Verfahren zur Herstellung von 5-Oxydibenzocycloheptanderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen S-Oxy-dibenzocycloheptanderivaten der Formel
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in der X eine-CH2-CH2-oder-CH=CH-Gruppe und R, und R2 je Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, nicht aber beide Wasserstoff bedeuten.
Die neuen Verbindungen besitzen eine biocide Wirkung. Sie sind auch wertvoll als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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in der Y eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen ist und Z eine Dialkylaminogruppe vorstellt, in der eine oder beide Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen können, in denen ausser diesem Stickstoffatom noch ein zweites Heteroatom enthalten sein. kann.
Die letzterwähnten Substanzen haben u. a. eine starke antihistaminische Aktivität und Antiacetylcholinwirkung.
Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Chlor und Brom und als ALkylgruppen besonders Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert. Butyl in Betracht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Y eine OH-Gruppe oder Halogen bedeutet, zum Ringschluss bringt, und das gebildete Keton zum entsprechenden Alkohol reduziert.
Ein analoger Ringschluss ist schon für nitrierte Diphenyläthanverbindungen von T. W. Campell c. s. in Heim. Chim. Acta 36, 1489 (1953) beschrieben worden. Diese Forscher verwendeten dabei Polyphosphorsäure als den Ringschluss förderndes Mittel.
Es ist auch möglich, den Ringschluss mit hoher Ausbeute derart durchzuführen, dass zunächst aus der Carbonsäure mit Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt und dieses unter Einfluss von Friedel Crafts-Katalysatoren in das Keton übergeführt wird.
Die als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden substituierten I, 2-Diphenyläthane können derart hergestellt werden, dass man eine Phenylessigsäure mit einem Phthalsäureanhydrid kondensiert, wobei eine Decarboxylierung stattfindet, das Reaktionsprodukt verseift und das dabei gebildete Enol mit Jodwasserstoff und Phosphor reduziert. Die Substituenten können in der Phenylessigsäure, dem Phthalsäureanhydrid oder beiden enthalten sein.
Den erfindungsgemäss herstellbaren Carbinole entsprechende Verbindungen, in denen die Phenylkerne nicht substituiert sind, sind bereits bekannt.
Davon wurde Dibenzo-(a,d)- 1 ,4-cycloheptadienol-5, vom Schmelzpunkt 900 C, von H. J. Klinkhammer, Dissertation, Universität Leipzig (1951) und von W. Treibs und H. J. Klinkhammer, Ber. 84, 671 (1951) beschrieben. Dibenzo-(a,e)-l ,3,5-cyclohepta- trienol-5 wurde von Treibs und Klinkhammer, a. a. O. beschrieben, die als Schmelzpunkt 980 C angeben, und auch von G. Berti, Gazz. Chim. Ital. 87, 293 (1957) und J. Org. Chem. 22, 230 (1957), der 12aO C als Schmelzpunkt angibt.
Sofern die neuen Verbindungen als Heilmittel benutzt werden, können sie mit geeigneten Trägern gemischt und in die zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.
Beispiel 1
In einem Kolben von 500 ml werden 110 ml eines 85 % igen Phosphorsirnps bei 800 C unter Rühren mit 160 g P205 versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird noch eine Stunde auf 1000 C gehalten, worauf weiter bis auf 1700 C erhitzt wird.
Bei dieser Temperatur werden unter sehr kräftigem Rühren 50 g 1 -(p-Toiyl) -2-(carb oxy-phenyl)-äthan in kleinen Portionen zugesetzt, wonach noch vier Stunden bei derselben Temperatur gerührt wird.
Nach Abkühlen wird der Inhalt des. Kolbens auf Eiswasser ausgegossen. Die Masse wird noch eine halbe Stunde gerührt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer 2n Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Es wurde die Verbindung 3-Methyl-dibenzo-(a,d)-l ,4-cycloheptadienon-(5),
Kp. 165-1670 C/2 mm, in einer 81 % igen Ausbeute erhalten. 10 g des erhaltenen Ketons werden in 150 ml 96% dem Alkohol gelöst und 20 Stunden unter Rückflusskühlung mit 2000 g 0,5 % igem Natriumamalgam erhitzt. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure ange säuertes Eiswasser ausgegossen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder Benzin kristallisiert. Ausbeute: 87%, Schmelzpunkt 13P125,50 C. Die derart erhaltene Verbindung ist das 3-Methyl-dibenzo-(a,d)-1 ,4-cycloheptadien-ol-(5).
Beispiel 2
7,8 g 1 - (p - Chlorphenyl) - 2- (o-carboxyphenyl) äthan werden in 10,7 g Thionylchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird 3 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Das überschüssige Thionyl- chlorid wird abdestilliert, wonach das Säurechlorid in 80 ml Schwefelkohlenstoff gelöst wird. Es werden dann 4,6 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Wenn die Reaktion, die erst nach einigen Stunden einsetzt, beendet ist, was am Aufhören der Salzsäureentwicklung erkennbar ist, wird noch 6 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Die Schwefelkohlenstoffschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht mit Äther gewaschen.
Die vereinigten organischen Schichten werden auf Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wonach die Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Die bei 160 bis 1640C /0,01 mm mm siedende Fraktion wird aus Petrol- äther kristallisiert. Ausbeute 4 g des 3-Chlor-dibenzo (a,d)- 1 ,4-cycloheptadienons-5, Schmelzpunkt 55 bis 570 C.
Durch wiederholtes Umkristallisieren kann der Schmelzpunkt noch bis auf 62,5-63,50C erhöht werden.
12,1 g der so hergestellten Verbindung werden in 190 ml 96 % igem Äthanol gelöst. Die Lösung wird am Rückflusskühler 201 Stunden mit 2,2 kg 0,5 % igem Natriumamalgam gekocht. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure angesäuertes Eiswasser ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzin umkristallisiert. Es werden 9,1 g 3-Chlor-dibenzo (a, d)-1, 4-cycloheptadienol-(5) vom Schmelzpunkt 117-1180 C erhalten. Ausbeute: 75%.
Beispiel 3
5,0 g l-(p-Bromphenyl) -2-(o-carbo;xyphenyl)- äthan werden in 5,7 g Thionylchiorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird durch Destillation entfernt und der obige Rückstand wird in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst.
Die Lösung wird zu 4,3 g Aluminiumchlorid in 50 mi Schwefelkohlenstoff gegeben. Es entwickelt sich ein langsamer Salzsäurestrom. Das Reaktionsgemisch wird am Rückflusskühler 8 Stunden gekocht.
Das Gemisch wird sodann gekühlt und auf Eis und Salzsäure ausgegossen. Nach Zusatz von Benzol wird das Gemisch filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und gründlich mit 2n Natriumhy- droxyd und darauf mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation verbleibt ein Ö1.
Wird Methanol zugegeben, so scheidet sich als kristallinischer Stoff das 3 -Bromibenzo-(a,d)- d)-1, 4- cycloheptadienon-(5) vom Schmelzpunkt 70-750 C aus. Ausbeute 2,5 g = 53 %. Durch Kristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60-800 C) kann der Schmelzpunkt bis zu 80-810 C erhöht werden.
Das IRspektrnm zeigt deutlich die Anwesenheit einer Carbonylgruppe und entspricht ausserdem völlig dem Spektrum ähnlicher Verbindungen, welche andere Substituenten enthalten.
In einem 100-mI-Kolben wird ein Gemisch von 8,6 g des so erhaltenen 3-Brom-dibenzo-(a,d)-1,4cycloheptadienon-(5), 5,3 g N-Bromsuccinimid und 0,1 g Benzoylperoxyd in 30 mi Tetrachlorkohlenstoff während 2 Stunden am Rückflhsskühler ge kocht Nach Abkühlung bis auf Raumtemperatur wird das gefällte Succinimid durch Abfiltrieren entfernt, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wird. Das gebildete Dibromid kann aus Petroläther umkristallisiert werden.
9,1 g des Dibromids werden mit 30 ml Pyridin erhitzt und das Gemisch in 300 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der Niederschlag wird ausfiltriert und aus Petroläther umkristallisiert. Es wird 3-Brom-dibenzo (a,e)-1,3,5-cycloheptatrienon-(5) in 74% Der Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt: 111-1120 C.
8,5 g des 3-Brom-dibenzo-(a,e)-1 ,3,5-cyclohepta- trienon-(5) werden in 140 ml Äthanol gelöst und mit 2 kg Natrinmamalgam (0,5 %) während 20 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n Essigsäure angesäuertes Wasser ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder reinem Benzin umkristallisiert.
Es werden 6,0 g 3-Brom-dibenzo-(a,e)-1,3,5- cycloheptatrienol-(5) vom Schmelzpunkt 152 bis
1530 C in 70% iger Ausbeute erhalten.
Process for the preparation of 5-oxydibenzocycloheptane derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new S-oxy-dibenzocycloheptane derivatives of the formula
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in which X is a —CH2 — CH2 or —CH = CH group and R 1 and R 2 are each hydrogen, halogen or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, but not both hydrogen.
The new compounds have a biocidal effect. They are also valuable as starting materials for the production of compounds of the formula
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in which Y is a straight or branched carbon chain with a maximum of 6 carbon atoms, optionally interrupted by an oxygen atom, and Z represents a dialkylamino group in which one or both alkyl groups together with the nitrogen atom and optionally with the carbon chain Y can represent one or more heterocyclic rings, in which contain a second heteroatom in addition to this nitrogen atom. can.
The last-mentioned substances have u. a. a strong antihistamine activity and antiacetylcholine effect.
Halogen substituents are especially chlorine and bromine and alkyl groups are especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert. Butyl into consideration.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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wherein Y denotes an OH group or halogen, brings about ring closure, and reduces the ketone formed to the corresponding alcohol.
A similar ring closure has already been found for nitrated diphenylethane compounds by T. W. Campell c. s. in home. Chim. Acta 36, 1489 (1953). These researchers used polyphosphoric acid as a ring-closing agent.
It is also possible to carry out the ring closure with high yield in such a way that the acid chloride is first prepared from the carboxylic acid with thionyl chloride and this is converted into the ketone under the influence of Friedel Crafts catalysts.
The substituted 1,2-diphenylethanes which can be used as starting materials can be prepared by condensing a phenylacetic acid with a phthalic anhydride, decarboxylation taking place, the reaction product saponified and the enol thus formed being reduced with hydrogen iodide and phosphorus. The substituents can be contained in phenylacetic acid, phthalic anhydride or both.
Compounds corresponding to the carbinols which can be prepared according to the invention and in which the phenyl nuclei are not substituted are already known.
Of these, dibenzo- (a, d) -1, 4-cycloheptadienol-5, melting point 900 ° C., by H. J. Klinkhammer, dissertation, University of Leipzig (1951) and by W. Treibs and H. J. Klinkhammer, Ber. 84, 671 (1951). Dibenzo- (a, e) -l, 3,5-cycloheptatrienol-5 was from Treibs and Klinkhammer, a. a. O., which give the melting point 980 ° C., and also by G. Berti, Gazz. Chim. Ital. 87, 293 (1957) and J. Org. Chem. 22, 230 (1957), which gives 12aO C as the melting point.
If the new compounds are used as medicaments, they can be mixed with suitable carriers and brought into the form suitable for administration.
example 1
In a 500 ml flask, 160 g of P205 are added to 110 ml of an 85% phosphorus sirp at 800 ° C. while stirring. The temperature of the mixture is held at 1000 ° C. for a further hour, after which the temperature is increased to 1700 ° C.
At this temperature 50 g of 1 - (p-Toiyl) -2- (carboxy-phenyl) -ethane are added in small portions with very vigorous stirring, after which the mixture is stirred for a further four hours at the same temperature.
After cooling, the contents of the flask are poured onto ice water. The mass is stirred for half an hour and extracted with ether. The ethereal solution is washed with a 2N soda solution and with water. After drying and evaporation of the ether, the residue is fractionally distilled in vacuo. The compound 3-methyl-dibenzo- (a, d) -l, 4-cycloheptadienone- (5),
Bp 165-1670 C / 2 mm, obtained in an 81% yield. 10 g of the ketone obtained are dissolved in 150 ml of 96% alcohol and refluxed for 20 hours with 2000 g of 0.5% sodium amalgam. The alcoholic solution is poured into ice water acidified with 3N acetic acid.
The precipitate is filtered off, dried and crystallized from petroleum ether or gasoline. Yield: 87%, melting point 13P125.50 ° C. The compound obtained in this way is 3-methyl-dibenzo- (a, d) -1,4-cycloheptadien-ol- (5).
Example 2
7.8 g of 1 - (p - chlorophenyl) - 2- (o-carboxyphenyl) ethane are dissolved in 10.7 g of thionyl chloride, and the resulting solution is refluxed for 3 hours. The excess thionyl chloride is distilled off, after which the acid chloride is dissolved in 80 ml of carbon disulfide. 4.6 g of aluminum chloride are then added. When the reaction, which only sets in after a few hours, has ended, as can be seen from the cessation of the evolution of hydrochloric acid, reflux is continued for 6 hours. The reaction mixture is cooled and poured onto ice. The carbon disulfide layer is separated and the water layer is washed with ether.
The combined organic layers are dried over sodium sulfate and filtered, after which the solvents are removed by distillation. The residue is fractionally distilled in vacuo. The fraction boiling at 160 to 1640C / 0.01 mm mm is crystallized from petroleum ether. Yield 4 g of 3-chloro-dibenzo (a, d) -1, 4-cycloheptadienone-5, melting point 55 to 570 C.
The melting point can be increased to 62.5-63.50C by repeated recrystallization.
12.1 g of the compound so prepared are dissolved in 190 ml of 96% ethanol. The solution is boiled on the reflux condenser for 201 hours with 2.2 kg of 0.5% sodium amalgam. The alcoholic solution is poured into ice water acidified with 3N acetic acid. The precipitate formed is filtered off, dried and recrystallized from gasoline. 9.1 g of 3-chloro-dibenzo (a, d) -1, 4-cycloheptadienol- (5) with a melting point of 117-1180 ° C. are obtained. Yield: 75%.
Example 3
5.0 g of l- (p-bromophenyl) -2- (o-carbo; xyphenyl) - ethane are dissolved in 5.7 g of thionyl chloride, and the resulting solution is refluxed for 3 hours. The excess thionyl chloride is removed by distillation and the above residue is dissolved in 30 ml of carbon disulfide.
The solution is added to 4.3 g of aluminum chloride in 50 ml of carbon disulfide. A slow stream of hydrochloric acid develops. The reaction mixture is boiled on the reflux condenser for 8 hours.
The mixture is then cooled and poured onto ice and hydrochloric acid. After adding benzene, the mixture is filtered. The organic layer is separated and washed thoroughly with 2N sodium hydroxide and then with water. The solution is dried over sodium sulfate. After removing the solvent by distillation, an oil remains.
If methanol is added, 3-bromobenzo- (a, d) - d) -1,4-cycloheptadienone- (5) with a melting point of 70-750 ° C. separates out as a crystalline substance. Yield 2.5g = 53%. Crystallization from petroleum ether (boiling range 60-800 C) can increase the melting point up to 80-810 C.
The IR spectrum clearly shows the presence of a carbonyl group and moreover corresponds completely to the spectrum of similar compounds which contain other substituents.
A mixture of 8.6 g of the 3-bromo-dibenzo- (a, d) -1,4cycloheptadienone- (5), 5.3 g of N-bromosuccinimide and 0.1 g is placed in a 100 ml flask Benzoyl peroxide boiled in 30 ml carbon tetrachloride for 2 hours on the reflux condenser. After cooling to room temperature, the precipitated succinimide is removed by filtration, whereupon the solvent is removed by distillation. The dibromide formed can be recrystallized from petroleum ether.
9.1 g of the dibromide are heated with 30 ml of pyridine and the mixture is poured into 300 ml of 2N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off and recrystallized from petroleum ether. 3-Bromo-dibenzo (a, e) -1,3,5-cycloheptatrienone- (5) is obtained in 74% yield. Melting point: 111-1120 C.
8.5 g of 3-bromo-dibenzo- (a, e) -1, 3,5-cycloheptatrienone- (5) are dissolved in 140 ml of ethanol and mixed with 2 kg of sodium mamalgam (0.5%) for 20 hours cooked on the reflux condenser. The alcoholic solution is poured into water acidified with 3N acetic acid. The precipitate formed is filtered off, dried and recrystallized from petroleum ether or pure gasoline.
6.0 g of 3-bromo-dibenzo- (a, e) -1,3,5-cycloheptatrienol- (5) with a melting point of 152 to
1530 C obtained in 70% yield.