CN103333156A - 一种2-取代芳乙烯基-n-甲基化喹啉衍生物的制备及其在抗阿尔兹海默症药物中的应用 - Google Patents

一种2-取代芳乙烯基-n-甲基化喹啉衍生物的制备及其在抗阿尔兹海默症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，提供了一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物及其合成方法和在治疗阿尔兹海默症药物中的应用。所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的化学式如下所示，式中R1为氢、甲基呱嗪、呱啶、吗啉、羟乙基呱嗪、二甲氨基乙基呱嗪、或二甲氨基丙基呱嗪，R2为对位取代的氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基呱嗪、吗啉，或邻位取代羟基、甲氧基，或间位取代的甲氧基、硝基。R4为氢、氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基呱嗪或吗啉，R2和R6为氢、羟基或甲氧基，R3和R5为氢、甲氧基或硝基。实验证明，本发明的2-取代苯乙烯基甲基化喹啉衍生物具有抗酰胆碱酯酶，抗Aβ聚集和抗氧化活性。

Description

一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的制备及其在抗阿尔兹海默症药物中的应用
技术领域
    本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，涉及一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物与在制备多功能抗阿尔兹海默症药物中的应用。
背景技术
    AD是一种神经退行性疾病，在老人群体中十分常见，已成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。到目前为止，其发病机制还没有完全弄清楚。但经多年的研究，我们知道它的产生与很多因素有关，针对这此因素，科学研究者们已经提出了许多假说，其中主要包括胆碱能学说，淀粉样蛋白级联假说，氧化应激假说等。针对这些假说，科学家们也提出了相对应的解决方法。首先是淀粉样蛋白级联假说，针对Aβ的代谢过程，科研工作者们提出了多种治疗策略。其中之一就是设计和合成能够抑制Aβ聚集的小分子配体。其次是胆碱能学说, 该假说认为，胆碱能神经功能的降低是AD发病的主要原因。据此科学家们研发出了胆碱酯酶抑制剂(ChEI)。第三个是氧化应激学说，该假说认为脑组织中物质和能量代谢异常导致自由基累积，产生氧化伤害，引起细胞凋亡和AD特征性神经病理改变。对此，研究科研人员提出了设计和合成具有抗氧化能力的化合物来解决氧化应激的问题。目前，这一策略已取得了较好的成效。
    据此可知设计和合成能够同时作用于这些靶点的小分子化合物，即设计和合成具有抗胆碱酯酶活性，抗Aβ聚集活性，抗氧化活性的化合物可能是治疗AD的有效策略。
    喹啉环是一个很好抗AD药物的活性药效基团，如他克林就是第一个上市的喹啉抗AD药物。由查阅文献资料可知，姜黄素也是一个很好抗AD药物，具有较好的抗Ab聚集和抗氧化活性。因此本专利设计和合成一系列新的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，并证实了这些化合物具有抗乙酰胆碱酯酶，抗Ab聚集和抗氧化活性。
发明内容
    本发明的目的是提供一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物及其合成方法，以及该类化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，抗Ab聚集和抗氧化药物的应用。
发明人通过对选到他克林衍生物的喹啉部分和姜黄素的苯乙烯基部分并通过碳碳双链将这两部分连接起来设计和合成了一系列2-芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物个化合物。这些合成的合成物具有较好的抗胆碱活性，抑制Ab聚集和抗氧化活性。其中部分化合物的抗乙酰胆碱活性与他克林相当，而大部分的化合物的在20微摩尔的浓度时其对Ab聚集率达到90%以上，而抗氧化能力为维生素E类似物的1到3.7倍。可作为潜在的多功能抗AD药物。
    根据本发明目的，本发明提供一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，其具有如下的化学式I或化学式II所示，
 
Figure 2013102680611100002DEST_PATH_IMAGE004
 其中，R1为氢、甲基哌嗪、哌啶、吗啉、羟乙基哌嗪、二甲氨基乙基哌嗪、二甲氨基丙基哌嗪，R4为氢、氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪或吗啉，R2和R6为氢、羟基或甲氧基，R3和R5为氢、甲氧基或硝基。
    优选，R4为氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪或吗啉，R2、R3、R5和R6为氢。
    优选，R4为羟基或甲氧基，R2和R6为氢，R3和R5为甲氧基。
    根据需求，再提供一种上述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的合成方法，包括如下步骤：
S1. 以苯胺为起始原料，经缩合、关环、取代等反应得到4-氯-2-甲基喹啉中间体
Figure DEST_PATH_IMAGE006
；
S2. ；4-氯-2-甲基喹啉再用碘甲烷甲基化后得到4-氯-2-甲基甲基化喹啉
Figure DEST_PATH_IMAGE008
和4-碘-2-甲基甲基化喹啉，2-甲基喹啉用碘甲烷进行甲基化得到化合物2-甲基甲基化喹啉；
S3. 将步骤S2所得的4-氯-2-甲基-1-N-甲基化喹啉或4-碘-2-甲基-1-N-甲基化喹啉与取代胺化物反应得到4-R1-2-甲基-1-N-甲基化喹啉；
S4. 将步骤S2得到的2-甲基-1-N-甲基化喹啉或步骤S3得到的4-R1-2-甲基-1-N-甲基化喹啉，与含有R2的取代苯甲醛化合物反应得到目标产物
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
具体过程如下所示
    所述的X为H、碘或氯。
    所述取代胺化合物为HR1，R1= 甲基哌嗪、哌啶、吗啉、羟乙基哌嗪、二甲氨基乙基哌嗪、二甲氨基丙基哌嗪。
    目标产物通过柱层析或重结晶进行纯化。
    由于上述化合物的需求，再提供上述的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，Ab聚集抑制剂或抗氧化剂药物中的应用。
    一种乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，含有权利要求1所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物。
    所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备治疗阿尔兹海默症、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物中的应用。
    所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
    与现有的抗AD药物相比，本发明具有如下技术效果：
    （1）本发明所述的化合物为喹啉衍生物，具有较好的抗胆碱活性，保持了他克林的抗胆碱活性。
    （2）本发明所述的化合物具有姜黄素的苯乙烯基部分具有抑制Ab聚集和抗氧化能力。
    （3）本发明所述的双喹啉衍生物可以可制成各种剂型的多功能抗AD药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
    实施例1: 2-甲基-4-羟基喹啉（化合物1）的合成
将14.5 g（155.3 mmol）苯胺与20.2 g（55.3 mmol）乙酰乙酸乙酯混合，加入PPA并加热到90 oC 2小时后于130℃反应2h。然后趁热将反应混合物倾入水中水解多余的PPA。用盐酸调节pH值至中性析出固体，过滤收集得黄色固体。产率：77%； 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 11.58 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.560-7.47 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 2.33(s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 176.67, 149.58, 140.08, 131.35, 124.73, 124.46, 122.61, 117.69, 108.33, 19.40; MS (ESI + APCI) m/z: 160.1 [M+H]+1.
                           
Figure DEST_PATH_IMAGE016
实施例2: 2-甲基-4氯喹啉（化合物2）的合成
将2.5g (88.9mmol）2-甲基-4-羟基喹啉和125 mL三氯氧磷（POCl3）混合于120 oC反应2h。然后趁热将反应混合物倾入水中水解多余的POCl3，用盐酸调节pH值至中性得灰色固体，过滤收集得灰色固体。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.69 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 153.53, 143.27, 137.30, 125.10, 123.58, 121.38, 119.41, 118.60, 116.63, 19.78; MS (ESI + APCI) m/z: 179.1 [M+H]+1.
                               
Figure DEST_PATH_IMAGE018
实施例3: 1,2-二甲基-4-氯(碘)喹啉碘(氯)化物（化合物3、4）的合成
将28.0克的中间体2-甲基-4-氯喹啉衍生物(化合物2)，50mL环丁砜和11.2mL的碘甲烷于250mL的密封管中混合密封好，然后在80 oC的油浴中反应过夜，反应液中出现大量的紫色固体，停止反应并冷却除去多余的碘甲烷(注意：碘甲烷为剧毒，除去时要注意不要吸到或接触到皮肤)，然后加入250mL的无水乙醚搅拌，抽滤除去环丁砜，最后用无水乙醇洗涤得到黄色固体。收率为90%; 
3: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 12.0 Hz ), 8.54 (s, 1H,), 8.33 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.12 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.44 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), MS (ESI + APCI) m/z: 192.1; 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 8.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 12.0 Hz ), 8.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 8.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.36 (s, 3H), 2.99 (s, 3H); MS (ESI + APCI) m/z: 284.0 .
Figure DEST_PATH_IMAGE020
实施例4: （化合物5)的合成
    合成方法与实施例3相同；产率为95%；
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): 9.11 (d, 1H, J = 8.0), 8.60-8.57(dd, 1H, J = 4.0, J = 8.0), 8.41-8.38(dd, 1H, J = 4.0, J = 4.0), 8.23-8.19 (m, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.0), 7.99-7.95 (m, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.10 (s, 3H). 13C NMR (100 Hz, DMSO-d 6): 161.12, 145.32, 135.01, 128.94, 125.12, 118.99, 39.92, 23,27.
                          
Figure DEST_PATH_IMAGE022
目标化合物的合成
双胺基取代双甲基化喹啉衍生物的合成通法: 合成双喹啉衍生物的方法：将1,2-二甲基-4氯喹啉铵盐碘化物（ 0.65 g，0.2 mM, 1.0 当量），各种芳香醛（0.2 mM，1.0 当量）和 1.5当量的相应胺混合于80 oC反应4小时，冷却收集得固体产物。
实施例5: 化合物Sps-L1的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 255.6 - 256.5 oC。1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6):8.95 (d, 1H, J = 8.0), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, 1 H, J = 8.0), 8.49 (t, 2H, J = 8.0), 8.30-8.24( m, 2H), 8.13 (t, 2H, J = 8.0), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.78 (dd, 2H, J = 8.0, J = 12.0), 7.54 (t, 1H, J = 8.0), 7.33 (t, 1H, J = 8.0), 4.58 (s, 3H), 4.50 (d, 2H, J = 8.0), 1.36 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 156.08, 149.00, 142.78, 141.48, 140.06, 138.86, 134.28, 129.69, 128.28, 127.88, 127.03, 126.55, 125.96, 122.71, 122.42, 122.09, 120.64, 120.36, 119.84, 118.78, 115.18, 109.75, 109.66, 39.64, 37.27, 13.77. ESI-HRMS: calcd for C26H23N2 + [M]+: 363.1856; found: 363.1866.
Figure DEST_PATH_IMAGE024
实施例6: 化合物Sps-L2的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 208.3 - 209.5 oC.1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 12.0 ), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.16 (d, 1 H, J = 8.0), 8.13 (s, 1H), 8.07-8.01 ( m, 2H, J = 8.0, J = 8.0 ), 7.75 (t, 3H, J = 8.0 ), 7.69 (d, 1H, J = 8.0), 7.57-7.51( m, 2H, J = 8.0, J = 8.0 ), 7.30 (t, 1H, J = 8.0), 4.53-4.48 (m, 2H, J = 4.0, J = 8.0), 4.29 (s, 3H), 3.78 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J = 8.0). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 159.19, 154.37, 144.85, 140.95, 140.75, 140.12, 133.58, 126.68, 126.43, 126.20, 126.08, 122.61, 122.19, 121.72, 120.50, 119.66, 119.63, 119.14, 116.22, 109.70, 109.61, 109.39, 104.81, 54.24, 51.56, 45.47, 38.14, 37.23, 13.75. ESI-HRMS: calcd for C31H33N4 + [M]+: 461.2700; found: 461.2703.
Figure DEST_PATH_IMAGE026
实施例7: 化合物Sps-L3的合成：
     按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 243.1 - 244.3 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 12.0 ), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.13 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 5H), 7.77-7.67 ( m, 4H), 7.52 (t, 2H, J = 12.0, J = 4.0) 7.30( t, 1H, J = 8.0 ), 4.50 (s, 2H), 4.27(s, 3H), 3.76 (s, 4H), 1.85 (s, 4H), 1.79 (s, 2H), 1.36 (t, 3H, J = 8.0 ). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.51, 154.16, 144.43, 140.90, 140.83, 140.12, 133.51, 126.61, 126.46, 126.39, 126.24, 125.86, 122.61, 122.19, 121.62, 120.47, 119.67, 119.60, 119.05, 116.37, 109.71, 109.61, 104.35, 52.77, 38.00, 37.22, 25.42, 23.50, 13.74. ESI-HRMS: calcd for C31H32N3 +[M]+: 446.2591; found: 446.2555. 
Figure DEST_PATH_IMAGE028
实施例8: 化合物Sps-L4的合成：
    按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 274.7 - 275.2 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.20-8.15 (m, 2H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 3H ), 7.76 (t, 1 H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J = 8.0), 4.54-4.49(q, 2H, J = 8.0, J = 4.0), 3.93 (s, 4H), 3.79 (s, 4H), 1.36 (t, 3H, J = 8.0 ). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.23, 154.58, 145.11, 140.98, 140.72, 140.13, 133.63, 126.74, 126.41, 126.19, 122.63, 122.19, 121.74, 120.50, 119.65, 119.20, 116.18, 109.71, 109.63, 104.90, 65.81, 52.03, 38.24, 37.24, 13.75. ESI-HRMS: calcd for C30H30N3O+[M]+: 448.2383; found: 448.2344.
Figure DEST_PATH_IMAGE030
实施例9: 化合物Sps-L5的合成： 
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 257.2 - 258.3 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.13 (t, 2 H, J = 8.0), 8.07-8.00 ( m, 2H), 7.76-7.72 (m, 3H), 7.68 (d, 1H, J = 8.0), 7.56-7.51( m, 2H), 7.30 (t, 1H, J = 8.0), 4.51(t, 2H, J = 4.0), 4.29 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.60 (t, 2H, J = 8.0, J = 4.0), 2.76 (s, 4H), 2.55 (t, 2H, J = 8.0), 1.36 (t, 3H, J = 8.0). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.00, 154.23, 144.73, 140.84, 140.58, 140.05, 133.47, 126.72, 126.35, 126.31, 126.16, 125.95, 122.56, 122.16, 121.67, 120.55, 119.57, 119.51, 118.97, 116.14, 109.62, 109.46, 104.68, 59.83, 58.52, 52.77, 51.67, 38.19, 37.22, 13.75. ESI-HRMS: calcd for C32H35N4O+[M]+: 491.2805; found: 491.2778.
Figure DEST_PATH_IMAGE032
实施例10: 化合物Sps-L6的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 233.5 - 234.7 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.16 (t, 2H, J = 8.0), 8.07 (d, 1H, J = 12.0), 8. 01 (t, 1H, J = 8.0 ), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.70 (d, 1H, J = 8.0),7.59 (s, 1H), 7.57-7.52( m, 1H, J = 4.0, J = 8.0 ), 7.31 (t, 1H, J = 8.0), 4.55-4.50 (m, 2H, J = 8.0, J = 8.0), 4.31 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.15 (t, 2H, J =4.0 ), 2.83 (s, 6H), 2.73 (s, 4H), 1.88 (s, 2H), 1.36 (t, 3H, J =8.0).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.11, 154.41, 144.88, 140.95, 140.76, 140.12, 133.63, 126.74, 126.43, 126.20, 126.13, 122.61, 122.18, 121.73, 120.82, 120.52, 120.07, 119.66, 119.63, 119.21, 116.26, 109.85, 109.72, 109.63, 109.56, 104.88, 55.53, 54.24, 52.16, 51.56, 42.41, 38.21, 37.17, 20.94, 13.76. ESI-HRMS: calcd for C34H40N5 +[M]+: 518.3278; found: 518.3160. 
实施例11: 化合物Sps-L7的合成： 
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 240.6 - 240.8 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.75 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 12.0 ), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.16 (t, 2H, J = 8.0), 7.76 (t, 3H, J = 8.0), 7.70 (d, 1H, J = 8.0 ), 7.60 (s, 1H), 7.54 (t, 1H, J = 8.0),7.31 (t, 1H, J = 8.0), 4.55-4.49( m, 2H, J = 8.0, J = 8.0 ), 4.31 (s, 3H), 3.84 (s, 4H), 3.31 (s, 4H), 2.86 (s, 6H), 2.80 (s, 4H), 1.36 (t, 3H, J = 8.0 ).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.11, 154.41, 144.88, 140.95, 140.76, 140.12, 133.63, 126.74, 126.43, 126.20, 126.13, 122.61, 122.18, 121.73, 120.82, 120.52, 120.07, 119.66, 119.63, 119.21, 116.26, 109.85, 109.72, 109.63, 109.56, 104.88, 55.53, 54.24, 52.16, 51.56, 42.41, 38.21, 37.24, 20.94, 13.76. ESI-HRMS: calcd for C35H42N5 +[M]+: 532.3435; found: 532.3314. 
Figure DEST_PATH_IMAGE036
实施例12: 化合物Sps-ZA1的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 150.3 - 150.5 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.51 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.31-8.23 (m, 3H, J = 8.0, J = 12.0 ), 8.11 (d, 1H, J = 8.0), 7.97 (t, 1 H, J = 8.0), 7.73-7.66 (m, 2H, J = 8.0, J = 12.0), 7.50 ( d, 1H, J = 12.0 ), 6.34 (s, 1H ), 6.12 (s, 1H), 4.25 (s, 3H ), 3.38 (s, 4H ), 2.69 (s, 1H), 1.13 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 156.32, 152.55, 144.49, 140.61, 139.18, 133.63, 132.69, 129.57, 127.24, 126.14, 119.68, 118.26, 109.50, 105.30, 104.42, 96.84, 95.86, 44.18, 38.30, 12.63. ESI-HRMS: calcd for C22H25N2O+[M]+: 333.1961; found: 333.1959. 
Figure DEST_PATH_IMAGE038
实施例13: 化合物Sps-ZA2的合成： 
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 221.3 - 222.1 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.67 (d, 1H, J = 8.0), 8.40-8.35 (m, 2H ), 8.28 (d, 1H, J = 4.0), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.0), 8.03 ( t, 1H, J = 8.0 ), 7.84-7.77 (m, 2H, J = 4.0, J = 8.0, J = 8.0), 7.52-7.41 (dd, 1H, J = 4.0, J = 8.0),6.46 (s, 1H), 6.24( s, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.51(d, 4H, J = 4.0), 1.18 (t, 6H, J = 8.0 ). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 161.57, 156.40, 152.80, 143.62, 141.10, 139.14, 133.81, 132.82, 129.62, 127.45, 126.35, 119.80, 118.35, 111.78, 110.58, 105.43, 93.58, 55.77, 44.26, 38.59, 12.59. ESI-HRMS: calcd for C23H27N2O+[M]+: 347.2118; found: 347.2111. 
Figure DEST_PATH_IMAGE040
实施例14: 化合物Sps-ZA3的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 265.9 - 266.1 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.90 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.53 (t, 1H, J = 8.0 ), 8.47 (t, 1H, J = 8.0), 8.29-8.225 (m, 2H), 8.22 (d, 1H, J = 4.0), 8.14-8.09 ( t, 1H, J = 8.0 ), 7.89 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.67 (d, 1H, , J = 4.0 ), 7.07 (d, 2H , J = 8.0), 4.49 (s, 3H), 3.76 (d, 4H), 3.36 (s, 4H ). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 156.32, 153.23, 148.06, 142.56, 139.16, 134.34, 131.49, 129.84, 128.31, 127.08, 124.70, 120.40, 119.00, 113.83, 113.78, 65.79, 46.67. ESI-HRMS: calcd for C22H23N2O+[M]+: 331.1805; found: 331.1809. 
Figure DEST_PATH_IMAGE042
实施例15: 化合物Sps-ZA4的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 226.1 - 227.2 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.00 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.55 (t, 2H, J = 12.0 ), 8.33 (d, 1H, J = 8.0), 8.23 (d, 1 H, J = 16.0), 8.16 (t, 1H, J = 6.0), 7.93 ( t, 1H, J = 8.0 ), 7.79 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.59 (s, 1H ), 7.52 (d, 1H , J = 8.0), 7.00 (d, 1H , J = 8.0), 4.56 (s, 3H ), 3.94 (s, 3H ), 3.75 (s, 4H), 3.14 (s, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 156.28, 151.61, 147.70, 144.52, 143.32, 139.18, 134.60, 129.93, 128.73, 128.65, 127.42, 124.68, 120.77, 119.20, 117.51, 116.18, 111.54, 66.13, 55.88, 50.00, 18.51. ESI-HRMS: calcd for C23H25N2O2 +[M]+: 361.1911; found: 361.1893.
Figure DEST_PATH_IMAGE044
实施例16: 化合物Sps-ZA5的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 220.1 - 220.3 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.88 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.53 (d, 1H, J = 12.0 ), 8.47 (d, 1H, J = 8.0), 8.27 (d, 1 H, J = 8.0), 8.23 (d, 1H, J = 16.0), 8.11 ( t, 1H, J = 8.0 ), 7.88 (t, 3H, J = 12.0 ), 7.64 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.08 (d, 2H , J = 12.0), 4.48 (s, 3H ), 3.41 (t, 4H, J = 4.0 ), 2.47 (t, 4H, J = 4.0 ), 2.24 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 156.34, 153.07, 148.17, 142.44, 139.17, 134.31, 131.61, 129.83, 128.25, 127.03, 124.25, 120.37, 118.95, 113.90, 113.46, 54.20, 46.34, 45.58, 39.24. ESI-HRMS: calcd for C23H26N3 +[M]+: 344.2121; found: 344.2112. 
Figure DEST_PATH_IMAGE046
实施例17: 化合物Sps-ZA6的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 225.5 - 226.1 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.98 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.32 (d, 1H, J = 8.0), 8.22 (m,1H, J = 4.0, J = 12.0), 8.15 (t, 1H, J = 8.0), 7.92 ( t, 1H, J = 8.0 ), 7.76 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.56 (s, 1H ), 7.49 (d, 1H , J = 8.0), 6.98 (d, 1H , J = 8.0), 4.55 (s, 3H ), 3.93 (s, 3H ), 3.14 (s, 4H), 2.48 (d, 4H, J = 12.0), 2.23 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 156.23, 151.52, 147.81, 144.80, 143.17, 139.14, 134.55, 129.89, 128.58, 128.39, 127.35, 124.82, 120.72, 119.17, 117.63, 115.83, 111.55, 55.92, 54.64, 49.36, 45.78, 18.51. ESI-HRMS: calcd for C24H28N3O+[M]+: 374.2227; found: 374.2241. 
Figure DEST_PATH_IMAGE048
实施例18: 化合物Sps-ZA7的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 271.9 - 272.1 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.79 (d, 1H, J = 8.0), 8.49 (d, 2H, J = 8.0) ), 8.41 (d, 1H, J = 8.0), 8.25 (d, 2H, J = 4.16, merged), 8.07 (t, 1H, J = 8.0), 7.84 ( d, 3H, J = 8.0 ), 7.54 (d, 1H, J = 16.0), 6.82 (d, 2H, J = 8.0), 4.43 (s, 3H), 3.07 (s, 6H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6): δ 156.38, 152.93, 148.89, 141.91, 139.21, 134.11, 131.92, 129.76, 127.97, 126.81, 122.44, 120.23, 118.75, 117.73, 111.86, 52.61, 39.00. ESI-HRMS: calcd for C20H21N2 +[M]+: 289.1699; found: 289.1702. 
Figure DEST_PATH_IMAGE050
实施例19: 化合物Sps-ZA8的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 272.5 - 273.7 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 12.29 (s, 1H ), 8.80 (d, 1H, J = 8.0), 8.64 (d, 1H, J = 16.0), 8.59 (d, 1H, J = 8.0), 8.40 (t, 2H, J = 12.0), 8.22 (t, 2H, J = 8.0), 8.07 (t, 1H, J = 8.0), 7.84 (d, 1H, J = 8.0,), 7.53 (t, 2H, J = 8.0 ), 7.30 (s, 3H ), 4.46 (s, 3H ). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 156.64, 142.76, 141.63, 139.08, 137.51, 134.54, 134.01, 129.74, 127.83, 126.60, 125.17, 123.37, 121.86, 120.29, 119.84, 118.70, 114.50, 112.82, 111.43, 38.91. ESI-HRMS: calcd for C20H17N2 +[M]+: 285.1386; found: 285.1391. 
Figure DEST_PATH_IMAGE052
实施例20: 化合物Sps-ZB1的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 261.1 - 261.4 oC. 1H NMR (400 Hz, DCCl3): δ10.34 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.13 (d, 1H, J = 12.0), 8.08 (d, 1H, J = 16.0), 8.01 (t, 1H, J = 8.0), 7.73 ( t, 1H, J = 8.0 ), 7.64(d, 1H, J = 12.0 ), 7.51(s, 1H), 7.46 (d, 1H , J = 16.0), 6.36 (d, 1H , J = 8.0 ), 6.25(s, 1H), 4.20(s, 3H), 3.51 (s, 4H ), 3.41 (d, 4H , J = 4.0 ), 3.34 (s, 4H ), 2.91 (s, 3H ), 1.15 (s, 6H, J = 8.0). ESI-HRMS: calcd for C27H35N4O+ [M]+: 431.2805; found: 431.2783. 
Figure DEST_PATH_IMAGE054
实施例21: 化合物Sps-ZB2的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 275.1 - 275.7 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 10.24 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.13 (d, 1H, J = 8.0), 7.98 (t, 2H, J = 8.0), 7.69 (t, 1H, J = 8.0), 7.61 ( d, 1H, J = 8.0 ), 7.42 (d, 2H, J = 16.0), 6.34 (d, 1H, J = 8.0), 6.22 (s, 1H), 4.16 ( s, 3H), 3.91 (s, 4H), 3.63 (s, 4H), 3.39(q, 4H, J = 8.0, J = 8.0), 1.14 (t, 6H, J = 8.0 ). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.48, 158.62, 155.78, 151.45, 141.39, 140.70, 133.26, 132.10, 126.11, 125.88, 119.90, 118.87, 111.79, 110.77, 104.75, 104.43, 97.57, 65.78, 51.93, 44.01, 37.77, 12.60. ESI-HRMS: calcd for C26H32N3O+[M]+: 418.2489; found: 418.2462. 
Figure DEST_PATH_IMAGE056
实施例22: 化合物Sps-ZB3的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 270.4 - 271.0 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.25 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.10 (t, 1H, J = 12.0 ), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2 H), 7.41 (d, 2H, J = 16.0), 6.42 ( d, 1H, J = 8.0 ), 6.24 (s, 1H ), 4.18 (s, 3H ), 3.95 (s, 3H ), 3.74 (s, 4H), 3.48 (d, 4H, J = 4.0),3.08 (s, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.16 (t, 6H, J =4.0). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 160.78, 158.31, 155.65, 152.17, 151.56, 140.90, 140.64, 133.42, 132.48, 126.13, 119.95, 119.07, 112.47, 111.35, 105.12, 104.68, 93.72, 55.97, 55.54, 53.19, 50.04, 44.04, 37.89, 12.54. ESI-HRMS: calcd for C28H37N4O+[M]+: 445.2962; found: 445.2925. 
Figure DEST_PATH_IMAGE058
实施例23:化合物Sps-ZB4的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 251.8 - 252.9 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.27 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.12 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.01-7.95 (t, 1H, J = 8.0), 7.88 (d, 1H, J = 12.0), 7.79 (d, 2H, J = 12.0), 7.72 ( t, 1H, J = 8.0 ), 7.48 (t, 2H, J = 8.0 ), 7.05 (d, 2H, J = 8.0 ), 4.22 (s, 3H ), 3.75 (s, 8H ), 3.32 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.31 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.03, 154.39, 152.44, 143.76, 140.68, 133.52, 130.30, 126.37, 126.06, 125.16, 119.66, 119.12, 115.03, 113.94, 104.70, 65.86, 54.22, 51.55, 47.04, 45.48, 38.09. ESI-HRMS: calcd for C27H33N4O+[M]+: 429.2649; found: 429.2649. 
Figure DEST_PATH_IMAGE060
实施例24: 化合物Sps-ZB5的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 76.3 - 77.5 oC. 1H NMR (400 Hz, DCCl3): 8.28 (d, 1H, J = 12.0), 8.13 (d, 1H, J = 8.0), 8.02 (t, 1H, J = 8.0), 7.88 (t,1H, J = 16.0), 7.73 (t, 1H, J = 8.0), 7.59 (d, 1H, J = 16.0), 7.48 (d, 2H, J = 4.0), 7.42 (d, 1H, J = 8.0 ), 6.95 (d, 1H, J = 8.0), 4.23(s, 3H ), 3.91 (s, 3H ), 3.77(s, 4H ), 3.73(s, 4H ), 3.07 (s, 4H ), 2.63(s, 4H ), 2.30 (s, 3H ). ESI-HRMS: calcd for C28H35N4O2 +[M]+: 459.2755; found: 459.2746. 
Figure DEST_PATH_IMAGE062
实施例25: 化合物Sps-ZB6的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 197.5 - 202.7 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.11 (d, 1H, J = 12.0 ), 7.98 (d, 1H, J = 8.0 ), 7.92 (t, 1H, J = 8.0), 7.80 (m, 3 H), 7.62 (t, 1H, J = 8.0), 7.41 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.32 (s, 1H ), 6.82 (d, 2H, J = 8.0 ), 4.36 (s, 3H), 3.81 (t, 4H, J = 4.0 ), 3.31 (t, 4H, J = 4.0 ), 2.75 (t, 4H, J = 4.0 ), 2.63 (t, 4H, J = 4.0 ), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). ESI-HRMS: calcd for C28H36N5 +[M]+: 442.2965; found: 442.2947. 
Figure DEST_PATH_IMAGE064
实施例26: 化合物Sps-ZB7的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 206.5 - 206.7 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.28 (d, 1H, J = 12.0), 8.13 (d, 1H, J = 8.0), 8.02 (t, 1H, J = 8.0), 7.88 (t,1H, J = 16.0), 7.73 (t, 1H, J = 8.0), 7.59 (d, 1H, J = 16.0), 7.48 (d, 2H, J = 4.0), 7.42 (d, 1H, J = 8.0 ), 6.95 (d, 1H, J = 8.0), 4.23(s, 3H ), 3.91 (s, 3H ), 3.77(s, 4H ), 3.73(s, 4H ), 3.07 (s, 4H ), 2.63(s, 4H ), 2.30 (s, 3H ). ESI-HRMS: calcd for C29H29N5O+[M]+: 472.3071; found: 472.3055. 
Figure DEST_PATH_IMAGE066
实施例27: 化合物Sps-ZB8的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 255.2 - 256.4 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 12.01 (s, 1H ), 8.27 (t, 2H, J = 8.0), 8.17 (s, 2H), 8.12 (d, 1H, J = 8.0), 8.00 (t,1H, J = 8.0), 7.72 (t, 1H, J = 8.0), 7.53 (s, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 16.0,), 7.28 (d, 2H, J = 4.0 ), 4.25 (s, 3H ), 3.72(s, 4H ), 2.65 (s, 4H), 2.32 (s, 3H ).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 158.83, 155.23, 140.69, 138.79, 137.35, 133.36, 132.47, 126.27, 125.95, 124.94, 122.90, 121.20, 120.24, 119.79, 119.05, 113.64, 112.56, 104.28, 54.20, 51.49, 48.54, 45.50, 37.91. ESI-HRMS: calcd for C25H27N4 +[M]+: 383.2230; found: 383.2212. 
Figure DEST_PATH_IMAGE068
实施例28:化合物Sps-QA1的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 253.1 - 254.0 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.42 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.54 (d, 2H, J = 8.0), 8.32 (d, 1H, J = 8.0), 8.18 (d, 1H, J = 16.0), 8.15 ( d, 1H, J = 8.0 ), 7.93 (t, 1 H, J = 8.0 ), 7.76 (d, 1 H, J = 16.0 ), 7.32 (s, 2H), 4.56 (s, 3H ), 3.90 (s, 6H ). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 156.36, 148.51, 148.17, 143.25, 140.09, 139.17, 134.56, 129.90, 128.62, 127.35, 125.38, 120.64, 119.21, 115.73, 107.59, 56.33, 18.50. ESI-HRMS: calcd for C20H20NO3 +[M]+: 322.1438; found: 322.1446. 
Figure DEST_PATH_IMAGE070
实施例29: 化合物Sps-QA3的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 237.7 - 238.7 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.17 (d, 1H, J = 8.0), 8.03 (d, 1H, J = 8.0 ), 7.94 (t, 1H, J = 8.0), 7.80 (d, 1 H, J = 16.0), 7.65 (t, 1H, J = 8.0), 7.35 ( s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.15 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.62 (s, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.74 (s, 2H),1.53 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 158.71, 153.78, 148.60, 144.03, 140.82, 133.22, 126.17, 125.52, 123.68, 119.73, 118.75, 113.79, 108.60, 107.20, 104.39, 56.18, 44.52, 37.81, 25.39, 23.52, 23.41. ESI-HRMS: calcd for C25H29N2O3 +[M]+: 405.2173; found: 405.2141. 
Figure DEST_PATH_IMAGE072
实施例30: 化合物Sps-QA4的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 249.7 - 250.3 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.15 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.20 (d, 1H, J = 8.0), 8.04 (t, 1 H, J = 8.0), 7.85 (d, 1H, J = 16.0), 7.75 (t, 1H, J = 8.0), 7.59 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.49(s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.91 (s, 4H), 3.88 (s, 6H), 3.77 (s, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.30, 154.51, 148.12, 144.47, 140.75, 138.89, 133.71, 126.47, 126.25, 125.55, 119.65, 119.27, 116.64, 106.78, 104.97, 65.78, 56.31, 52.02, 38.25. ESI-HRMS: calcd for C24H27N2O4 +[M]+: 407.1965; found: 407.1945.
实施例31: 化合物Sps-QA5的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 245.4 - 246.1 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.13 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.15 (d, 1H, J = 8.0), 8.03 (t, 1 H, J = 8.0), 7.82 (d, 1H, J = 16.0), 7.74 ( t, 1H, J = 8.0), 7.57 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.78 (s, 4H), 3.59 (d, 2H, J = 4.0), 2.75 (s, 4H), 2.54 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.14, 154.25, 148.09, 144.13, 140.77, 138.79, 133.63, 126.50, 126.10, 125.56, 119.58, 119.19, 116.69, 106.73, 104.76, 59.83, 58.54, 56.32, 52.77, 51.70, 38.18. ESI-HRMS: calcd for C26H32N3O4 +[M]+: 450.2387; found: 450.2355. 
Figure DEST_PATH_IMAGE076
实施例32 : 化合物Sps-QB1的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 241.0 - 241.5 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.82 (m, 2H), 8.49 (d, 1H, J = 12.0 ), 8.36 (s, 2H), 8.22 (d, 1H, J = 12.0), 8.06 (t, 1H, J = 8.0), 7.82 (m, 2H, J = 12.0 ), 4.36 (s, 3H,). ESI-HRMS: calcd for C18H15N2O3 +[M]+: 307.1077; found: 307.1092. 
Figure DEST_PATH_IMAGE078
实施例33: 化合物Sps-QB2的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 249.4 - 250.5 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 12.0 ), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 12.0), 8.09 (d, 1H, J = 8.0), 8.06 (t, 1H, J = 8.0 ), 7.88(d, 1H, J = 16.0 ), 7.75(t, 1H, J = 8.0), 7.50 (s, 1H), 6.92 (d, 1H , J = 8.0 ), 4.20(s, 3H), 3.85 (s, 4H ), 2.83 (s, 4H), 2. 54 (s, 3H ). ESI-HRMS: calcd for C23H25N4O3 +[M]+: 405.1921; found: 405.1908. 
Figure DEST_PATH_IMAGE080
实施例34: 化合物Sps-QB3的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 273.0 - 273.5 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.66 (d, 1H, J = 12.0), 8.30 (d, 1H, J = 4.0 ), 8.18 (d, 1H, J = 12.0), 8.06 (d, 1H, J = 8.0), 7.96 (t, 1H, J = 8.0), 7.87 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.80(m, 1H), 6.69 (t, 1H, J = 8.0), 7.44 (s, 1H), 6.16 (d, 1H , J = 8.0 ), 4.13 (s, 3H), 3.65 (t, 4H , J = 4.0 ), 1.83 (s, 4H), 1.75 (s, 2H). ESI-HRMS: calcd for C23H24N3O3 +[M]+: 390.1812; found: 390.1815. 
实施例35: 化合物Sps-QB4的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 214.6 - 215.5 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.65 (d, 1H, J = 12.0), 8.34 (d, 1H, J = 4.0 ), 8.23 (d, 1H, J = 8.0), 8.15 (d, 1H, J = 8.0), 7.99 (t, 1H, J = 8.0), 7.92 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.80(dd, 1H, J = 4.0, J = 8.0 ), 7.70 (t, 1H, J = 8.0), 7.51 (s, 1H), 6.26 (d, 1H , J = 8.0 ), 4.16 (s, 3H), 3.91 (t, 4H , J = 4.0 ), 3.69 (t, 4H, J = 4.0). ESI-HRMS: calcd for C22H22N3O4 +[M]+: 392.1605; found: 392.1592. 
实施例36: 化合物Sps-QB5的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 265.4 - 266.5 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.66 (d, 1H, J = 16.0), 8.31 (s, 1H ), 8.22 (d, 1H, J = 12.0), 8.10 (d, 1H, J = 8.0), 7.97 (t, 1H, J = 8.0), 7.89 (d, 1H, J = 12.0 ), 7.78(dd, 1H, J = 4.0, J = 8.0 ), 7.69 (t, 1H, J = 8.0), 7.48 (s, 1H), 6.21 (d, 1H , J = 8.0 ), 4.14 (s, 3H), 3.69 (s, 4H ), 3.58 (t, 2H, J = 4.0), 3. 04 (t, 2H, J = 4.0 ), 3.75 (s, 4H ). ESI-HRMS: calcd for C24H27N4O4 +[M]+: 435.2027; found: 435.2055. 
Figure DEST_PATH_IMAGE086
实施例37: 化合物Sps-QC1的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 218.8 - 219.6 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.08 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.58 (d, 1H, J = 12.0 ), 8.55 (d, 1H, J = 12.0), 8.36 (d, 1H, J = 12.0), 8.21 (d, 1H, J = 8.0), 8.17 ( d, 1H, J = 16.0 ), 7.79 (t, 1 H, J = 8.0 ), 7.79 (d, 1 H, J = 16.0 ), 7.33 (s, 2H), 4.60 (s, 3H ), 3.91 (s, 6H ), 3.77 (s, 3H.). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 156.21, 153.16, 147.30, 144.02, 140.62, 139.19, 134.85, 130.33, 130.00, 128.95, 127.71, 121.03, 119.35, 118.40, 107.04, 60.27, 56.32, 40.08. ESI-HRMS: calcd for C21H22NO3 +[M]+: 336.1594; found: 336.1594. 
Figure DEST_PATH_IMAGE088
实施例38:化合物Sps-QD3的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 261.3 - 262.2 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 10.37 (s, 1H ), 8.98 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.56 (d, 1H, J = 8.0), 8.52 (d, 1 H, J = 16.0), 8.32 (d, 1H, J = 8.0), 8.21 ( d, 1H, J = 16.0 ), 8.16 (t, 1H, J = 8.0 ), 7.92 (t, 1H, J = 8.0 ), 7.88 (d, 2H , J = 8.0), 7.71 (d, 1H , J = 16.0), 6.93 (d, 2H , J = 8.0), 4.53(s, 3H ). ESI-HRMS: calcd for C18H16NO+[M]+: 262.1226; found: 262.1236. 
实施例39: 化合物Sps-QD4的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 229.2 - 230.7 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): δ 8.29 (d, 1H, J = 8.0), 8.14 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.02 (t, 1H, J = 8.0), 7.75 (m, 3H), 7.49(m, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 8.0 ), 4.22 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (100 Hz, DMSO-d 6): δ 160.01, 159.12, 154.32, 143.57, 140.58, 133.63, 130.69, 126.40, 126.27, 126.16, 119.55, 119.07, 116.00, 115.79, 104.96, 53.96, 51.26, 45.11, 42.76. ESI-HRMS: calcd for C23H26N3O+[M]+: 360.2070; found: 360.2083. 
Figure DEST_PATH_IMAGE092
实施例40: 化合物Sps-1的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 236.7 - 237.3 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.13 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.61 (t, 2H, J = 8.0 ), 8.40 (t, 1H, J = 8.0), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 4H), 7.55 (s, 3H), 4.60 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 156.15, 146.70, 144.33, 139.17, 134.98, 134.82, 131.34, 130.06, 129.09, 127.88, 121.26, 119.51, 119.35, 48.55, 40.09. ESI-HRMS: calcd for C18H16N+[M]+: 246.1277; found: 246.1286. 
Figure DEST_PATH_IMAGE094
实施例41: 化合物Sps-2的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 237.3 - 237.8 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.13 (d, 1H, J = 8.0), 8.61-8.57 (m, 2H), 8.39 (d, 2H, J = 8.0), 8.23(d, 2H, J = 8.0), 8.19 (d, 1H, J = 8.0), 8.04-7.97 ( m, 4H), 7.64 (d, 2H, J = 8.0 ), 4.59 (s, 3H ).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 155.92, 145.12, 144.43, 139.18, 135.85, 135.04, 133.74, 130.74, 130.07, 129.16, 127.95, 121.25, 120.25, 119.38, 40.16. ESI-HRMS: calcd for C18H15NCl+[M]+: 280.0888; found: 280.0890. 
Figure DEST_PATH_IMAGE096
实施例42: 化合物Sps-3的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 241.9 - 242.3 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.12 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.60 (t, 2H, J = 12.0 ), 8.39 (d, 1H, J = 8.0), 8.26-8.19 (m, 2 H), 8.09 (t, 2H, J = 8.0), 7.99 ( d, 1H, J = 8.0 ), 7.94 (d, 1H, J = 16.0 ), 7.41 (t, 2H, ) 4.60 (s, 3H ). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 164.95, 162.46, 155.98, 145.40, 144.21, 139.07, 134.94, 131.63, 130.01, 129.02, 127.80, 121.16, 119.34, 119.24, 116.23, 116.01, 40.19. ESI-HRMS: calcd for C18H15NF+[M]+: 264.1183; found: 264.1196. 
Figure DEST_PATH_IMAGE098
实施例43: 化合物Sps-4的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 241.9 - 242.4 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 9.12 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.59 (t, 2H, J = 8.0 ), 8.39 (d, 1H, J = 4.0), 8.22-8.18 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 4.0), 7.41-7.37 (m, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.99 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.08, 152.08, 147.57, 145.97, 144.27, 139.16, 134.95, 131.95, 130.03, 129.06, 127.84, 123.33, 121.16, 119.39, 119.31, 116.58, 116.40, 113.55, 72.57, 56.46, 40.20.ESI-HRMS: calcd for C19H17NOF+[M]+: 294.1289; found: 294.1285. 
Figure DEST_PATH_IMAGE100
实施例44: 化合物Sps-5的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 255.6 - 256.5 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.32-8.28 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H ), 8.04 (t, 1H, J = 12.0), 7.92-7.85 (m, 3 H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J = 8.0 ), 7.50 (s, 4H), 4.24 (d, 3H, J = 4.0 ), 3.84 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.32 (d, 3H, J = 4.0). 13C NMR (10 MHz, DMSO) δ 159.46, 153.71, 142.62, 140.78, 135.10, 133.84, 132.57, 130.33, 129.16, 128.90, 128.43, 126.66, 126.19, 120.21, 119.46, 119.16, 105.23, 54.19, 51.55, 45.35, 38.28.ESI-HRMS: calcd for C23H26N3 +[M]+: 344.2121; found: 344.2115. 
Figure DEST_PATH_IMAGE102
实施例45: 化合物Sps-6的合成：
按照双胺基双甲基化喹啉的合成通法合成，所得化合物为黄绿色固体。Mp 229.6 - 230.0 oC. 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): 8.30 (d, 1H, J = 8.0), 8.15 (d, 1H, J = 8.0), 8.04 (t, 1H, J = 8.0), 7.83 (d,1H, J = 20.0), 7.78 (d, 1H, J = 16.0), 7.74 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.46 (s, 2H ), 7.34 (t, 1H, J = 12.0), 4.24 (s, 3H ), 3.95 (s, 3H ), 3.82 (s, 4H), 2.61 (s, 4H ), 2.29(s, 2H ). ESI-HRMS: calcd for C24H27N3OF+[M]+: 392.2133; found: 392.2114. 
Figure DEST_PATH_IMAGE104
实施例46: 
应用Ellman（Biochemical Pharmacology 1961,7,88-95.）的方法测试化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制作用，结果用IC50值表示，以Tacrine作为阳性对照。所有的测试均在PowerWave XS2型全波长酶标仪上进行，在37℃的条件下测定。数据分析利用软件Origin进行处理。
实验步骤：
（1）药物溶液的配制：
称取一定量的各种待分析样品溶于二甲亚砜（DMSO，dimethylsulfoxide），配成10mM浓度，-20℃低温冰箱保存，临用时用磷酸盐缓冲液（0.1 mol/L，pH 8.0）稀释至所需浓度，使DMSO终浓度小于或等于0.5%（v／v）。
（2）酶储备液的配制：
乙酰胆碱酯酶（E.C. 3.1.1.7, from electric ell.）和丁酰胆碱酯酶（E.C. 3.1.1.8, from equine serum）从Sigma公司购买；称取一定量乙酰胆碱酯酶或丁酰胆碱酯酶，用去离子水稀释至合适活力范围。
（3）底物储备液的配制：
硫代乙酰胆碱（Acetylthiocholine，ATC）和硫代丁酰胆碱(Butylthiocholine, BTC)从Sigma公司购买；称取一定量ATC或BTC，用磷酸盐缓冲溶液（0.1 mol/L，pH 8.0）配制成0.01mol/L的溶液，
4℃遮光保存。
（4）显色剂储备液的配制：
显色剂5,5-二硫代双（2-硝基苯甲酸）（DTNB）从Sigma 公司购买；称取一定量DTNB，用磷酸盐缓冲溶液（0.1 mol/L，pH 8.0）配制成0.01mol/L ，4℃遮光保存。
（5）测试：
在96孔板中选取6个孔，分别加入10μL酶溶液，以及0，5，10，20，35，50μL待测化合物溶液，加入0.1mol/L pH8.0磷酸缓冲溶液使总体积为100μL，在37℃全波长酶标仪中孵育15min，立即加入10μL ATC溶液（或BTC）、10μL DTNB溶液及80μL 磷酸缓冲溶液的混合液共100μL，在λ=412nm扫描2min测定吸光度变化。
表1. 化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性
Figure DEST_PATH_IMAGE106
a 化合物对乙酰胆碱酯酶的IC50值。
b 化合物对丁酰胆碱酯酶的IC50值。
c 选择性系数 =IC50 (乙酰胆碱酯酶，AChE)/ IC50 (丁酰胆碱酯酶，BuChE)
（6）结果判断：
以没有加入抑制剂时测得的吸光度变化（斜率）为100个活力单位（Acontrol）,相对酶活力=（加入抑制剂的吸光度变化 / 没有加入抑制剂的吸光度变化）×100，当相对酶活力达到50时，即为抑制剂的IC50值。实验结果为三次独立实验的平均值。
 
实验结果表明：在四类化合物中，前三类的化合物的胆碱酯酶的活性较差，而第四类化合物的胆碱酯酶抑制活性较好，其中合物 Sps-ZA5和Sps-ZA5的IC50值分别为0.37±0.02和0.41±0.06μM，与他克林相当。对较好实验结果发现，第二类化合物的丁酰胆碱酯酶活性要比乙酰胆碱酯酶的活性较好，结果表明，喹啉2位引入位阻较大的基团有利提高化合物对丁酰胆碱酯酶的选择性。
实施例47法测定 Ab聚集抑制活性 
1.  溶液的配制： 
(1) 10 mM pH 7.4磷酸盐缓冲溶液（PBS）：称取 3.618 g Na2HPO4和0.6027 g KH2PO4，加入100 mL超纯水，待固体完体溶解后，用超纯水定容至200 mL，调节溶液pH值至7.4即可。 
(2) Ab1-42 蛋白溶液：将 1 mg 蛋白溶解于 100 mL 的1%NH4OH  溶液中，溶液浓度为 2300 mM，贮存于-80 oC冰箱备用。使用时用 PBS 缓冲液稀释为 40 mM。 
(3) 50 mM 甘氨酸-NaOH缓冲液：称取 0.938 g甘氨酸，溶解于 250 mL的超纯水中，用 1 mol/L NaOH溶液调整 pH至8.50，存于4 oC冰箱 。
(4) 5 mM  硫磺素 T溶液（现配现用）：称取硫磺素T粉末 2.2 mg溶解于689 mL pH 8.5的甘氨酸-NaOH缓冲液中，超声使固体完全溶解，避光放置。
(5)  化合物溶液的制备：用精密分析天平准确称取化合物适量, 用DMSO 
稀释为浓度为 1 mM 的透明溶液，使用时用磷酸缓冲液稀释到测试浓度。
2.  抑制活性测试： 
分别取10mL 40mM 的Ab1-42蛋白与10mL 浓度为4、10、20、40、100 mM的化合物混匀，置于恒温箱中，37 ℃孵育48 h。空白对照为10mL 40mM 的Ab1-42蛋白与 10mL的pH 7.4 磷酸缓冲液混合共同孵育；阳性对照为Ab1-42 蛋白与姜黄素共同孵育。48 h后，将孵育液转移至黑色96孔板中，加入 180mL 5mM 的硫磺素 T溶液，室温下于暗处静置于反应5 min。最后，用多功能酶标仪测量荧光吸收值，其中激发波长为450 nm，吸收波长485 nm，以阴性对照试验中Ab1-42与硫磺素 T结合的荧光强度为对照，求得各浓度下化合物对Ab1-42蛋白聚集的抑制率，再通过线性拟合得出抑制率与浓度的关系方程，根据方程求得 IC50值。
我们采用硫磺素T法对合成的部分化合物进行了体外Ab42自聚集抑制实验。Aβ42和化合物的最终浓度均为20 mM，以姜黄素为参照物。抑制结果如表2所示。实验结果及构效关系总结如下：
（1）Sps-1-Sps-6系列化合物基本没有表现出对Ab聚集的抑制活性。
（2）Sps-L1-Sps-L7系列化合物均显示出非常好的抗Ab聚集的活性。其中，喹啉4-位胺基类型的改变对Ab聚集的抑制能力影响不大。抑制活性最好的是4位的胺基为甲基哌嗪的化合物Sps-L2，其抑制能力达到97%。
表2合成化合物对Aβ1-42的抑制活性
Figure DEST_PATH_IMAGE108
（3）Sps-Qs系列化合物，除了化合物Sps-QA3和Sps-QE3外，在20 mM条件下的抑制Ab聚集能力在50%以下，其他的化合物的抑制能力都较差，而另一方面，这也进一步说明了芳香乙烯基上胺基的引入对其抑制Ab聚集的活性有很大的影响。
（4）综合前面三类型化合物的结构特征，可知芳香乙烯基为胺基取代的苯乙烯基时，化合物均具有较好的抑制Ab聚集活性。根据以上得到实验结果，我们设计和合成了第四类化合物，一系列为喹啉4位没胺基取代的胺基苯乙烯基甲基化喹啉衍生物；而另一系列为喹啉环4位引入甲基哌嗪基的胺基苯乙烯基甲基化喹啉衍生物。总的来说，这一系列化合物在20 mM的浓度下，其对Ab聚集的抑制率均大于50%，而且大部分的化合物的抑制率均大于90%。这说了苯乙烯基4位的胺基的确非常重要。
实施例48:体外抗氧化活性测试-ORAC法
1.  溶液的配制： 
(1) 磷酸盐缓冲液(PBS)的制备:量取适量磷酸, 以超纯水稀释得到75 mM 磷酸溶液；称取8.56 g 磷酸氢二钾以超纯水500 mL 溶解，以磷酸溶液调  pH 7.4，即得75 mM pH 7.4 的磷酸盐缓冲液。 
(2) AAPH  溶液（现配现用）精密称取AAPH 0.0588 g，用5.42 mL 磷酸盐缓冲液溶解并定容，配置浓度为40.0 mM 的AAPH溶液。 
(3) 荧光素钠溶液的制备：精密称取荧光素钠0.0650 g 以50 mL  高纯水溶解，制成 3.4 mM 的FL溶液，于4 oC冰箱中保存，使用时吸取上述溶液2 mL 溶于50 mL 磷酸盐缓冲溶液中，得到136 nM 的FL溶液。 
(4) Trolox 溶液的制备：精密称Trolox 2.50 mg，用移液枪量取1000 mLDMSO溶解,即得 10mMTrolox溶液。实验时用移液枪精密吸取Trolox DMSO 溶液用磷酸缓冲液稀释至测试浓度。 
(5)  化合物溶液的制备：用精密分析天平准确称取化合物适量,用DMSO 稀释为浓度为1 mM 的透明溶液，使用时用磷缓冲液稀释到所用浓度。
(6)抗氧化活性测试： 
分别吸取不同浓度的化合物或 Trolox 20 mL，FL稀释液120mL于黑色96孔培养板中，用排枪混匀，37 oC孵育15 min 后，快速加入AAPH 60 mL，用多功能酶标仪每隔 1 min 进行测定并记录荧光值，激发波长为 485  nm，发射波长为 535 nm，共记录240 min。空白对照以20 mL PBS代替化合物测试。曲线与坐标间的面积（AUC）通过 ORIGIN 软件积分计算得到，样品的保护面积计算公式：Net AUC = AUC antioxidant – AUC blank 
ORAC-FL 值计算：[(AUC Sample-AUC blank)/(AUC Trolox-AUC blank)] / [Trolox 的浓度/样品的浓度)]，样品ORAC 值以Trolox 值当量表达。  
我们利用ORAC法测定了化合物的抗氧化活性，该法以AAPH为过氧自由基来源，荧光素钠（FL）为荧光指示剂来评价部分化合物的抗氧化能力，实验结果以Trolox的当量来表达。结果如表3所示。
表3 ORAC法测试化合物抗氧化活性
Figure DEST_PATH_IMAGE110
    结果表明：这一部分化合物具有较好的抗氧化能力，同时也显示出了较好的构效关系；其中含有羟基和胺基和甲氧基的化合物的抗氧化活性较好，其ORAC值的范围从1.4到3.76，不含羟基或胺基的化合物没有显示出抗氧化活性，而含咔唑乙烯基的喹啉衍生物的活性较弱。同时，羟基的取代位置也对化合物的抗氧化性影响很大，羟基位于苯乙烯基的邻位时，基抗氧化活性不强，但位于间位和对位时其表现出较好的抗氧化活性，其中羟基位于4位时其抗氧化活性最强，如化合物Sps-QD3，分子中只有一个酚羟基，但其抗氧化能力为Troxox的2.5倍。

Claims (10)

1.一种2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，其特征在于，其结构式如化学式I或化学式II所示，
Figure 289482DEST_PATH_IMAGE001
 
Figure 69219DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1为氢、甲基哌嗪、哌啶、吗啉、羟乙基哌嗪、二甲氨基乙基哌嗪、或二甲氨基丙基哌嗪，R2为对位取代的氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪、吗啉，或邻位取代羟基、甲氧基，或间位取代的甲氧基、硝基，R4为氢、氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪或吗啉，R2和R6为氢、羟基或甲氧基，R3和R5为氢、甲氧基或硝基。
2.根据权利要求1所述的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，其特征在于，R4为氯、氟、羟基、甲氧基、二甲氨基、二乙胺基、甲基哌嗪或吗啉，R2、R3、R5和R6为氢。
3.根据权利要求1所述的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物，其特征在于，R4为羟基或甲氧基，R2和R6为氢，R3和R5为甲氧基。
4.根据权利要求1所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
S1. 以苯胺为起始原料，经缩合、关环、取代等反应得到4-氯-2-甲基喹啉中间体；
S2. 4-氯-2-甲基喹啉再用碘甲烷甲基化后得到4-氯-2-甲基-1-N-甲基化喹啉和4-碘-2-甲基-1-N-甲基化喹啉，或用2-四基喹啉用碘甲烷甲基化后得到的2-甲基-1-N-甲基化喹啉；
S3. 将步骤S2所得的4-氯-2-甲基-1-N-甲基化喹啉或4-碘-2-甲基-1-N-甲基化喹啉与取代胺化物反应得到4-R1-2-甲基-1-N-甲基化喹啉；
S4. 将步骤S2得到的2-甲基-1-N-甲基化喹啉或步骤S3得到的4-R1-2-甲基-1-N-甲基化喹啉，与含有R2的取代苯甲醛化合物反应得到目标产物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述取代胺化合物为HR1，R1= 甲基哌嗪、哌啶、吗啉、羟乙基哌嗪、二甲氨基乙基哌嗪、二甲氨基丙基哌嗪。
6.根据权利要求4或5中任一项所述的制备方法，其特征在于，目标产物通过柱层析或重结晶进行纯化。
7.据根权利要求4所述的2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂，Aβ聚集抑制剂或抗氧化剂药物中的应用。
8.一种乙酰胆碱酯酶抑制剂药物，其特征在于，含有权利要求1所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物。
9.根据权利要求8所述的乙酰胆碱酯酶抑制剂药物的应用，其特征在于，所述2-取代芳乙烯基-N-甲基化喹啉衍生物在制备治疗阿尔兹海默症、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
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