DE2261912A1 - Neues verfahren zur herstellung von 3-(4-biphenylyl)-buttersaeuren - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von 3-(4-biphenylyl)-buttersaeuren

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DE2261912A1
DE2261912A1 DE19722261912 DE2261912A DE2261912A1 DE 2261912 A1 DE2261912 A1 DE 2261912A1 DE 19722261912 DE19722261912 DE 19722261912 DE 2261912 A DE2261912 A DE 2261912A DE 2261912 A1 DE2261912 A1 DE 2261912A1
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Josef Dipl Chem Dr Nickl
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
Helmut Dipl Chem Dr Teufel
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

  • Neues Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Biphenylyl)-buttersSuren [Zusatz zu Patentanmeldung P 22 40 441.7 - Case 5/551/ In der Patentanmeldung P 22 40 441.7 werden bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylderivaten der allgemeinen Formel I, beschrieben, in der A eine bifunktionelle Gruppe der nachstehenden Formeln R1 ein Halogenatom und B die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe odr eine Gruppe der Fo,-mel in welcher R2 oder R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, den Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen, bedeuten.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, in der A die letzte der obenangeführten Gruppen und B eine Hydroxylgruppe bedeuten, also Verbindungen der allgemeinen Formel II, vorteilhaft und in sehr guter Ausbeute dadurch erhalten lassen, daß man eine Verbindung der Formel III, in der R1 die oben angeführten Bedeutungen aufweist und Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein C>lior- oderr Broriatom, bedeutet, mit einem Alkalisalz oder einen Alkoxymafflnesiurisalz eines Malonsäureesters umsetzt und den erhaltenen Malonsäureester der allgemeinen Formel IV, in der 1 die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und die Reste R14 niedere Alkylreste bedeuten, zur freien Säure verseift und anschließend unter Abspaltung von einem Mol C02 zu einer Säure der allgemeinen Formel II decarboxyliert.
  • Als Alkalisalz des Malonsäureesters, vorzugsweise des Dimethyl-oder Diäthylesters, wird insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz eingesetzt, anstelle des Alkalisalzes kann jedoch auch ein Magnesiumsalz, beispielweise das Äthoxymagnesiumsalz, verwendet werden.
  • Die Umsetzung des Halogenids der Formel III mit dem Alkalisalz des Malonsäureesters erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkancl, insbesondere in Äthanol oder ethanol entsprechend dem eingesetzten Ester. Es lassen sich jedoch auch vorteilhaft Kohlensäureester, beispielsweise Diäthylcarbonat, zur Vermeidung der Alkoholyse als Lösungsmittel verwenden.
  • Wird bei der Herstellung des Alkalisalzes des Malonsäureesters ein Alkalialkoholat verwendet, so wird der gebildete Alkohol zweckmäßig abdestilliert, bevor man mit dem Halogenid der Formel III umsetzt.
  • Die Reaktionstemperatur liegt zwischen der-Raumtemperatur und dem Siedep"j-ikt des verwendeten Lösungsmittels und richtet sich insbesondere nach der! verwendeten Halogenid der Formel III. Bedeutet Hal ein Bromatom, kann die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt Werden, falls jedoch Hal ein Chloratom ist, so muß man im allgemeinen erwärmen, vorzugsweise bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels Das bei der Reaktion gebildete Alkalihalogenid wird anschließend durch Filtration aus der Lösung abgetrennt; der gebildete Malonsäureester der Formel IV kann ohne Isolierung verseift und decarboxyliert werden, er kann jedoch selbstverständlich auch zuvor isoliert und durch Destillation gereinigt werden. Die neuen Ester der Formel IV, in denen R niedere Alkylreste bedeuten, sowie die entsprechenden gut kristallisierenden Malonsäuren (R4. der Formel IV bedeutet hier Wasserstoff) sind neue Verbindungen, die wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch wertvollen Biphenylderivaten darstellen.
  • Die Verseifung der Nalonester erfolgt vorzugsweise alkalish.Durch Zugabe von Alkali lauge zu einer Lösung des gereinigten Esters der Formel IV bzw. zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch und durch leichtes Erwärmen wird das Alkalisalz der freien Malonsäure gebildet, aus dem durch Zugabe einer stärkeren Säure, z.B. Salzsäure, die entsprechende [1-(4-Biphenyl)-1-äthyl]-malonsäure freigesetzt wird. Die Decarboxylierung dieser Malonsäure erfolgt dann durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 10 bis 200 über den Schmelzpunkt, vorzugsweise auf 2000C; sie ist nach kurzer Zeit beendet.
  • Die erhaltenen Säuren der Formel II können gewünschtenralls nachträglich mittels bekannten Methoden in ihre Ester oder in ihre Amide Ubergeführt werden, die ebenfalls in der Patentanmeldung P 22 40 441.7 beschrieben wuren.
  • Die Verbindungen der Formel II besitzen, wie bereits in der Patentanmeldung P 22 40 441.7 erwähnt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesonderyeine gute antiphlogistische Wirksamkeit, bei geringer Toxizität. Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung ist für die herstellung der Verbindungen besonders gut geeignet, da es ausgehend von den llalogeniden der Formel III Gesamt ausbeuten bis zu etwa 70 % der Theorie ergibt.
  • Die ilalogenide der Formel III erhält man aus den Carbinole der Formel V, in der R1 die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist, nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäure, einem Phosphorhalogenid oder einem Thionylhalogenid. Die Beispiele A bis C beschreiben die erstellung der neuen Ausgangsstoffe.
  • Die Carbinole der Formel V- lassen sich, soweit sie nicht literaturbekannt sind, durch Reduktion der entsprechenden Ketone erhalten; diese Reduktion wird beispielsweise katalytisch, mit nascierendem ,Wasserstoff oder mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, durchgeführt.
  • Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Ausgangsstoffe: Beispiel A 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-aethan Man leitet bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung; von 151 g (0,7 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthanol /F. 89°C (aus Petroläther)] in 2 l Benzol zwei Stunden lang Chlorwasserstoff ein, wobei man den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach vollständiger Umsetzung des Carbinols destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält in quantitativer Ausbeute das 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-aethan.
  • Wird in das Carbinol Bromwasserstoff eingeleitet und in derselben Weise gearbeitet, so erhält man das 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-bromäthan in ebenfalls quantitativer Ausbeute [Schmeltzpunkt: 42°C (aus Cycloxan)].
  • Beispiel B 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-aethan Man leitet bei Raumtemperatur in eine Lösung von 23 g (0,1 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-aethanol (Kp0,05 121-122°C) in Benzol, dem 14 g wasserfreies Natriumsulfat zugefügt wurden, 2 1/2 Stunden lang Chlorwasserstoff ein, wobei der Fortgang der Produktion @@@@-schichtchromatographisch kontrolliert wird. Nach vo@@@ständiger Umsetzung des Carbinols destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält in quantitativer Ausbeute das 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chloräthan, das beim Abkühlen erstarrt und dann bei 43-45°C schmilzt.
  • Beispiel C 1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-brom-äthan Man leitet bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 21,6 g (0,1 Mol) 1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthanol (F. 101-102°C) in 200 ml Benzol, dem g wa'CJserfreies Natriumsulfat zugefügt wurden, 3 Stunden lang Bromwasserstoff ein, wobei rnan den Fortgang der Umsetzung dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Nach vollständiger Umsetzung des Carbinols destilliert man das Lösungsmittel ab und erhält in quantitativer Ausbeute das 1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-brom-äthan, das nach der Umkristallisieren aus Petroläther bei 56-570C schmilzt.
  • Endprodukte: Beispiel 1 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure a) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyl]-malonsäure 16,1 g Natrium löst man unter Rühren in 500 ml absolutem Athanol. Zu dieser warmen Lösung (40°C) gibt man 123 g ((),77 Mol) Malonsäurediäthylester, rührt 30 Minuten, fügt dann @54 g (0,7 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan al. Rohprodukt zu, erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, kühlt ah und saugt das entstandene Natriumchlorid ab. Das Filtrat enthält den [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure-diäthylester, den man mit 400 ml 20%iger Natronlauge 15 Minuten lang im siedenden Wasserbad erhitzt, wobei sich das Dinatriumsalz der [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure abscheidet.
  • Durch Zugabe von 2 1 Wasser erhält r.an eine Lösung, die man mit 800 ml Äther ausschüttelt. Die Ätherlösung wird verworfen.
  • Die alkalische, wässerige Lösung säuert man durch Zugabe von verdUnnter Salzsäure an, nimmt die Dicarbonsäure in Essigester auf, dampft das Lösungsmittel ab und kocht den Ruckstand mit Benzol aus.
  • Man erhält 147 g (70 % der Theorie) farblose [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure vom F. 169-170°C (unter Zersetzung). Der oben erwähnte [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malon-säurediythylester kann auch auf folgende Weise hergestellt und isoliert werden: Man fügt unter RÜhren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 36 g Natriummethylat (30 gig in Methanol) in 70 ml absolutem Äthanol 35,2 g (0,22 Mol) Malonsäure-diäthylester, setzt das Rühren fort, gibt nach 15 Minuten 46,8 g (0,2 Mol) 1-(2'-Fiuor-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan (als Rohprodukt) zu und erhitzt den Reaktionsansatz 3 Stunden unter Rückfluß. flach dem Abkühlen saugt man das abgeschiedene Natriumchlorid ab und befreit das Filtrat vom Lösungsmittel. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit 500 ml Wasser, nimmt ihn dann in äther auf und schÜttelt die Ätherlösung nochmals mit Wasser aus. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende ölige Rückstand wird in Vakuum destilliert.
  • Man erhält 50 g (70 J der Theorie) Diester vom Kp.0,1 164-164°C.
  • b) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure Man erhitzt 147 g [1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in einem Kolben im Ölbad von 180-190°C 10 Minuten lang.
  • Man erhält ein flÜssiges Reaktionsprodukt, das beim Erkalten erstarrt und aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
  • Ausbeute: 117 g (93 % der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 100-101°C.
  • Beispiel 2 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan a) [1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure 2,3 g Natrium löst man unter Rühren in 70 ml absolutem äthanol.
  • Zu dieser warmen Lösung (400C) gibt man 17,6 g (0,11 Mol) Malonsäurediäthylester, rührt 30 Minuten, fÜgt dann 25,1 g (0,1 Mol) 1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-chloräthan als Rohprodukt zu, erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, kÜhlt ab und saugt das entstandene Natriumchlorid ab. Das Filtrat enthält den Chlor-4-biphenylyl)-l-äthyl/-malonsäure-diSthylester, welcher durch Abdestillieren des Lösungsmittels und anschließende Destillation (Kp0,1 175rn1770C) in einer Ausbeute von 27 g (72,2 % der Theorie) erhalten wird.
  • 23 g dieses Diesters werden in 100 ml Äthanol gelöst und mit 150 ml 20%iger Natronlauge 15 Minuten lang im siedenden Wasserbad erhitzt, wobei sich das Dinatriumsalz der [1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure abscheidet. Durch Zugabe von 250 ml Wasser erhält man eine Lösung welche man mit verdünnter Salzsäure ansäuert. Die abgeschiedene Dicarbonsäure wird abgesaugt und mit 100 ml Benzol ausgekocht.
  • Man erhält 19 g (97 % der Theorie) farblose /1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure, welche einen Zersetzungspunkt von 192°C (aus Cyclohexan/Essigester) aufweist.
  • b)3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure Man erhitzt 16 g [1-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure in einem Kolben im ölbad von 2000d 10 Minuten las Man erhält eine Schmelze, die beim Erkalten erstarrt und aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
  • Ausbeute: 11,7 g (85 % der Theorie) 5-(2'-Chlol -biphenyl)-buttersäure vom Schmelzpunkt 128-129°C Beispiel 3 3-(4'-Fluor-4-biphenyl)-buttersäure a) [1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure 2,3 g Natrium löst man unter Rühren in 70 ml absolutem Äthanol.
  • In die etwa 40°C warme Lösung gibt man 17,6 g; (0,11 Mol) Malonsäurediäthylester, rührt 30 Minuten, fügt dann 27,9 g (0,1 Mol) 1 ( 4 ' (lt Fluor-4-biphenylyl ) -1-brom-äthan als Robprodukt zu, erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, kühlt ab und saugt das entstandene Natriumchlorid ab. Das Filtrat enthält den [1-(4'-Fluor-4-biphenylyl1)-1-äthyl1]-malonsäure-diäthylester, welcher durch Abdestillieren des Lösungsmittels und anschließende Destillention (Kp0,1 172°C; F. 56-57°C [aus Petroläther]) in einer Ausbcute von 22 g (61,5 % der Theorie) erhalten wird.
  • Dieser Diester wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml 30%iger Kalilauge 15 Minuten lang im siedenden Wasserbad erhitzt.
  • Nun fügt man 400 ml Wasser zu und extrahiert die Lösung mit Äther.
  • Die Ätherlösung wird verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angsäuert und der ausgefallene Niederschlag mit Essigester extrahiert. Die Essigersterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan/Essigester umkristal siert.
  • Man erhält 13 g (86 % der Theorie) [1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-malonsäure vom Zersetzungspunkt 179-180°C.
  • b)3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure Man erhitzt 10 g [1-(4'-Fluor-4-biphenyl)-1-äthyl]-malonsäure in einen Kolben im Öldbad von 190°C 10 Minuten lang. Man erhält eine Schmelze, die beim Erkalten erstarrt und @@ Äthanol umkristallisiert wird.
  • Ausbeute: 7 g (81,6 % der Theorie) 3-(4'-Fluor-@-@@@@@@@@@) buttersäure vom Schnelzpunkt 142-143°C.

Claims (8)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren gemäß Patent.......(Patentanmeldung P 22 40 441.7) zur Herstellung von 3-(4-Biphenylyl)-buttersäuren der Formel II, in der R ein JJalogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 111, in der R1 die erwähnten Bedeutungen aufweist und Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einen Alkalisalz oder einem Alkoxymagnesiumsalz eines Malonsäureesters umsetzt und den erhaltenen Malonsäureeester der Formel IV, in der R1 die oben erwähnten P,edeutungen aufweist und die Reste R4 niedere Alkylreste bedeuten, zur freien SSure verseift und anschließend durch Erhitzen decarboxyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Halogenids der Formel III mit dem Malonsäureester in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren ger:i den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein niederes Alkanol oder ein T)ialkylcarbonat verwendet wird
4. Verfahren nach den Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß dcr Malonsäureester der Formel IV ohne vorherige Isolierung verseift wird.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß Verseifung de. Malonsäureesters der Formel IV durch kurzes Erwärmen mit Alkalihydroxyd durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß die Decarboxylierung der erhaltenen Malonsäure der Formel IV, in der die Reste R4 Wasserstoffe bedeuten, bei 200°C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Verbindungen der Formel II anschließend in ihre Ester oder in ihre Amide überführt werden.
8. Neue Zwischenprodukte der Formel IV, in der R1 ein Halogenatom und die Reste R4 Wasserstoffatome 9der niedere Alkylreste bedeuten.
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