CN115073423A - 一种喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请属于核酸荧光配体技术领域，具体涉及一种喹啉衍生物及其制备方法和应用。本申请提供的一种喹啉衍生物具有特异性识别线粒体G‑四链体的功能，同时，喹啉衍生物中含有共轭体系，在入射光照射后容易发生电子跃迁产生荧光，从而能够作为粒体G‑四链体的荧光配体，用于生物细胞体外、体内的荧光成像检测；解决现有技术中缺乏检测线粒体G‑四链体的技术问题。

Description

一种喹啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本申请属于核酸荧光配体技术领域，具体涉及一种喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
线粒体是存在于生物细胞中的细胞器，能进行细胞信息转导，参与生物的生长、发育、代谢、衰老、疾病、死亡以及生物进化；线粒体还能提供细胞生存所需要的能量，糖类等进入线粒体氧化呼吸链，在电子传递酶系的作用下，将质子和电子传递给氧，生成水和ATP；
线粒体DNA存在于线粒体基质中，为环状双链，没有内含子，缺乏保护的组蛋白；线粒体DNA外链富含鸟嘌呤，加上内部环境钾离子浓度可以达到150mM，因此外链易形成G-四链体；线粒体DNA内链富含胞嘧啶，目前一些证据显示，线粒体G-四链体可能具有改变线粒体序列的功能，同时也被认为具有调控线粒体DNA复制、转录和翻译等过程的潜在能力，然而现有技术中缺乏荧光检测线粒体G-四链体的技术手段。
发明内容
有鉴于此，本申请提供了一种喹啉衍生物及其制备方法和应用，用于解决现有技术中缺乏检测线粒体G-四链体的技术问题。
本申请第一方面提供了一种喹啉衍生物，所述喹啉衍生物具有式(I)所示结构
Figure BDA0003733627500000011
其中，R1独立的选自H、取代苯环、芳香杂环、甲硫基、酯基、C1～C6
的烷氧基、C2～C5的亚胺基、C1～C6的烷基或C1～C6的羟基；
R2独立选自4-甲基哌嗪、吗啡啉、哌啶、吡咯烷、吡啶或哌嗪；
R3独立的选自H、取代苯环、芳香杂环、卤素、甲硫基、酯基、C1～C6的烷氧基、C2～C5的亚胺基、C1～C6的烷基或C1～C6的羟基；
R4独立的选自H、取代苯环、芳香杂环、卤素、甲硫基、酯基、C1～C6的烷氧基、C2～C5的亚胺基、C1～C6的烷基或C1～C6的羟基。
优选的，所述R3为取代苯环；
所述取代苯环含有-F、-Br、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪、吡啶、4-吗啡啉基、-OH或-OCH3基团的取代苯环。
优选的，所述R3为芳香杂环；
所述芳香杂环为五元含氮杂环、六元含氮杂环、吲哚基或取代吲哚基。
优选的，所述喹啉衍生物具体为
Figure BDA0003733627500000021
Figure BDA0003733627500000031
本申请第二方面提供了喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将2-甲基喹啉或2-甲基-6-苯基喹啉的环丁砜溶剂与卤代烃进行第一反应，得到第一产物；
步骤2、将乙酸乙酯加入第一产物中振荡，静置，过滤，得到喹啉衍生物中间体；
步骤3、将喹啉衍生物中间体与杂环取代的苯结构进行取代反应，得到喹啉衍生物；
所述第一反应的温度为40～80℃，时间为12～36h；
所述取代反应的温度为40～80℃，时间为6～18h。
优选的，所述卤代烃为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷中的任意一种。
优选的，所述含杂环取代的苯结构为4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲醛、4-(1-吡咯烷)苯甲醛、4-(4-吗啉)苯甲醛、4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛、4-(哌啶-1-基)苯甲醛、4-(哌嗪-1-基)苯甲醛。
本申请第三方面提供了喹啉衍生物在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。需要说明的是，癌细胞能量代谢旺盛，其细胞内的线粒体数量相较于正常细胞增加，而本申请提供的喹啉衍生物能够特异性的识别线粒体G-四链体，与癌细胞中线粒体的G-四链体靶向结合，抑制癌症细胞生长，具有靶向治疗的效果。
优选的，所述肿瘤为宫颈肿瘤。
本申请第四方面提供了喹啉衍生物在制备线粒体诊断试剂中的应用。需要说明的是，本申请提供的喹啉衍生物能够在细胞成像检测线粒体及其线粒体G-四链体的位置，还能够在水溶液中与线粒体G-四链体结合荧光成像，从而可以作为线粒体诊断试剂应用。
综上所述，本申请提供了一种喹啉衍生物及其制备方法和应用；其中，具有式(I)所示结构的喹啉衍生物是一种靶向线粒体G-四链体的化合物，能够在含有多种DNA链的水溶液中与线粒体G-四链体结合，结合能可以达到1.787*105M-1，检测限可以达到20.10nmol/L，具有特异性识别线粒体G-四链体的功能，同时，喹啉衍生物中含有共轭体系，在入射光照射后容易发生电子跃迁，产生荧光，且荧光强度可以达到380，斯托克斯位移可达139nm，从而能够作为线粒体G-四链体的荧光配体，用于生物细胞体外、体内的荧光成像检测；本申请提供的喹啉衍生物能特异性的识别线粒体G-四链体，且荧光强度高、检测限低以及结合能力强，从而解决现有技术中缺乏检测线粒体G-四链体的技术问题。
附图说明
为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本申请测试例中喹啉衍生物QY分别滴定9种核酸的荧光数据图；
图2为本申请测试例中喹啉衍生物QY滴定线粒体G-四链体mt6363荧光数据图；
图3为本申请测试例中喹啉衍生物QY滴定线粒体G-四链体mt6363的荧光光谱中C与(F-F0)/F0拟合的曲线图；
图4为本申请测试例中喹啉衍生物QY与9种核酸在在水溶液中荧光成像图；
图5为本申请测试例中激光共聚焦显微镜观测的喹啉衍生物QY与线粒体染料Mito-Blue共定位荧光成像图；
图6为本申请测试例中激光共聚焦显微镜观测的喹啉衍生物QY与核酸酶解的荧光成像图；
图7为本申请测试例中喹啉衍生物QY、喹啉衍生物QZ、喹啉衍生物QO对HeLa细胞抑制率与浓度关系图；
图8为图2对应的黑白图；
图9为图4对应的黑白图；
图10为图5对应的黑白图；
图11为图6对应的黑白图；
图12为图7对应的黑白图。
具体实施方式
本申请提供了一种喹啉衍生物及其制备方法和应用，用于解决现有技术中缺乏检测线粒体G-四链体的技术问题。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本申请保护的范围。
其中，以下实施例所用试剂或原料均为市售或自制。
实施例1
本申请实施例1提供了喹啉衍生物中间体的合成方法，合成了喹啉衍生物中间体A1和B1；
其中，喹啉衍生物中间体A1的合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.273g(1.912mM)的2-甲基喹啉置于防爆瓶中，4mL(42mM)环丁砜作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，在通风橱条件下加入两倍摩尔量(3.824mM)的碘甲烷，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为24h，得到第一产物；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，在第一产物中加少量乙酸乙酯充分振荡，静置片刻，析出晶体，真空过滤，并用少量乙酸乙酯冲洗滤饼，烘干得到淡黄色晶体0.47g，薄板层析显示无副产物，粗产率为86％。
合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000061
其中，喹啉衍生物中间体B1的合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.418g(1.912mM)的2-甲基-6-苯基喹啉置于防爆瓶中，4mL(42mM)环丁砜作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，在通风橱条件下加入两倍摩尔量(3.824mM)的碘甲烷，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为24h，得到第一产物；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，在第一产物中加少量乙酸乙酯充分振荡，静置片刻，析出晶体，真空过滤，并用少量乙酸乙酯冲洗滤饼，烘干得到黄色晶体0.60g，薄板层析显示无副产物，粗产率为87％。
合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000071
实施例2
本申请实施例2提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体B1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QA。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000072
喹啉衍生物QA合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.205g的中间体B1和0.162g4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.102g，产率为33％；
其中，喹啉衍生物QA的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47–8.40(m,1H),8.30(dd,J＝1.9,1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),7.80(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝7.5,1.6,0.8Hz,2H),7.56(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.51(dt,J＝15.1,0.7Hz,1H),7.50–7.41(m,2H),7.45–7.35(m,2H),7.36(t,J＝0.9Hz,1H),7.14(dd,J＝15.1,0.6Hz,1H),6.61–6.53(m,2H),4.22(d,J＝7.0Hz,1H),4.15(s,2H),3.71(h,J＝7.0Hz,1H),3.63(dt,J＝12.4,7.1Hz,2H),3.36(dt,J＝12.3,7.0Hz,2H),1.91–1.71(m,4H).。通过氢谱数据可以确定，通过本实施例提供的合成方法可以合成QA所示结构的喹啉衍生物。
实施例3
本申请实施例3提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体B1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QB。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000081
喹啉衍生物QB合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.205g的中间体B1和0.149g4-(哌啶-1-基)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.112g，产率为37％；
其中，喹啉衍生物QB的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46–8.39(m,1H),8.30(dd,J＝1.9,1.2Hz,1H),8.03–7.97(m,1H),7.82(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.56(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝15.1,0.7Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.44–7.33(m,3H),7.12(dd,J＝15.1,0.7Hz,1H),6.62–6.55(m,2H),4.15(s,3H),3.45–3.36(m,4H),1.74–1.56(m,6H).。
实施例4
本申请实施例4提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体B1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QC。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000082
喹啉衍生物QC合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.205g的中间体B1和0.139g4-(1-吡咯烷)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.139g，产率为42％；
其中，喹啉衍生物QC的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝7.4Hz,1H),8.53–8.44(m,2H),7.80–7.73(m,1H),7.72(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.50–7.33(m,6H),7.10(dd,J＝15.1,0.7Hz,1H),6.93(dt,J＝15.1,0.8Hz,1H),6.61–6.54(m,2H),3.92(s,3H),3.55–3.42(m,4H),2.16–2.02(m,4H).。
实施例5
本申请实施例5提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体B1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QD。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000091
喹啉衍生物QD合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.205g的中间体B1和0.162g4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.097g，产率为32％；
其中，喹啉衍生物QD的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50–8.43(m,1H),8.30–8.25(m,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.56(dd,J＝7.5,0.7Hz,1H),7.50(dt,J＝15.1,0.7Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),7.44–7.36(m,1H),7.40–7.33(m,2H),7.14(dd,J＝15.1,0.7Hz,1H),6.68–6.61(m,2H),4.16(s,3H),3.76(t,J＝7.1Hz,4H),3.25(t,J＝7.1Hz,4H).。
实施例6
本申请实施例6提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体B1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QE。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000101
其中，合成喹啉衍生物QE合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.205g的中间体B1和0.162g4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.103g，产率为33％；
其中，喹啉衍生物QE的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47–8.40(m,1H),8.30(dd,J＝1.9,1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.80(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.56(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.51(dt,J＝15.1,0.7Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),7.46–7.34(m,3H),7.14(dd,J＝15.1,0.6Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),4.15(s,3H),3.18(t,J＝7.1Hz,4H),2.57(t,J＝7.1Hz,4H),2.31(s,3H).。
实施例7
本申请实施例7提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体A1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QY。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000111
其中，合成喹啉衍生物QY合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.162g的中间体A1和0.151g4-(4-吗啉)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.083g，产率为32％；
其中，喹啉衍生物QY的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝9.1Hz,1H),8.54(d,J＝9.2Hz,1H),8.51–8.47(m,1H),8.30–8.22(m,2H),8.13(ddd,J＝8.8,7.1,1.6Hz,1H),7.91–7.87(m,3H),7.67(d,J＝15.6Hz,1H),7.11–7.06(m,2H),4.49(s,3H),3.76(t,J＝4.9Hz,4H),3.37(d,J＝5.0Hz,4H).。
实施例8
本申请实施例8提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体A1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QO。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000112
其中，合成喹啉衍生物QO合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.162g的中间体A1和0.161g4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.121g，产率为45％；
其中，喹啉衍生物QO的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝9.0Hz,2H),8.53(d,J＝9.1Hz,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.30–8.24(m,2H),8.12(dd,J＝8.1,6.3Hz,1H),7.88(t,J＝7.7Hz,3H),7.65(d,J＝15.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),4.48(s,3H),2.27(s,3H).。
实施例9
本申请实施例9提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体A1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QZ。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000121
其中，合成喹啉衍生物QZ合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.162g的中间体A1和0.150g4-(哌啶-1-基)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.080g，产率为31％；
其中，喹啉衍生物QZ的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.45–8.33(m,1H),8.38–8.28(m,1H),8.05–7.91(m,2H),7.58–7.49(m,2H),7.42–7.35(m,2H),7.14(dd,J＝15.1,0.6Hz,1H),6.61–6.54(m,2H),4.15(s,2H),3.40(t,J＝7.0Hz,4H),1.78–1.66(m,4H),1.70–1.56(m,2H).。
实施例10
本申请实施例10提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体A1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QR。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000131
其中，合成喹啉衍生物QR合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.162g的中间体A1和0.150g4-(哌嗪-1-基)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.088g，产率为34％；
其中，喹啉衍生物QR的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),8.37(dt,J＝7.1,1.5Hz,1H),8.33–8.28(m,1H),8.05–7.91(m,2H),7.58–7.49(m,2H),7.43–7.36(m,2H),7.14(dd,J＝15.1,0.6Hz,1H),6.91–6.84(m,2H),4.15(s,3H),3.42–3.34(m,4H),3.15–3.05(m,4H),2.56(p,J＝5.0Hz,1H).。
实施例11
本申请实施例11提供了一种喹啉衍生物的合成方法，在喹啉衍生物中间体A1中引入杂环取代苯结构，得到了喹啉衍生物QU。
其中，合成工艺路线图为：
Figure BDA0003733627500000132
其中，合成喹啉衍生物QU合成方法包括步骤：
步骤1、称取0.162g的中间体A1和0.150g4-(1-吡咯烷)苯甲醛置于防爆瓶中，3mL乙醇作为溶剂，超声片刻使两者混合均匀，将反应体系置于由于锅中并打开磁力搅拌，反应温度为60℃，反应时间为12h；
步骤2、待反应体系冷却至室温后，会有固体析出，抽滤获得暗红色粉末，再通过柱层析对红色粉末中各组分进行分离，最终获得暗红色晶体0.088g，产率为34％；
其中，喹啉衍生物QU的氢谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(ddt,J＝10.4,7.3,1.4Hz,2H),8.37–8.27(m,1H),8.02(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.99–7.91(m,1H),7.58–7.49(m,2H),7.42–7.35(m,2H),7.14(dd,J＝15.1,0.6Hz,1H),6.61–6.54(m,2H),4.16(s,2H),3.55–3.42(m,4H),2.12–1.98(m,4H).。
测试例1
本测试例测试了喹啉衍生物QY作为荧光配体对线粒体G-四链体的特异性识别能力，测试仪器为：荧光分光光度计(狭缝宽度＝10，扫描速度＝800nm，Ex＝482nm)，测试步骤包括：
步骤1、将本实施例制备的喹啉衍生物QY稀释成1μM的浓度；
步骤2、将步骤1制备的喹啉衍生物QY分别滴定dt21单链DNA；HP19 DNA hairpin；ds26、ds12等2种双链DNA；启动子G-四链体DNA Pu27，端粒G-四链体DNA Telo21，mt12086、mt16250等9种线粒体G-四链体DNA，荧光数据的如附图1所示。
测试例2
本测试例测试了喹啉衍生物QY作为荧光配体对线粒体G-四链体的灵敏度，测试仪器为：荧光分光光度计(狭缝宽度＝10，扫描速度＝800nm，Ex＝482nm)，测试步骤包括：
步骤1、将本实施例制备的喹啉衍生物QY稀释成1μM的浓度；
步骤2、将步骤1制备的喹啉衍生物QY分别滴定不同线粒体G-四链体mt6363，滴定mt6363的荧光光谱中的mt6363的浓度与(F-F0)/F0拟合的曲线如附图3所示，滴定线粒体G-四链体mt6363荧光图如图2所示。
其中，本测试例中，喹啉衍生物QY检测限的计算公式：LOD＝K×Sb/m，LOD(化合物结合常数)，m是浓度C与(F-F0)/F0的所做直线的斜率，Sb为用仪器空白多次测量的空白偏差，K值按照国际纯粹和应用化学联合会所建议通常取为3，由图13-16计算化合物QY的检测限LOD为20.10nmol/L都具有较低检测限，说明荧光配体有较高的灵敏度，有很好的商业价值。
测试例3
本测试例测试了喹啉衍生物QY作为荧光配体对线粒体G-四链体的结合能力，测试仪器为：荧光分光光度计(狭缝宽度＝10，扫描速度＝800nm，Ex＝482nm)，测试步骤包括：
步骤1、参照测试例1测量得到荧光滴定的荧光强度；
步骤2、按照公式：F/F0＝1+(Q-1)/2{N+1+X-[(X+1+N)24X]1/2}计算其与G-四链体DNA相互作用的结合能力；其中，喹啉衍生物QY与mt6363G-四链体结合能为1.787*105M-1，说明喹啉衍生物QY具有较高结合能。公式中，F0代表不加入核酸时化合物的荧光强度，F代表加入核酸时化合物的荧光强度，Fmax代表滴定饱和时的荧光强度，N＝(KaCdye)-1Q＝Fmax(F0)-1,X＝nCDNA(Cdye)-1，Ka＝Kd -1。
综上，从测试例1-3可以确定，本申请实施例提供的喹啉衍生物含有共轭体系，在入射光照射后容易发生电子跃迁，产生荧光，且具有特异性识别线粒体G-四链体的功能，与线粒体G-四链体结合能可以达到1.787*105M-1，检测限可以达到20.10nmol/L，荧光强度可以达到380，可以作为线粒体G-四链体的优异荧光配体。
本测试例1-3中所采用的核酸种类及其序列如表1所示：
Figure BDA0003733627500000151
Figure BDA0003733627500000161
表1
测试例4
本测试例测试了喹啉衍生物QY在水溶液和细胞内荧光成像实验，目的是检测喹啉衍生物作为线粒体G-四链体的荧光配体在生物细胞体外、体内的荧光成像能力；其中，喹啉衍生物QY在水溶液中荧光成像实验测试步骤包括：
步骤1、将本实施例制备的喹啉衍生物QY用Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4，含60mMKCl)稀释成5μM的浓度；
步骤2、取10μL不同种类核酸与200μL5μM喹啉衍生物QY混合后放置于紫外灯下进行成像，其荧光成像结果如图3所示，从图3可以确定，本申请提供的喹啉衍生物QY在水溶液中能够特异性识别线粒体G-四链体。
喹啉衍生物QY细胞内荧光成像实验测试步骤包括：
步骤1、喹啉衍生物QY与线粒体染料Mito-Blue共定位步骤：
将宫颈瘤细胞(HeLa)细胞接种在1个confocal中，使细胞的密度约为20000个/mL，然后在37℃、5％CO2环境下培养24h，接着弃去培养皿中的细胞培养液，用1×PBS洗3次，在上述培养皿中加入1mL 10uM的化合物QY，然后在培养箱中避光放置20min，弃去上步confocal中的化合物溶液，用1×PBS次在上述confocal中加入Mito-Blue溶液1mL并在37℃条件下在培养箱中避光放置60min，然后再用1×PBS洗6次，再加入1mL完全培养基，置于细胞培养箱中培养，实验时在激光共聚焦显微镜下观察细胞染色情况。
步骤2、喹啉衍生物QY的核酸酶解步骤：
将宫颈瘤细胞(HeLa)细胞接种在3个confocal中，使细胞的密度约为20000个/mL，然后在37℃、5％CO2环境下培养24h；接着弃去培养皿中的细胞培养液，用1×PBS洗3次，然后加入1.5mL4％多聚甲醛4℃固定30min，弃去上步confocal中的多聚甲醛，用1×PBS洗3次；在上述培养皿中分别加入1mL 10uM的化合物QY，然后避光放置20min，弃去上步confocal中的化合物溶液，用1×PBS洗3次；再加入5uM的Hoechst溶液1mL，并在37℃避光放置20min，用1×PBS洗3次，在其中两个confocal中分别加入200U/mL的DNase或RNase酶解1h，用37℃的1×PBS洗6次，每次浸泡5min；最后在激光共聚焦显微镜下观察细胞染色情况。
激光共聚焦显微镜观测结果如图4、5所示，从图4可以确定，本申请提供的喹啉衍生物QY所染核酸所处位置与线粒体高度重合，由此可以说明，喹啉衍生物QY所结合的核酸为线粒体DNA，这说明本申请提供的喹啉衍生物QY具有生物细胞体外的荧光成像能力；
从图5可以确定，该喹啉衍生物QY作用于细胞质内，真核细胞中细胞质中只有线粒体携带DNA，其他细胞器中不存在，并且经过DNA酶消化后，荧光消失，而经过RNA酶消化的细胞荧光没有明显变化，由此可以证明，喹啉衍生物QY染色位置为线粒体，喹啉衍生物QY与线粒体中的核酸结合，喹啉衍生物QY能够在细胞体内对线粒体G-四链体DNA进行成像和检测，具有生物细胞体内的荧光成像能力。
测试例5
本测试例测试了喹啉衍生物对宫颈瘤细胞的抑制能力，目的是判断本申请提供的喹啉衍生物是否具有作为靶向肿瘤药物的应用潜力，测试步骤包括：
步骤1、将宫颈瘤细胞(HeLa)接种至96孔板中培养，使每孔细胞数量为3000个；
步骤2、在37℃、5％CO2环境下培养，24h后细胞贴壁，弃去96孔板中的培养基，加入用培养基配置的浓度为20、10、5、2.5、1.25μM的化合物溶液，孵育48h；
步骤3、孵育48h后弃去含有化合物的培养基，每孔100μL的0.5mg/mL的MTT，孵育4h后，弃去MTT溶液，每孔加入100μL DMSO，置于摇床上孵育20min，用酶标仪测量其吸光度值，测量波长为570nm，细胞存活率与化合物浓度的关系如图7所示，细胞的半数抑制浓度(IC50)如表2所示。化合物QY、QZ、QO对宫颈癌细胞(HeLa)具有比较大的细胞毒性，较低浓度即可抑制癌细胞的生长，由此可以看出喹啉衍生物QY、QZ、QO具有作为抗肿瘤药物的潜力。
以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种喹啉衍生物，其特征在于，所述喹啉衍生物具有式(I)所示结构
Figure FDA0003733627490000011
式(I)中，R1独立的选自H、取代苯环、芳香杂环、甲硫基、酯基、C1～C6的烷氧基、C2～C5的亚胺基、C1～C6的烷基或C1～C6的羟基；
R2独立选自4-甲基哌嗪、吗啡啉、哌啶、吡咯烷、吡啶或哌嗪；
R3独立的选自H、取代苯环、芳香杂环、卤素、甲硫基、酯基、C1～C6的烷氧基、C2～C5的亚胺基、C1～C6的烷基或C1～C6的羟基；
R4独立的选自H、取代苯环、芳香杂环、卤素、甲硫基、酯基、C1～C6的烷氧基、C2～C5的亚胺基、C1～C6的烷基或C1～C6的羟基。
2.根据权利要求1所述的一种喹啉衍生物，其特征在于，所述R3为取代苯环；所述取代苯环含有-F、-Br、-NO2、-N(CH3)2、-NH2、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪、吡啶、4-吗啡啉基、-OH或-OCH3基团的取代苯环。
3.根据权利要求1所述的一种喹啉衍生物，其特征在于，所述R3为芳香杂环；所述芳香杂环为五元含氮杂环、六元含氮杂环、吲哚基或取代吲哚基。
4.根据权利要求1所述的一种喹啉衍生物，其特征在于，所述喹啉衍生物具体为
Figure FDA0003733627490000012
Figure FDA0003733627490000021
Figure FDA0003733627490000031
5.权利要求1-4任一项所述的一种喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
步骤1、将2-甲基喹啉或2-甲基-6-苯基喹啉的环丁砜溶剂与卤代烃进行第一反应，得到第一产物；
步骤2、将乙酸乙酯加入第一产物中振荡，静置，过滤，得到喹啉衍生物中间体；
步骤3、将喹啉衍生物中间体与杂环取代苯结构进行取代反应，得到喹啉衍生物；
所述第一反应的温度为40～80℃，时间为12～36h；
所述取代反应的温度为40～80℃，时间为6～18h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烃为碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述杂环取代的苯结构为4-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲醛、4-(1-吡咯烷)苯甲醛、4-(4-吗啉)苯甲醛、4-(4-甲基哌嗪)苯甲醛、4-(哌啶-1-基)苯甲醛、4-(哌嗪-1-基)苯甲醛。
8.权利要求1-4任一项所述的喹啉衍生物或权利要求5-7任一项所述制备方法制备的喹啉衍生物在制备靶向抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述应用为：在制备靶向抗宫颈肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1-4任一项所述的喹啉衍生物或权利要求5-7任一项所述制备方法制备的喹啉衍生物在制备线粒体诊断试剂中的应用。
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