２００（登録商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ）である。

本発明の組成物は、組成物に所望の特性を付与する他の構成要素を含むことができる。そうした材料の例は、風味剤、湿潤剤、甘味剤、結合剤、充填剤、味マスキング剤および当技術分野で知られている他の賦形剤である。

本開発の組成物は親油性液体、親水性分散剤および微粒子化薬剤を混合することによって作製できる。好ましい形態では、本発明の組成物は、微粒子化薬剤を、親油性液体および親水性液体分散剤を含む混合物と混合することによって調製できる。親油性液体と分散剤の混合物は任意の適切な方法で調製してよい。例えば、分散剤を、例えば混合用容器中に入れている親油性液体に加えることができる、あるいは親油性液体を、そうした容器中に入れている分散剤に加えることができる。親油性液体と分散剤を、均一な組成物、例えば構成要素を含むバター状、ペースト状または生地状の材料の形態である組成物を作製するのに十分な時間混合する。その後、微粒子化薬剤を親油性液体／分散剤混合物（前駆体組成物）に加える、または混合物を微粒子化薬剤に加え、得られた組成物を、上記材料を含む微粒子が得られるまで混合する。

微粒子および前駆体組成物の調製は、室温または周囲条件で、通常のブレンディング装置または混合装置中で実施することができる。微粒子および前駆体組成物は、例えばパドルやスパチュラの使用による手動の混合装置、またはモーター駆動の装置、例えば電動の混合機もしくはブレンダーなどの任意の規模の装置中で調製することができる。微粒子を室温で調製できるので、揮発性または感熱性である材料から微粒子を調合することが実行可能である。

本発明の組成物を含む構成成分の割合を選択するために、以下のガイドラインを示す。親油性液体は、少なくとも、親油性液体によって組成物にもたらされるこれらの特性を組成物に付与するのに十分な量の親油性液体が存在しなければならない。生物活性組成物での使用のためには、生物活性のある親油性液体の量は、少なくともその調合物が所望の生物活性効果を示すのに十分な量でなければならない。親水性液体分散剤は、少なくとも、親油性液体を注加可能な増粘した塊（ｍａｓｓ）に転換するのに十分な量で使用しなければならず、また微粒子化薬剤は、少なくとも、上記の増粘したマスを均一にその中に分布した液体成分を有する乾燥した微粒子マスに転換するのに十分な量で存在しなければならない。

組成物を含む構成要素のそれぞれの最大量を決定する場合、以下の考慮事項に配慮しなければならない。親油性液体については、過剰量の液体が、圧力下でオイルを滲出する材料をもたらすことになる。さらに液体が過剰になるとオイル状の微粒子がもたらされることになる。親水性固体分散剤については、最大量で、形状保持特性を有するマスであって、およそ湿潤粘土の稠度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）をもたらすペーストのような稠度を提供する量を使用しなければならない。液体成分と混合した場合、過剰量の分散剤は、結果として圧力下で流動しないマスになることになる。微粒子化薬剤については、使用できる薬剤の最大量は、微粒子マス全体にわたって液体成分が不均一な分布となる結果となることなく、最少平均ローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）の液体成分を生成微粒子に付与する量である。

大部分の用途では、好ましい組成物は、約２５〜約５５重量％の親油性液体、約２５〜約４５重量％の親水性固体分散剤および約１５〜約３０重量％の微粒子化薬剤を含むと考えられる。錠剤を調合するのに使用される本発明の微粒子の調製で使用するための、好ましい調合物は、親水性分散剤と親油性液体との重量比が約０．５対１〜約１．５対１であり、親油性液体と微粒子化薬剤との重量比が１対１〜約３対１である組成物を含む。

概括して言えば、本発明の方法によって広い範囲の平均粒子径、一般に約５〜約３００ミクロンを有する微粒子を得ることができる。そうした微粒子は上記範囲外の大きさの粒子、すなわち、一部の粒子は約５ミクロン未満のもの、一部の粒子は約３００ミクロンを超えるものを含むことを理解されたい。本発明の微粒子を、例えば篩別または当技術分野で知られている他の手段によって、上記の範囲外の平均粒子径を有する粒子の集合体に別けることができる。比較的より大きな平均粒子径の微粒子の集合体を有することが望ましい場合、本発明の微粒子を、凝集化プロセス、例えば顆粒化にかけて、上記の本質的な特徴を保持しながら、３００ミクロン超の平均粒子径を有する微粒子を作製することができる。すなわち、微粒子を凝集させてビーズまたはペレットを形成させることができる。

本発明による錠剤を形成するのに用いられる粉末は、一般に約５０〜約２００ミクロンの平均粒子径を有し、これを、上記方法、例えば微粒子を篩別して所望の平均粒子径を有する画分を集める方法によって得ることができる。

本開発の微粒子、およびそれによって該微粒子に含有される液体構成要素を、調合して、例えば、押圧して錠剤にするのに適した粉末、およびベバリッジの製造での使用に適した顆粒などの、目的に適した任意の形態の組成物にすることができる。そうした組成物の例を以下に示す。錠剤の例には迅速溶融性剤形、噛み砕き可能な剤形および摂取可能な剤形が含まれる。顆粒化された「乾燥シロップ」を含む剤形も、ベバリッジをそれから調製できる本開発の微粒子を含む剤形の例として以下に示す。「乾燥シロップ」という用語は、水に溶解して、望ましい感覚受容活性を有する成分を含む飲用に適した液体を作製する粉末の形態の組成物を指すのに使用する。

その粉末形態を含む、本開発による組成物の調製の実施例および比較組成物の実施例を以下に示す。実施例には、実施例の主題である微粒子の以下の特性、すなわち流動性、均一性および密度の評価が含まれる。

流動性は、動的方法を用いた安息角の測定によって評価した。流動性の測定では、漏斗形のトップを有し、平板のレシーバー上２ｃｍの位置に底部を有する０．６ｃｍ直径の管から、約３０ｇの微粒子のサンプルを供給した。安息角を、供給されたサンプルによって覆われた円の直径から算出した。その手順は、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌの「薬剤のドーセッジ形態：錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ）」、第２巻、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、（１９８１年）２６〜２９頁に詳述されているようにして実施した。錠剤の調製に使用する粉末である微粒子は、この方法で測定して約２８度〜約４５度の安息角を示すことが好ましい。

微粒子の均一度は、外観（目視による均一度）についてと、無作為に採取した一定分量（投与量）の微粒子中に含まれる生物活性材料の量の一定性（投与量均一度）について評価した。

目視均一度は、親油性液体が微粒子に区別できる着色を与える微粒子について評価した。グレイン（ｇｒａｉｎ）とグレインとの比較で見て、微粒子が一様な色（有意に、より薄いもしくはより濃いグレインがない）を有していた場合、微粒子のサンプルは目視で均一性を有しているとみなした。複数の微粒子のグレインが、平均的なサンプルの色調より著しく濃いまたは薄いものがあるサンプルでは、微粒子は目視で不均一であるとみなした。実施例の微粒子を、オイル状の外観を有しているかを判断するためにも目視で評価した。例示した本開発の微粒子はどれも、その表面に目視される痕跡量のオイルを有していなかった。

微粒子の無作為なサンプルから生物活性材料を溶媒中へ抽出し、認められている手法の技術を用いた高速液体クロマトグラフィーによる測定で、抽出された生物活性材料の量を定量することによって、投与量均一度を測定した。これは、米国薬局方２４（ＵＳＰ２４）のモノグラフ９０５、２００１頁の最初に記載の、「投与量単位の一様性」にしたがって実施した。個々の測定の間で、個々の値が６％以下のばらつきを示す相関係数を示す一連の測定について、無作為に選択した１０個の投与量単位のうち、９個が計算された生物活性材料含有量の８５〜１１５％の範囲の含有量を示す場合、あるいは、無作為に選択した１０個の投与量単位のうち、１０個が平均用量の計算された生物活性材料含有量の７５％〜１２５％の範囲の含有量を示す場合に、微粒子は用量均一性を有しているものとした。上記の試験によって、本発明の微粒子材料を含む組成物が用量均一性を有することが実証された場合、該組成物は、組成物全体にわたって一様に分散された液体成分を有していると考えられる。

さらに、例示的な微粒子の密度を、欧州薬局方２００１年度版（ＥＰ）のセクション２．９．１５に記載の手順によって、微粒子のサンプルについてのかさ密度およびタップ密度の測定値を求め、その測定値から「顆粒化、錠剤化およびカプセル技術（Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ、Ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ，ａｎｄ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、１８〜２１頁、Ｊｕｎｅ ２００１年６月、Ｔｈｅ Ｈａｇｕｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔに記載の手順によって、微粒子のカール指数（Ｃａｒｒ ｉｎｄｅｘ）を計算することによって評価した。かさ密度およびタップ密度の測定は、ＥＰおよびＵＳＰ２４にリストされた手順によってＥｒｗｅｋａ体積計量装置で実施した。１５％未満のカール指数は、錠剤の製剤での使用に好ましい微粒子を示していると考えられた。

以下の様々な実施例は、本開発の粉末形態の微粒子からの錠剤の調製も説明する。錠剤の味および以下の物理的特性、すなわち硬さ、破砕性、均一性、および迅速溶融性でかつ摂取可能な組成物の場合の分散性も評価した。

硬さは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ、１９８５年、１６０８〜１６０９頁に記載の手順によって、Ｓｃｈｌｏｎｉｎｇｅｒ錠剤硬さ試験装置で評価した。迅速溶融性組成の錠剤では、約１キロポンド（Ｋｐ）（約４５４Ｋｇ）〜約１０キロポンド（約４５３６Ｋｇ）の範囲の硬さを許容されるものと考えた。噛み砕き可能な錠剤については、約１（約４５４Ｋｇ）〜約２５Ｋｐ（約１１３４０Ｋｇ）の範囲の硬さを許容されるものと考えた。摂取可能な錠剤ついては、約１０（約４５３６Ｋｇ）〜約２０Ｋｐ（約９０７２Ｋｇ）の範囲の硬さを許容されるものと考えた。

破砕性は、米国薬局方、モノグラフ１２１６の２１４８頁の最初に記載の手順による、ＳｏｔａｘＦ２器具を用いて測定した。欧州薬局方第３版には、コーティングを施していない錠剤についての破砕性の許容値が１重量％未満のものが一覧表示されている。

錠剤の目視均一性および用量均一性の両方を評価した。目視均一度は錠剤のサンプルを検査することによって評価した。錠剤の平均的な色より著しく濃いスポットがない、あるいは、「汚れた」様相のない錠剤を、目視的に均一であると分類した。上記のタイプのスポットや汚れの存在は、粉末のグレインを取り囲む種々の錠剤賦形剤中に滲出する親油性液体によって引き起こされる。錠剤の用量均一性は、微粒子中の用量均一性を測定するための上記と同様の手順によって、錠剤中に含有される生物活性材料の量のばらつき（もしあれば）を測定することによって評価した。

迅速溶融性でかつ摂取可能な錠剤の分散性は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８５年、１６０９〜１６１０頁に記載の手順によって、Ｓｏｔａｘ ＤＴＸ３崩壊度試験機（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｅｒ）を用いて評価した。迅速溶融性錠剤に許容される分散時間は、一般にサンプルを分散用溶媒中に浸漬後約１５分未満である。摂取可能な錠剤に対して許容される分散時間は、一般にサンプルを分散用溶媒中に浸漬後約３０分未満である。

錠剤の官能特性（味覚）は、試験者のパネルによって主観的な評価を行った。錠剤のサンプルを志願者に投与した。彼らは、風味、および苦味または感覚麻痺性（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ）の味などの不快な味覚がないことに対する１〜５までの恣意的な尺度で、サンプルを評点付けした。評点は各カテゴリ内で試験者全員の平均をとった。平均評点が、それに付随する不快な味覚が少ないもしくは無いことを示し、さらに、識別できる程度の望ましい味覚を有している場合に、調合物は許容できる味を有していると判定した。

実施例の最初の２つのグループは親油性液体を含む自由流動微粒子の本開発による調製を示す。

７つの実施例の中の最初のグループは、親油性液体を開放型のボウルに入れ、それに親水性固体分散剤を加え、スパチュラを用いて手動で構成成分を、構成成分の均一な混合物が得られるまで混合することによって調製した組成物の例を示す。その混合物はペーストの形態を有していた。次いで、混合物に微粒子化薬剤を加え、手動によるブレンディングを続けて、乾燥した自由流動性の微粒子を得た。ブレンディングは周囲条件下、一般的に約３０℃未満の温度、約３５％の相対湿度で行った。

実施例の第１のグループの組成物の親油性液体は天然資源由来のオイルであった。これらはすべてＰｈａｒｍａｂａｓｅまたはＧｅｏｂｅｌｌ，ＡＧのどちらかから入手し、受け入れたままの状態で使用した。微粒子化薬剤はＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ Ａ２００（登録商標）シリカであった。実施例の第１のグループの組成物で使用した親水性固体分散剤を以下の表１に明らかにする。これらはＲｏｑｕｅｔｔｅから入手した。

実施例の第１のグループの組成物を含む構成要素（および量）を以下の表１に明らかにする。

上記表１の構成要素を含む微粒子を上記の手順によって評価して、非オイル状で、均一で自由流動性であると判定した。これらはさらに、微粒子から錠剤を調製するのに適した範囲である１５％未満のカール指数を有すると判定された。

実施例の第２のグループは、最初に親水性固体分散剤を開放型のボウルに入れ、ブレンドしながら、すべての液体を加え終わって均一な混合物が得られるまで親油性液体を徐々に添加することによって調製された組成物を示す。実施例の第１のグループと同様に、その混合物はペーストの形態であった。続いて微粒子化薬剤を加えた。最初の７つの実施例と同様に、周囲条件下でスパチュラを用いて手動でブレンディングを行った。実施例の第２のグループを調製するのに使用したオイルは天然資源由来のものであり、Ｇｅｏｂｅｌｌ，ＡＧの市販品を入手した。オイルは入手したままで使用した。マンニトールを分散剤として使用し、シリカを微粒子化薬剤として使用した。これらは同じ供給ソースから入手し、粉末は上記と同様の方法で調製した。

実施例の第２のグループの組成物を含む構成要素（および量）を以下の表２に明らかにする。

表２の組成物も上記の手順によって評価した。これらは、非オイル状で、自由流動性の均一な微粒子であると判定された。上記の密度測定によって、これらが錠剤調合物に混ぜ込むための良好な候補品であることも判定された。

あわせると、実施例の第１のグループと第２のグループは、本開発の組成物を形成させるために微粒子化薬剤とブレンディングするのに先行して、この二つの均一な混合物を調製するのに、親油性液体および親水性固体分散剤をどの順番で加えてもよいことを実証している。

次の実施例は比較例としての性質のものである。

（実施例Ｃ−１）
比較のために、親油性液体と微粒子化薬剤だけからなる組成物を調製した。これを前の実施例のための上記方法によって調製した。すなわち、リコペンオイル５０ｇとシリカ２５ｇをボウル中でスパチュラを用いてブレンドした。得られた材料は目視で不均一な塊状（非自由流動）の微粒子固体をもたらした。この材料に親水性固体分散剤（マンニトール、５０ｇ）を加えても組成物の外観または注加特性は改善されなかった。

実施例の次の３つのグループは、実施例１〜１０および上記のＣ−１で調製したものから選択された微粒子の粉末状の画分（以下「粉末」）を含む錠剤の形成を例示するものである。これらの実施例の第１のグループは、本開発によって調製された粉末の、（口腔内で溶解することを意図した）迅速溶融性錠剤での使用、および比較として、実施例Ｃ−１の粉末から調製された迅速溶融性錠剤（シリカだけに吸収されたリコペンオイル）を示す。第２のグループは噛み砕き可能な錠剤を形成させる場合の粉末の使用を例示し、第３のグループは経口摂取と生物活性構成成分の胃腸路の送達を意図した錠剤（以下「摂取可能錠剤」）での粉末の使用を例示する。

このグループ（実施例１１〜１４）の実施例は、本開発の方法で作製したリコペン粉末、ビャクシン粉末およびクローブ粉末の迅速溶解性錠剤調合物への混ぜ込み、および比較として、リコペンオイルをシリカだけに吸収させて作製した粉末を示す。リコペンは通常抗酸化剤として投与される。ビャクシンオイルは利尿剤として投与され、クローブオイルは鎮痛剤として投与される。実施例は、これらの液体が、本開発の方法を用いて粉末に転換した後、迅速溶解性錠剤中に混ぜ込められることを実証している。これらの実施例の錠剤は、口腔内に含まれた場合迅速に溶解する。水／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）顆粒化用溶液を用いてＡｅｒｏｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅａ１流動床造粒機中で、マンニトール、ソルビトールおよびクエン酸を顆粒化して作製された組成物（以下「ベース粉末」）を、その調合物中に含めることによって、迅速な溶解特性が錠剤に付与される。

ベース粉末を調製するために、計量したマンニトール、ソルビトールおよびクエン酸を流動床造粒機のコーン部に一緒に入れ、４０℃の温度で空気を用いて流動化させた。脱塩水とＰＥＧ６０００を含む約３０ｍｌの顆粒化用溶媒を、約１０ｍｌ／分の速度で造粒機中に通した。顆粒化用溶媒がすべて造粒機中に導入された後、得られた顆粒化材料を、約５０℃で約２０分間乾燥空気を流し続けて乾燥した。

錠剤用の組成物を調製するために、ベース粉末と他の乾燥した構成要素をＥｒｗｅｋａサイコロ型ブレンダー中に入れて１５分間ブレンドした。１５分間の最後の時点で、均一な粉末形態の構成要素の混合体を得た。この粉末の一定分量を、直径１３ｍｍのドーナツ型パンチを備えたＲｏｎｃｈｉ ＣＴ２０偏心型錠剤化プレスで錠剤化した。プレスのストロークは、通常の取り扱い条件下で破砕性を示さない錠剤を作製するのに十分な圧力を提供するように調節した。

（実施例１１）
リコペン粉末含有錠剤
マンニトール３０．３８ｇ、ソルビトール１９．７１ｇおよびクエン酸２．１６ｇを、脱塩水２０ｇと１．０８ｇのＰＥＧ６０００を含有する水溶液と一緒に、上記の顆粒化手順を用いて顆粒化することによって迅速溶融性錠剤ベース粉末を調製した。（Ａ）５３．３３ｇ（乾燥重量）の上記迅速溶融性錠剤ベース粉末、（Ｂ）実施例１によって調製された４１．６７ｇのリコペン粉末、ならびに（Ｃ）ステアリン酸マグネシウム１．００ｇ、ワイルドベリー風味（Ｓｅｎｓｉｅｎｔ）２．００ｇおよびアスパルテーム（ＨＳＣ）２．００ｇを、ブレンダー中でブレンドして、錠剤をそれから形成させる粉末を調製した。得られた均一な粉末をブレンダーから取り出し、上記の装置と手順を用いて、圧縮して５００ｍｇの重量の錠剤にした。個々の錠剤は、リコペン粉末の調製に用いたリコペンオイルを１５．００ｍｇ含有していた。

錠剤の物理的特徴および官能的特徴を上記の手順によって評価した。錠剤は許容できる溶解性および味の特徴を有していた。さらに、これらは、通常の取り扱いの過酷さを耐えるのに十分な硬さおよび破砕性の特性を有していることが分かった。

（実施例１２）
ビャクシン粉末含有錠剤
マンニトール４０．１０ｇ、ソルビトール２６．０２ｇおよびクエン酸２．８５ｇを、脱塩水５０ｇと１．４３ｇのＰＥＧ６０００を含有する水溶液と一緒に、上記の顆粒化手順を用いて顆粒化することによって迅速溶融性錠剤ベース粉末を調製した。（Ａ）７０．４０ｇ（乾燥重量）の上記ベース粉末、（Ｂ）実施例９によって調製された２５．００ｇのビャクシン粉末ならびに（Ｃ）ステアリン酸マグネシウム１．００ｇ、フレッシュミント風味剤（Ｇｉｖａｕｄａｎ）１．６０ｇおよびアスパルテーム（ＨＳＣ）２．００ｇを、ブレンダー中でブレンドして、錠剤をそれから形成させる粉末を調製した。その均一な粉末をブレンダーから取り出し、上記の装置と手順を用いて、圧縮して５００ｍｇの重量の錠剤にした。個々の錠剤は、実施例９のビャクシン粉末の調製に用いたビャクシンオイルを５０．００ｍｇ含有していた。

錠剤の物理的特徴および官能的特徴を上記の手順によって評価した。錠剤は許容できる溶解性および味の特徴を有していた。さらに、これらは、通常の取り扱いの過酷さを耐えるのに十分な硬さおよび破砕性の特性を有していることが分かった。

（実施例１３）
クローブ粉末含有錠剤
迅速溶融性錠剤ベース粉末を、上記実施例１１のために説明した手順によって調製した。（Ａ）７０．４０ｇ（乾燥重量）のベース粉末、（Ｂ）実施例５によって調製された２０．００ｇのクローブ粉末および（Ｃ）ステアリン酸マグネシウム１．００ｇ、シナモン風味剤（Ｓｅｎｓｉｅｎｔ）１．６０ｇおよびアスパルテーム（ＨＳＣ）２．００ｇを、ブレンダー中でブレンドして錠剤の形成に適した粉末を調製した。得られた均一な粉末をブレンダーから取り出し、上記の装置と手順を用いて、圧縮して５００ｍｇの重量の錠剤にした。個々の錠剤は、クローブ粉末の調製に用いたクローブオイルを４０．００ｍｇ含有していた。

錠剤の物理的特徴および官能的特徴を上記の手順によって評価した。錠剤は許容できる溶解性および味の特徴を有していた。さらに、これらは、通常の取り扱いの過酷さを耐えるのに十分な硬さおよび破砕性の特性を有していることが分かった。

次の実施例は比較例としての性質のものである。

（実施例Ｃ−２）
比較のために、（Ａ）実施例１１によって調製された５３．３３ｇ（乾燥重量）の迅速溶融性錠剤ベース粉末、（Ｂ）実施例Ｃ−１によって調製された、シリカ上に吸収されたリコペンオイル４１．６７ｇ、および（Ｃ）ステアリン酸マグネシウム１．０ｇ、ワイルドベリー風味剤（Ｓｅｎｓｉｅｎｔ）２．０ｇおよびアスパルテーム（ＨＳＣ）２．０ｇをブレンドして迅速溶融性錠剤（親水性固体分散剤を含まない）を調製した。実施例１１の錠剤の調製に使用したのと同様の手順および条件を用いて、この混合体から錠剤を作製した。

これらの錠剤の物理的特性を実施例１１の錠剤の特性と比較した。この実施例の錠剤は実施例１１の錠剤より弱い力で破砕し、この実施例の錠剤は１Ｋｐ（４５４Ｋｇ）以下で破砕した。これらは、この実施例の錠剤がその破砕性を測定できない程度まで粉々になるという点で極端な破砕性も示した。実施例１１と実施例Ｃ−２の錠剤の間の目視による比較では、この実施例の錠剤のシリカからリコペンオイルが滲出したが、他方、実施例１１の錠剤では滲出が無いことが示された。この実施例の錠剤の滲出したリコペンオイルは、錠剤化の際に高い圧力を受けた錠剤のエリア、すなわち、ドーナツ形状錠剤の丸いエッジと心残し（ｃｅｎｔｅｒ ｗｅｂ）との間の接合部で特に顕著であった。そこに筋状のリコペンオイルが観察された。この実施例の錠剤の全エリアにわったって、リコペンオイルのスポットが錠剤を汚染していた。

次の実施例のグループは、ユーカリ粉末および松葉粉末をそれぞれ含有する噛み砕き可能な錠剤の調合物を示す。ユーカリオイルおよび松葉オイルは、薬剤の調合で、一般に風味剤および去痰薬として使用される。実施例は、そうしたオイルを、それらを本開発の方法を用いた微粒子中に最初に混入することにより噛み砕き可能な錠剤に混ぜ込むことができることを実証している。

（実施例１５）
ユーカリ粉末含有錠剤
実施例１１〜１４のために上記したブレンディング手順を用いて、（Ａ）実施例６によって調製された５．９５ｇのユーカリ粉末、（Ｂ）５７．３１ｇの低脂肪乳粉末（Ｓａｎｏｌａｉｔ（登録商標）ＣＯＯＰ）、（Ｃ）フルクトース（Ｃｅｎｔｏｎｚｅ）３６．１８ｇ、（Ｄ）フレッシュミント風味剤（Ｇｉｖａｕｄａｎ）０．２４ｇおよび（Ｅ）ステアリン酸マグネシウム０．３２ｇを含有する均一な粉末を調製した。このように調製した均一な粉末を、直径１８ｍｍの平らなパンチを備えたＲｏｎｃｈｉ ＣＴ２０偏心錠剤化プレス中で、凝集性錠剤を得るのに十分な圧力で一定分量の粉末を圧縮することによって錠剤化した。錠剤の重量は２１００ｍｇであった。それぞれ錠剤は、ユーカリ粉末の調製に使用したユーカリオイルを５０．０ｍｇ含有していた。

錠剤の物理的特徴および官能的特徴を上記の手順によって評価した。錠剤は、噛み砕き可能な錠剤のための上記に定義した許容される溶解特性を有していることが分かった。さらに、これらは、噛んだ時に許容される味の特徴を有し、噛み砕き可能な錠剤のために上記に定義した品質のような、通常の取り扱いの過酷さに耐えるための、破砕性に対する十分な硬さと抵抗性を有していることが分かった。

（実施例１６）
松葉粉末含有錠剤
実施例１５のために上記したブレンディング手順を用いて、（Ａ）実施例７によって調製された５．９５ｇの松葉粉末、（Ｂ）５２．６０ｇの低脂肪乳粉末（Ｓａｎｏｌａｉｔ（登録商標）ＣＯＯＰ）、（Ｃ）グルコース（Ｃｅｎｔｏｎｚｅ）４０．９０ｇ、（Ｄ）フレッシュミント（登録商標）風味剤（Ｇｉｖａｕｄａｎ）０．２３ｇおよび（Ｅ）ステアリン酸マグネシウム０．３２ｇを含有する均一な粉末を調製した。実施例１５に記載した手順を用いてこの均一な粉末を錠剤化して、２１００ｍｇの錠剤を得た。それぞれ錠剤は、松葉粉末の調製に使用した松葉オイルを５０．０ｍｇ含有していた

錠剤の物理的特徴および官能的特徴を上記の手順によって評価した。錠剤は許容される溶解特性を有していることが分かった。さらに、これらは、噛んだ時に許容される味の特徴を有し、通常の取り扱いの過酷さに耐えるための、破砕性に対する十分な硬さと抵抗性を有していることが分かった。

次の実施例のグループは、本開発の方法により調製したレシチン粉末、ビタミンＡ粉末およびウイキョウ粉末の摂取可能錠剤への混ぜ込みを示している。ビタミンＡオイルは栄養補助剤である。レシチンオイルおよびウイキョウオイルは、利尿剤または栄養補助剤として使用できる。実施例は、本開発の方法を用いて最初にそれらを微粒子に転換することによって、これらのオイルを摂取可能錠剤に混ぜ込むことができることを実証している。

これらの実施例（１７〜１９）では、メイズスターチ（Ｃｅｎｔｏｎｚｅ）２０ｇ、脱塩水８０ｇおよび以下に特定される量で、ラクトースおよびポリ（ビニルピロリドン）を含む溶液を、８５℃で１％相対湿度まで乾燥することによって、錠剤の顆粒化されたベース組成物の前駆体（顆粒前駆体）を調製する。次いで、得られた固体をＡｅｒｏｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅａ１流動床造粒機で顆粒化する。顆粒化された材料を篩別して公称１．５ｍｍ平均径を有し、錠剤ベース（以下「顆粒化ベース組成物」）として働く顆粒を分離する。

顆粒化ベース組成物を、その組成物を以下に記す他の乾燥構成要素と、Ｅｒｗｅｋａサイコロ型ブレンダー中で１５分間ブレンドすることによって、錠剤がそれから作製される粉末に転換した。１５分間の最後に均一な粉末が得られた。刻み目付き（ｓｃｏｒｅｄ）８ｍｍ直径パンチを備えたＲｏｎｃｈｉ ＣＴ２０偏心錠剤化プレスを用いて、一定分量の粉末を、通常の取り扱い条件下で破砕性を示さない錠剤を作製するのに十分な圧力で錠剤化した。この実施例のグループの錠剤の硬さ、破砕性および溶解特性を上記の装置および手順を用いて評価した。

（実施例１７）
レシチン粉末含有錠剤
上記の顆粒前駆体に、ラクトース（Ｓｅｌｅｃｔｃｈｅｍｉｅ）７０．０７ｇおよびポリ（ビニルピロリドン）２．５ｇを加え、次いでこれを上記のように乾燥し顆粒して摂取可能錠剤を調製した。Ｅｒｗｅｋａサイコロ型ブレンダーに、この実施例のために調製した１７２．５７ｇの乾燥顆粒を仕込んだ。これに、実施例４によって調製されたレシチン粉末６．５０ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．９３ｇを加えた。上記手順によって、構成要素をブレンドして均一な乾燥粉末を得た。得られた粉末を上記のように錠剤化して２００ｍｇの重量の錠剤にした。個々の錠剤は、レシチン粉末の調製に用いたレシチンオイルを５．００ｍｇ含有していた。

得られた錠剤を上記のようにして評価した。その結果、錠剤は、許容範囲内の溶解特性を示し、通常の取り扱いの過酷さに耐えられる破砕性への抵抗と硬さを示した。さらに、錠剤の目視検査では、これらは正常な表面を有しており、エッジの浸食は認められなかった。

（実施例１８）
ビタミンＡ粉末含有錠剤
この実施例のグループ用に調製した上記の顆粒前駆体に、ラクトース７５．１７ｇおよびポリ（ビニルピロリドン）２．５ｇを加えて、顆粒化ベース組成物を調製した。次いで、得られた混合物を、実施例１７に記載のようにして乾燥し顆粒化した。

Ｅｒｗｅｋａサイコロ型ブレンダー中に、１７７．６７ｇの顆粒化ベース組成物、実施例８によって調製されたビタミンＡ粉末１．４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．９３ｇを仕込んだ。乾燥材料を上記手順によってブレンドして、均一な粉末混合体を作製した。粉末を上記のように錠剤化して２００ｍｇの重量の錠剤にした。個々の錠剤は、ビタミンＡ粉末の調製に用いたビタミンＡを０．８００ｍｇ含有していた。

得られた錠剤を上記のようにして評価し、許容範囲内の物理的特徴を示した。錠剤を目視で評価し、正常な表面を有しており、エッジの浸食がないことが分かった。

（実施例１９）
ウイキョウ粉末含有錠剤
この実施例のグループ用に調製した上記の顆粒前駆体に、ラクトース７４．１７ｇおよびポリ（ビニルピロリドン）２．５ｇを加えて、摂取可能錠剤ベース組成物を調製した。次いで得られた混合物を実施例１７と同様に乾燥し顆粒化した。

Ｅｒｗｅｋａサイコロ型ブレンダー中に、この実施例用に調製した１００ｇの顆粒化ベース組成物、実施例３によって調製されたウイキョウ粉末２．４０ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．９３ｇを仕込んだ。構成要素を上記手順によってブレンドして均一な粉末混合体を得た。得られた粉末を上記のように錠剤化して２００ｍｇの重量の錠剤にした。個々の錠剤は、ウイキョウ粉末の調製に用いたウイキョウオイルを２．００ｍｇ含有していた。

得られた錠剤を上記のように評価し、許容範囲内の物理的特徴を示した。錠剤を目視で評価し、正常な表面を有しており、エッジの浸食がないことが分かった。

（実施例２１）
カノコソウ微粒子を含有する分散性顆粒
この実施例は、消費する前に使用者が熱い液体中に分散させる顆粒剤形（「乾燥シロップ」）中の構成要素としての、本開発のカノコソウオイル微粒子の使用を示す。カノコソウオイルは鎮痛用剤形に使用するオイルの代表例である。この実施例は、そうしたオイルは、本開発の方法を用いてオイルを最初に固体形態中に混ぜ込めば、オイルがそれから容易に分散され得る微粒子中に混ぜ込むことができることを実証している。

脱塩水約３０ｇと約１．００ｇのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（表面活性特性を有するポリグリコール化エーテル、Ｆｌｕｋａ）を混合して顆粒化用溶媒を調製した。スクロース（Ｚｕｃｋｅｒ Ｍｕｈｌｅ Ｒｕｐｐｅｒｓｗｉｌｌ）８８．５７ｇ、アスパルテーム（ＨＳＣ）１．００ｇ、クエン酸（Ｒｏｃｈｅ）２．８０ｇ、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｂｌｕｅ（Ｅ１３３Ｆｌａｃｈｓｍａｎｎ）４．００ｍｇ、リボフラビン５−ホスファート脱水物（ＣＦＳ）８．００ｍｇおよびメイズスターチ（Ｃｅｎｔｏｎｚｅ）１．２０ｇを、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅａ−１流動床造粒機中に仕込んで顆粒ベース組成物を調製した。乾燥した構成要素を約４０℃で空気で流動化させ、約１０ｍｌの顆粒化用溶媒を、温度を４０℃に維持しながら約２分間かけて造粒機へ導入することによって顆粒化した。顆粒化溶媒をすべて導入した後、顆粒化された材料を約５０℃で３０分間、流動化用空気を流し続けて乾燥した。

Ｅｒｗｅｋａサイコロ型ブレンダー中に、この実施例用に調製した１００ｇの乾燥顆粒ベース組成物を仕込んだ。この乾燥顆粒ベースに、実施例１０によって調製された５．００ｇのカノコソウオイル顆粒、ミント風味剤（Ｇｉｖａｕｄａｎ）０．３２ｇおよびＡｅｒｏｓｉｌ Ａ２００（登録商標）（Ｄｅｇｕｓｓａ）０．１０ｇを加えた。得られた混合物を１５分間ブレンドして均一な混合体を得た。重量が２．５０ｇの一定分量の混合体をサシェ（ｓａｃｈｅｔ）の中に詰めた。各パッケージは、カノコソウ微粒子を調製するのに用いられるカノコソウオイルを５０．００ｍｇ含有していた。

サシェを脱塩水中に周囲温度（約２０℃）で入れ、混合体が６０秒以内で完全に分散するのを観察することによって、サシェの溶解特性を評価した。得られた液体分散を、上記手順を用いて味の評価をした。結果は、サシェが許容される味のベバリッジをもたらすことを示した。

次の実施例では、液体ユーカリオイルのサンプルと、本開発によるユーカリオイルを混ぜ込んだ微粒子とからの蒸発による損失を比較する。ユーカリオイルは風味剤として用いられる揮発性オイルである。

（実施例２２）
液体からの蒸発損失の比較
ユーカリオイル２ｇをボウルに仕込み、それにソルビトール２ｇをスパチュラで混ぜ込むことによって、ユーカリオイルを含有する粉末を上記手順によって調製した。混合物が均一なマスを形成した時点で、混合を続けながら、シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ２００（登録商標）、Ｄｅｇｕｓｓａ）１ｇをブレンドして自由流動微粒子を形成させた。その微粒子を５０ｍｌの体積と約１２ｃｍ^２の開口部を有する１つの開放型容器中に仕込んだ。他の同一の容器中に、粉末を調製するのに用いたものと同種のユーカリオイル２ｇを仕込んだ。これらの容器を同一条件で貯蔵し、一定期間ごとに重量を計測して、蒸発によって容器から損失したオイルの量を計測した。結果を、容器中に当初存在していたオイル量に対する損失パーセントとして図１に示す。図１は、微粒子に混ぜ込まれているオイルが液体サンプルの場合より、はるかに広い表面積に広がっているにもかかわらず（微粒子の調製に使用したシリカの表面積は２００ｍ^２であった）、揮発性による当初の量からの損失は、液体の場合に観察されることになる損失とほぼ同じであることを実証している。

Claims (3)

1. 少なくともその中の１つが液体である構成要素の混合物から固体微粒子形態の組成物を形成させる方法であって、前記組成物を、親油性液体、親水性固体分散剤としてのマンニトールおよび固体微粒子化剤としてのシリカを含む構成要素の混合物から形成させることを含む方法であって、親油性液体とマンニトールを１：１の重量比で混合し、かつシリカと、親油性液体およびマンニトールの混合物とを、１：４のシリカ対前記混合物の重量比で混合する方法。
2. 前記液体が生物活性材料を含む請求項１記載の方法。
3. 迅速溶融性錠剤ベースと、請求項１記載の方法によって作製された粉末との混合体を含む一定分量の粉末を、凝集性錠剤をもたらす圧力で押圧することによって作製された錠剤。