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Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocyc1oheptanderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Oxydibenzocycloheptadienen bzw. -trienen der allgemeinen Formel
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in der X eine -CH2-CH2-Gruppe oder eine-CH=CH-Gruppe ist und R. bzw. R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, nicht aber beide gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
Die neuen Verbindungen besitzen eine biocide Wirkung. Sie sind auch wertvoll als Ausgangsprodukte zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel x
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eine Dialkylaminogruppe bedeutet, in der eine oder beide Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclische Ringe darstellen können, in denen ausser diesem Stickstoffatom noch ein zweites Heteroatom enthalten sein kann.
Die zuletzt erwähnten Substanzen haben u. a. eine starke antihistaminische Aktivität und Antiacetylcholinwirkung.
Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Chlor und Brom und als Alkylgruppen besonders Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert. Butyl in Betracht.
Gemäss der Erfindung werden die neuen Dibenzocycloheptanderivate dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder das entsprechende Säurehalogenid zum
Ringschluss bringt, das gebildete Keton zum entsprechenden Alkohol reduziert und gegebenenfalls die - CH2-CH2-Gruppe entweder vor dem Ringschluss oder zwischen dem Ringschluss und der Reduktion des Ketons oder nach der Reduktion des Ketons dehydriert.
Der bei diesem Verfahren angewendete Ringschluss zu Ketonen ist schon für die Umsetzung von nitrierten Diphenyläthanverbindungen von T. W. Campbell c. s. in "Helv. Chim. Acta", 36, S. 1489 (1953) beschrieben worden. Diese Forscher verwendeten dabei Polyphosphorsäure als den Ringschluss förderndes
Mittel.
Der Ringschluss kann mit hoher Ausbeute dadurch bewirkt werden, dass man das Säurechlorid der
Carbonsäure unter dem Einfluss von Friedel-Crafts-Katalysatoren in das Keton überführt.
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(o-Carboxyphenyl)-2-phenyläthane ringschliessend kondensiert, in den dabei erhaltenen Ketonen der allgemeinen Formel :
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(Ri und R2 mit der angegebenen Bedeutung) die -CH2-CH2-Gruppe in die-CH=CH-Gruppe umwandelt und erst danach die Ketogruppe reduziert.
Man kann auch, allerdings mit grösseren Schwierigkeiten, von substituierten 1, 2-Diphenyläthylenverbindungen ausgehen und diese dem Ringschluss und einer anschliessenden Reduktion der gebildeten CO-Gruppe unterwerfen.
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden substituierten 1, 2-Diphenyläthanverbindungen können hergestellt werden, indem man eine Phenylessigsäure mit einem Phthalsäureanhydrid kondensiert (wobei eine Decarboxylierung auftritt), das Reaktionsprodukt verseift und das dabei gebildete Enol mit Jodwasserstoff und Phosphor reduziert. Die Substituenten können in der Phenylessigsäure, dem Phthalsäureanhydrid oder in beiden enthalten sein.
Die den Carbinolen gemäss der Erfindung entsprechenden Verbindungen, in denen die Phenylkerne nicht substituiert sind, waren bereits bekannt. Davon wurde Dibenzo- (a, d) -1, 4-cycloheptadienol-5 vom F. 90 C von H. J. Klinkhamer, Dissertation, Universität Leipzig (1951) und von W. Treibs und H. J.
Klinkhamer, Ber. 84,671 (1951) beschrieben. Dibenzo- (a, e) -1, 3, 5-cycloheptatrienol-5 wurde von Treibs und Klinkhamer, a. a. O. beschrieben, die als F. 98 C angeben, und auch von G. Berti, Gazz.
Chim. Ital. 87,293 (1957) und J. Org. Chem. 22,230 (1957), der 120 C als Schmelzpunkt angibt.
Insoweit die neuen Verbindungen als Heilmittel benutzt werden, können sie mit geeignetem Träger gemischt und in die zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden.
Die Erfindung wird an Hand folgender Beispiele erläutert.
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gehalten, worauf weiter bis auf 170 C erhitzt wird. Bei dieser Temperatur werden unter sehr kräftigem Rühren 50 g l- (p-Tolyl)-2- (o-carboxyphenyl)-äthan in kleinen Portionen zugesetzt, wonach noch 4 h bei derselben Temperatur gerührt wird.
Nach Abkühlen wird der Inhalt des Kolbens auf Eiswasser ausgegossen. Die Masse wird noch h gerührt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit einer 2n-Sodalösung und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Es wird 3-Methyldibenzo-(a,d)-cycloheptadien-(1',4')-on-(5), Kp. = 165-167 C/2 mm in 81%iger Ausbeute erhalten.
. 10 g des erhaltenen Ketons werden in 150 ml 96%igem Alkohol gelöst und 20 h unter Rücknusskühlung mit 2000 g 0, 5%gem Natriumamalgam erhitzt. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n-Essigsäure angesäuertes Eiswasser ausgegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder Benzin kristallisiert. Ausbeute = 87% d. Th. ; Fp. = 124-125, 5 C. Die so erhaltene Verbindung ist das 3-Methyldibenzo (a, d)-cycloheptadien- (l', 4')-ol- (5).
Beispiel 2 : In einem Kolben von 100 m1 Inhalt wird ein Gemisch aus 6, 7 g 3-Methyldibenzo (a, d)- cycloheptadien- (l', 4')-on- (5), 5, 3 g N-Bromsuccinimid und 0, 1 g Benzoylperoxyd in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff 2 h unter Rückflusskühlung gekocht. Nach Abkühlen wird das Succinimid abfiltriert, wonach eingedampft wird. Die zurückbleibende Monobromverbindung kann aus Petroläther (Kp. = 60-80 C) zur Kristallisation gebracht werden.
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6, 4 g des bromierten Produktes werden mit 20 ml Pyridin erhitzt, wonach das Gemisch in 250 ml 2n-Salzsäure ausgegossen wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Petroläther (Siedeintervall 60-80 C) kristallisiert. Ausbeute an 3-Methyldibenzo-(a,d)-cyclohep0tadien-(1',3',5')-on-(5) der Formel
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= 78% d. Th. ; Fp. =80-81 C.
10 g 3-Methyldibenzo(a,e)-cycloheptatrien-(1',3',5')-on-(5) werden in 150 ml 96%igem Äthanol gelöst und während 20 h am Rückflusskühler mit 2 kg 0, 5% igem Natriumamalgam gekocht. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n-Essigsäure angesäuertes Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder Benzin kristallisiert. Es werden 7, 5 g 3-Methyldibenzo (a, e)- cyc1oheptadien- (1', 3', 5') -ol- (5) vom Fp. 118-119, 5 C erhalten. Ausbeute = 75% d. Th.
Beispiel 3: 7,8 g 1-(p-Chlorphenyl)-2-(o-carboxyphenyl)-äthan werden in 10, 7 g Thionylchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird 3 hunter Rückflusskühlung gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, wonach das Säurechlorid in 80 ml Schwefelkohlenstoff gelöst wird. Es werden dann 4, 6 g Aluminiumchlorid zugesetzt. Wenn die Reaktion, die erst nach einigen Stunden einsetzt, beendet ist-was aus dem Aufhören der Salzsäureentwicklung hervorgeht-wird noch 6 h unter Rück- flusskühlung gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis ausgegossen. Die Schwefelkohlenstoffschicht wird abgetrennt und die Wasserschicht mit Äther gewaschen.
Die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wonach die Lösungsmittel durch Destillation entfernt werden. Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert destilliert. Die bei 160-164 C/ 0, 01 mm siedende Fraktion wird aus Petroläther kristallisiert. Ausbeute = 4 g 3-Chlordibenzo (a, d)cycloheptadien- (1',4')-on-(5);Fp.=55-57 C.
Durch wiederholtes Umkristallisieren kann der Fp. auf 62, 5-63, 5 C erhöht werden.
12, 1 g des in obiger Weise erhaltenen Ketons werden in 190 ml 96%igem Alkohol gelöst und 20 h unter Rückflusskühlung mit 2200 g 0, 5%igem Natriumamalgam erhitzt. Die alkoholische Lösung wird in mit 3n-Essigsäure angesäuertes Eiswasser ausgegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzin umkristallisiert. Es werden 9, 1 g 3-Chlordibenzo(a,d)-cycloheptadien-(1',4')-ol-(5) (Ausbeute 75%) mit dem Fp. 117-118 C erhalten.
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: Zu 11, 2 g (0, 05 Mol) des nach Beispiel 1 erhaltenen 3-Methyldibenzo- (a, d) -cyc1oheptadien-(1',4')-ol-(5) in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 8 g (0, 05 Mol) Brom in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühlung erhitzt, wobei während des Zutropfens und des Erhitzens mit einer U.
V.-Lampe beleuchtet wird. Am Ende der Reaktion wir der Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Monobromid wird in 30 ml Pyridin gelöst und diese Lösung wird während 15 min unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und in Wasser gegossen. Nach dem Ansäuern wird das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird.
Der Rückstand wird einige Male aus Petroläther (Kp. 60-80 C) umkristallisiert. Das erhaltene 3-Methyldibenzo-(a,e)-cycloheptatrien-(1',3',5')-ol-(5) zeigt einen F. von 118, 5 bis 119, 5 C. Ausbeute 50%.
Beispiel 5 : 5, 0 g l- (p-Bromphenyl)-2- (o-carboxyphenyl)-äthan werden in 5, 7 g Thionylchlorid gelöst. Die Lösung wird während 3 h am Rückflusskühler gekocht. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, worauf das verbleibende Öl in 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst wird.
Die Lösung wird zu 4, 3 g Aluminiumchlorid in 50 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Es entwickelt sich ein langsamer Strom Salzsäuregas. Das Reaktionsgemisch wird während 8 hunter Rückflusskühlung erhitzt. Darauf wird es gekühlt und auf Eis und Salzsäure gegossen. Nach Benzolzusatz wird das Gemisch filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 2n-Natronlauge und Wasser ausgewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet.
Nachdem die Lösungsmittel abdestilliert sind, verbleibt ein Öl. Beim Zusatz von Methanol erhält man eine kristallinische Masse, die aus 3-Bromdibenzo(a,d)-cycloheptadien-(1',4')-on-(5) vom Fp. 70 bis 750 C besteht. Ausbeute = 2, 5 g = 53%. Der Schmelzpunkt kann durch Kristallisation aus Petrol- äther (Siedeintervall 60-80 C) auf 80-81 C erhöht werden. Das Infrarotspektrum zeigt deutlich, dass eine Carbonylgruppe vorhanden ist und entspricht weiter völlig dem Spektrum ähnlicher Verbindungen, die andere Substituenten enthalten.
In einem 100 ml-Kolben wird ein Gemisch aus 8, 6 g des so erhaltenen 3-Bromdibenzo (a, d)-cyclo- heptadien- (1', 4') -ons- (5), 5, 3 g N-Bromsuccinimid und 0, 1 g Benzoylperoxyd in 30 ml Tetrachlor-
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kohlenstoff 2 h unter Rückflusskühlung gekocht. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird das gefällte Succinimid abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das gebildete Dibromid kann aus Petrol- äther umkristallisiert werden. 9, 1 g des Dibromids werden mit 30 ml Pyridin erhitzt und das Gemisch in 300 ml 2n-Salzsäure gegossen. Der Niederschlag wird filtriert und aus Petroläther umkristallisiert.
Man erhält 3-Bromdibenzo(a,e)-cycloheptatrien-(1',3',5')-on-(5) in 74%iger Ausbeute. Fp. = 111 bis 112 C.
8, 5 g 3-Bromdibcnzo(a,e)-cycloheptatrien-(1',3',5')-on-(5) werden in 140 ml Äthanol gelöst und mit 2 kg Natriumamalgam (0, 5%) während 20 h unter Rückflusskühlung gekocht. Die alkoholische Lösung wird in Eiswasser, das mit 3n-Essigsäure angesäuert ist, ausgegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und aus Petroläther oder Benzin umkristallisiert.