JP2023533548A - アルツハイマー病の予防及び治療へのアセトアミド誘導体の使用 - Google Patents

アルツハイマー病の予防及び治療へのアセトアミド誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）の予防及び治療におけるアセトアミド誘導体の使用に関する。 特に、本発明は、ＡＤの予防及び/又は治療及び/又はアジュバント治療のための薬物の調製における、下記式Iによって表される化合物、及びその溶媒和物又は医薬的に許容される塩の使用に関する：TIFF2023533548000011.tif40154【選択図】なし

Description

本出願は、ＣＮ 出願番号２０２０１０６５８０４３．４ 及び出願日 ２０２０ 年 ７ 月 ９ 日の出願に基づいており、その優先権を主張する。このＣＮ出願の開示は、これにより、その全体が本出願に組み込まれる。
本発明は、医薬及び化学産業の分野に属し、そしてアルツハイマー病の予防及び治療におけるアセトアミド誘導体の使用に関する。
アルツハイマー病 （ＡＤ） は、記憶及び認知機能の潜行性発症及び障害を特徴とする進行性の神経変性疾患である。 主な臨床症状は、記憶障害、失語症、失認症、視覚空間スキルの障害、実行機能障害、及び人格と行動の変化である。人口統計学的予測によると、世界の ＡＤ 患者数は ２０５０ 年までに１ 億人を超えると予想されている。しかし、ＡＤ の病因は複雑であるため、臨床現場でこの疾患を治療するための有効な薬剤は現在ない。 従って、安全で効果的な抗ＡＤ薬を見つけることは、解決すべき緊急の課題である。
詳細な研究と創造的な作業の後、本発明者らは、式ＩのＴＳＰＯリガンド、特にＹＬ－ＩＰＡ０８（その名前と構造式については表１の化合物８を参照）が有意な抗ＡＤ効果を有することを発見し、ＡＤの予防及び治療におけるＴＳＰＯリガンド（例えば、ＴＳＰＯアゴニスト又はＴＳＰＯアクチベーター）の重要な価値を明らかにし、それによって以下の発明を提供する。
１つの側面によれば、本出願は、ＡＤの予防及び／又は治療及び／又はアジュバント治療のための医薬品の製造におけるＴＳＰＯリガンドの使用に関する。 いくつかの実施形態によれば、ＴＳＰＯリガンドは、式Ｉの以下の化合物から選択される。
別の側面によれば、本出願は、下記式I:
Figure 2023533548000002
 ［式中、
Ｒ１は、エチル、プロピル、ブチル及びメトキシエチルからなる群から選択され；
Ｒ２は、ベンジル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、２－(４－モルホリニル)エチル及び３－(４－モルホリニル)プロピルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択され；
ｍ は ０、１、２、又は３ から選択される］で表される化合物、その溶媒和物又は医薬的に許容される塩の、ＡＤの予防及び/又は治療及び/又はアジュバント治療のための医薬品の製造への使用に関する。
本明細書に記載される添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために使用され、本出願の一部を構成する。 本発明の例示的な実施例及びその説明は、本発明を説明するために使用され、本発明の不適切な限定を構成するものではない。図面では以下の通りである：
図１は、実施例１の実験フローを示す。
図２は、水迷路のトレーニング結果、つまり、マウスがプラットフォームを見つけるまでの待ち時間（ａ）と待ち時間距離（ｂ）を示す。結果は で表され、各グループは ５ｘＦＡＤ トランスジェニック マウスの溶媒コントロール グループと比較され、そして二元配置分散分析を使用して、有意差を検出した。
図３は、水迷路試験の結果、すなわち、マウスがプラットフォームを横切った回数(a)及び、迷路における各群のマウスの典型的な軌跡(b)を示す。結果は で表され、有意差を検出するために一元配置分散分析が使用された。
この文脈において、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、酸付加塩又は塩基で形成された塩であり得る。 酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、又は臭化水素酸塩などを含むがこれらに限定されない無機酸塩；又は酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、またはマレイン酸塩などを含むがこれらに限定されない有機酸塩であり得； 式Ｉの化合物及び塩基で形成される塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩などを含むがこれらに限定されないアルカリ金属塩；又はカルシウム塩又はマグネシウム塩を含むがこれらに限定されないアルカリ土類金属塩； 又はジエタノールアミン塩又はコリン塩などを含むがこれらに限定されない有機塩基塩；又はアルキルフェニルアミン塩などを含むがこれらに限定されないキラル塩基塩などであり得る。いくつかの実施形態によれば、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、その塩酸塩である。
いくつかの実施形態によれば、式Ｉの化合物において、Ｒ３はＣ１～４アルキルから選択される。 いくつかの実施形態によれば、Ｒ３はメチル又はエチルから選択される。 いくつかの実施形態によれば、Ｒ３は、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環の５位、６位、７位又は８位にある。 いくつかの実施形態によれば、Ｒ３は、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環の６位又は７位にある。
いくつかの実施形態によれば、式Ｉの化合物のＲ４は、フッ素、塩素、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択される。 いくつかの実施形態によれば、Ｒ４はフッ素、塩素、メチル、及びメトキシから選択され、ｍは１又は２である。いくつかの実施形態によれば、Ｒ４は塩素であり、ｍは２である。いくつかの実施形態によれば、Ｒ４が塩素であり、ｍが２である場合、２つの塩素は、ベンゼン環の２位及び３位又は３位及び４位にある。
いくつかの実施形態によれば、
Ｒ１はエチルです;
Ｒ２は２－ピリジルメチルであり;
Ｒ３はＣ１－４アルキルから選択され、Ｒ３はイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環の６位又は７位にあり；
各Ｒ４は、フッ素、塩素、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択され、ｍは２であり、そして２つのＲ４はベンゼン環の２位及び３位又は３位及び４位にある。
いくつかの実施形態によれば、
Ｒ１はエチルであり；
Ｒ２は２－ピリジルメチルであり;
Ｒ３ はメチル又はエチルであり、そしてＲ３ はイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環の ６又は ７ 位にあり；
Ｒ４ は塩素、ｍ は ２ であり、そして２つの塩素はベンゼン環の２ 位と３ 位、又は ３ 位と ４ 位にある。
いくつかの実施形態によれば、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩は、以下の化合物又はその医薬的に許容される塩から選択される：
Figure 2023533548000005
Figure 2023533548000006
Figure 2023533548000007
Figure 2023533548000008
上述の化合物の調製方法については、中国特許発明特許公報第ＣＮ１０２２９５６４２Ｂ号を参照のこと。 この特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
別の側面によれば、本出願は、ＡＤの予防及び／又は治療及び／又はアジュバント治療のための薬剤の製造への、任意の先行項目に記載の式Ｉの化合物、又はその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。医薬組成物はまた、医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでもよい。
薬剤は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに使用される。 通常、医薬組成物は、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩を０．１～９０重量％含む。 医薬組成物は、当技術分野で知られている方法に従って調製することができる。この目的のために、必要に応じて、式Ｉの化合物、又はその溶媒和物又は医薬的に許容される塩を、１つ又は複数の固体又は液体の医薬的賦形剤及び／又はアジュバントと組み合わせ、製剤化して、ヒトに使用するための適切な投与又は剤形を得ることができる。
式Ｉの化合物、又はその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物は、単位剤形で投与することができ、そして投与経路は、経口、筋肉内、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜又は直腸などの経腸又は非経口であり得る。剤形としては、錠剤、カプセル剤、点滴剤、エアゾール剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、リポソーム、経皮吸収剤、バッカル錠、坐剤、凍結乾燥粉末注射剤等が挙げられ、これは、一般的な製剤、持続放出製剤、制御放出製剤、及びさまざまな微粒子送達システムである可能性がある。単位投与剤形を錠剤に製剤化するために、当技術分野で周知の様々な担体を広く使用することができる。担体の例としては、以下を挙げる：例えば希釈剤及び吸収剤、例えば澱粉、デキストリン、硫酸カルシウム、乳糖、マンニトール、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムなど；湿潤剤及び結合剤、例えば水、グリセリン、ポリエチレングリコール、エタノール、プロパノール、澱粉スラリー、デキストリン、シロップ、ハチミツ、ブドウ糖液、アラビアゴム液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロースナトリウム、シェラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等；崩壊剤、例えば乾燥澱粉、アルギン酸塩、寒天末、ラミナラン、炭酸水素ナトリウム・クエン酸、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ドデシルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース等；崩壊阻害剤、例えばスクロース、トリステアリン酸グリセリル、ココアバター、硬化油など；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム塩、ドデシル硫酸ナトリウムなど；潤滑剤、例えばタルク、二酸化ケイ素、コーンスターチ、ステアリン酸塩、ホウ酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなど。錠剤は、コーティングされた錠剤、例えば糖衣、フィルムコーティング、腸溶性コーティング、または二層及び多層錠剤としてさらに調製することもできる。投与単位を丸薬に処方するために、当技術分野で周知の様々な担体を広く使用することができる。担体の例としては、以下を挙げる：例えば希釈剤及び吸収剤、例えばグルコース、ラクトース、澱粉、ココアバター、硬化植物油脂、ポリビニルピロリドン、ゲルシール、カオリン、タルクなど；結合剤、例えばアラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、エタノール、はちみつ、液糖、ライスペースト又はバッターなど；崩壊剤、例えば寒天末、乾燥デンプン、アルギン酸塩、ドデシルスルホン酸ナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロースなど。投薬単位を坐剤として処方するために、当技術分野で知られている様々な担体を広く使用することができる。担体の例としては、以下を挙げる：例えばポリエチレングリコール、レシチン、ココアバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリド等。投与単位をカプセルに製剤化するために、有効成分、すなわち式Ｉの化合物、又はその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩を、上記の様々な担体と混合し、得られた混合物を硬ゼラチンカプセル又はソフトカプセルに入れる。活性成分、すなわち式Ｉの化合物、又は溶媒和物又は医薬的に許容される塩は、マイクロカプセルに調製し、水性媒体に懸濁して懸濁液を形成することもでき、そしてハードカプセル又はカプセルに充填することもでき、又は注射剤にすることもできる。投与単位を溶液、乳液、凍結乾燥粉末、懸濁液などの注射剤に製剤化するために、当技術分野で一般的に使用されるすべての希釈剤、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、１，３－プロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリ酸素化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどを使用することができる。さらに、等張注射剤を調製するために、適切な量の塩化ナトリウム、グルコース又はグリセロールを注射剤に添加することができ、さらに、従来の共溶媒、緩衝剤、ｐＨ調整剤などを添加することができる。
さらに、必要に応じて、着色剤、保存剤、芳香剤、香料、甘味料、又は他の物質を医薬品に添加することもできる。
明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の成分をそれぞれ特定の量で含む製品、ならびに特定の成分をそれぞれ特定の量で組み合わせることから直接的または間接的に生じる任意の製品を含むことを意味する。
別の側面によれば、本出願は、上記の式Ｉの化合物、又はその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩、又は上記の医薬組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、ＡＤの予防及び／又は治療及び／又はアジュバント治療のための方法に関する。
投与される式Ｉの化合物、またはその溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩の投与量は、多くの要因、例えば予防又は治療される疾患の性質及び重症度、患者又は動物の性別、年齢、体重及び個々の反応、使用される特定の化合物、投与経路及び投与頻度などに依存する。上記の投与量は、単一の剤形で投与するか、又はいくつか、例えば、２、３、又は４つの剤形に分割して投与することができる。
医薬組成物中の各活性成分の実際の用量レベルは、活性成分の得られる量が特定の患者、組成物及び投与経路に有効であり、所望の治療応答を達成するように変えることができる。 用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度、及び治療される患者の状態及び過去の病歴に基づいて決定される。しかしながら、当技術分野では、化合物の用量は、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が得られるまで徐々に用量を増加させるというものである。
上述の治療及び／又は予防又は他の治療及び／又は予防において使用される場合、化合物の治療及び／又は予防有効量は、純粋な形態で、又は医薬的に許容されるエステルもしくはプロドラッグの形態で使用され得る（ そのような形の存在下で）。あるいは、化合物は、目的の化合物を１つ又は複数の医薬的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物で投与され得る。本発明の化合物の「予防及び／又は治療有効量」という用語は、任意の医学的予防及び／又は治療に適した合理的な効果／リスク比で障害を治療するのに十分な化合物の量を指す。 しかし、化合物及び組成物の１日総投与量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることを認識すべきである。任意の特定の患者について、特定の治療上有効な用量レベルは、以下のさまざまな要因に依存するであろう：例えば治療されている障害と障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事；特定の化合物の投与時期、投与経路、及び排泄率；治療期間；特定の化合物と組み合わせて、又は併用して使用される薬物；及び医療分野でよく知られている同様の要因。例えば、当技術分野では、化合物の用量は、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が得られるまで徐々に用量を増加させるというものである。一般的に、哺乳動物、特にヒトに対する式Ｉの化合物の投与量は、０．００１－１０００ｍｇ／ｋｇ 体重/日、例えば０．０１－１００ ｍｇ／ｋｇ体重/日、例えば０．０１－１０ ｍｇ／ｋｇ体重/日であり得る。
「対象」という用語は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトである。
本発明で引用されたすべての文献（特許文献または非特許文献を含む）については、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれ、そしてこれらの文書で表現されている意味が本発明と矛盾する場合は、本発明の表現が優先されるものとする。さらに、本発明で使用される様々な用語及び語句は、当業者に知られている通常の意味を有する。 それでもなお、本発明は、これらの用語及び語句について、より詳細な説明及び説明を行うことを望んでいる。 言及された用語及び語句が既知の意味と矛盾する場合、本発明で表現された意味が優先されるものとする。
本発明において、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
本発明において、「アルキル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビルである、当技術分野で知られている通常の意味を有する。 本発明の好ましい実施形態によれば、「Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル基」は、１～６個（例えば、１、２、３、４、５又は６個）の炭素原子を含む飽和ヒドロカルビル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを指すが、但しそれらだけには限定されない。
本発明において、用語「アルコキシ」は、アルキル－Ｏ－の構造を有する基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。 本発明の好ましい実施形態において、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ」は、１～６個（例えば、１、２、３、４、５又は６個）の炭素原子を含む飽和炭化水素オキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどを指が、但しそれらだけには限定されない。
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを含む溶媒和物、好ましくは水和物の形態で存在し得る。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。ＡＤの治療に使用される式Ｉの化合物の溶媒和物は潜在的に異なる特性（薬物動態学的特性を含む）を提供し得るが、対象に吸収されると、それらは、式Ｉの化合物の適用が式Ｉの化合物の任意の溶媒和物の適用をそれぞれカバーするように、式Ｉの化合物を生成することが理解されるべきである。
本発明において、「ＴＳＰＯ（トランスロケータータンパク質）」という用語は、中枢神経系のミクログリアのミトコンドリア外膜に位置し、コレステロールの輸送や各種神経ステロイドの合成を仲介し、そしてミトコンドリアの調節や神経炎症などに関与する、１８ＫＤのトランスロケータータンパク質を意味する。
本発明の効果
ＴＳＰＯリガンド、例えば（２－アリール－イミダゾ［１，２－α］ピリジン－３－イル)－アセトアミド誘導体、特に化合物ＹＬ－ＩＰＡ０８は、ＡＤの予防及び/又は治療及び/又はアジュバント治療に有効であり、そしてＡＤの予防及び／又は治療及び／又はアジュバント治療のための薬剤の製造に使用することができる。
本発明を実施するための特定のモデル
本発明の実施例における技術的解決策は、本発明の実施例における添付の図面を参照して、以下で明確かつ完全に説明される。 明らかに、記載された例は本発明の例の一部にすぎず、全ての例ではない。 少なくとも１つの例示的な例についての以下の説明は、本質的に単なる例示であり、本発明、その用途、又は使用を決して限定することを意図するものではない。 本発明の実施例に基づいて、創造的な努力なしに当業者によって得られる他のすべての実施例は、本発明の範囲内に入る。
実施例１
動物：５×ＦＡＤトランスジェニックマウス、オス、ＳＰＦグレード、初期体重２５～３５ｇ；北京大学張成研究室提供。 ５×ＦＡＤトランスジェニックマウスをＷＴマウスと交配することにより作製されたオスの５×ＦＡＤトランスジェニックマウス及びそれらの同腹仔ＷＴマウスを実験に使用し、体重は２７～３５ｇであった。５×ＦＡＤトランスジェニックマウスを急性ＡＤマウスモデルとして使用し、マウスは生後２又は３か月でＡＤの病理学的特徴を発症し、そして生後５か月で行動変化が現れた。 マウスは生後 ４ヶ月で投与され２ヶ月間連続投与された後、マウスの空間学習及び記憶能力が水迷路によってテストされた。
試験サンプル: ＹＬ－ＩＰＡ０８ (毒性薬物研究所、軍事医学研究所で合成、純度 ９９．８％ 以上)。
方法 （図１ 参照のこと）：
（１）投与：生後４ヶ月のマウスを、４つのグループ、すなわち ＷＴ (生理食塩水)、５ｘＦＡＤ (生理食塩水)、５ｘＦＡＤ （ＹＬ－ＩＰＡ０８、０．３ ｍｇ／ｋｇ）、５ｘＦＡＤ（ＹＬ－ＩＰＡ０８、１ｍｇ／ｋｇ）、胃内 （ｉ．ｇ．）１日１回投与。８ 週間の連続投与後、マウスの空間学習と記憶能力をモリス水迷路で試験した。
（２）モリス水迷路試験：モリス水迷路試験は、ＹＬ－ＩＰＡ０８（０．３、１ｍｇ／ｋｇ）投与８週間後に行った。 水迷路は直径１２０ｃｍ、深さ６０ｃｍの円形のステンレス製プールで構成され、脱出台の直径は１０ｃｍであった。試験の前日、マウスを水迷路で３０～６０秒間泳がせて環境に順応させた。 トレーニング中、マウスはプラットフォームを見つけるために６０秒間自由に泳ぐことができた。 ネズミが自律的に隠しプラットフォームを見つけた場合、そこに ３０ 秒間とどまることができ、その後連れ出された。マウスが自律的にプラットフォームを見つけることができなかった場合、マウスをプラットフォームに誘導し、そこに３０秒間滞在させてから取り出した。ＷＴ マウスがプラットフォームを見つけるまでの待ち時間が減少しなくなるまで、トレーニングを １ 日 ２ 回、５ ～ 7 日間実行し、マウスが水迷路の隠れたプラットフォームを見つけるまでの待ち時間、距離、及び経路を記録した。テストは、プラットフォームが取り外された最後のトレーニング セッションの ２４ 時間後に実行され、そしてマウスを水迷路内で １分間自由に探索させ、マウスがプラットフォームの位置を横切った回数と、プラットフォームの象限にとどまった時間を記録した。１群当たり８～１０匹のマウスがいた。
データの統計と処理：
全てのデータは、
によって提示された。データの統計と分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ を使用して実行された。有意差は、対応のないスチューデントの ｔ検定、一元配置ＡＮＯＶＡ又は二元配置 ＡＮＯＶＡとそれに続くＴｕｋｅｙの多重比較検定によって評価された。
結果は図２及び３に示される。
モリス水迷路試験では、マウスを６日間訓練し、そして訓練期間中、プラットフォームを見つけるまでの距離と待ち時間が、ＷＴ 群よりも ５ｘＦＡＤ トランスジェニック マウス群で有意に長いが、一方、ＹＬ－ＩＰＡ０８を投与した後、５×ＦＡＤトランスジェニックマウスでプラットフォームを見つけるまでの距離と待ち時間が大幅に短縮された（図２）ことがわかった。験期間中、投与群のマウスは溶媒対照群に比べて台を横切る回数が有意に多く、各群のマウスの平均遊泳速度に有意差は見られなかった（図３ａ）。 図３ｂは、テスト期間中の各グループのマウスの代表的な軌跡のグラフを示している。 これらの結果は、ＴＳＰＯアゴニスト ＹＬ－ＩＰＡ０８ が ５ｘＦＡＤ マウスの学習及び認知障害を改善できることを示唆している。
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明から当業者には明らかであろう。 そのような変更もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図されている。 全ての特許、特許出願、雑誌記事、書籍、及び任意の他の刊行物を含む、本出願で引用される参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。

Claims (8)

  1. 下記式I:
    Figure 2023533548000010
     ［式中、
    Ｒ１は、エチル、プロピル、ブチル及びメトキシエチルからなる群から選択され；
    Ｒ２は、ベンジル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、２－(４－モルホリニル)エチル及び３－(４－モルホリニル)プロピルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択され；
    ｍ は ０、１、２、又は３ から選択される］で表される化合物、その溶媒和物又は医薬的に許容される塩の、アルツハイマー病（ＡＤ）の予防及び/又は治療及び/又はアジュバント治療のための医薬品の製造への使用。
  2. Ｒ３はＣ１－４アルキルから選択され；
    好ましくは、Ｒ３はメチル又はエチルから選択され；
    好ましくは、Ｒ３はイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン環の５位、６位、７位又は８位上にある、請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ４は、フッ素、塩素、Ｃ１－４アルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
    好ましくは、Ｒ４はフッ素、塩素、メチル及びメトキシからなる群から選択され、そしてｍは１又は２であり；
    好ましくは、Ｒ４は塩素であり、そしてｍは２である、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩が、式Ｉの化合物の塩酸塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用。
  5. 前記化合物、又はその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩が、下記：
    Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－２－［２－（４－クロロフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（２－ピリジルメチル）－２－［２－（４－クロロフェニル)－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（３－ピリジルメチル）－２－［２－（４－クロロフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－ピリジルメチル）－２－［２－（４－クロロフェニル)－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（２－ピリジルメチル）－２－［２－（４－クロロフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－７－メチル-イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（２－ピリジルメチル）－２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（３－ピリジルメチル）－２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－ピリジルメチル）－２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（２－ピリジルメチル）－２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－７－メチル-イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・ 塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）－２－［２－（３，４－ジクロロフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル]－アセトアミド・ 塩酸塩;
    Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－２－［２－（４－メチルフェニル）－７－メチル-イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（２－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（３－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（２－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－２－［２－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（２－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（３－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（２－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メトキシフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メトキシフェニル)－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－７－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩;
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－ピリジルメチル）－２－［２－（４－メチルフェニル）－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩；及び
    Ｎ－エチル－Ｎ－（４－ピリジルメチル）－２－［２－（４－クロロフェニル）－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］－アセトアミド・塩酸塩、
    から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用。
  6. ＡＤの予防及び／又は治療及び／又はアジュバント治療のための医薬の製造への、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその溶媒和物もしくは医薬的に許容される塩を含む医薬組成物の使用。
  7. 前記医薬組成物が、医薬的に許容される担体又は賦形剤をさらに含む、請求項６に記載の使用。
  8. ＡＤの予防及び/又は治療及び/又はアジュバント治療のための方法であって、有効量の式Ｉの化合物、又はその溶媒和物もしくはその医薬的に許容される塩、又は式Ｉの化合物、又はその溶媒和物もしくはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与する工程（ここで、式Ｉの化合物は、請求項１～５のいずれか１項に定義された通りである）を含む方法。
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