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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Propiolsäuren der Formel:
EMI1.1
worin R Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder durch Y" substituiertes Aryl bedeutet und Y, Y' und Y", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Nitro, Amino, Acylamino, Mono- oder Diniederalkylamino, Mercapto, Acylthio, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Acyloxy, Halogenniederalkyl, Cyano oder Acetyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man aus der entsprechenden a ,ss-Dihalogenpropionsäureverbindung der Formel:
EMI1.2
worin R' Wasserstoff oder eine Gruppe, die den Ester der besagten Halogenpropionsäure bildet, bedeutet, derart Halogenwasserstoff abspaltet, dass die Verbindung der Formel II entsteht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Halogenwasserstoff aus der entsprechenden a,ss-Di- brompropionsäure abgespalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Halogenwasserstoff aus der < 2,ss-Dihalogen- propionsäureverbindung dadurch abgespalten wird, dass man mit einer alkoholischen Alkalimetallhydroxydlösung erhitzt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Propiolsäuren, aus denen durch Abspaltung von Kohlendioxyd Äthinylbenzolderivate erhalten werden können, die für therapeutische Zwecke verwendet werden können. Wenn die Äthinylbenzolderivate an Menschen oder Säugetiere verabreicht werden, ermöglichen sie eine wirksame Behandlung zur Linderung von Entzündungen und dem damit verbundenen Schmerz und Fieber. Diese Verbindungen sind daher als Analgetika und Antipyretika brauchbar. Das unsubstituierte Biphenylacetylen, das aus der Verbindung der Formel II hergestellt werden kann, worin R p-Phenyl und Y, Y' und Y" Wasserstoff bedeuten, ist aus Chemical Abstracts 59, 5092 bekannt.
In den letzten 10 Jahren wurden umfangreiche Untersuchungen ausgeführt, um Arzneimittel zu entwickeln, die die Entwicklung von Entzündungen signifikant hemmen und Schmerz und Fieber, auch wenn diese mit einer Entzündung zusammenhängen, lindern. Ein grosser Teil dieser Untersuchungen erstreckte sich auf das Steroidgebiet, aber es wurden auch Verbindungen entwickelt, die keine Steroide sind; alle Verbindungen dieses Typs sind aber saure Verbindungen, z. B.
Arylalkansäuren, heterocyclisch substituierte Alkansäuren und Pyrazolidindione. Viele dieser Verbindungen haben sich zwar als wirksam erwiesen, aber sie haben den Nachteil, dass sie verschiedene Nebenwirkungen, insbesondere Magenblutungen und Geschwürbildung, verursachen.
Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, dass bestimmte Äthinylbenzolderivate pharmakologische Eigenschaften haben, die für die Linderung und Hemmung von Entzündungszuständen brauchbar sind, und ausserdem neutrale Substanzen sind.
Die Äthinylbenzolderivate sind wirksam für die Behandlung von Entzündungen und die Bekämpfung von mit Entzündungen verbundenen arthritischen Beschwerden, ohne Magenblutungen oder Geschwürbildung hervorzurufen, die gewöhnlich bei entzündungshemmenden Mitteln als Nebenwirkungen auftreten. Die Äthinylbenzolderivate sind neue Verbindungen, die nützliche analgetische und antipyretische Eigenschaften haben und für die Behandlung von Schmerzen und Fieber wertvoll sind. Sie können als Wirkstoffe in einer vollständig neuen Klasse von entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.
Die neuen Äthinylbenzolderivate mit weiter substituiertem Benzolring entsprechen der Formel:
EMI1.3
worin R Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder durch Y" substituiertes Aryl bedeutet und Y, Y' und Y", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Nitro. Amino. Acylamino. Mononiederalkylamino, Diniederalkylamino, Mercapto, Acylthio. Niederalkylthio. Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Acyloxy, Halogenniederalkyl. Cyano oder Acetyl darstellen.
Der Substituent R befindet sich vorzugsweise in der p-Stellung.
Die Substituenten Y und Y' befinden sich vorzugsweise in der m-Stellung, während der Substituent Y" sich vorzugsweise in der o-Stellung befindet.
Die in dieser Patentschrift verwendeten Ausdrücke sind folgendermassen definiert: Alkyl bedeutet eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die unverzweigt oder verzweigt sein kann.
Alkenyl bedeutet eine ungesättigte oder partiell ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatomen. die unverzeigt oder verzweigt sein kann.
Cycloalkyl bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Cycloalkenyl bedeutet einen partiell ungesättigten Kohlenwasserstoffring mit vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Aryl bedeutet eine beliebige benzoide oder nicht benzoide aromatische Gruppe, vorzugsweise aber Phenyl.
Alkoxy bedeutet eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, die unverzweigt oder verzweigt sein kann.
Acyl bedeutet einen beliebigen organischen Rest, der von einer organischen Säure durch Entfernung ihrer Hydroxylgruppe abgeleitet ist, wie Formyl, Acetyl und Propionyl.
Ausserdem kommen auch diejenigen Verbindungen in Betracht, worin R Aryloxy, Arylthio, Arylamino, Aroyl oder einen heterocyclischen Rest bedeutet.
Aroyl bedeutet vorzugsweise Benzoyl, Niederalkylbenzoyl, wie Toluoyl, oder Halogenbenzoyl, wie p-Chlorbenzoyl usw.
Ein heterocyclischer Rest bedeutet einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringatomen, der gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt sind, enthält.
Repräsentative Beispiele von heterocyclischen Resten sind Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, 2H-Pyrrolyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Propiolsäuren der Formel:
EMI2.1
worin R, Y und Y' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus der entsprechenden a,ss-Dihalogenpropionsäureverbindung der Formel:
EMI2.2
worin R, Y und Y' die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R' Wasserstoff oder eine Gruppe, die den Ester der besagten Halogenpropionsäure bildet, bedeutet, derart Halogenwasserstoff abspaltet, dass die Verbindung der Formel II entsteht.
Die ce,ss-Dihalogenpropionsäureverbindungen der Formel III können folgendermassen erhalten werden:
Die Kondensation eines substituierten Benzols mit einem Niederalkyl- oder Aralkyloxalylchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid ergibt einen Phenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in p-Stellung substituiert ist. Die Niederalkyl- oder Aralkylester der substituierten Phenylglyoxylsäure können halogeniert oder nitriert werden, wobei man die entsprechenden Niederalkylester von entsprechend substituierten 3-Halogenphenylglyoxylsäuren oder entsprechend substituierten 3-Nitrophenylglyoxylsäuren erhält. Die Chlorierung oder Bromierung kann in Gegenwart einer kleinen Menge Jod in Lösung in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, ausgeführt werden.
Dann wird eine Lösung von Chlor oder Brom zugegeben, während die Temperatur nahe bei 0 C gehalten wird. Die Nitrierung wird mit rauchender Salpetersäure bei ca. 0 C ausgeführt. Die folgenden Reaktionsgleichungen erläutern dieses Verfahren:
EMI2.3
worin Hal Chlor oder Brom bedeutet und R" Alkyl oder Aralkyl darstellt.
Die gewünschten Endprodukte mit verschiedenen Substituenten Y und Y' können unter Anwendung geeigneter Reaktionen zur Überführung eines Substituenten in einen anderen hergestellt werden. So kann beispielsweise ein 3-Halogenphenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist und bei dem Halogen = Chlor, Brom oder Jod ist, a) mit Cuprocyanid in Chinolin bei ca. 1500 C zu einem entsprechend substituierten 3-Cyanophenylglyoxylsäureester umgesetzt werden; b) mit Trifluormethyljodid und Kupferpulver bei ca.
1500 C in Dimethylformamid zu einem entsprechend substitu ierten 3-Trifluormethylphertylglyoxylsäureester umgesetzt werden [wie beschrieben in Tetrahedron Letters 47, 4095 (1959)1; c) mit Cupromethansulfinat in Chinolin bei ca. 150 C zu einem entsprechend substituierten 3-Methylsulfonylphenylglyoxylsäureester umgesetzt werden.
Ein 3-Nitrophenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, kann selektiv zum entsprechenden Amin hydriert werden.
Ein 3-Aminophenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, kann dann a) mit Niederalkylhalogeniden oder -sulfaten mono- oder di-alkyliert oder mit Niederacylchloriden oder -anhydriden acyliert werden; b) zu dem Diazoniumfluoroborat diazotiert werden, das dann thermisch zu dem 3-Fluorphenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, zersetzt wird; c) diazotiert und in einem wässrigen Medium erhitzt werden, um den entsprechenden 3-Hydroxyphenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, herzustellen, oder in einem Alkohol erhitzt werden, um den entsprechenden 3-Alkoxyphenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, zu bilden.
Die Hydroxylgruppe kann ebenfalls mit niederen Alkylhalogeniden oder -sulfaten zu einer Alkoxygruppe alkyliert oder mit Niederacylchloriden oder -anhydriden in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, zu der entsprechenden Acyloxygruppe acyliert werden; d) diazotiert und einer Sandmeyer-Reaktion unterworfen werden, um ein Halogenatom einzuführen; e) diazotiert und mit einer wässrigen Kaliumjodidlösung erhitzt werden, um den entsprechenden 3-Jodphenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, herzustellen; f) diazotiert und dann mit Cuprocyanid versetzt werden, um den entsprechenden 3-Cyanophenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, zu erhalten, der seinerseits mit einem Alkohol verestert oder zu dem Amid oder der Carbonsäure der Glyoxylsäure hydrolysiert werden kann;
g) diazotiert, dann mit Kaliumäthylxanthogenat umgesetzt und schliesslich hydrolysiert werden, um die entsprechende 3-Mercaptophenylglyoxylsäure, deren Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, zu erhalten, die zu einem entsprechenden Ester verestert werden kann. Dieser seinerseits kann zu der entsprechenden Niederalkylthioverbindung alkyliert werden, die zu den entsprechenden Niederalkylsulfinyl- bzw. Niederalkylsulfonylverbindungen oxydiert werden kann, oder kann zu der entsprechenden Acylthioverbindung acyliert werden.
Der Phenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 3- und 4-Stellung substituiert ist, kann einer zweiten Nitrierung oder Halogenierung unterworfen werden, um einen Phenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 3-, 4- und 5-Stellung substituiert ist, herzustellen. Diese Nitrierung oder Halogenierung kann in jeder geeigneten Stufe des Syntheseverfahrens ausgeführt werden, um die gewünschten Substituenten einzuführen.
So kann beispielsweise ein 3-Chlorphenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, wie oben zu einem 3-Chlor-5-nitrophenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist. nitriert oder zu einem 3,5-Dichlorphenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, chloriert werden. Ein 3-Nitrophenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, kann zu einem 3.5-Dinitrophenylglyoxylsäureester, dessen Phenylkern in 4-Stellung substituiert ist, nitriert werden.
Der so erhaltene substituierte Phenylgloxylsäureester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zu dem entsprechenden 1,2-Äthandiol reduziert (Stufe a). Wenn dieses 1,2-Äthandiol mit Perjodsäure behandelt wird, wird der entsprechende Aldehyd erhalten (Stufe b). Der substituierte Phenylglyoxylsäureester kann aber auch durch saure Hydrolyse in die entsprechende Glyoxylsäure übergeführt und die letztere in der Wärme zu dem entsprechenden substituierten Benzaldehyd decarboxyliert werden. Das letztere Verfahren wird angewandt, wenn Y oder Y' gegen Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid empfindliche Substituenten, z. B. Nitro, SH, SR, SOR oder J, sind.
Die Claisenkondensation des substituierten Benzaldehyds mit einem Essigsäureester (vorzugsweise einem Niederalkyloder Benzylester) in Gegenwart eines Metallalkoholats führt zu einem in 3-Stellung substituierten Phenylacrylsäureester (Stufe c). Der substituierte Benzaldehyd kann auch einer Perkinreaktion mit Essigsäureanhydrid oder einem Essigsäuresalz oder einer Knoevenagelkondensation unter Verwendung von Malonsäure und Ammoniak in einer Aminbase unterworfen werden, um die in /3-Stellung substituierte Phenylacrylsäure herzustellen (Stufe c). Durch Addition von Halogen (vorzugsweise Brom) an die Doppelbindung erhält man eine a,ss-Dibrompropionsäure oder den entsprechenden Ester der Formel III (Stufe d).
Wenn die a.l3-Dibrompropionsäure oder deren Ester zu einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung zugesetzt und mehrere Stunden lang erhitzt wird, wird die Propiolsäure der Formel II gebildet (Stufe e). Durch 2- bis lüstündiges Erhitzen der Propiolsäure auf erhöhte Temperatur in Chinolin erhält man ein Acetylenderivat der Formel I (Stufe f).
EMI3.1
EMI4.1
worin R" Niederalkyl, vorzugsweise Butyl, bedeutet.
Wenn die Substituenten Y und Y' in die o-Stellung des Phenylringes eingeführt werden sollen, können die Halogenierung und Nitrierung in ähnlicher Weise mit der entsprechenden Propiolsäure oder dem entsprechenden Propiolsäureester ausgeführt werden.
Herstellung 1
4-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
53 g (0,33 Mol) Cyclohexylbenzol und 50,5 g (0,37 Mol) Äthyloxalylchlorid werden in 200 ml trockenem 1,1,2,2-Tetrachloräthan gelöst. 52 g (0,39 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid werden unter Rühren im Verlauf von 2 Stunden in kleinen Portionen zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Während der Zugabe wird die Temperatur des Gemisches zwischen
16 und 18 C gehalten. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird dann langsam und unter Rühren in 1500 ml mit Eis versetzte Kochsalzlösung gegossen. Beim Stehenlassen bilden sich zwei Schichten. Die wässrige Schicht wird mit 500 ml Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit der organischen Schicht vereinigt, die in 1500 ml Äther gelöst und abgetrennt wird.
Die Ätherlösung wird mit 10 x 100 ml eines Gemisches aus gesättigter Natriumchloridlösung und 10%iger Salzsäurelösung im Verhältnis 1:1 und 5 x 100 ml Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat eine Stunde lang getrocknet und filtriert. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand destilliert, wobei man 4-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn man das Cyclohexylbenzol in dem obigen Beispiel durch Cyclopentylbenzol, Cycloheptylbenzol, 2'-Methylcyclohexylbenzol, Biphenyl, Isopropylbenzol, Isobutylbenzol, tert. Butylbenzol, Cyclohex- 1 -enylbenzol oder Cyclohex-3-enylbenzol ersetzt, erhält man p-Cyclopentylphenylglyoxylsäure äthylester, p-Cycloheptylphenylglyoxylsäureäthylester, p-(2' -Methylcyclohexyl) -phenylglyoxylsäureäthylester, p-Biphenylylglyoxylsäureäthylester, p-Isopropylphenylglyoxylsäureäthylester, p-Isobutylphenylglyoxylsäureäthylester bzw.
p-tert.-Butylphenylglyoxylsäureäthylester.
Herstellung 2
3-Chlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
98,9 g (0,38 Mol) p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester und 6,1 g (0,048 Mol) Jod werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung wird im Verlauf von 2 Stunden mit einer Lösung von 40,4 g (0,57 Mol) Chlor in 365 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0" C gehalten. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt und unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur 15 Stunden lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert, wobei man 3-Chlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure äthylester erhält.
Wenn man den p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch die anderen Ester von Herstellung 1 ersetzt, werden die entsprechenden Produkte in der folgenden Tabelle I erhalten.
Tabelle I 3-Chlor-4-cyclopentylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Chlor-4-cycloheptylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Chlor-4-(2' -methylcyclohexyl)-phenylglyoxylsäureäthyl ester 3-Chlor-4-biphenylylglyoxylsäureäthylester 3-Chlor-4-isopropylphenylglyoxylsäureäthylester 3 -Chlor-4-isobutylphenylglyoxylsäureäthylester 3 -Chlor-4-tert.-butylphenylglyoxylsäureäthylester
Herstellung 3 3 ,5-Dichlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
49,5 g (0,19 Mol) p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester und 6,1 g Jod werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Diese Lösung wird im Verlauf von 3 Stunden mit einer Lösung von 56,7 g (0,8 Mol) Chlor in 500 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0 C gehalten.
Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt und unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur im Verlauf von 3.0 Stunden-stehengelassen.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert, wobei man 3,5-Dichlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn man den p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in derobigen Herstellung durch die entsprechenden Ester von Herstellung 1 ersetzt, wird das entsprechende Produkt erhalten.
Herstellung 4
Wenn man in Herstellung 2 Brom anstelle von Chlor verwendet, werden die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Produkte erhalten.
Tabelle II 3-Brom-4-cyclopentylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Brom-4-cycloheptylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Brom-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Brom-4-(2' -methylcyclohexyl)-phenylglyoxylsäureäthyl- ester 3 -Brom-4-biphenylylglyoxylsäureäthylester 3-Brom-4-isopropylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Brom-4-isobutylphenylglyoxylsäureäthylestèr 3-Brom-4-tert.-butylphenylglyoxylsäureäthylester
Wenn in Herstellung 3 Brom anstelle von Chlor verwendet wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 5
3 -Nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
17,2 g (0,066 Mol) p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester werden zu 18 ml eiskalter konzentrierter Schwefelsäure gegeben und unter Kühlen 5 Minuten lang gerührt. 2,5 ml konzentrierte Salpetersäure vom spezifischen Gewicht 1,51 werden zugetropft, wobei man die Temperatur erforderlichenfalls durch Kühlen mit Wasser zwischen 30 und 40 C hält.
Nachdem die Zugabe der Salpetersäure beendet ist, wird das Gemisch 30 Minuten lang gerührt und dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei man 3-Nitro4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn der p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch die entsprechenden Ester von Herstellung 1 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte in der folgenden Tabelle III erhalten.
Tabelle III 3-Nitro-4-cyclopentylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Nitro-4-cycloheptylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Nitro-4-(2' -methylcyclohexyl)-phenylglyoxylsäureäthylester 3-Nitro-4-biphenylylglyoxylsäureäthylester 3-Nitro-4-isopropylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Nitro-4-isobutylphenylglyoxylsäureäthylester 3-Nitro-4-tert.-butylphenylglyoxylsäureäthylester
Wenn der p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch die Ester der Herstellungen 3 und 4 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 6
3,5-Dinitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
17,2 g (0,066 Mol) p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester werden zu 54 ml eiskalter konzentrierter Schwefelsäure gegeben und unter Kühlen 5 Minuten lang gerührt. 7,5 ml konzentrierte Salpetersäure vom spezifischen Gewicht 1,51 werden zugetropft, wobei man die Temperatur erforderlichenfalls durch Kühlen mit Wasser zwischen 30 und 40 C hält.
Nachdem die Zugabe der Salpetersäure beendet ist, wird das Gemisch 3 Stunden lang gerührt und dann in Wasser gegossen.
Das Gemisch wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, über Natriumsulfit getrocknet, eingedampft und der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei man 3,5-Dinitro4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn der p-Cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch die Ester von Herstellung 1 setzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 7
3-Trifluormethyl-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
Eine Lösung von 0,01 Mol 3-Brom-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in 50 ml Dimethylformamid wird mit 0,15 Mol Trifluormethyljodid und 0,02 g Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem zugeschmolzenen Rohr 5 Stunden lang bei t40 C geschüttelt, abgekühlt, dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, zur Trockene eingedampft und destilliert, wobei man 3-Trilfuormethyl-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn man den 3-Brom-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure äthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der entsprechenden Ester der Herstellungen 4 und 5 ersetzt, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 8 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
Ein Gemisch aus 15,3 g (0,05 Mol) 3-Nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester und 100 ml Methanol, das 0,05 Mol Zitronensäure und 1,5 g 5 eXciges Palladium auf Kohle enthält, wird bei 27 C mit Wasserstoff unter 3 Atmosphären Druck geschüttelt, bis 3 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei man 3-Amino4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält. der als Zitronensäuresalz isoliert wird.
Wenn man den 3-Nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure äthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der entsprechenden Ester der Herstellungen 5 und 6 ersetzt, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 9 3-Methylamino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
Eine Lösung von 0,01 Mol 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in 1(10 ml Pyridin wird mit (). I Mol Methyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird destilliert, wobei man 3-Methylamino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn der 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der Verbindungen von Herstellung 8 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Wenn man in der obigen Herstellung 0,01 Mol Acetylchlorid anstelle von Methyljodid verwendet. wird 3-Acetylamino4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhalten.
Herstellung 10 3-Dimethylamino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
Eine Lösung von 0,005 Mol 3-Nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester und 1.6 ml 37%igem Formaldehyd in 50 ml Methanol wird bei 27 C unter einem Druck von 2,95 kg/cm2 über 0,5 g 5 Ckigem Palladium auf Kohle mit Wasserstoff geschüttelt, bis 5 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird darauf destilliert, wobei man 3-Dimethylamino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure äthylester erhält.
Wenn der 3-Nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der entsprechenden Ester der Herstellungen 5 und 6 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 11
3-Cyano-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
29,4 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxyl- säureäthylester in 35 ml 28Chciger Salzsäure, der 100 ml zerstossenes Eis zugesetzt worden sind. um die Temperatur auf 0 C zu halten, werden mit einer Lösung von 7,1 g ((1.102 Mol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Natriumcarbonat neutralisiert. Dieses Diazoniumgemisch wird zu einer Cuprocyanidlösung gegeben, die aus 31,5 g Kupfersulfat und 16,2 g Natriumcyanid in 75 ml Wasser hergestellt worden ist. Auch 250 ml Toluol werden zugegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten lang gerührt wird.
Dann lässt man das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden lang rühren, während man allmählich auf 50 C erwärmt. Das Gemisch wird dann gekühlt und das Toluol abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 3-Cyano-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn man den 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure äthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der Verbindungen von Herstellung 8 ersetzt, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 12 3-Fluor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
44,2 g (0,15 Mol) 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxyl- säureäthylester werden bei 0" C mit 44 ml (ca. 0,5 Mol) konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0 C gehalten und das Diazoniumsalz mit 23,2 g (0,32 Mol)
95%igem Natriumnitrit in 80 ml Wasser hergestellt. Das gebildete Gemisch wird schnell mit einer Lösung von 10,4 g (0,17 Mol) Borsäure in 22 g (0,66 Mol) 60%iger Flusssäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten lang gerührt, filtriert und mit 3 x 25 ml Wasser, 2 x 25 ml Methanol und 25 ml Äther gewaschen. Der zurückbleibende Filterkuchen wird dann im Vakuum behandelt. Der behandelte Filterkuchen wird in einen Destillierkolben gebracht und erhitzt, damit er sich spontan zersetzt.
Nach der Zersetzung wird der Rückstand fraktioniert destilliert, wobei man 3-Fluor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn der 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch die Verbindungen von Herstellung 8 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 13 3-Hydroxy-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure
Eine auf 0" C gekühlte Suspension von 4,5 g 3-Amino4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in 125 ml 80%iger Salzsäure wird tropfenweise zu einer Lösung von 1,2 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser gegeben. Nach ca. 10 Minuten werden in Portionen 200 ml 50%ige Salzsäure zugegeben, worauf man 15 Stunden lang rührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird kristallisiert, wobei man 3-Hydroxy-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure erhält.
Der Äthylester des Produktes wird durch Umsetzung mit absolutem Äthanol, das eine kleine Menge wasserfreien Chlorwasserstoff enthält, gebildet.
Wird der 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der Verbindungen von Herstellung 8 ersetzt, so werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 14 3-Methoxy-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
Eine Suspension von 0,01 Mol Natriumhydrid in 25 ml trockenem Dimethylformamid, die auf 0" C gekühlt worden ist, wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 0,01 Mol 3-Hydroxy-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gerührt und dann tropfenweise mit 0,015 Mol Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 200 ml Wasser werden zugesetzt, worauf das resultierende Gemisch gut mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und destilliert, wobei man 3-Methoxy-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure äthylester erhält.
Wenn man den 3-Hydroxy-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der Verbindungen von Herstellung 13 ersetzt, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Wenn man bei der obigen Umsetzung 0,01 Mol Acetyl chlorid anstelle von Methyljodid verwendet, wird 3-Acetyloxy
4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhalten.
Herstellung 15 3-Brom-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure
Eine Suspension von 11,1 g (0,044 Mol) 3-Amino
4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in 225 ml 40 %iger
Bromwasserstoffsäure, die auf 0" C gekühlt ist, wird tropfen weise mit einer Lösung von 2,34 g Natriumnitrit in 30 ml Was ser versetzt. Das gebildete Gemisch wird mit einer Lösung von
20 g Cuprobromid in 350 ml 40%iger Bromwasserstoffsäure in
Portionen versetzt und 15 Stunden lang gerührt. Das Reak tionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Darauf wird der Rückstand kristallisiert, wobei man 3-Brom-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure erhält.
Der Äthylester des Produktes wird durch Umsetzung mit absolutem Äthanol, das eine kleine Menge wasserfreien Chlorwasserstoff enthält, gebildet.
Wenn der 3 -Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthyl- ester in der obigen Herstellung durch die Verbindungen von Herstellung 8 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 16
3-Jod-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure
Eine Lösung von 0,05 Mol 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in einem Gemisch aus 50 g Eiswasser und 0,06 Mol konzentrierter Schwefelsäure wird bei 0" C mit einer Lösung von 0,05 Mol 95 %igem Natriumnitrit in 8 ml Wasser versetzt. Man rührt 30 Minuten lang weiter und gibt dann 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu. Die gebildete Lösung wird in eine eiskalte Lösung von 0,06 Mol Kaliumjodid in 10 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird unter Rühren mit 0,075 g Kupferbronze versetzt und die Lösung auf einem Wasserbad 2 Stunden lang langsam auf ca. 80 C erwärmt.
Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit verdünnter Thiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert, wobei man 3-Jod4-cyclohexylphenylglyoxylsäure erhält.
Der Äthylester des Produktes wird durch Umsetzung mit absolutem Äthanol, das eine kleine Menge wasserfreien Chlorwasserstoff enthält, gebildet.
Wenn der 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der Verbindungen von Herstellung 8 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 17
3 -Mercapto-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure
17,3 g 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in 11,1 ml konzentriertter Salzsäure und 20 g Eis werden mit 4,1 g Natriumnitrit in 2 ml Wasser versetzt. Das gebildete Gemisch wird 10 Minuten lang gerührt und dann allmählich zu einer eiskalten Lösung von 10,3 g Kaliumäthylxanthogenat in 14 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird allmählich im Verlauf von 45 Minuten auf 50 C erwärmt und weitere 45 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser, verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml siedendem Äthanol gelöst, worauf man allmählich 13 kg Kaliumhydroxyd zugibt.
Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang zum Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Die alkalische Phase wird mit 6normaler Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 3-Mercapto-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure erhält.
Der Äthylester des Produktes wird durch Umsetzung mit absolutem Äthanol, das eine kleine Menge wasserfreien Chlorwasserstoff enthält, gebildet.
Wenn der 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch äquimolare Mengen der Verbindungen von Herstellung 8 ersetzt wird, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 18 3 -Methylthio-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
3,85 g 3-Mercapto-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in 40 ml Wasser, die 0,65 g Natriumhydroxyd enthalten, werden unter Rühren mit 2 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird allmählich auf 40 C erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Äther extrahiert; der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei man 3-Methylthio-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält.
Wenn der obige 3-Methylthio-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester mit 30%igem wässrigem Wasserstoffperoxyd behandelt wird, so erhält man 3-Methylsulfinyl-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester oder 3-Methylsulfonyl-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester.
Wenn man den 3-Mercapto-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch die Verbindungen von Herstellung 17 ersetzt, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Wenn man bei der obigen Umsetzung anstelle von Dimethylsulfat eine äquimolare Menge Acetylchlorid verwendet, wird 3 -Acetylthio-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhalten.
Herstellung 19
3 -Chlor-5 -trifluormethyl-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure äthylester
Eine Lösung von 0,01 Mol 3-Brom-5-chlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in 50 ml Dimethylformamid wird mit 0,15 Mol Trifluormethyljodid und 0,02 g Kupferpulver versetzt. Das Reaktionsgemisch wird in einem zugeschmolzenen Rohr 5 Stunden lang bei 140 C geschüttelt, abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, zur Trockene eingedampft und destilliert, wobei man 3 -Chlor-5-trifluormethyl-4-cyclohexylphenyl- glyoxylsäureäthylester erhält.
Herstellung 20
3 -Amino-5-chlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester
Ein Gemisch von 17,6 g (0,05 Mol) 3-Chlor-5-nitro4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester und 100 ml Metha nol mit 0,05 Mol Zitronensäure und 1,5 g 5 %igem Palladium auf Kohle wird bei 27 C mit Wasserstoff unter einem Druck von 3 Atmosphären geschüttelt, bis 3 Mol Wasserstoff absorbiert worden sind. Das Gemisch wird filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei man 3-Amino-5-chlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester erhält, der als Zitronensäuresalz isoliert wird.
Herstellung 21 1 -(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)- 1,2-äthandiol
120 ml einer 3,9molaren Lithiumaluminiumhydridlösung, die mit 750 ml wasserfreiem Äther verdünnt ist, werden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 150 g 3-Chlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester versetzt.
Das Gemisch wird mit 250 ml Äther verdünnt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 450 ml 10%iger Salzsäure angesäuert und mit einem Gemisch aus Äther und Tetrahydrofuran extrahiert. Die wässrige Fraktion wird dreimal mit Portionen von je 50 ml Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherfraktionen werden mit Wasser gewaschen, bis sie gegen Lackmus neutral sind, und über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird entfernt und der Rückstand mit n-Hexan verrieben, filtriert und an der Luft getrocknet, wobei man 1 -(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)- 1,2-äthandiol erhält.
Wenn man den 3-Chlor-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure äthylester in der obigen Herstellung durch die entsprechenden Ester der Herstellungen 1 bis 20 ersetzt, werden die entsprechenden Produkte erhalten.
Herstellung 22
1 -Nitro-4-cyclohexylbenzaldehyd
0,66 Mol 3-Nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthyl- ester wird in 1,5 Liter siedender loütiger Natriumcarbonatlösung 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird langsam durch Kohle in 1,1 Liter eiskalte 3normale Salzsäure filtriert.
Der Niederschlag von rohem Produkt wird auf einem Filter gesammelt, dann aus Benzol umkristallisiert, wobei man 3-Ni tro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure erhält.
0,37 Mol 3-Nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäure wird unter Stickstoff 16 Stunden lang in 25() ml siedendem N,N-Dimethylanilin gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 700 ml eiskalte 3normale Salzsäure gegossen und das rohe Produkt mit Hexan extrahiert. Das Produkt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt, wobei man 1 -Nitro-4-cyclohexyl- benzaldehyd erhält.
Wenn der 3-Nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylsäureäthylester in der obigen Herstellung durch die entsprechenden Ester der Herstellungen 1 bis 20 ersetzt wird, wird das entsprechende Produkt erhalten.
Herstellung 23 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd
115 g 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-1,2-äthandiol in 800 ml Tetrahydrofuran werden mit einer Lösung von 102 g Perjodsäure in 750 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit dreimal 200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man einen flüssigen Rückstand, der destilliert wird und 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd liefert.
Wenn das 1 -(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)- 1.2-äthandiol in der obigen Herstellung durch die Diole von Herstellung 21 ersetzt wird, werden die entsprechenden Aldehyde erhalten.
Herstellung 24 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäure
0,1 Mol 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd. (),2 Mol Malonsäure und 175 ml trockenes Pyridin werden in einen 1Liter Rundkolben gefüllt. Die Malonsäure wird durch Schütteln auf einem Dampfbad gelöst, worauf man 0,5 ml Piperidin zusetzt.
Man lässt die Reaktion auf dem Dampfbad 4 Stunden lang vor sich gehen. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wird das Gemisch eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird in 250 ml Eiswasser gegossen und unter Rühren mit 80 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Kristalle des Produktes werden abfiltriert, mit viermal ] 50 ml Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Wasser erhält man 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäure.
Wenn man den 3-Chlor-4-cyclohexylbenzaldehyd in der obigen Herstellung durch die Aldehyde von Herstellung 23 ersetzt, werden die entsprechenden Zimtsäuren erhalten.
Herstellung 25
3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäureäthylester
20,0 g (0,075 Mol) 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäure lässt man mit 8 bis 10 Stücken Drierite (der Firma W. A. Hammond Drierite Corporation, Xenia, Ohio) in 20 ml absolutem Äthanol, die 5 ml konzentrierte Schwefelsäure enthalten, 21 Stunden am Rückfluss kochen. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt und heiss filtriert. Das Filtrat wird dreimal mit Wasser, einmal mit 10%igem Natriumbicarbonat und zwei weitere Male mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt, wobei man 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäureäthyl- ester erhält.
Wenn man die 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäure in der obigen Herstellung durch die Zimtsäuren von Herstellung 24 ersetzt, werden die entsprechenden Zimtsäureester erhalten.
Herstellung 26 s -Dibrom-13-(3-chlor-4-cyclohexylphenyl)-propionsäure- äthylester
Eine kalte Lösung von 0,075 Mol 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäureäthylester in 47 ml Chloroform wird durch Zugabe von 4,1 mol (10% berschuss) Brom in 10 ml Chloroform in Portionen unter Schütteln und Rühren bromiert. Man lässt die Lösung 75 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen und entfernt das Lösungsmittel, wobei man ot,ss-Dibrom-ss-(3-chlor- 4-cyclohexylphenyl)-propionsäureäthylester erhält.
Wenn man den 3-Chlor-4-cyclohexylzimtsäureäthylester in der obigen Herstellung durch die Zimtsäureester von Herstellung 25 ersetzt, werden die entsprechenden sl,ss-Dibrompro- pionsäureester erhalten.
Beispiel
3-Chlor-4-cyclohexylphenylpropiolsäure 33,0 g gepulverter a,B- st,ss-Dibrom-ss-(3-chlor-4-cyclohexyl- phenyl)-propionsäureäthylester werden bei Raumtemperatur in Portionen zu 135 ml 20%igem äthanolischem Kaliumhydroxyd gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden lang auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wird verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äther bedeckt, worauf er mit kalter, verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Die Ätherschicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird entfernt, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der mit Tetrachlorkohlenstoff verrieben wird. Die Umkristallisation erfolgt aus Essigsäure und Wasser.
Dieses Gemisch wird mit siedendem Tetrachlorkohlenstoff digeriert und verrieben, wobei man 3-Chlor-4-cyclohexylphenylpropiolsäure erhält.
Wenn man den (x,ss-Dibrom-ss-(3-chlor-4-cyclohexylphe- nyl)-propionsäureäthylester in dem obigen Beispiel durch die x,/S-Dibrompropionsäureester von Herstellung 26 ersetzt, erhält man die entsprechenden Propiolsäuren.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of propiolic acids of the formula:
EMI1.1
wherein R is alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or aryl substituted by Y "and Y, Y 'and Y", which can be identical or different, are hydrogen, alkyl, halogen, nitro, amino, acylamino, mono- or di-lower alkylamino , Mercapto, acylthio, lower alkylthio, lower alkylsulphinyl, lower alkylsulphonyl, hydroxyl, lower alkoxy, acyloxy, halo-lower alkyl, cyano or acetyl, characterized in that the corresponding α, ß-dihalopropionic acid compound of the formula:
EMI1.2
wherein R 'denotes hydrogen or a group which forms the ester of said halopropionic acid, splits off hydrogen halide in such a way that the compound of the formula II is formed.
2. The method according to claim 1, characterized in that the hydrogen halide is split off from the corresponding α, β-dibromopropionic acid.
3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the hydrogen halide is split off from the <2, ß-dihalo-propionic acid compound by heating with an alcoholic alkali metal hydroxide solution.
The present invention relates to a process for the preparation of propiolic acids from which, by splitting off carbon dioxide, ethynylbenzene derivatives can be obtained which can be used for therapeutic purposes. When the ethynylbenzene derivatives are administered to humans or mammals, they provide an effective treatment for the relief of inflammation and the associated pain and fever. These compounds are therefore useful as analgesics and antipyretics. The unsubstituted biphenylacetylene which can be prepared from the compound of the formula II, in which R is p-phenyl and Y, Y 'and Y "are hydrogen, is known from Chemical Abstracts 59, 5092.
In the past 10 years, extensive research has been carried out to develop drugs that significantly inhibit the development of inflammation and relieve pain and fever, including those related to inflammation. Much of this research has been in the steroid field, but non-steroid compounds have also been developed; but all compounds of this type are acidic compounds, e.g. B.
Arylalkanoic acids, heterocyclically substituted alkanoic acids and pyrazolidinediones. While many of these compounds have been found to be effective, they have the disadvantage of causing various side effects, particularly gastric bleeding and ulceration.
It has now unexpectedly been found that certain ethynylbenzene derivatives have pharmacological properties which are useful for the alleviation and inhibition of inflammatory conditions, and are also neutral substances.
The ethynylbenzene derivatives are effective for the treatment of inflammation and the control of inflammation-related arthritic symptoms without causing gastric bleeding or ulceration which are common side effects of anti-inflammatory agents. The ethynylbenzene derivatives are new compounds that have useful analgesic and antipyretic properties and are valuable for the treatment of pain and fever. They can be used as active ingredients in an entirely new class of anti-inflammatory, analgesic and antipyretic pharmaceutical preparations.
The new ethynylbenzene derivatives with a further substituted benzene ring correspond to the formula:
EMI1.3
where R is alkyl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or aryl substituted by Y "and Y, Y 'and Y", which can be identical or different, are hydrogen, alkyl, halogen, nitro. Amino. Acylamino. Mono-lower alkylamino, di-lower alkylamino, mercapto, acylthio. Lower alkylthio. Lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, hydroxyl, lower alkoxy, acyloxy, halo-lower alkyl. Represent cyano or acetyl.
The substituent R is preferably in the p-position.
The substituents Y and Y 'are preferably in the m-position, while the substituent Y "is preferably in the o-position.
The terms used in this patent specification are defined as follows: Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group with preferably 1 to 7 carbon atoms, which can be unbranched or branched.
Alkenyl means an unsaturated or partially unsaturated aliphatic hydrocarbon group with preferably 2 to 7 carbon atoms. which can be not shown or branched.
Cycloalkyl means a saturated hydrocarbon ring with preferably up to 7 carbon atoms.
Cycloalkenyl means a partially unsaturated hydrocarbon ring with preferably up to 7 carbon atoms.
Aryl means any benzenoid or non-benzenoid aromatic group, but preferably phenyl.
Alkoxy means a lower alkoxy group of 1 to
6 carbon atoms, which can be unbranched or branched.
Acyl means any organic radical derived from an organic acid by removing its hydroxyl group, such as formyl, acetyl and propionyl.
In addition, those compounds are also suitable in which R is aryloxy, arylthio, arylamino, aroyl or a heterocyclic radical.
Aroyl is preferably benzoyl, lower alkylbenzoyl such as toluoyl, or halobenzoyl such as p-chlorobenzoyl, etc.
A heterocyclic radical means a heterocyclic ring with 5 to 7 ring atoms, which can be saturated, partially saturated or unsaturated and contains one or more identical or different heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen.
Representative examples of heterocyclic radicals are thienyl, furyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyranyl, 2H-pyrrolyl, imidazidinyl, pyridazolinyl, pyidiperidinyl, pyridazolinyl, pyidiperidinyl, pyrrole undinyl, pyidiperidinyl, pyridazolinyl Morpholinyl.
The process according to the invention for the preparation of propiolic acids of the formula:
EMI2.1
in which R, Y and Y 'have the meanings given in claim 1, is characterized in that the corresponding α, ß-dihalopropionic acid compound of the formula:
EMI2.2
wherein R, Y and Y 'have the meanings given in claim 1 and R' is hydrogen or a group which forms the ester of said halopropionic acid, splitting off hydrogen halide in such a way that the compound of formula II is formed.
The ce, ss-dihalopropionic acid compounds of the formula III can be obtained as follows:
The condensation of a substituted benzene with a lower alkyl or aralkyloxalyl chloride in the presence of anhydrous aluminum chloride gives a phenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the p-position. The lower alkyl or aralkyl esters of substituted phenylglyoxylic acid can be halogenated or nitrated, the corresponding lower alkyl esters of correspondingly substituted 3-halophenylglyoxylic acids or correspondingly substituted 3-nitrophenylglyoxylic acids being obtained. The chlorination or bromination can be carried out in the presence of a small amount of iodine in solution in an inert solvent such as carbon tetrachloride.
Then a solution of chlorine or bromine is added while maintaining the temperature near 0C. The nitration is carried out with fuming nitric acid at approx. The following equations explain this process:
EMI2.3
where Hal is chlorine or bromine and R "is alkyl or aralkyl.
The desired end products with various substituents Y and Y 'can be prepared using suitable reactions for converting one substituent into another. For example, a 3-halophenylglyoxylic acid ester, the phenyl nucleus of which is substituted in the 4-position and in which halogen = chlorine, bromine or iodine, a) can be reacted with cuprocyanide in quinoline at approx. b) with trifluoromethyl iodide and copper powder at approx.
1500 C in dimethylformamide are converted to a correspondingly substituted 3-trifluoromethylphertylglyoxylic acid ester [as described in Tetrahedron Letters 47, 4095 (1959) 1; c) be reacted with cupromethanesulfinate in quinoline at approx. 150 ° C. to form a correspondingly substituted 3-methylsulfonylphenylglyoxylic acid ester.
A 3-nitrophenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 4-position can be hydrogenated selectively to give the corresponding amine.
A 3-aminophenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 4-position can then a) be mono- or di-alkylated with lower alkyl halides or sulfates or acylated with lower acyl chlorides or anhydrides; b) are diazotized to the diazonium fluoroborate, which is then thermally decomposed to the 3-fluorophenylglyoxylic acid ester, the phenyl nucleus of which is substituted in the 4-position; c) diazotized and heated in an aqueous medium in order to prepare the corresponding 3-hydroxyphenylglyoxylic acid ester, the phenyl nucleus of which is substituted in the 4-position, or heated in an alcohol to produce the corresponding 3-alkoxyphenylglyoxylic acid ester, the phenyl nucleus of which is substituted in the 4-position is to form.
The hydroxyl group can also be alkylated to an alkoxy group with lower alkyl halides or sulfates or acylated to the corresponding acyloxy group with lower acyl chlorides or anhydrides in the presence of a tertiary amine such as pyridine; d) diazotized and Sandmeyer reaction to introduce a halogen atom; e) are diazotized and heated with an aqueous potassium iodide solution in order to produce the corresponding 3-iodophenylglyoxylic acid ester, the phenyl nucleus of which is substituted in the 4-position; f) diazotized and then admixed with cuprocyanide in order to obtain the corresponding 3-cyanophenylglyoxylic acid ester, the phenyl nucleus of which is substituted in the 4-position, which in turn can be esterified with an alcohol or hydrolyzed to the amide or the carboxylic acid of glyoxylic acid;
g) diazotized, then reacted with potassium ethyl xanthogenate and finally hydrolyzed in order to obtain the corresponding 3-mercaptophenylglyoxylic acid, the phenyl nucleus of which is substituted in the 4-position, which can be esterified to give a corresponding ester. This in turn can be alkylated to the corresponding lower alkylthio compound, which can be oxidized to the corresponding lower alkylsulfinyl or lower alkylsulfonyl compounds, or can be acylated to the corresponding acylthio compound.
The phenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 3- and 4-positions can be subjected to a second nitration or halogenation to produce a phenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 3-, 4- and 5-positions. This nitration or halogenation can be carried out at any suitable stage in the synthetic process to introduce the desired substituents.
For example, a 3-chlorophenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 4-position can, as above, form a 3-chloro-5-nitrophenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 4-position. nitrated or chlorinated to give a 3,5-dichlorophenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 4-position. A 3-nitrophenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 4-position can be nitrated to give a 3,5-dinitrophenylglyoxylic acid ester whose phenyl nucleus is substituted in the 4-position.
The substituted phenylgloxylic acid ester thus obtained is reduced to the corresponding 1,2-ethanediol with lithium aluminum hydride (step a). If this 1,2-ethanediol is treated with periodic acid, the corresponding aldehyde is obtained (step b). The substituted phenylglyoxylic acid ester can, however, also be converted into the corresponding glyoxylic acid by acid hydrolysis and the latter can be decarboxylated with heat to give the corresponding substituted benzaldehyde. The latter method is used when Y or Y 'has substituents sensitive to reduction with lithium aluminum hydride, e.g. B. Nitro, SH, SR, SOR or J are.
The Clais condensation of the substituted benzaldehyde with an acetic acid ester (preferably a lower alkyl or benzyl ester) in the presence of a metal alcoholate leads to a phenylacrylic acid ester substituted in the 3-position (step c). The substituted benzaldehyde can also be subjected to a Perkin reaction with acetic anhydride or an acetic acid salt or a Knoevenagel condensation using malonic acid and ammonia in an amine base to produce the / 3-substituted phenylacrylic acid (step c). Adding halogen (preferably bromine) to the double bond gives an α, β-dibromopropionic acid or the corresponding ester of the formula III (stage d).
If the a.13-dibromopropionic acid or its ester is added to an alcoholic potassium hydroxide solution and heated for several hours, the propiolic acid of the formula II is formed (step e). By heating the propiolic acid to an elevated temperature in quinoline for 2 to 1 hour, an acetylene derivative of the formula I is obtained (stage f).
EMI3.1
EMI4.1
where R "is lower alkyl, preferably butyl.
If the substituents Y and Y 'are to be introduced into the o-position of the phenyl ring, the halogenation and nitration can be carried out in a similar manner with the corresponding propiolic acid or the corresponding propiolic acid ester.
Manufacturing 1
4-Cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
53 g (0.33 mol) of cyclohexylbenzene and 50.5 g (0.37 mol) of ethyloxalyl chloride are dissolved in 200 ml of dry 1,1,2,2-tetrachloroethane. 52 g (0.39 mol) of anhydrous aluminum chloride are added in small portions to the reaction mixture with stirring over the course of 2 hours. During the addition, the temperature of the mixture is between
Held at 16 and 18 C. The mixture is stirred for an additional hour and left to stand overnight. The solution is then poured slowly and with stirring into 1500 ml of sodium chloride solution mixed with ice. Two layers form when left standing. The aqueous layer is extracted with 500 ml of ether and the ether extract is combined with the organic layer, which is dissolved in 1500 ml of ether and separated.
The ether solution is washed with 10 x 100 ml of a mixture of saturated sodium chloride solution and 10% hydrochloric acid solution in a ratio of 1: 1 and 5 x 100 ml of water. The ether solution is then dried over anhydrous magnesium sulfate for one hour and filtered. The solvents are distilled off under reduced pressure and the residue is distilled to give ethyl 4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the cyclohexylbenzene in the above example is replaced by cyclopentylbenzene, cycloheptylbenzene, 2'-methylcyclohexylbenzene, biphenyl, isopropylbenzene, isobutylbenzene, tert. If butylbenzene, cyclohex-1-enylbenzene or cyclohex-3-enylbenzene is replaced, ethyl p-cyclopentylphenylglyoxylate, ethyl p-cycloheptylphenylglyoxylate, p- (2'-methylcyclohexyl) -phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-isopropyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-iso-ethyl-iso-ethyl-iso-ethyl-iso-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-phenyl-iso-ethyl-iso-ethyl-iso-ethyl-iso-phenyl-phenyl-phenyl-iso-ethyl-iso-ethyl-iso-ethyl-ester,
ethyl p-tert-butylphenylglyoxylate.
Manufacturing 2
3-chloro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
98.9 g (0.38 mol) of ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate and 6.1 g (0.048 mol) of iodine are dissolved in 100 ml of carbon tetrachloride. A solution of 40.4 g (0.57 mol) of chlorine in 365 ml of carbon tetrachloride is added to this solution in the course of 2 hours. During the addition, the temperature of the reaction mixture is kept at 0 ° C. The mixture is stirred for 3 hours and allowed to stand with gradual warming to room temperature for 15 hours. The solvent is removed by distillation under reduced pressure. The residue is fractionally distilled, whereby 3-chloro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester is obtained.
If the ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the other esters from preparation 1, the corresponding products in Table I below are obtained.
Table I Ethyl 3-chloro-4-cyclopentylphenylglyoxylate, 3-chloro-4-cycloheptylphenylglyoxylate, ethyl 3-chloro-4- (2'-methylcyclohexyl) -phenylglyoxylate, ethyl 3-chloro-4-biphenylylglyoxylate, 3-chloro-4-cycloheptylphenylglyoxylate, 3-chloro-4- (2'-methylcyclohexyl) phenylglyoxylate, 3-chloro-4-biphenylylglyoxylic acid, ethyl 3-chloro-4-cycloheptylphenylglyoxylate, 3-chloro-4-chlorophenyl-4-isopropyl acid, 3-chloro-4-chloroethyl ester -isobutylphenylglyoxylic acid ethyl ester 3 -Chlor-4-tert-butylphenylglyoxylic acid ethyl ester
Preparation 3 3, 5-dichloro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
49.5 g (0.19 mol) of ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate and 6.1 g of iodine are dissolved in 100 ml of carbon tetrachloride. A solution of 56.7 g (0.8 mol) of chlorine in 500 ml of carbon tetrachloride is added to this solution in the course of 3 hours. The temperature of the reaction mixture is kept at 0 C during the addition.
The mixture is stirred for 3 hours and allowed to stand with gradual warming to room temperature over 3.0 hours.
The solvent is removed in vacuo. The residue is fractionally distilled to give ethyl 3,5-dichloro-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the corresponding esters from preparation 1, the corresponding product is obtained.
Manufacturing 4
Using bromine in place of chlorine in Preparation 2 gives the products listed in Table II below.
Table II 3-Bromo-4-cyclopentylphenylglyoxylic acid ethyl ester 3-Bromo-4-cycloheptylphenylglyoxylic acid ethyl ester 3-Bromo-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester 3-Bromo-4- (2'-methylcyclohexyl) -phenylglyoxylic acid ethyl-bromo-ester 3-bromo-4-bethyl-ester 3-oxyl-4-benzyl gypsum Ethyl 4-isopropylphenylglyoxylate, ethyl 3-bromo-4-isobutylphenylglyoxylate, ethyl 3-bromo-4-tert-butylphenylglyoxylate
If bromine is used instead of chlorine in Preparation 3, the corresponding products are obtained.
Manufacturing 5
3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
17.2 g (0.066 mol) of ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate are added to 18 ml of ice-cold concentrated sulfuric acid and the mixture is stirred for 5 minutes while cooling. 2.5 ml of concentrated nitric acid with a specific gravity of 1.51 are added dropwise, the temperature being kept between 30 and 40 ° C. if necessary by cooling with water.
After the addition of the nitric acid is complete, the mixture is stirred for 30 minutes and then poured into water. The mixture is made alkaline with sodium hydroxide and then extracted with ether. The ether extract is washed, dried over sodium sulfate and evaporated, and the residue is fractionally distilled to give ethyl 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the corresponding esters from Preparation 1, the corresponding products are obtained in Table III below.
Table III Ethyl 3-nitro-4-cyclopentylphenylglyoxylate, 3-nitro-4-cycloheptylphenylglyoxylate, ethyl 3-nitro-4- (2'-methylcyclohexyl) -phenylglyoxylate, ethyl 3-nitro-4-biphenylylglyoxylate, 4-nitro-4-biphenylylglyoxylate-3-nitro-4-nitro-phenyl-ethyl-3-nitro-4-nitro-4-glyoxylphenyl-isopropyl-4-nitro-ethyl ester-4-nitro-4-glyoxylphenylphenylphenyl isobutylphenylglyoxylic acid ethyl ester 3-Nitro-4-tert.-butylphenylglyoxylic acid ethyl ester
If the ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the esters of preparations 3 and 4, the corresponding products are obtained.
Manufacturing 6
3,5-Dinitro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
17.2 g (0.066 mol) of ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate are added to 54 ml of ice-cold concentrated sulfuric acid and the mixture is stirred for 5 minutes while cooling. 7.5 ml of concentrated nitric acid with a specific gravity of 1.51 are added dropwise, the temperature being kept between 30 and 40 ° C. if necessary by cooling with water.
After the addition of the nitric acid is complete, the mixture is stirred for 3 hours and then poured into water.
The mixture is made alkaline with sodium hydroxide and then extracted with ether. The ether extract is washed, dried over sodium sulphite and evaporated, and the residue is fractionally distilled to give ethyl 3,5-dinitro-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the ethyl p-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is substituted by the esters of Preparation 1, the corresponding products are obtained.
Manufacturing 7
3-Trifluoromethyl-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
A solution of 0.01 mol of ethyl 3-bromo-4-cyclohexylphenylglyoxylate in 50 ml of dimethylformamide is mixed with 0.15 mol of trifluoromethyl iodide and 0.02 g of copper powder. The reaction mixture is shaken for 5 hours at 40 ° C. in a sealed tube, cooled, then filtered and evaporated in vacuo. The residue is mixed with 200 ml of water and extracted with ether. The ether extract is dried, evaporated to dryness and distilled, giving ethyl 3-trilofluoromethyl-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the ethyl 3-bromo-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the corresponding esters from preparations 4 and 5, the corresponding products are obtained.
Preparation 8 3-Amino-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
A mixture of 15.3 g (0.05 mol) of 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester and 100 ml of methanol containing 0.05 mol of citric acid and 1.5 g of 5 eXciges palladium on carbon is at 27 C with hydrogen Shaken 3 atmospheres pressure until 3 moles of hydrogen have been absorbed. The mixture is filtered, washed with methanol and the filtrate concentrated in vacuo, giving ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate. which is isolated as citric acid salt.
If the ethyl 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the corresponding esters from preparations 5 and 6, the corresponding products are obtained.
Preparation of 9 ethyl 3-methylamino-4-cyclohexylphenylglyoxylate
A solution of 0.01 mol of ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in 1 (10 ml of pyridine is mixed with (). I mol of methyl iodide. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, filtered and concentrated. The residue is distilled, whereby 3-methylamino-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester is obtained.
If the ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the compounds from preparation 8, the corresponding products are obtained.
Using 0.01 mole of acetyl chloride instead of methyl iodide in the above preparation. 3-Acetylamino4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester is obtained.
Preparation of 10 ethyl 3-dimethylamino-4-cyclohexylphenylglyoxylate
A solution of 0.005 mol of ethyl 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylate and 1.6 ml of 37% formaldehyde in 50 ml of methanol is shaken with hydrogen at 27 ° C. under a pressure of 2.95 kg / cm2 over 0.5 g of 5% palladium on carbon until 5 moles of hydrogen have been absorbed. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is then distilled, giving ethyl 3-dimethylamino-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the ethyl 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the corresponding esters from preparations 5 and 6, the corresponding products are obtained.
Manufacturing 11
3-cyano-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
29.4 g (0.1 mol) of 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester in 35 ml of 28% hydrochloric acid to which 100 ml of crushed ice have been added. In order to keep the temperature at 0 C, a solution of 7.1 g ((1,102 mol) of sodium nitrite in 20 ml of water is added. The reaction mixture is then neutralized with sodium carbonate. This diazonium mixture is added to a cuprocyanide solution which is composed of 31, 5 g of copper sulfate and 16.2 g of sodium cyanide in 75 ml of water are prepared, 250 ml of toluene are also added and the mixture is stirred for 30 minutes.
The reaction mixture is then allowed to stir for a further 2 hours while gradually warming to 50.degree. The mixture is then cooled and the toluene is separated off, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, giving ethyl 3-cyano-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the compounds from preparation 8, the corresponding products are obtained.
Preparation of 12 3-fluoro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
44.2 g (0.15 mol) of 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester are mixed with 44 ml (approx. 0.5 mol) of concentrated hydrochloric acid at 0 ° C. The reaction mixture is kept at 0 ° C. and the diazonium salt with 23.2 g (0.32 mole)
95% sodium nitrite in 80 ml of water. A solution of 10.4 g (0.17 mol) of boric acid in 22 g (0.66 mol) of 60% strength hydrofluoric acid is quickly added to the resulting mixture. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes, filtered and washed with 3 × 25 ml of water, 2 × 25 ml of methanol and 25 ml of ether. The remaining filter cake is then treated in vacuo. The treated filter cake is placed in a still and heated so that it decomposes spontaneously.
After the decomposition, the residue is fractionally distilled to give ethyl 3-fluoro-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the compounds from preparation 8, the corresponding products are obtained.
Preparation 13 3-Hydroxy-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid
A suspension, cooled to 0 ° C., of 4.5 g of ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in 125 ml of 80% hydrochloric acid is added dropwise to a solution of 1.2 g of sodium nitrite in 15 ml of water. After about 10 minutes, 200 ml of 50% hydrochloric acid are added and the mixture is stirred for 15 hours, the reaction mixture is then poured into ice water and extracted with chloroform, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is crystallized to give 3-hydroxy-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid.
The ethyl ester of the product is formed by reaction with absolute ethanol, which contains a small amount of anhydrous hydrogen chloride.
If the ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the compounds from preparation 8, the corresponding products are obtained.
Preparation 14 3-Methoxy-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
A suspension of 0.01 mol of sodium hydride in 25 ml of dry dimethylformamide, which has been cooled to 0 ° C., is added dropwise with stirring with a solution of 0.01 mol of ethyl 3-hydroxy-4-cyclohexylphenylglyoxylate in 10 ml of dimethylformamide is stirred for 15 minutes and then 0.015 mol of methyl iodide is added dropwise. The mixture is stirred at room temperature overnight. 200 ml of water are added, whereupon the resulting mixture is extracted well with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and distilled to give ethyl 3-methoxy-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the ethyl 3-hydroxy-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the compounds from preparation 13, the corresponding products are obtained.
If 0.01 mole of acetyl chloride is used instead of methyl iodide in the above reaction, 3-acetyloxy is used
Obtained ethyl 4-cyclohexylphenylglyoxylate.
Preparation 15 3-Bromo-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid
A suspension of 11.1 g (0.044 mole) 3-amino
4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester in 225 ml of 40% strength
Hydrobromic acid, which has been cooled to 0 "C., is treated dropwise with a solution of 2.34 g of sodium nitrite in 30 ml of water. The resulting mixture is mixed with a solution of
20 g cuprobromide in 350 ml 40% hydrobromic acid in
Portions were added and the mixture was stirred for 15 hours. The reaction mixture is then poured into ice water, extracted with chloroform, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is then crystallized to give 3-bromo-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid.
The ethyl ester of the product is formed by reaction with absolute ethanol, which contains a small amount of anhydrous hydrogen chloride.
If the ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the compounds from preparation 8, the corresponding products are obtained.
Manufacturing 16
3-iodo-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid
A solution of 0.05 mol of ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in a mixture of 50 g of ice water and 0.06 mol of concentrated sulfuric acid is treated at 0 ° C. with a solution of 0.05 mol of 95% sodium nitrite in 8 ml of water The mixture is stirred for a further 30 minutes and then 1.5 ml of concentrated sulfuric acid is added. The resulting solution is poured into an ice-cold solution of 0.06 mol of potassium iodide in 10 ml of water. 0.075 g of copper bronze is added to the mixture while stirring and the The solution is slowly warmed to approx. 80 C on a water bath for 2 hours.
After cooling to room temperature, the reaction mixture is extracted three times with 15 ml of chloroform each time. The extracts are washed with dilute thiosulfate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized, 3-iodo-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid being obtained.
The ethyl ester of the product is formed by reaction with absolute ethanol, which contains a small amount of anhydrous hydrogen chloride.
If the ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the compounds from preparation 8, the corresponding products are obtained.
Manufacture 17
3 -Mercapto-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid
17.3 g of ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in 11.1 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 g of ice are mixed with 4.1 g of sodium nitrite in 2 ml of water. The resulting mixture is stirred for 10 minutes and then gradually added to an ice-cold solution of 10.3 g of potassium ethyl xanthate in 14 ml of water. The reaction mixture is gradually warmed to 50 ° C. over 45 minutes and stirred for a further 45 minutes. The mixture is then cooled, extracted with ether, the extract washed with water, dilute sodium hydroxide and water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 35 ml of boiling ethanol, whereupon 13 kg of potassium hydroxide are gradually added.
The reaction mixture is refluxed for an additional hour and then evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in water and extracted with ether. The alkaline phase is acidified with 6N sulfuric acid and extracted with ether. The ether is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give 3-mercapto-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid.
The ethyl ester of the product is formed by reaction with absolute ethanol, which contains a small amount of anhydrous hydrogen chloride.
If the ethyl 3-amino-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by equimolar amounts of the compounds from preparation 8, the corresponding products are obtained.
Preparation of 18 3-methylthio-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
3.85 g of ethyl 3-mercapto-4-cyclohexylphenylglyoxylate in 40 ml of water, which contain 0.65 g of sodium hydroxide, are mixed with 2 ml of dimethyl sulfate while stirring. The reaction mixture is gradually warmed to 40 ° C. and stirred for 2 hours. The mixture is cooled and extracted with ether; the extract is washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue is distilled to give ethyl 3-methylthio-4-cyclohexylphenylglyoxylate.
If the above ethyl 3-methylthio-4-cyclohexylphenylglyoxylate is treated with 30% strength aqueous hydrogen peroxide, ethyl 3-methylsulfinyl-4-cyclohexylphenylglyoxylate or ethyl 3-methylsulfonyl-4-cyclohexylphenylglyoxylate are obtained.
If the ethyl 3-mercapto-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the compounds from preparation 17, the corresponding products are obtained.
If, in the above reaction, an equimolar amount of acetyl chloride is used instead of dimethyl sulfate, ethyl 3-acetylthio-4-cyclohexylphenylglyoxylate is obtained.
Manufacture 19
3 -Chlor-5 -trifluoromethyl-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
A solution of 0.01 mol of 3-bromo-5-chloro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester in 50 ml of dimethylformamide is mixed with 0.15 mol of trifluoromethyl iodide and 0.02 g of copper powder. The reaction mixture is shaken in a sealed tube at 140 ° C. for 5 hours, cooled, filtered and evaporated in vacuo. The residue is mixed with 200 ml of water and extracted with ether. The ether extract is dried, evaporated to dryness and distilled, giving ethyl 3-chloro-5-trifluoromethyl-4-cyclohexylphenyl glyoxylate.
Manufacture 20
3-Amino-5-chloro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester
A mixture of 17.6 g (0.05 mol) of 3-chloro-5-nitro4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester and 100 ml of Metha nol with 0.05 mol of citric acid and 1.5 g of 5% palladium on carbon is at 27 C with hydrogen shaken under 3 atmospheres pressure until 3 moles of hydrogen have been absorbed. The mixture is filtered, washed with methanol and the filtrate concentrated in vacuo, giving ethyl 3-amino-5-chloro-4-cyclohexylphenylglyoxylate, which is isolated as the citric acid salt.
Preparation 21 1 - (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) -1,2-ethanediol
150 g of ethyl 3-chloro-4-cyclohexylphenylglyoxylate are added dropwise to 120 ml of a 3.9 molar lithium aluminum hydride solution which is diluted with 750 ml of anhydrous ether, while stirring in a nitrogen atmosphere.
The mixture is diluted with 250 ml of ether and stirred for 2 hours. The reaction mixture is acidified with 450 ml of 10% hydrochloric acid and extracted with a mixture of ether and tetrahydrofuran. The aqueous fraction is washed three times with portions of 50 ml of ether each time. The combined ether fractions are washed with water until they are neutral to litmus and dried over potassium carbonate. The ether is removed and the residue is triturated with n-hexane, filtered and air-dried, 1 - (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) -1,2-ethanediol being obtained.
If the ethyl 3-chloro-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the corresponding esters from preparations 1 to 20, the corresponding products are obtained.
Manufacturing 22
1-nitro-4-cyclohexylbenzaldehyde
0.66 mol of 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid ethyl ester is stirred in 1.5 liters of boiling 10% sodium carbonate solution for 16 hours. The mixture is slowly filtered through charcoal in 1.1 liters of ice-cold 3Normal hydrochloric acid.
The crude product precipitate is collected on a filter, then recrystallized from benzene to give 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid.
0.37 mol of 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylic acid is stirred in 25 () ml of boiling N, N-dimethylaniline under nitrogen for 16 hours. The cooled reaction mixture is poured into 700 ml of ice-cold 3N hydrochloric acid and the crude product is extracted with hexane. The product is purified by distillation in vacuo, 1-nitro-4-cyclohexylbenzaldehyde being obtained.
If the ethyl 3-nitro-4-cyclohexylphenylglyoxylate in the above preparation is replaced by the corresponding esters from preparations 1 to 20, the corresponding product is obtained.
Preparation 23 3-chloro-4-cyclohexylbenzaldehyde
115 g of 1- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) -1,2-ethanediol in 800 ml of tetrahydrofuran are mixed with a solution of 102 g of periodic acid in 750 ml of ether. The reaction mixture is stirred under nitrogen overnight. The reaction mixture is filtered and the filtrate is washed three times with 200 ml of water and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent gives a liquid residue which is distilled and yields 3-chloro-4-cyclohexylbenzaldehyde.
If the 1 - (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) -1,2-ethanediol in the above preparation is replaced by the diols from preparation 21, the corresponding aldehydes are obtained.
Preparation 24 3-chloro-4-cyclohexylcinnamic acid
0.1 mole of 3-chloro-4-cyclohexylbenzaldehyde. (), 2 mol of malonic acid and 175 ml of dry pyridine are filled into a 1 liter round bottom flask. The malonic acid is dissolved by shaking on a steam bath and then 0.5 ml of piperidine is added.
The reaction is allowed to proceed on the steam bath for 4 hours. After standing at room temperature overnight, the mixture is refluxed for one hour and cooled. The reaction mixture is poured into 250 ml of ice water and acidified with 80 ml of concentrated hydrochloric acid while stirring. The crystals of the product are filtered off, washed four times with 50 ml of water and dried in the air. Recrystallization from a mixture of acetone and water gives 3-chloro-4-cyclohexylcinnamic acid.
If the 3-chloro-4-cyclohexylbenzaldehyde in the above preparation is replaced by the aldehydes from preparation 23, the corresponding cinnamic acids are obtained.
Manufacturing 25
Ethyl 3-chloro-4-cyclohexylcinnamate
20.0 g (0.075 mol) of 3-chloro-4-cyclohexylcinnamic acid are left with 8 to 10 pieces of Drierite (from WA Hammond Drierite Corporation, Xenia, Ohio) in 20 ml of absolute ethanol containing 5 ml of concentrated sulfuric acid for 21 hours boil on reflux. The cooled reaction mixture is diluted with chloroform and filtered hot. The filtrate is washed three times with water, once with 10% sodium bicarbonate and two more times with water.
After drying over sodium sulfate, the solvent is removed, giving ethyl 3-chloro-4-cyclohexylcinnamate.
If the 3-chloro-4-cyclohexylcinnamic acid in the above preparation is replaced by the cinnamic acids from preparation 24, the corresponding cinnamic acid esters are obtained.
Preparation of ethyl 26 s -dibromo-13- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) propionate
A cold solution of 0.075 mol of ethyl 3-chloro-4-cyclohexylcinnamate in 47 ml of chloroform is brominated in portions by adding 4.1 mol (10% excess) of bromine in 10 ml of chloroform with shaking and stirring. The solution is left to stand for 75 minutes at room temperature and the solvent is removed, ethyl ot, ot, ß-dibromo-ss- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) propionate being obtained.
If the ethyl 3-chloro-4-cyclohexylcinnamate in the above preparation is replaced by the cinnamic acid ester from preparation 25, the corresponding sl, ß-dibromopropionic acid esters are obtained.
example
3-chloro-4-cyclohexylphenylpropiolic acid 33.0 g of powdered a, B-st, ss-dibromo-ss- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) propionic acid are added in portions to 135 ml of 20% ethanolic potassium hydroxide at room temperature given. The mixture is refluxed on a steam bath for 6 hours. The alcohol is evaporated and the residue dissolved in water and covered with ether, whereupon it is acidified with cold, dilute hydrochloric acid. The ether layer is washed with water and sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The ether is removed, leaving a residue which is triturated with carbon tetrachloride. Recrystallization takes place from acetic acid and water.
This mixture is digested with boiling carbon tetrachloride and triturated to give 3-chloro-4-cyclohexylphenylpropiolic acid.
If the ethyl (x, ss-dibromo-ss- (3-chloro-4-cyclohexylphenyl) propionate in the above example is replaced by the x, / S-dibromopropionate from preparation 26, the corresponding propiolic acids are obtained.