CN115466211A - 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

一种N‑苯基喹啉‑4‑胺类化合物及其应用，此类化合物可抑制乙酰胆碱酯酶，结构式如下式

Description

一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用，具体涉及一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物在制备酰胆碱酯酶抑制剂及其在药物学上可接受的盐、异构体、前药和药物组合物。
背景技术
阿尔兹海默症(AD)是一种严重危害人类健康的重大神经退行性疾病,由AD导致的痴呆占总痴呆病例的50％～75％，其主要发病人群为65岁及以上老年人群，发病率高达7％～10％。目前全世界有近3700 万人受到AD的影响，预计至2050年，AD患者人数将会超过1亿。 AD在未来数年很可能将成为仅次于癌症和心脏病的老年人第三大致死性疾病。此外，因AD患者日常行为能力严重受损，给其家庭带来了沉重负担，随着我国老龄化进程的加快，阿尔茨海默病研究的意义越发凸显。阿尔兹海默症的主要病理特征是大脑中β淀粉样蛋白(Aβ) 聚集形成的老年斑、过度磷酸化的tau蛋白聚集而成的神经元纤维缠结、长期炎症反应以及神经元死亡等。
目前，已被FDA批准用于AD治疗的小分子药物大都是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和卡巴拉汀(rivastigmine)等。乙酰胆碱酯酶(AChE)是存在于人体突触间隙内一类重要的水解酶，主要功能是水解神经突触部位的乙酰胆碱终止神经冲动的传导。AChEI通过抑制中枢胆碱酯酶从而增加突触间隙中乙酰胆碱含量，增强胆碱神经功能，改善认知功能的药物。除此之外，有机磷毒剂能和AChE活性位点关键的丝氨酸羟基反应形成稳定的磷酯键，使AChE长时间丧失催化水解活性，导致乙酰胆碱正常水解过程被阻断，使其在突触后膜持续累积，过度刺激胆碱受体，最终引起肌肉痉挛、呼吸抑制、癫痫发作以至死亡等中毒症状。可逆的AChE抑制剂可占据酶活性位点，使有机磷毒剂无法发挥作用，从而预防有机磷毒剂中毒。
因此研究新型AChEI对开发AD治疗药物或有机磷毒剂中毒预防药具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用，涉及其作为药物的应用，是一类全新结构的乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂，具有的N-苯基喹啉-4-胺基本结构，具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的能力，特别是作为治疗阿尔兹海默症和预防有机磷毒剂中毒的解毒药物的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如(Ⅰ)所示：
Figure RE-GDA0003928816130000021
其中，R1,R2为H、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷基取代羟基、氰基、酰胺基或N-C1～C3烷基取代酰胺基；
R3为邻位或间位取代的H、卤素、甲氧基；
R4为间位或对位取代的卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、C1～C3 烷基单取代或双取代氨基、乙酰氨基、酰胺基或C1～C3烷基取代酰胺基、磺胺基或取代磺胺基、吡唑、吗啡啉-3-酮、吗啉、四氢吡咯、哌啶、N-C1～C3烷基取代哌嗪或以下基团：
Figure RE-GDA0003928816130000031
R3，R4还可指代和苯环间、对位胼合的吡咯、吡啶、环状酰胺等五元或六元环。
所述的结构如式(Ⅰ)的化合物具有下面结构。
Figure RE-GDA0003928816130000032
Figure RE-GDA0003928816130000041
一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物的制备方法，其特征在于，反应方程如下：
Figure RE-GDA0003928816130000042
包括以下步骤：
4-氯-6,7二取代喹啉(II)与取代苯胺(III)的按摩尔比为0.8～ 3，优选为0.95～1.05，在极性溶剂和酸性条件的常压下加热发生取代反应，无需进行无水无氧操作，反应温度为20℃-200℃，优选60℃ -90℃，然后通过冷却析晶或柱层析等方法，可得到相应的N-苯基喹啉-4-胺类化合物(I)；
所述的酸性条件下的反应中采用的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸中的一种，优选盐酸，使用酸的量为4-氯-6,7 二取代喹啉(II)摩尔量的5％-25％，优选为4-氯-6,7二取代喹啉(II) 摩尔量的8％-12％；
极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、DMF，DMSO等极性质子或非质子溶剂中的一种，优选乙醇或70％-95％的乙醇；
反应若使用乙醇或乙醇水溶液做溶剂，反应过程中或反应结束后自然降温，一般会析出产品，通过抽滤可得到较纯产品，可通过进一步重结晶得到纯度更高产品，部分反应产品不能通过降温析出，可通过柱层析方法进行获得高纯度产品。
所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物还可以是其异构体、溶剂化物、前药和药物组合物。
所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物或其其异构体、溶剂化物、前药和药物组合物应用于一种药物。
所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物或其其异构体、溶剂化物、前药和药物组合物应用于药物可以作为抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂；应用于制备治疗阿尔兹海默病的药物；应用于制备预防有机磷类毒剂中毒的解毒剂。
本发明还涉及一种包含至少一种本发明化合物的药物，其优选的还一起包含一种或多种药理学可接受的赋形剂或载体，并且还涉及其用于上述目的的应用。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
该活性成分首选肌肉或静脉注射给药，其次包括口服或者胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
该活性成分还可以适于这些给药途径的给药形式进行给药。
适于口服给药的有可以迅速和/或以改变的方式传递活性成分的公知的给药形式，如片剂(未包衣片或包衣片，如具有肠包衣或莫包衣的片剂)、胶囊、糖衣片、颗粒、小药丸、粉剂、乳剂、混悬液和气雾剂。
采用胃肠外给药可能可避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或者包含吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式特别是用于注射和输入的溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式的制剂。
适于其他给药途径的有例如吸入(特别是粉末吸入、喷雾)的药物、鼻滴剂/溶液、喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊、栓剂、用于耳朵和眼睛的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、乳膏、乳液、糊剂、撒粉或植入物，如斯腾特固定模。
可以用本身已知的方法将该活性成分转化成所述的给药形式。其可以用惰性无毒的适宜药用赋形剂来实现。其特别是包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如蛋白质)、稳定剂(例如抗氧剂和抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或矫味剂和/或掩味剂。在适宜的情况中，所说的活性成分可以以微囊包封的形式存在于一种或多种上述载体中。
除本发明式Ⅰ化合物外，上述药物制剂还可以包含其他药物活性成分的组合物。
英文缩写与其中文全称对照
Figure RE-GDA0003928816130000071
具体实施方式
关于制备通式(Ⅰ)化合物更详尽的资料见实施例，但下面的实施例仅是本发明优选的说明性方案，对本发明不构成任何限制。
1、7-氯-N-(1H-吲哚-5-基)喹啉-4-胺
Figure RE-GDA0003928816130000081
50mL圆底瓶中加入4,7-二氯喹啉1.20g(L1,6.1mmol),5- 氨基吲哚0.79g(R2,6.0mmol)，乙醇20mL，再加入催化量浓盐酸(0.3ml)，油浴升温，回流12h。自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得浅灰色固体1，称重0.89g，收率51％。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ14.67(s,1H),11.49(s,1H),11.23(s,1H),8.90 (d,J＝9.1Hz,1H),8.43(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(d,J＝1.6 Hz,1H),7.85(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.59(d, J＝8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.13(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H), 6.63(d,J＝7.0Hz,1H),6.53(s,1H).13CNMR(101MHz,DMSO) δ155.55,142.76,138.68,138.48,134.98,128.18,127.81, 127.23,127.12,125.69,119.02,118.79,117.17,115.39,112.76, 101.68,99.90.MS(ESI+)m/z(％):294.1[M+H]+.
2、4-((7-氯喹啉-4-基)氨基)苯甲酰胺
Figure RE-GDA0003928816130000082
50mL圆底瓶中加入4,7-二氯喹啉1.20g(L1,6.1mmol),对氨基苯甲酰胺0.82g(R1,6.1mmol)，乙醇20mL，再加入催化量浓盐酸(0.2ml)，油浴升温，回流10h。自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得黄色固体5，称重1.60g，收率88％。1H NMR (400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),8.96(d,J＝9.2Hz,1H),8.58 (d,J＝7.0Hz,1H),8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(s,1H), 8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.60 (d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),6.95(d,J＝7.0Hz,1H). 13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.41,154.39,143.45,139.48, 138.82,138.67,132.45,129.18,127.70,125.76,124.45,119.13, 115.99,100.72.MS(ESI+)m/z(％):298.1[M+H]+.
3、4-(4-((7-氯喹啉-4-基)氨基)苯基)吗啉-3-酮
Figure RE-GDA0003928816130000091
25mL圆底瓶中加入4,7-二氯喹啉0.40g(L1,2.0mmol), 4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮0.38g(R8,2.0mmol)，乙醇12mL，再加入催化量浓盐酸(0.4ml)，油浴升温，回流3h。自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得黄色固体20，称重0.59g，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),8.96(d,J＝ 9.2Hz,1H),8.54(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(d,J＝1.8Hz,1H), 7.88(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.54 (d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),4.25(s,2H), 4.09–3.99(m,2H),3.87–3.76(m,2H).13C NMR(101MHz, DMSO)δ166.49,154.76,143.23,140.44,138.73,138.62, 134.60,127.56,126.82,125.78,125.62,119.07,115.74,100.27, 67.59,63.41,48.87.MS(ESI+)m/z(％):354.1[M+H]+.
4、7-氯-N-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)喹啉-4-胺
Figure RE-GDA0003928816130000101
25mL圆底瓶中加入4,7-二氯喹啉0.60g(L1,3.0mmol), 4-(哌啶-1-甲基)苯胺0.38g(R4,2.0mmol)，乙醇15mL，再加入催化量浓盐酸(0.3ml)，油浴升温，回流5h。自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体25，称重0.60g，收率 85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.15(s,1H),11.45(s,1H), 11.12(s,1H),9.03(d,J＝9.1Hz,1H),8.56(d,J＝7.0Hz, 1H),8.25(s,1H),7.96-7.73(m,3H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H), 6.91(d,J＝7.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.36-3.13(m,2H), 2.99-2.73(m,2H),2.02–1.54(m,5H),1.49-1.27(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.55,143.39,138.79,138.70,137.83, 132.96,128.58,127.58,125.98,125.16,119.16,115.95,100.58, 58.33,51.71,22.20,21.21.MS(ESI+)m/z(％):352.2[M+H]+.
5、4-((4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺
Figure RE-GDA0003928816130000111
25mL圆底瓶中加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺0.47g(L3, 2.0mmol),4-(1H-吡唑-1-基)苯胺0.32g(R9,2.0mmol),乙醇15 mL，再加入催化量浓盐酸(0.3ml)，油浴升温，回流12h.自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体39，称重0.68 g，收率95％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),9.10(s, 1H),8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.46(d,J＝7.0Hz,1H),8.03 (d,J＝8.7Hz,2H),7.93(s,1H),7.87(s,1H),7.81(s,1H), 7.64(s,1H),7.61(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d, J＝7.0Hz,1H),6.60(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.36, 160.19,154.82,142.74,141.28,141.11,138.31,135.01,127.90, 126.53,126.36,126.07,119.51,110.88,108.13,99.85,99.61, 56.50.MS(ESI+)m/z(％):360.1[M+H]+.
6、7-甲氧基-4-(喹啉-6-基氨基)喹啉-6-甲酰胺
Figure RE-GDA0003928816130000112
25mL圆底瓶中加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺0.47g(L3, 2.0mmol),6-氨基喹啉0.29g(R6,2.0mmol),乙醇15mL，再加入催化量浓盐酸(0.3ml)，油浴升温，回流4h.自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体41，称重0.45g，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.02(s,1H),11.42(s,1H), 9.21(d,J＝4.5Hz,1H),9.15(s,1H),8.96(d,J＝8.3Hz, 1H),8.57(d,J＝6.8Hz,1H),8.49(d,J＝9.1Hz,1H),8.36 (s,1H),8.15(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.97(dd,J＝8.6,5.1 Hz,2H),7.89(s,1H),7.70(s,1H),7.07(d,J＝7.0Hz,1H), 4.05(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ165.77,160.47,154.42, 146.41,143.38,143.14,140.97,138.61,137.12,130.38,129.00, 126.47,125.73,124.88,122.59,111.18,100.28,99.90,56.73. MS(ESI+)m/z(％):345.1[M+H]+.
7、7-甲氧基-4-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹啉 -6-甲酰胺
Figure RE-GDA0003928816130000121
25mL圆底瓶中加入4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺0.47g(L3, 2.0mmol),2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺0.44g(R5,2.0 mmol)，乙醇15mL，再加入催化量浓盐酸(0.3ml)，油浴升温，回流5h。自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得浅灰色固体45，称重0.67g，收率79％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.98– 14.21(m,1H),11.83–11.27(m,1H),10.66(s,1H),9.03(s, 1H),8.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.60 (s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.76–6.60 (m,1H),6.20(d,J＝7.1Hz,1H),4.02(s,3H),3.99-3.83(m, 2H),3.79(s,3H),3.62-3.43(m,2H),3.36-3.05(m,4H),2.82 (s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ165.55,160.11,155.78, 154.97,150.73,142.23,141.91,140.67,128.38,126.29,125.82, 116.62,110.09,107.80,100.70,99.75,56.56,55.72,52.13,45.23,41.98.MS(ESI+)m/z(％):422.2[M+H]+.
8、N-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-6,7-二甲氧基喹啉-4- 胺
Figure RE-GDA0003928816130000131
25mL圆底瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉0.45g(L2,2.0 mmol),4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺0.35g(R3,2.1mmol)，乙醇12mL，再加入催化量浓盐酸(0.2ml)，油浴升温，回流6h。自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体51，称重0.39g，收率54％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H), 8.32(d,J＝7.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.07(s,1H),7.50(s, 4H),7.41(s,1H),6.78(d,J＝7.0Hz,1H),5.55(s,2H),4.00 (s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.73,152.86, 150.54,149.50,143.86,139.61,137.08,134.99,134.41,129.51, 125.33,111.50,102.33,99.71,99.16,56.61,56.23,55.93.MS(ESI+)m/z(％):362.1[M+H]+.
9、6,7-二甲氧基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹啉-4-胺
Figure RE-GDA0003928816130000141
25mL圆底瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹啉0.45g(L2,2.0 mmol),4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺0.41g(R7,2.0mmol),乙醇12mL，再加入催化量浓盐酸(0.3ml)，油浴升温，回流7h.自然冷却至室温，析出沉淀，抽滤，真空干燥，得黄色固体53，称重 0.43g，收率55％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.27 (d,J＝5.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.30(q,J＝8.2Hz,4H), 7.25(s,1H),6.80(d,J＝5.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.91(s, 3H),3.45(s,2H),,2.51-2.21(m,8H),2.18(s,3H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ151.72,148.18,147.88,146.71,145.17,139.25, 133.03,130.03,121.97,113.73,107.53,100.82,100.69,61.44,55.81,55.47,54.30,52.03,48.43,45.29.MS(ESI+)m/z (％):393.2[M+H]+.
依据实施例1--实施例9的相似方法，目前化合物如下：
Figure RE-GDA0003928816130000142
Figure RE-GDA0003928816130000151
Figure RE-GDA0003928816130000161
Figure RE-GDA0003928816130000171
Figure RE-GDA0003928816130000181
Figure RE-GDA0003928816130000191
Figure RE-GDA0003928816130000201
Figure RE-GDA0003928816130000211
Figure RE-GDA0003928816130000221
Figure RE-GDA0003928816130000231
Figure RE-GDA0003928816130000241
Figure RE-GDA0003928816130000251
Figure RE-GDA0003928816130000261
Figure RE-GDA0003928816130000271
实施例10：化合物对AChE抑酶能力的测试。
1、实验目的
评价本发明化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制能力。
2、实验材料
碘化硫代乙酰胆碱(acetylthiocholine iodine,ATCh)，5,5’ -二硫双(2-硝基苯甲酸)(5,5’-Dithiobis(2-nitrobenzonic acid), DTNB)和hAChE(来源于人红细胞)。离心机(SIGMA 3-18K)，酶标仪 (Bio Rad Microplate Reader Model 550)，天平(METTLERTOLEDO)，恒温箱(Blue-part,上海恒科)，排枪(BIOHIT)，96孔板。
3、实验试剂准备方法
3.1不同pH值缓冲液配制方法：
A液：0.2M NaH2PO4,NaH2PO4·2H2O(M.W.156.01)31.202g加 1000mL蒸馏水；
B液：0.2M Na2HPO4,Na2HPO4·12H2O(M.W.358.14)71.628g加 1000mL蒸馏水；
pH＝7.0PBS缓冲液：A液39mL加B液61mL加蒸馏水100mL。
pH＝7.4PBS缓冲液：A液19mL加B液81mL加蒸馏水100mL。
3.2DTNB配制方法
29.7mg/100mL pH＝7.0PBS缓冲液溶解，浓度0.75mM，0-4℃
保存，当天即用。
3.3ATCh配制方法
8.7mg/10mL pH＝7.4PBS缓冲液溶解，浓度3mM，0-4℃保存，当天即用。。
3.4酶的前处理
hAChE(sigma)，用PBS(pH＝7.4,0.1％BSA)稀释至相应浓度， 0-4℃保存，当天即用。
3.5药物的溶解和稀释
称取相应质量的药物(例如药物分子量为500，则称取药物5mg)，用1mL 70％甲醇溶液溶解得浓度为1*10-2M浓度的药物。药物的稀释：吸取上述药物溶液50μL至96孔板中，每个药物两孔，115μL PBS 缓冲液稀释，得浓度为3*10-3M的药物溶液，再吸取上述药物溶液15μL，加135μL PBS缓冲液稀释，得浓度为3*10-4M的药物溶液。溶剂对照组依照相同的方法将溶解液稀释。经测试，溶剂对照对实验结果没有影响。
4、化合物抑酶率的测试
4.1、活性测试原理
活性测试采用的是微量DTNB法。ATCh是ACh的类似物，可以被AChE催化水解生成乙酸和碘化硫代胆碱(TCh)(见反应A)， TCh可以同DTNB快速定量反应生成黄色阴离子5-硫基-2-硝基苯甲酸(RS-)(反应B)，后者在405,412,415nm等波长处有最大吸收，可通过测量生成RS-吸光度(OD值)对生成的TCh定量，从而计算出 AChE的活性。
对于一般的的酶促反应如下式：
Figure RE-GDA0003928816130000291
E表示酶，S表示底物，ES是酶-底物络合物，P是产物，k表示相关的正负反应速率常数。
因进行实验所用酶的浓度远小于底物浓度，即[ES]<<[S]，可以近似认为[ES]是恒定的，于是有公式3-1：
Figure RE-GDA0003928816130000292
用[E]0表示酶的起始浓度，则[E]0＝[E]+[ES]，即[E]＝[E]0-[ES]，将其带入公式3-1可得公式3-2，如下所示：
Figure RE-GDA0003928816130000293
因为中间体ES浓度很小，可近似认为底物的消耗浓度等于产物的生成浓度，即-d[S]/dt＝d[P]/dt。因此产物的生成速率可表示为公式3-3：
Figure RE-GDA0003928816130000294
Figure RE-GDA0003928816130000301
将3-2带入3-3，对于如下反应式得到的反应A，
Figure RE-GDA0003928816130000302
[H2O]可认为恒定不变，其k-2＝0，于是得到公式3-4：
Figure RE-GDA0003928816130000303
令KM＝(k-1+k2)/k1，KM为Michaelis常量，于是得到公式3-5：
Figure RE-GDA0003928816130000304
通过公式3-5可以看出，反应速率只和底物浓度有关，若底物浓度很大，可认为反应在开始的一段时间内底物浓度不变，因此反应速率也就是恒定的，如果测得固定反应时间点产物浓度，即能以此按正比例推算反应速率，也就是酶的催化活性。而反应B中，经AChE催化所得产物TCh和DTNB的显色反应是瞬间定量完成的，最终所测的 OD值正比于RS-浓度，即正比于催化水解产物TCh浓度，因此可通过测量显色物质RS-的OD值来反映酶活性。本实验选用的底物浓度(ATCh, 3.0mM)经预实验证明完全满足以上条件，在酶促反应开始后50min 内，经测试OD值同反应时间成正比例关系，因此酶促反应开始后固定时间点(如30min)显色测得的OD值即可用于衡量AChE活性。
4.2、抑酶率的测试
本实验首先将不同药物与AChE孵温，再加入ATCh反应，最后加入DTNB显色，通过与正常AChE测试结果进行比对，计算酶活性率，进而计算出抑酶率。通过测定多个浓度(1000,500,100,20，2,0.2 μM)的抑酶率，计算出IC50值。
a)酶的稀释：将AChE原液(20U/mL)用PBS(0.1M，PH＝7.4， 0.1％BSA)稀释2000倍，0-4℃保存。
b)抑酶：取上述酶的稀释液20μL加入相应浓度药物20μL 中(96孔板中操作，药物终浓度1000,500,200,100，50,10μ M)，25℃抑酶15min。阳性对照为20μL PBS缓冲液代替相应浓度药物。
c)反应：常温下30μL ATCh(3.0mM,pH＝8.0PBS,0.1％BSA) 加入上述酶中，反应30min。
d)显色：加入10μL HCl(0.1M)和150μL DTNB(0.75mM,0.1M PBS,pH 7.0)，离心1min除去气泡，5min内用酶标仪测412nM处的OD值。
抑酶率计算方法：％Activity＝(S-B)*100/(P-B).S＝抑酶组OD值.P＝正常组OD值，B＝PBS空白组OD值(溶剂本底值)。抑酶率：％Inhibition＝1-％Activity。
IC50计算方法(采用以下公式对不同浓度的抑酶率进行非线性拟合，计算IC50值)：％Activity＝100*IC50/(IC50+[Ox])
表1：依据实施例已合成化合物对hAChE的IC50(μM)
Figure RE-GDA0003928816130000321

Claims (10)

1.一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003686244660000011
其中，R1,R2为H、卤素、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷基取代羟基、氰基、酰胺基或N-C1～C3烷基取代酰胺基；
R3为邻位或间位取代的H、卤素、甲氧基；
R4为间位或对位取代的卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、C1～C3烷基单取代或双取代氨基、乙酰氨基、酰胺基或C1～C3烷基取代酰胺基、磺胺基或取代磺胺基、吡唑、吗啡啉-3-酮、吗啉、四氢吡咯、哌啶、N-C1～C3烷基取代哌嗪或以下基团：
Figure FDA0003686244660000012
R3，R4还可指代和苯环间、对位胼合的吡咯、吡啶、环状酰胺等五元或六元环。
2.根据权利要求1所述的一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，所述的结构如式(Ⅰ)的化合物具有如下结构：
Figure FDA0003686244660000013
Figure FDA0003686244660000021
3.一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物的制备方法，其特征在于，反应方程如下：
Figure FDA0003686244660000022
包括以下步骤：
4-氯-6,7二取代喹啉(II)与取代苯胺(III)的按摩尔比为0.8～3，在极性溶剂和酸性条件的常压下加热发生取代反应，无需进行无水无氧操作，反应温度为20℃-200℃，然后通过冷却析晶或柱层析等方法，可得到相应的N-苯基喹啉-4-胺类化合物(I)；
所述的酸性条件下的反应中采用的酸为盐酸、硫酸、甲磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸中的一种，优选盐酸，使用酸的量为4-氯-6,7二取代喹啉(II)摩尔量的5％-25％，优选为4-氯-6,7二取代喹啉(II)摩尔量的8％-12％；
所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、DMF，DMSO等极性质子或非质子溶剂中的一种，优选乙醇或70％-95％的乙醇。
4.根据权利要求1所述的一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物还可以是其异构体、溶剂化物、前药和药物组合物。
5.根据权利要求4所述的一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物或其其异构体、溶剂化物、前药和药物组合物应用于一种药物。
6.根据权利要求4所述的一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物或其其异构体、溶剂化物、前药和药物组合物应用于药物可以作为抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂；
7.根据权利要求4所述的一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物或其其异构体、溶剂化物、前药和药物组合物应用于制备治疗阿尔兹海默病的药物；
8.根据权利要求4所述的一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，所述的结构式为(Ⅰ)的一类化合物或其其异构体、溶剂化物、前药和药物组合物应用于制备预防有机磷类毒剂中毒的解毒剂。
9.根据权利要求4所述的一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，所述的一种药物包括赋形剂或载体。
10.根据权利要求4所述的一种N-苯基喹啉-4-胺类化合物，其特征在于，所述的载体包括离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
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