CN102058630B - 一种镇静安神的缬草制剂及其制备方法 - Google Patents
一种镇静安神的缬草制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种以缬草提取物为主要原料用于治疗镇静安神的中药包衣片的制备方法。该方法用缬草油与缬草提取物以1∶15的比例混合，湿法制粒法制备片剂。采用本发明工艺可以有效提高缬草油的稳定性，掩盖不良气味。药理学实验研究结果表明，该制剂具有稳定性高、毒副作用小、携带方便和工艺简单的特点，且对失眠有明显治疗或改善作用。
Description
技术领域
本发明属于医药学领域，涉及一种镇静安神的药物制剂及其制备方法。具体地说是以中草药为原料制备的纯天然植物药物，本发明还涉及该药物制剂的制备方法。
背景技术
睡眠良好是保证工作效率与生活质量的基础，也是身心健康的重要标志。长期失眠将导致焦虑、抑郁症等疾病，并进一步加重失眠症状。根据世界卫生组织(WHO)2004年2月28日公布的调查数据表明，世界范围内约有1/4的人口受到不同程度的失眠困扰，其中1/3已经属于重度失眠。我国目前失眠症的发病率也已达到了20％，中老年人睡眠质量不佳者已超过了40％。
临床上对失眠症的治疗主要包括教育及行为干预、光疗、镇静催眠药(如苯二氮卓类、巴比妥类等)治疗和天然药物疗法等。目前用于改善睡眠的镇静催眠药多属于精神类药品，虽然可以有效延长睡眠时间，但存在一定副作用，一次大剂量服用可引起急性中毒；长期滥用可引起耐药性和依赖性而导致慢性中毒，记忆力逐渐减退，反应力下降，甚至可能发展为老年痴呆症。而突然停药或减量则引起戒断综合症。目前临床上常用的安定类药物有如头晕、乏力、困倦、注意力不集中，甚至暂时性健忘和宿醉现象等副作用。中药或天然药物用于镇静安神，具有副作用少，作用机理多种多样的特点。国外市场出现了形形色色的帮助睡眠、改善失眠症的植物制剂，其中销量最大的是“缬草根制剂”。缬草作为全天然药物已被收录取2000年版美国药典中，在美国或欧洲市场缬草均为进入前十位的畅销天然药物。
缬草(Valerian)，别名穿心排草、甘松，属败酱科植物缬草(Valeriana officinalis L.)的根及根茎，原产于欧洲，我国湖北等西南地区有少量分布。国内对缬草属植物的药材性状研 究主要集中在蜘蛛香、缬草、黑水缬草、宽叶缬草和长序缬草等种类。作为欧洲最古老的植物药之一，缬草属植物的根及根茎或其提取物用来治疗多种疾病。18世纪中期，缬草制剂在北欧第一次作为镇静剂使用。进入19世纪，人们开始对缬草进行化学成分分析，主要含环烯醚萜、倍半萜、生物碱和黄酮四大类型化学成分，其中缬草根含挥发油0.5～2％，主要成分为乙酸龙脑酯，还含龙脑、缬草碱、缬草三酯、绿原酸等。缬草具有镇静、安眠、抗惊厥等药理作用，能加强大脑皮层的抑制过程，减低反射兴奋性，解除平滑肌痉挛。其抗菌、抗病毒、抗肿瘤作用也在研究之中。缬草的镇静安神作用是由挥发油、缬草素和缬草烯酸3大类成分共同发挥作用来实现的。至今欧、美、俄在缬草资源的工业开发与利用上均获得成功，其胶囊剂、酊剂等多种剂型相继上市，创造了巨大的经济和社会效益。近来在德国已有57种缬草成药作为镇静剂上市(包括单方和复方)，如1988年在德国上市的商品名为Valmane的缬草酯混合物(二氢缬草素∶缬草三酯∶乙酰缬草素＝80∶15∶5)；以缬草、啤酒花为主要原料的安克欣静缬草片等。美国的自然之宝缬草提取物胶囊具有提高睡眠质量，镇静安神等药理作用。在英国和日本，缬草作为天然镇静、解痛剂，疗效确切，毒副作用小，深受欢迎。目前我国缬草开发还相对落后，主要是以药膳、药酒等验方形式使用。
包合的机理是将药物插入到包合材料的分子腔道内，β-CYD是应用最为广泛的包合材料之一。药物分子被包裹在β-CYD内部，其理化性质如溶解度、刺激性、稳定性等药剂学性质可得到显著的改善。
发明内容
本发明的目的是开发国内缬草资源，将缬草的主要药效成分制备成固体制剂(片剂)。采用该方法制备的缬草提取物片剂能提高主要药效成分的稳定性，简化制备工艺，无成瘾性和依赖性，提高患者的顺应性，用于治疗或改善失眠。
本发明缬草片剂的处方和制备方法有以下两种：
1、缬草挥发油直接喷入颗粒中，其处方组成：
缬草油 20mg
缬草提取物 300mg
MCC 51.5mg
淀粉 51.5mg
PVPP 22.5mg
硬脂酸镁∶滑石粉(1∶1) 4.5mg
70％乙醇 适量
片重： 450mg/片
将处方量缬草提取物和微晶纤维素、淀粉混合，少量多次喷入70％乙醇，制成干湿适宜的软材。手工将软材挤压通过14目筛网制得湿颗粒，40～45℃干燥2h。14目筛整粒。缬草油用等体积无水乙醇溶解后，先加入整粒时从干颗粒中筛出的部分细粉中，再与其他颗粒混合。少量多次加入崩解剂(交联聚维酮)和润滑剂(硬脂酸镁和滑石粉)，置密闭容器中放置4h，使缬草油充分吸收在颗粒中，室温干燥。压片。
2、缬草挥发油经β-环糊精包合，其处方组成为：
缬草挥发油包合物 90mg
缬草提取物 300mg
MCC 51.5mg
淀粉 51.5mg
PVPP 22.5mg
硬脂酸镁∶滑石粉(1∶1) 4.5mg
70％乙醇 适量
片重： 540mg/片
将处方量包合物、缬草提取物混合均匀，加入微晶纤维素和淀粉，混合均匀，少量多次喷入70％乙醇，制成干湿适宜的软材。手工将软材挤压通过14目筛网制得湿颗粒，40～45℃干燥2h。14目筛整粒。少量多次加入崩解剂(交联聚维酮)和润滑剂(硬脂酸镁和滑石粉)，混合均匀，压片。
具体实施方式
实施例1：缬草油直接喷入干颗粒中制备片剂(50片)
将1.5g缬草提取物和2.575g微晶纤维素、2.575g淀粉混合，少量多次喷入70％乙醇，制成干湿适宜的软材。手工将软材挤压通过14目筛网制得湿颗粒，40～45℃干燥2h。14目筛整粒。将1g缬草油用1g无水乙醇溶解后，先加入整粒时从干颗粒中筛出的部分细粉中，再与其他颗粒混合。少量多次加入1.125g崩解剂(交联聚维酮)和0.225g润滑剂(硬脂酸镁和滑石粉)，置密闭容器中放置4h，使缬草油充分吸收在颗粒中，室温干燥。压片。
实施例2：缬草油用β-环糊精包合后制备片剂(50片)
将4.5g包合物和1.5g缬草提取物混合均匀，加入2.575g微晶纤维素和2.575g淀粉，混合均匀，少量多次喷入70％乙醇，制成干湿适宜的软材。手工将软材挤压通过14目筛网制得湿颗粒，40～45℃干燥2h。14目筛整粒。少量多次加入1.125g崩解剂(交联聚维酮)和0.225g润滑剂(硬脂酸镁和滑石粉)，混合均匀，压片。
实施例3缬草油制剂的镇静安神作用研究
(1)、对小鼠自主活动的影响
KM小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组：空白对照组，阳性对照组，缬草制剂低、中、高剂量组，每组10只。预适应一天，于实验第2天给药，空白对照组：灌服1％Tween-80生理盐水溶液0.2mL/10g；阳性对照组：灌服安定片1％Tween-80生理盐水混悬液(1mg/kg)0.2mL/10g；样品低、中、高剂量组分别按剂量灌服0.2mL/10g。每天1次，上午9:00-10:00给药，连续7天。末次给药55min后，将各组小鼠分别放入自主活动仪中，适应5min后，观察并记录10min内小鼠自主活动次数。比较给药组与空白对照组小鼠活动数，并按下公式计算给药组小鼠10min内的自主活动抑制率。与正常对照组比较，缬草中剂量组能显著减少小鼠自主活动次数(p＜0.05)，高剂量组和安定对照组均能极显著减少小鼠活动次数(p＜0.01)。见表1。
表1缬草制剂对小鼠自主活动的影响 
与正常对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01
(2)对阈下催眠剂量戊巴比妥钠作用的影响
通过预实验及相关文献资料，确定戊巴比妥钠阈下催眠剂量(即80％～90％小鼠翻正反射不消失的戊巴比妥钠最大阈下剂量)30mg/kg，用此剂量进行正式实验。
KM小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组：空白对照组，阳性对照组，缬草制剂低、中、高剂量组，每组10只。预适应一天，于实验第2天给药，空白对照组：灌服1％Tween-80生理盐水溶液0.2mL/10g；阳性对照组：灌服安定片1％Tween-80生理盐水混悬液(1mg/kg)0.2mL/10g；样品低、中、高剂量组分别按剂量灌服0.2mL/10g。每天1次，上午9:00-10:00给药，连续7天。末次给药60min后，各小鼠腹腔注射戊巴比妥钠阈下催眠剂量30mg/kg，以翻正反射消失1min以上为入睡的指标，记录30min内入睡动物只数。与正常组对比，缬草高、中剂量组和安定对照组均可显著提高小鼠睡眠率(p＜0.05，p＜0.01)。见表2。
表2缬草制剂对戊巴比妥钠阈下剂量小鼠催眠作用的影响
与正常对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01
(3)对催眠剂量戊巴比妥钠小鼠睡眠时间的影响
通过预实验及相关文献资料，确定使动物100％入睡，但又不使睡眠时间过长的戊巴比妥钠剂量为50mg/kg，用此剂量进行正式实验。
KM小鼠50只，雌雄各半，随机分成5组：空白对照组，阳性对照组，缬草制剂低、中、高剂量组，每组10只。预适应一天，于实验第2天给药，空白对照组：灌服1％Tween-80生理盐水溶液0.2mL/10g；阳性对照组：灌服安定片1％Tween-80生理盐水混悬液(1mg/kg)0.2mL/10g；样品低、中、高剂量组分别按剂量灌服0.2mL/10g。每天1次，上午9:00-10:00给药，连续7天。末次给药60min后，各小鼠腹腔注射戊巴比妥钠阈下催眠剂量(50mg/kg)0.1mL/10g，以翻正反射消失至恢复所需的时间为指标，观察受试药物能否延长戊巴比妥钠睡眠时间。与正常对照组比较，缬草高、中剂量组和安定对照组均可显著缩短小鼠睡眠潜伏期并延长戊巴比妥钠睡眠时间，表明缬草高、中剂量组和安定组与戊巴比妥钠有协同作用(p＜0.05，p＜0.01)。见表3。
表3缬草制剂对戊巴比妥钠阈下剂量小鼠催眠作用的影响 
与正常对照组比较：*p＜0.05，**p＜0.01
附图说明
图1是实施例1制备的缬草片剂纵切面扫描电镜图片；
图2是实施例2制备的缬草片剂纵切面扫描电镜图片。
Claims (1)
1.一种缬草制剂的制备方法，其特征在于：将缬草油直接喷入颗粒中，其处方组成为：
缬草油 20 mg，
缬草提取物 300 mg，
MCC 51.5 mg，
淀粉 51.5 mg，
PVPP 22.5 mg，
硬脂酸镁：滑石粉（1:1） 4.5 mg，
70%乙醇 适量，
片重： 450 mg/片，
将处方量缬草提取物和微晶纤维素、淀粉混合，少量多次喷入70%乙醇，制成干湿适宜的软材，手工将软材挤压通过14目筛网制得湿颗粒，40～45℃干燥2h，14目筛整粒，缬草油用等体积无水乙醇溶解后，先加入整粒时从干颗粒中筛出的部分细粉中，再与其它颗粒混合，少量多次加入崩解剂交联聚维酮和润滑剂硬脂酸镁和滑石粉，置密闭容器中放置4h，使缬草油充分吸收在颗粒中，室温干燥，压片。
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