CN113908162A - 乙酰胺衍生物在制备防治阿尔茨海默症的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及乙酰胺衍生物在制备防治AD的药物中的用途。具体地，本发明涉及式I所示的化合物、其溶剂合物或可药用盐在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗AD的药物中的用途，
Figure DDA0002577475720000011

Description

乙酰胺衍生物在制备防治阿尔茨海默症的药物中的用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及乙酰胺衍生物在制备防治阿尔茨海默症的药物中的用途。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是一种起病隐匿的以记忆和认知功能损伤为主要特征的进行性神经退行性疾病。临床主要表现为记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆行为。据人口统计学预测，到2050年，全球AD患者数量将超过1亿。但因AD发病机制复杂，目前临床尚无有效治疗此类疾病的药物，因此寻找安全高效的抗AD药物是当前亟待解决的难题。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，发现式I所示的TSPO配体(例如YL-IPA08，其名称和结构式请参见表1中的化合物8)具有显著的抗AD作用。揭示了TSPO配体(例如TSPO激动剂或TSPO激活剂)在制备防治AD药物的重要价值。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及TSPO配体在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗AD的药物中的用途。具体地，所述TSPO配体是下面的式I所示的化合物。
本发明的另一方面涉及式I所示的化合物或其可药用盐在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗AD的药物中的用途，
Figure BDA0002577475700000021
其中：
R1选自乙基、丙基、丁基和甲氧乙基；
R2选自苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-(4-吗啉基)乙基和3-(4-吗啉基)丙基；
R3选自H和C1-6烷基；
各R4独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-C6烷氧基；
m选自0、1、2或3。
在本发明中，式I化合物的药用盐可以是酸加成盐或与碱形成的盐。所述酸加成盐可以是无机酸盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、或氢溴酸盐等；或有机酸盐，包括但不限于乙酸盐、草酸盐、柠檬盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或马来酸盐等；式I化合物与碱形成盐可以是碱金属盐，包括但不限于锂盐、钠盐、或钾盐等；或碱土金属盐，包括但不限于钙盐或镁盐；或者是有机碱盐，包括但不限于二乙醇胺盐或胆碱盐等；或手性碱盐，包括但不限于烷基苯基胺盐等。在一些实施方案中，式I化合物的药用盐为其盐酸盐。
在一些实施方案中，式I化合物中R3选自C1-4烷基。在一些实施方案中，所述R3选自甲基或乙基。在一些实施方案中，所述R3位于咪唑并[1,2-a]吡啶环的5-、6-、7-或8-位。在一些实施方案中，所述R3位于咪唑并[1,2-a]吡啶环的6-或7-位。
在一些实施方案中，式I化合物中R4选自氟、氯、C1-4烷基和C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，所述R4选自氟、氯、甲基和甲氧基，且m为1或2。在一些实施方案中，所述R4为氯，m为2。在一些实施方案中，当R4为氯，m为2时，这两个氯位于苯环的2-和3-位或者3-和4-位。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其可药用盐选自下面的化合物或其可药用盐：
表1：本发明的部分化合物或其可药用盐
Figure BDA0002577475700000031
Figure BDA0002577475700000041
Figure BDA0002577475700000051
Figure BDA0002577475700000061
Figure BDA0002577475700000071
上述化合物的制备方法参见公开号为CN102295642B的中国专利发明专利。该专利申请的全部内容通过引用并入本发明。
本发明的再一方面涉及含有前面任一项中所述的化合物和/或其可药用盐的药物组合物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗AD的药物中的用途。所述的药物组合物还可以包含药学上可接受的载体或辅料。
所述药物用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物或其可药用盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
式I化合物或其可药用盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I化合物或其可药用盐与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I化合物或其可药用盐制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明的再一方面涉及一种预防和/或治疗和/或辅助治疗AD的方法，包括给予受试者有效量的前面任一项中所述的化合物和/或其可药用盐或者前述的药物组合物的步骤。
式I化合物或其可药用盐的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
可改变药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。术语“预防和/或治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001－1000mg/kg体重/天，例如介于0.01－100mg/kg体重/天，例如介于0.01－10mg/kg体重/天。
术语“受试者”优选为哺乳动物，更优选为人。
本发明所引述的所有文献(包括专利文献或非专利文献)，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，术语“烷基”具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的饱和烃基基团。在本发明一个优选的实施方案中，所述的“C1-C6烷基”是指含有1-6个(例如1、2、3、4、5或6个)碳原子的饱和烃基基团，例如但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
在本发明中，术语“烷氧基”是指具有烷基-O-结构的基团，其中烷基定义如前所述。在本发明一个优选的实施方案中，所述的“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个(例如1、2、3、4、5或6个)碳原子的饱和烃氧基，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
在本发明中，术语“TSPO(Translocator Protein)”是指18KD转位蛋白，在中枢神经系统中，其位于小胶质细胞的线粒体外膜，介导胆固醇的转运和多种神经类固醇的合成，参与线粒体调控、神经炎症发生等。
发明的有益效果
TSPO配体例如2-芳基咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺衍生物，特别是化合物YL-IPA08，能够有效地预防和/或治疗和/或辅助治疗AD，能够用于制备预防和/或治疗和/或辅助治疗AD的药物。
附图说明
图1显示了实施例1的实验流程。
图2显示了水迷宫训练结果。小鼠找到平台的潜伏期(a)和潜伏距离(b)。结果以
Figure BDA0002577475700000111
表示，*P<0.05，**P<0.01,***P<0.001，各组均与5×FAD转基因小鼠溶剂对照组比较，采用two-way ANOVA检测差异显著性。
图3显示了水迷宫测试结果。小鼠穿越平台的次数(a)和各组小鼠在迷宫中的典型轨迹图(b)。结果以
Figure BDA0002577475700000112
表示，*P<0.05，**P<0.01，采用one-way ANOVA检测差异显著性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
实验动物：5×FAD转基因小鼠，雄性，SPF级，初始体重25-35g；由北京大学张成实验室提供。5×FAD转基因小鼠为急性AD小鼠模型，小鼠在两三个月时即可出现AD病理特征，在五月龄时出现行为学上的变化。在小鼠四月龄时开始对小鼠给药，连续给药两个月后，通过水迷宫检测小鼠空间学习记忆能力。
受试样品：YL-IPA08(由军事医学研究院毒物药物研究所合成，纯度≥99.8％)。
实验方法：
(1)给药：将4月龄的小鼠分成了WT(生理盐水)、5×FAD(生理盐水)、5×FAD(YL-IPA08，0.3mg/kg)、5×FAD(YL-IPA08，1mg/kg)四组，灌胃(i.g.)给药，1次/天，连续给药8周后，通过Morris水迷宫检测小鼠空间学习记忆能力。
(2)Morris水迷宫实验：YL-IPA08(0.3，1mg/kg)给药8周后进行Morris水迷宫实验。水迷宫由一个直径为120cm，深度为60cm的圆形不锈钢水池构成，逃生平台的直径为10cm。实验前一天，让小鼠在水迷宫中进行30s-60s的游泳以适应环境。训练期间，让小鼠自由游泳60s寻找平台，若小鼠自主找到隐藏平台则让其在平台上待30秒后取出，若小鼠无法自主找到平台，则将其引导至平台上待30秒后取出。每天训练两次，连续训练5-7天直到WT小鼠找到平台的潜伏时间不再下降，记录小鼠在水迷宫中寻找到隐藏平台的潜伏期，路程和路径。在最后一次训练结束24h后进行测试，拿走平台，让小鼠在水迷宫中自由探索1分钟，并记录小鼠穿越平台所在位置的次数，待在平台所在象限的时间等。每组8-10只小鼠。
数据统计处理：
所有数据均以
Figure BDA0002577475700000121
表示。使用GraphPad Prism 6.0进行数据统计和分析。通过未配对的Student’s t test、one-way ANOVA或two-way ANOVA，再用Tukey的多重比较检验，评估差异显著性。
结果见图1-3。
在Morris水迷宫实验中，我们对小鼠进行了6天的训练，结果发现训练期间，给药YL-IPA08的5×FAD组小鼠相对于生理盐水对照组找到平台的路程和找到平台的潜伏期都明显缩短(图2)。在测试期间，我们发现，给药组小鼠穿越平台的次数显著高于溶剂对照组(图3a)。图3b为测试期间各组小鼠的代表性轨迹图。这部分结果表明TSPO激动剂YL-IPA08可以改善5×FAD小鼠的学习认知功能障碍。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (7)

1.式I所示的化合物、其溶剂合物或可药用盐在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗AD的药物中的用途，
Figure FDA0002577475690000011
其中：
R1选自乙基、丙基、丁基和甲氧乙基；
R2选自苄基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-(4-吗啉基)乙基和3-(4-吗啉基)丙基；
R3选自H和C1-6烷基；
各R4独立地选自H、卤素、C1-6烷基和C1-C6烷氧基；
m选自0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，R3选自C1-4烷基；
优选地，R3选自甲基或乙基；
优选地，R3位于咪唑并[1,2-a]吡啶环的5-、6-、7-或8-位。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，R4选自氟、氯、C1-4烷基和C1-C4烷氧基；
优选地，R4选自氟、氯、甲基和甲氧基，且m为1或2；
优选地，R4为氯，m为2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述式I化合物的可药用盐为式I化合物的盐酸盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述化合物、其溶剂合物或可药用盐选自：
N-苄基-N-乙基-2-(4-氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；
N-乙基-N-(2-吡啶甲基)-2-(4-氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(3-吡啶甲基)-2-(4-氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(4-吡啶甲基)-2-(4-氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-吡啶甲基)-2-(4-氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-吡啶甲基)-2-(4-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-苄基-N-乙基-2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；
N-乙基-N-(2-吡啶甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(3-吡啶甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(4-吡啶甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-吡啶甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-吡啶甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-苄基-N-乙基-2-(4-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；
N-乙基-N-(2-吡啶甲基)-2-(4-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(3-吡啶甲基)-2-(4-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(4-吡啶甲基)-2-(4-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-吡啶甲基)-2-(4-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-吡啶甲基)-2-(4-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-苄基-N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺；
N-乙基-N-(2-吡啶甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(3-吡啶甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(4-吡啶甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-吡啶甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-吡啶甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-吗啉基乙基)-2-(4-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-(2-甲氧基乙基)-N-(2-吗啉基乙基)-2-(4-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；
N-乙基-N-(4-吡啶甲基)-2-(4-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐；以及
N-乙基-N-(4-吡啶甲基)-2-(4-氯苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺·盐酸盐。
6.含有权利要求1-5中任一项中所定义的化合物、其溶剂合物或可药用盐的药物组合物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗AD的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1858050A (zh) * 2006-06-01 2006-11-08 上海交通大学 8－碘代咪唑并［1,2－a］吡啶－3－乙酰胺类化合物及制备方法
CN102295642A (zh) * 2010-06-25 2011-12-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
CN103933036A (zh) * 2013-01-23 2014-07-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1858050A (zh) * 2006-06-01 2006-11-08 上海交通大学 8－碘代咪唑并［1,2－a］吡啶－3－乙酰胺类化合物及制备方法
CN102295642A (zh) * 2010-06-25 2011-12-28 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
CN103933036A (zh) * 2013-01-23 2014-07-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-α]吡啶-3-乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNA M. BARRON等: "Ligand for Translocator Protein Reverses Pathology in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease", 《THE JOURNAL OF NEUROSCIENCE》 *
JUNG M. E.: "A Protective Role of Translocator Protein in Alzheimer"s Disease Brain", 《CURRENT ALZHEIMER RESEARCH.》 *
SOOK W CHUA等: "The translocator protein as a drug target in Alzheimer’s disease", 《EXPERT REV. NEUROTHER.》 *
XIAO-YING ZHANG等: "Translocator protein ligand, YL-IPA08, attenuates lipopolysaccharide-induced depression-like behavior by promoting neural regeneration", 《NEURAL REGENERATION RESEARCH》 *

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