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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinyl- benzyliden)-3-indenyl-essigsäure der Formel
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Diese neue Verbindung weist entzündungshemmende und fiebersenkende sowie analgetisch Aktivität auf und ist zur Behandlung solcher Krankheiten geeignet, welche Symptome wie z. B. Schmerzen, Fieber oder
Entzündungsprozesse zeigen. Bei der Behandlung derartiger Krankheiten kann die neue 5-Fluor-2-methyl- -1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure topisch, oral, rektal oder parenteral in Dosierungen von etwa 0, 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag, insbesondere von etwa 1 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht werden.
Dieneue5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsuIfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen in die eis-bzw. transisomere Form umgewandelt werden. Das eis-Isomere ist diejenige isomere Form, in welcher die Benzylidenfunktion sich unterhalb des Phenylringes des Indenkernes befindet. Dieses eis-Isomere ist, verglichen mit dem entsprechenden trans-Isomeren, sowohl chemisch stabiler als auch biologisch wirksamer.
Da das in der oben angeführten 5-fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure enthaltene Schwefelatom ein asymmetrisches Zentrum darstellt, kann diese Verbindung unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen in einer (+)-und in einer (-)-Form erhalten werden.
Ferner ist diese Verbindung polymorph und weist mehr als eine kristalline Struktur auf ; als Folge davon kann diese Verbindung in festem Zustand je nach ihrem Gewinnungsverfahren verschiedene Schmelzpunkte aufweisen.
Andere 1-Benzyliden-3-indenyl-essigsäuren sind bisher hergestellt worden, indem man substituierte Benzaldehyde mit substituierten Essigsäureestern in einer Claisen-Reaktion kondensiert ; ein anderes Herstellungsverfahren für derartige bekannte Verbindungen beruht darauf, dass man einen a-halogenierten Propionsäureester mit einem substituierten Benzaldehyd in einer Reformatsky-Reaktion umsetzt. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, wobei sich eine ss-Arylpropionsäure ergibt, welche einem
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Aldehyd oder Keton der erwünschten Formel und anschliessendes Dehydratisieren unter Bildung der gewünschten Indenyl-essigsäure eingeführt.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure zur Verfügung zu stellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylben- zyliden)-3-indenyl-essigsäure besteht in seinem Wesen darin, dass man eine 3-Indenylverbindung der allge-
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meinen Formel
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worin (a) R -P+-(R3)3-Br- und R1 COOR3, wobei R3 Niederalkyl oder Phenyl ist ; (b) R CN und Ri Wasserstoff ; (0) R C02R2 und R1 CN, wobei R2 Niederalkyl ist ; (d) R und R1 COOR2, wobei R2 Niederalkyl ist;
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bedeuten, hydrolysiert.
Nach einer besoneren Ausführungsform der Erfindung wird als Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine Phosphoniumverbindung der allgemeinen Formel
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worin R3 und E'2 gleich oder verschieden sind und insbesondere Niederalkyl-oder Phenylgruppen darstellen, eingesetzt und diese Verbindung in Anwesenheit von Alkali hydrolysiert.
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Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, eine Verbindung der Formel
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dere Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder man nimmt die Hydrolyse mit Alkali vor. Die Hydrolyse von Malonsäuredialkylestern der allgemeinen Formel
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worin RiO eine niedere Alkylgruppe bedeutet, erfolgt zweckmässig durch Behandeln mit verdünnter Lauge und anschliessendes Ansäuern, insbesondere mittels einer starken Säure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, wobei Decarboxylierung eintritt und die gewünschte 3-Indenyl-essigsäure entsteht.
Werden als Verbindungen der allgemeinen Formel (II) die entsprechenden Säureester, Säureamide oder Säureanhydride eingesetzt, so hydrolysiert man vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators oder eines basischen Katalysators unter Bildung der gewünschten Indenyl-essigsäure. Bei Anwendung entspre-
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chender Trialkylsilylester als Verbindung der allgemeinen Formel (II) [d. i. eine solche, worin R. für COOSi (Alkyl) g steht und Ri Wasserstoff ist] wird dieser zweckmässig ohne Anwendung eines Katalysators hydrolysiert und die Hydrolyse in einem Lösungsmittel bei einer im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegenden Temperatur bewirkt.
Zur Herstellung von cis-5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure kann man das trans-Isomere in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Triäthylamin u. ähnl., mit etwa 0,2 bis 1, 0 Gew. -% Jod behandeln.
Alternativ kann man das trans-Isomere oder eine Mischung des eis-Isomeren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, lösen und die Reaktionsmischung mit ultraviolettem Licht bestrahlen, wodurch das trans-Isomere in das eis-Isomere umgewandelt wird.
Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbaren Verbindungen (H) wird nachstehend näher erläutert :
A) Herstellung von Triphenyl- [1- (4 l-methylsulfinylbenzyliden) -2-methyl- 5- fluor- 3- indenyl] - carbäth- oxymethylphosphoniumbromid a) Eine Mischung aus 150 g (1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 200 g Propionsäureanhydrid und 96 g (1 Mol)
Natriumpropionat wird bei 1700C während 5 h mit gelegentlichem Rühren belassen. Das Produkt wird abgekühlt und in 11 Wasser gegossen und durch portionenweise Zugabe von Natriumcarbonat unter Rühren stark alkalisch gemacht.
Die dunkle Flüssigkeit wird mit Aktivkohle gekocht, bis eine abzentrifuglerte Probe eine farblose, überstehende Lösung ergibt ; dann wird filtriert und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag an o'-Methyl-S-nitrozimt- säure wird gesammelt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. b) Das Produkt aus Stufe a) wird in 2500 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Raumtemperaturunter einem Druck von 2, 8 atm Wasserstoff reduziert, wobei ein Katalysator von Palladium auf Aktiv- kohle angewendet wird. DieReduktion wird so lange fortgeführt, bis 1 Äquivalent von 4 Mol Was- serstoff absorbiert ist.
Nach Entfernung des Katalysators wird das Äthanol unter vermindertem
Druck abgedampft, wonach die Aminosäure kristallisiert. c) 179 g (1 Mol) o'-Methyl-S-aminohydrozimtsäure werden in 2 1 4n-Chlorwasserstoffsäure suspen- diert und dann wird auf -50C gekühlt. Es schliesst sich nun die Diazotierung unter Rühren an und sie wird mit einer Lösung von88 gNatriumnitrit in 250 ml Wasser ausgeführt, wobei das Reagens in einem derartigen Mass zugesetzt wird, dass jede Temperaturerhöhung vermieden wird. Zu der klaren Lösung von -50C Temperatur werden 350 ml Hexafluorphosphorsäure zugegeben, u. zw. auf einmal ; gleichzeitig erfolgt die Zugabe von etwas Trockeneis, um die Temperatur auf dem gewünschten Niveau zu halten.
Der Niederschlag an Diazoniumhexafluorphosphat wird in einem
Filter gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Das Salz wird in Portionen von 20 bis 30 g in 200 ml Xylol bei 1250C pyrolysiert, bis die Gas- entwicklung aufhört. Die gekühlte Mischung wird dann mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, um die o'-Methyl-S-fluorhydrozimtsäure von neutralen Nebenprodukten abzutrennen, und der
Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt. Aus dem farblosen Filtrat wird die niedrigschmelzende angestrebte Säure durch Ansäuern bei OOC und Kratzen der Gefässwände, bis der anfänglich ölige
Niederschlag kristallisiert, gewonnen. d) Das Produkt aus Stufe c) wird mit einem 10fachen seines Gewichtes an Polyphosphorsäure bei
80 bis 900C während 2 h erhitzt.
Die Flüssigkeit wird dann in 11 Eiswasser gegossen und während
1/2 h gerührt ; dann wird mit drei Portionen von je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ex- trakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis die Ätherphase neutral ist, dann wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 5-Fluor-2-me- thylindanon als gelbliches Öl zurückbleibt. e) Eine Lösung von 4-Methylthiobenzy1m. agnesiumbromd wird aus 45, 8 g 4-Methylthiobenzylbromid (0, 2 Mol) in 500 ml Äther hergestellt.
Diese Lösung wird tropfenweise zu einer intensiv gerühr- ten Lösung von 32, 8 g (0,2 Mol) 5-Fluor-2-methylindanon in 11 wasserfreiem Äther bei OOC zu- gesetzt, wobei die Zusatzgeschwindigkeit eine derartige ist, dass der Gilman-Test auf freies
Grignardreagens niemals positiv ist. Schliesslich wird die kalte Mischung in 500 ml einer gesättig- ten wässerigen Ammoniumchloridlösung abgelöscht, die Ätherphase abgetrennt und so lange mit
Wasser gewaschen, bis sie frei von Ammoniumchlorid ist ; dann wird diese Phase über Magne- siumsulfat getrocknet und beim Konzentrieren unter vermindertem Druck erhält man das lndanol als Rückstand. f) Das Produkt aus Stufe e) wird in einer Mischung von 600 ml wasserfreiem Äther und 60 ml was- serfreiem Pyridin aufgenommen.
Unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss wird die Lösung auf - 100C gekühlt und tropfenweise mit 31 g Thionylchlorid behandelt. Sobald die Reaktion vollständig ist, lässt man die Mischung unter Rühren sofort auf Raumtemperatur erwärmen und giesst sie sodann
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in 11 Wasser ein. Nach innigem Vermischen wird die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewa- sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Hexan um- kristallisiert. g) Zu einer Lösung von 0, l Mol 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylthiobenzyl)-inden in 100 ml Benzol werden unter Rühren tropfenweise 1086 g (0, 1 Mol) tert. Butylhypochlorit zugesetzt.
Wenn die anfänglich gelbe Färbung verschwunden ist, werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Sulfoxydrüokstand wird direkt in der nächsten Reaktionsstufe weiterverwendet. h) 0, 1 Mol 5- Fluor-2-methyl-1- (41 -methylsulfinylbenzyl) -inden, welches aus Stufe g) erhalten wor- den ist, 7,68 g (0,043 Mol) N-Bromsuccinimid und 0,8 g Benzoylperoxyd in 800 ml trockenem
Tetrachlorkohlenstoff werden so lange erhitzt, bis das Lösungsmittel unter Rückfluss kocht ; dann wird Sonnenlicht oder eine äquivalente ultraviolette Strahlungsquelle während 50 min angewendet.
Nach dem Kühlen und Abfiltrieren von etwas Succinimid wird der Tetrachlorkohlenstoff abge- dampft, wobei ein Rückstand von 3-Brom-5-fluor-2-methyl-1- (41-methylsuHinylbenzyl) -inden zurückbleibt, welcher aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wird.
Die Bromverbindung wird in 200 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und 3 h unter Rückfluss erhitzt.
Das dunkle Produkt wird dann in Eiswasser eingegossen und es wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag, 5- Fluor-2-methyl-1- (4'- methylsulfinylbenzyliden) - inden, wird abfiltriert und aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. i) 0,05 Mol des gemäss Stufe h) erhaltenen Produktes werden in 100 ml trockener Essigsäure unter
Rühren gelöst und Pyridinhydrobromidperbromid wird in einer solchen Geschwindigkeit zugege- ben, dass keine Verfärbung bestehen bleibt. Die Gesamtmenge, die zu diesem Punkt notwendig ist, beträgt 16 g.
Das Produkt wird in Wasser, welches etwas Schwefelsäure enthält, eingegos- sen und der Niederschlag an 3-Brom-5-fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-inden wird aus Benzol umkristallisiert. j) Eine Mischung aus 0, 05 Mol der gemäss Stufe i) erhaltenen Bromverbindungund 17, 42 g (0, 05 Mol) Triphenylphosphincarbäthoxymethylen wird in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgenom- men und unter Stickstoff und Rückfluss erhitzt. Das quaternäre Phosphoniumbromid scheidet sich nach und nach ab und wird aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Chloroform umkri- stallisiert.
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ten worden ist, wird in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst.
Unter Rühren in einer Stick- stoffatmosphäre werden zu dieser Lösung 50 ml eines handelsüblichen Methylmagnesiumbromids in einer 2n Lösung in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Benzol tropfenweise unter Rück- fluss zugesetzt. Wenn die Bildung von Methan beendet ist, wird Formaldehydgas durch die Mi- schung unter intensivem Rühren durchgeleitet und die Lösung mit Eis gekühlt, bis der Gilman-
Test negativ ist. Die Mischung wird in gesättigte Ammoniumchloridlösung eingebracht und das
Indenol wird mit drei Portionen zu je 100 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf das 5-Fluor-2-methyl- -1- (4'-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylmethanol auskristallisiert.
1) 17,92 g (0,05 Mol) des Produktes aus Stufe k) werden in 100 ml frisch destilliertem, trockenem
Toluol gelöst und 3, 96 g (0,05 Mol) trockenes Pyridin werden zugesetzt, wobei Eiskühlung ange- wendet wird ; dann wird zu der Mischung eine Lösung aus 2,97 g (0,025 Mol) Thionylehlorid in 25 ml trockenem Toluol tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Toluollösung des Indenylmethylsulfits vom Pyridinhydrochlorid abfiltriert undmit80mg trockenem Pyridinhydrobromid behandelt. Die Suspension wird dann auf OOC abgekühlt und unter
Rühren werden 5,20 g (0,025 Mol) Thionylbromid in 50 ml Toluol zugetropft. Das Rühren wird fortgesetzt, bis kein Schwefeldioxyd mehr entwickelt wird.
Die vereinigten Lösungsmittel werden bei Raumtemperatur unter Vakuum entfernt und der Rückstand von 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-me thyl)-1-(4'-methylsulfinylbenzyl)-3-indenylmethylbromid wird unmittelbar für den nächsten
Reaktionssehritt verwendet. m) Das Produkt aus Abschnitt 1) wird in der gleichen Weise wie dies oben unter Abschnitt h) be- schrieben worden ist, dehydriert, wobei man 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)- - 3-indenylmethylbromid erhält.
n) Man behandelt die gemäss Abschnitt m) erhaltene 3-Brommethylindenverbindung mit Natriumcyanid in einem Lösungsmittel von Dimethylsulfoxyd nach üblichen Arbeitsweisen, wobei man 5-Fluor-
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Die 3-Bromverbindung, die gemäss Abschnitt i) oben erhalten worden ist, wirdmit einer äquivalenten Menge desNatriumderivats vonCyanessigsäureäthylester nach üblichen Verfahrensweisen behandelt, wobei man das erwünschte 3- Indenyl- a-cyanessigesterderivat erhält.
D) Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l- (41-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-a-malonsäuredläthyl- ester
Man behandelt die gemäss Stufe i) oben erhaltene 3-Bromverbindung mit einer äquivalenten Menge an Natriumderivat des Diäthylesters der Malonsäure nach üblichen Verfahrensweisen, wodurch man den in der Überschrift angegebenen 3-Indenyl-a-malonester erhält.
E) Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzyliden)- 3-indenyl-essigsäureäthylester
8,5 g (0,025 Mol) des Verfahrensproduktes der Stufe n) oben (Indenylacetonitril) werden zusammen mit äthanolischer Schwefelsäure während 1 h gekocht. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingedampft, wobei man den gewünschten Äthylester erhält.
F) Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l- (4' -methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäureamid
Man verfährt wird unter Abschnitt E) angegeben, setzt jedoch anstatt der athanollschen Schwefelsäure kon- zentrierte Schwefelsäure ein. Dabei erhält man das in der Überschrift angegebene Indenylacetamid.
G) Herstellung von Trimethylsilylester der 5- Fluor- 2-methyl-l- (41-methylsulfinylbenzyliden) -3-indenyl- -essigsäure
Zu einer Suspension von 4,8 g 50% igem Natriumhydrid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird eine Lösung von 0, 1 Mol 5-Fluor-2-methyl-l- (4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäurein 80 ml wasserfreiem Dimethylformamid während 20 min bei einer Temperatur von 10 bis 20 C zugefügt. Die Reaktionsmischung wird auf OOC gekühlt und es werden 10, 9 g Trimethylchlorsilan tropfenweise unter Rühren zugegeben, während man die Temperatur durch äussere Kühlung bei 0 bis 100C hält.
Nachdem die Reaktion noch eine weitere Stunde ablaufen gelassen wurde wird der Trimethylsilylester isoliert.
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spi e 1 1 : 5- Fluor-2-methyl-1- (4' -methylsulfinylbenzyliden) -3-indenyl-essigsäureAbkühlen wird die Mischung in 2 1 Wasser eingegossen und das Triphenylphosphinoxyd, welches sich abscheidet, wird abfiltriert. Die in diesem Beispiel angestrebte Säure wird durch Ansäuern des Filtrats gewonnen und weist einen Fp. = 184 bis 1860C auf.
Beispiel2 :5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
8,5 g (0, 025 Mol) des Indenylacetonitrils aus Stufe n) werden zusammen mit 30% iger Schwefelsäure während 1 h gekocht. Die Mischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und
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Produkt einen Fp. = 184 bis 186 C.
Beispiel4 :5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
15,2 g (0,033 Mol) des 3-Indenylmalonesters aus Abschnitt D) werden in 100 ml Äthanol kurz auf dem Dampfbad mit 20%iger Natronlaugelösung behandelt, bis eine Lösung eingetreten ist. Nach Ansäuern mit 50% lger Schwefelsäure erfolgt rasche Decarboxylierung und es scheidet sich 3-Indenyl-essigsäure ab, die einen Fp. = 184 bis 1860C nach Umkristallisation aufweist.
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den mit 100 ml 50%iger wässeriger Äthanollösung, die einige Tropfen Schwefelsäure enthält, erwärmt.
Die Säuren werden mit Bicarbonatneutralisiert und die Lösung dann mit Kohlenstoff behandelt ; die freie 3-Indenyl- - essigsäure wird durch verdünnte Salzsäure ausgefällt und hat einen Fp. = 184 bis 1860C.
Beispiel6 :5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
8, 85 g (0, 025 Mol) 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäureamid werden zusammen mit 100 ml 20%igerNatronlauge gerührt, bis die Lösung vollständig ist. Kohlenstoffbehandlung und Ansäuerung mit Mineralsäure ergeben die freie 3-Indenyl-essigsäure, die nach Umkristallisieren einen Fp. = 184 bis 186 C aufweist.
Beispiel7 :5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
21, 5 g (0, 05 Mol) des Trimethylsilylesters von 5-Fluor-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenyl-essigsäure werden in 300 ml Eiswasser gerührt, das 5 ml Essigsäure enthält. Der Niederschlag wird abfiltriert und umkristallisiert (aus Essigsäureäthylester) und es wird die freie reine 3-Indenyl-essigsäure, Fp. = 184 bis 186 C erhalten.
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The invention relates to a process for the preparation of the new 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid of the formula
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This new compound has anti-inflammatory and antipyretic as well as analgesic activity and is suitable for the treatment of diseases which cause symptoms such as e.g. B. pain, fever or
Show inflammatory processes. In the treatment of such diseases, the new 5-fluoro-2-methyl--1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid can be used topically, orally, rectally or parenterally in dosages of about 0.1 to 50 mg / kg Body weight per day, in particular from about 1 to about 15 mg / kg of body weight per day, are administered.
Diene new 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid can be converted into ice or. trans isomeric form. The cis isomer is the isomeric form in which the benzylidene function is located below the phenyl ring of the indene nucleus. This cis isomer is both chemically more stable and more biologically effective compared to the corresponding trans isomer.
Since the sulfur atom contained in the above-mentioned 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid is an asymmetric center, this compound can be converted into a (+) - using procedures known per se. and can be obtained in a (-) - form.
Furthermore, this compound is polymorphic and has more than one crystalline structure; as a result, this compound in the solid state can have different melting points depending on its method of recovery.
Other 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids have hitherto been prepared by condensing substituted benzaldehydes with substituted acetic acid esters in a Claisen reaction; Another production process for such known compounds is based on the fact that an α-halogenated propionic acid ester is reacted with a substituted benzaldehyde in a Reformatsky reaction. The resulting unsaturated ester is reduced and hydrolyzed, resulting in an s-arylpropionic acid, which is a
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Aldehyde or ketone of the desired formula and subsequent dehydration introduced to form the desired indenyl acetic acid.
The aim of the invention is to provide a process for the preparation of the new 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid.
The inventive method for the preparation of the new 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylben- zylidene) -3-indenyl-acetic acid consists in its essence that a 3-indenyl compound of the general
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my formula
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wherein (a) R -P + - (R3) 3-Br- and R1 COOR3, where R3 is lower alkyl or phenyl; (b) R CN and Ri are hydrogen; (0) R CO 2 R 2 and R1 CN, where R2 is lower alkyl; (d) R and R1 COOR2, where R2 is lower alkyl;
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mean hydrolyzed.
According to a particular embodiment of the invention, the compound of the general formula (II) is a phosphonium compound of the general formula
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where R3 and E'2 are identical or different and in particular represent lower alkyl or phenyl groups, are used and this compound is hydrolyzed in the presence of alkali.
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Another embodiment of the invention consists in a compound of the formula
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Their hydrochloric acid or hydrobromic acid, or the hydrolysis is carried out with an alkali. The hydrolysis of dialkyl malonates of the general formula
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where RiO is a lower alkyl group, is conveniently carried out by treatment with dilute alkali and subsequent acidification, in particular by means of a strong acid, e.g. B. sulfuric acid or hydrochloric acid, where decarboxylation occurs and the desired 3-indenylacetic acid is formed.
If the corresponding acid esters, acid amides or acid anhydrides are used as compounds of the general formula (II), hydrolysis is preferably carried out in the presence of an acid catalyst or a basic catalyst to form the desired indenyl acetic acid. When used,
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Chender trialkylsilyl ester as a compound of the general formula (II) [i.e. i. one in which R. stands for COOSi (alkyl) g and Ri is hydrogen] this is conveniently hydrolyzed without the use of a catalyst and the hydrolysis is effected in a solvent at a temperature in the range from room temperature to the boiling point of the solvent.
To prepare cis-5-fluoro-2-methyl-1- (p-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid, the trans isomer can be dissolved in a suitable solvent, such as. B. benzene, chloroform, dimethyl sulfoxide, triethylamine u. similar. Treat with about 0.2 to 1.0% by weight iodine.
Alternatively, the trans isomer or a mixture of the cis isomer in a suitable solvent, such as. B. methanol or ethanol, dissolve and irradiate the reaction mixture with ultraviolet light, whereby the trans isomer is converted into the cis isomer.
The preparation of the compounds (H) which can be used as starting material in the process according to the invention is explained in more detail below:
A) Preparation of triphenyl- [1- (4 l-methylsulfinylbenzylidene) -2-methyl- 5- fluoro-3-indenyl] - carbäth- oxymethylphosphonium bromide a) A mixture of 150 g (1 mol) 3-nitrobenzaldehyde, 200 g propionic anhydride and 96 g (1 mole)
Sodium propionate is left at 170 ° C. for 5 hours with occasional stirring. The product is cooled and poured into 1 liter of water and made strongly alkaline by adding sodium carbonate in portions while stirring.
The dark liquid is boiled with activated charcoal until a centrifuged sample produces a colorless, supernatant solution; it is then filtered and acidified with hydrochloric acid. The resulting precipitate of o'-methyl-S-nitrocinnamic acid is collected, dried and recrystallized from ethanol. b) The product from stage a) is dissolved in 2500 ml of absolute ethanol and reduced at room temperature under a pressure of 2.8 atm of hydrogen, a palladium-on-charcoal catalyst being used. The reduction is continued until 1 equivalent of 4 mol of hydrogen has been absorbed.
After removal of the catalyst, the ethanol is reduced under reduced pressure
Pressure evaporated, after which the amino acid crystallized. c) 179 g (1 mol) of o'-methyl-S-aminohydrocinnamic acid are suspended in 2 1 4N hydrochloric acid and the mixture is then cooled to -50C. The diazotization now follows with stirring and it is carried out with a solution of 88 g of sodium nitrite in 250 ml of water, the reagent being added in such an amount that any increase in temperature is avoided. 350 ml of hexafluorophosphoric acid are added to the clear solution at -50C temperature, u. between at once; At the same time, a little dry ice is added to keep the temperature at the desired level.
The precipitate of diazonium hexafluorophosphate is in one
Filters collected, washed well with water and dried in vacuo at room temperature.
The salt is pyrolyzed in portions of 20 to 30 g in 200 ml of xylene at 1250C until the evolution of gas ceases. The cooled mixture is then extracted with sodium bicarbonate solution to separate the o'-methyl-S-fluorohydrocinnamic acid from neutral by-products, and the
The extract is decolorized with activated charcoal. From the colorless filtrate, the desired low-melting acid is obtained by acidifying at OOC and scratching the walls of the vessel until it is initially oily
Precipitate crystallizes, obtained. d) The product from step c) is polyphosphoric acid with 10 times its weight
80 to 900C heated for 2 h.
The liquid is then poured into 11 ice water and during
Stirred for 1/2 h; then it is extracted with three portions of 100 ml of ether each. The combined extracts are washed with water and sodium bicarbonate solution until the ether phase is neutral, then the extract is dried over sodium sulfate and concentrated, 5-fluoro-2-methylindanone remaining as a yellowish oil. e) A solution of 4-methylthiobenzyme. Agnes bromide is made from 45.8 g of 4-methylthiobenzyl bromide (0.2 mol) in 500 ml of ether.
This solution is added dropwise to a vigorously stirred solution of 32.8 g (0.2 mol) of 5-fluoro-2-methylindanone in 11% of anhydrous ether at OOC, the rate of addition being such that the Gilman Test for free
Grignard reagent is never positive. Finally, the cold mixture is quenched in 500 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution, the ether phase is separated off and so long with it
Washed water until free of ammonium chloride; this phase is then dried over magnesium sulphate and, on concentration under reduced pressure, the indanol is obtained as a residue. f) The product from step e) is taken up in a mixture of 600 ml of anhydrous ether and 60 ml of anhydrous pyridine.
While stirring and excluding moisture, the solution is cooled to −100 ° C. and treated dropwise with 31 g of thionyl chloride. As soon as the reaction is complete, the mixture is allowed to warm immediately to room temperature with stirring and is then poured
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in 11 water. After thorough mixing, the ether phase is separated off, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from hexane. g) To a solution of 0.1 mol of 5-fluoro-2-methyl-l- (4'-methylthiobenzyl) indene in 100 ml of benzene, 1086 g (0.1 mol) of tert. Butyl hypochlorite added.
When the initially yellow color has disappeared, the solvents are removed under reduced pressure and the sulphoxide residue is used directly in the next reaction stage. h) 0.1 mol of 5-fluoro-2-methyl-1- (41-methylsulfinylbenzyl) indene, which has been obtained from stage g), 7.68 g (0.043 mol) of N-bromosuccinimide and 0.8 g of benzoyl peroxide in 800 ml of dry
Carbon tetrachloride is heated until the solvent boils under reflux; then sunlight or an equivalent ultraviolet radiation source is applied for 50 minutes.
After cooling and filtering off some succinimide, the carbon tetrachloride is evaporated, leaving a residue of 3-bromo-5-fluoro-2-methyl-1- (41-methylsuHynylbenzyl) indene which is recrystallized from carbon tetrachloride.
The bromine compound is dissolved in 200 ml of anhydrous pyridine and heated under reflux for 3 h.
The dark product is then poured into ice water and it is acidified with concentrated hydrochloric acid. The precipitate, 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) indene, is filtered off and recrystallized from carbon tetrachloride. i) 0.05 mol of the product obtained in step h) are placed in 100 ml of dry acetic acid
Stir dissolved and pyridine hydrobromide perbromide is added at such a rate that no discoloration remains. The total amount required at this point is 16 g.
The product is poured into water which contains some sulfuric acid and the precipitate of 3-bromo-5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) indene is recrystallized from benzene. j) A mixture of 0.05 mol of the bromine compound obtained in step i) and 17.42 g (0.05 mol) of triphenylphosphine carbethoxymethylene is taken up in 200 ml of anhydrous methylene chloride and heated under nitrogen and reflux. The quaternary phosphonium bromide gradually separates out and is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and chloroform.
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ten is dissolved in 200 ml of dry tetrahydrofuran.
With stirring in a nitrogen atmosphere, 50 ml of a commercially available methyl magnesium bromide in a 2N solution in a mixture of tetrahydrofuran and benzene are added dropwise under reflux to this solution. When the formation of methane has ended, formaldehyde gas is passed through the mixture with vigorous stirring and the solution is cooled with ice until the Gilman
Test is negative. The mixture is introduced into saturated ammonium chloride solution and that
Indenol is extracted with three 100 ml portions of benzene. The extract is used three times
Washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated, whereupon the 5-fluoro-2-methyl--1- (4'-methylsulfinylbenzyl) -3-indenylmethanol crystallizes out.
1) 17.92 g (0.05 mol) of the product from step k) in 100 ml of freshly distilled, dry
Toluene is dissolved and 3.96 g (0.05 mol) of dry pyridine are added using ice cooling; then a solution of 2.97 g (0.025 mol) of thionyl chloride in 25 ml of dry toluene is added dropwise to the mixture with stirring. After the reaction has ended, the toluene solution of the indenyl methyl sulfite is filtered off from the pyridine hydrochloride and treated with 80 mg of dry pyridine hydrobromide. The suspension is then cooled to OOC and below
5.20 g (0.025 mol) of thionyl bromide in 50 ml of toluene are added dropwise with stirring. Stirring is continued until no more sulfur dioxide is evolved.
The combined solvents are removed at room temperature under vacuum and the residue of 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methyl) -1- (4'-methylsulfinylbenzyl) -3-indenylmethyl bromide is used immediately for the next
Reaction step used. m) The product from section 1) is dehydrated in the same way as has been described above under section h), 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) - - 3- indenylmethyl bromide is obtained.
n) The 3-bromomethylindene compound obtained in accordance with section m) is treated with sodium cyanide in a solvent of dimethyl sulfoxide according to customary procedures, 5-fluorine-
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The 3-bromo compound obtained in accordance with paragraph i) above is treated with an equivalent amount of the sodium derivative of ethyl cyanoacetate according to conventional procedures to give the desired 3-indenyl-α-cyanoacetate derivative.
D) Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1- (41-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-α-malonic acid ethyl ester
The 3-bromo compound obtained in step i) above is treated with an equivalent amount of a sodium derivative of the diethyl ester of malonic acid by customary procedures, giving the 3-indenyl-α-malonic ester given in the heading.
E) Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid ethyl ester
8.5 g (0.025 mol) of the process product from step n) above (indenylacetonitrile) are boiled together with ethanolic sulfuric acid for 1 hour. The mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is dried and evaporated to give the desired ethyl ester.
F) Preparation of 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid amide
The procedure is given in Section E), but instead of Athanollian sulfuric acid, concentrated sulfuric acid is used. This gives the indenylacetamide indicated in the heading.
G) Preparation of trimethylsilyl ester of 5-fluoro-2-methyl-1- (41-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl- acetic acid
A solution of 0.1 mol of 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl acetic acid in 80 ml of anhydrous is added to a suspension of 4.8 g of 50% strength sodium hydride in 20 ml of anhydrous dimethylformamide Dimethylformamide was added over the course of 20 minutes at a temperature of 10 to 20 ° C. The reaction mixture is cooled to OOC and 10.9 g of trimethylchlorosilane are added dropwise with stirring, while the temperature is kept at 0 to 100 ° C. by external cooling.
After the reaction has been allowed to proceed for a further hour, the trimethylsilyl ester is isolated.
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Spi e 1 1: 5- fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid, cooling, the mixture is poured into 2 l of water and the triphenylphosphine oxide, which separates out, is filtered off. The acid aimed at in this example is obtained by acidifying the filtrate and has a melting point of 184 to 1860.degree.
Example 2: 5-Fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid
8.5 g (0.025 mol) of the indenylacetonitrile from stage n) are boiled together with 30% sulfuric acid for 1 h. The mixture is extracted with ethyl acetate, the extract is dried and
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Product has a m.p. = 184 to 186 C.
Example 4: 5-Fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid
15.2 g (0.033 mol) of the 3-indenylmalonic ester from section D) are briefly treated in 100 ml of ethanol on the steam bath with 20% sodium hydroxide solution until a solution has occurred. After acidification with 50% sulfuric acid, rapid decarboxylation takes place and 3-indenylacetic acid separates out, which has a melting point of 184 to 1860 ° C. after recrystallization.
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heated with 100 ml of 50% aqueous ethanol solution containing a few drops of sulfuric acid.
The acids are neutralized with bicarbonate and the solution then treated with carbon; the free 3-indenyl acetic acid is precipitated by dilute hydrochloric acid and has a melting point = 184 to 1860C.
Example 6: 5-Fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid
8.85 g (0.025 mol) of 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenyl-acetic acid amide are stirred together with 100 ml of 20% strength sodium hydroxide solution until the solution is complete. Carbon treatment and acidification with mineral acid give the free 3-indenylacetic acid, which has a melting point = 184 to 186 ° C after recrystallization.
Example 7: 5-Fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid
21.5 g (0.05 mol) of the trimethylsilyl ester of 5-fluoro-2-methyl-1- (4'-methylsulfinylbenzylidene) -3-indenylacetic acid are stirred in 300 ml of ice water which contains 5 ml of acetic acid. The precipitate is filtered off and recrystallized (from ethyl acetate) and the free pure 3-indenylacetic acid, melting point = 184 to 186 ° C., is obtained.