DE2208568C3

DE2208568C3 - Verfahren zur Herstellung von a-Ketocarbonsäuren und a- Ketocarbonsäureamide als dafür geeignete Zwischenprodukte

Info

Publication number: DE2208568C3
Application number: DE19722208568
Authority: DE
Inventors: Jesus Paris Anatol
Original assignee: Sucreries du Soissonnais et Compagnie Sucriere, Paris
Priority date: 1971-03-02
Filing date: 1972-02-23
Publication date: 1978-01-05

Description

R — CHOH — CONH — C-CH₃

(D

CH₃

worin R die vorstehend'angegebenen Bedeutungen hat, mit einem anorganischen Oxidationsmittel zu einem «-Ketocarbonsäureamid der allgemeinen Formel II

R — CO — COMH — C-CH₃ CH₃

(II)

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oxidiert und das «-Ketocarbonsäureamid in saurem Medium hydrolysiert

2. «-Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formelll

R-CO-CONH-C-CH₃ CH₃

(H)

40

in der R eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Dibenzylmethylgruppe oder eine Phenyläthylgruppe bedeutet

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von «-Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel

R-CO-COOH

worin R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, aromatische Gruppe, Aralkylgruppe, alicyclische Gruppe oder heterocyclische Gruppe bedeutet.

Eine große Zahl dieser Säuren stellt wichtige Stoffwechselzwischenprodukte als Vorläufer der «-Aminosäuren dar, tritt in Transaminierungsverfahren ein oder beteiligt sich an dem Glucinstoffwechsel. Diese Säuren können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Farbstoffen verwendet werden.

Ihre Herstellung erfolgte bisher nach sehr zahlreichen Verfahren, die man wie folgt zusammenfassen kann:

55

60

1) Durch Einwirkung eines Säurehalogenids auf ein Metallcyanid (Kupfer oder Silber) unter nachfolgender Hydrolyse:

R —CO-Hai + Met. CN

—-R — CO — CN R —CO —COOH

Dieses Verfahren liefert keine nennenswerten Ergebnisse, wenn R in der aliphatischen Struktur mehr als 3 Kohlenstoffatome enthält (L. C1 a i s e η und F. Moritz Ber.13 [I88OJ S.2121; W. Tschelinzeff und W. Schmidt Ber.62 [19291S. 2210).

2) Durch Hydrolyse von Estern der 2-Hydroxyiminocarbonsäuren nach dem Verfahren von R. B ο u ν e -ault undLLocquin (C R. Acad. ScL 135 [1902], S. 179).

R-CH-COO-C₂H₅

CO —CH₃ SO₄H₂

OHSO₂NO

->R — C-COOC₂H₅ NOH

HCI

►R— CO — COOH

F. A dick es und G. Andressen Ann. 555 (1944), 41 beobachteten, daß die Ausbeuten gering sind und entschieden sich für das Verfahren 3: 3) Die Kondensation von Estern von aliphatischen Carbonsäuren mit Äthyloxalat in Gegenwart von Natriumäthylat (W. W i s I i c e η u s, Ber. 20 [1887], S. 589, S. 3392 und S. 3394):

R₁ — CH₂ + C₂H₅OOC — COOC₂H₅

COOC₂H₅ C₂H₅Na

R — CH — CO — COOC₂H₅ COOC₂H₅

mit anschließender Hydrolyse des Diesters der 3-Alkyl-2-oxo-l,4-butandisäure und Decarboxylierung zur «-Ketosäure R - CH₂ - - CO - COOH. 4) Durch Einwirkung von Organo-Magnesiumverbindungen auf Äthyl-N-diäthylo)i:amat (R. Barre, Ann.deChim.[10] -9- [1928J S. 204):

CO-N

\ C₂H₅

COOC₂H₅ + RMgX C₂H₅

CO-N ^R-CO-COOH

\ C₂H₅

♦ CO-R

H ⁺

5) Durch Einwirkung von Piperidin im Oberschuß auf Ester von aliphatischen «^-Dibromcarbonsäuren und saure Hydrolyse der Ester der so erhaltenen aJJ-Dipiperidinocarbonsäuren (H. Moureaux u.a. BuL Soc. Chim. [19521 S.296 und 442). Die Autoren räumen ein, daß bei dem Verfahren Schwierigkeiten eintreten können. So führt beispielsweise die Dimethylacrylsäure nicht zur 2-Oxoisovaleriansäure.

6) Durch Hydrierung der 4-Phenyl-2-oxo-3-butensäuren mit Kaliumborhydrid und durch Wärmebehandlung der 4-Phenyl-2-hydroxy-3-butensäuren mit Natriumhydroxid, wobei diese Behandlung die entsprechenden gesättigten «-Ketosäuren liefert (P.Cordier, BuI.Soc.Chim.[1956],S.564).

7) Durch Überführung der 2-Trifluoracetylaminocarbonsäuren in 2-Trifluormethyl-5-oxazolone unter nachfolgender Isomerisierung und Hydrolyse zu «-Ketosäuren (F. Weygar. d und andere, Ann. 658 [1962J S. 128).

8) Durch Synthese der «-Ketocarbonsäuren aus den Estern der Alkylidencyano-essigsäuren (M. Igar a s h i und H. M i d ο r i k a w a, J. Org. Chem. 28 [1963], S. 3088 und 32 [19671S. 3399).

9) Durch Einwirkung der Organo-Lithiumderivate auf Isonitrile unter nachfolgender Carbonierung des so erhaltenen Lithiumaldimins und Hydrolyse (H. M. Walborsky und G.E. Niznik, J.Chem. Soc. 91 [19691S. 7778).

10) Durch Oxidation der «-Hydroxysäuren (G. V. B a k ο r e, J. Chem. Soc. [19631 S. 3429) oder ihrer Ester (T. Kuwata, J.Amer. Chem. Soc. [1938], S. 559). Die bezüglichen Aufsätze sind in diesem Sinne nicht überzeugend.

In Chemical Abstracts (Vol. 62 [196518967a) sind die Ergebnisse der kinetischen Untersuchung der Oxidation einer «-Hydroxycarbonsäure mit Chromsäure wiedergegeben. Diese der kinetischen Untersuchung zugrunde liegende Reaktion ist nun für die Herstellung der in Rede stehenden «-Ketocarbonsäure nicht geeignet, da sowohl die «-Hydroxycarbonsäuren als auch die gebildeten «-Ketocarbonsäuren in Gegenwart von Oxidationsmitteln sehr unbeständig sind.

Aus Z a 1 i c k y, The Chemistry of Amides (1970,824 bis 825 ist es bekannt, daß starke Mineralsäuren bei Temperaturen von etwa 100° C wirksame Reagenzien für die Hydrolyse von Amiden darstellen. Es ist angegeben, daß man als Produkte üblicherweise eine Mischung aus dem Amin und der Carbonsäure erhält, was bedeutet, daß eine Spaltung der N-Acyl-Bindung erfolgt

Schließlich ist in Chemische Berichte 94 (1961), S. 1116 bis 1120 angegeben, daß Brenztraubensäure-N-cyclohexyl-imidchlorid in Wasser zu Brenztraubensäure-N-cyclohexylamid umgesetzt werden kann und daß andere «-Ketocarbonsäureimidchloride, beispielsweise Brenztraubensäure-N-tert-butyl-imidchlorid in analoger Weise in das entsprechende «-Ketocarbonsäureamid überführt werden kann.

Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß die bisher zur Herstellung der «-Ketocarbonsäuren erforderlichen komplizierten Syntheseverfahren durch ein einfaches Verfahren ersetzt werden können, das die gewünschten Verbindungen mit hohen Ausbeuten liefert. Dabei hat sich überraschenderweise gezeigt, daß, ^ wenn man von N-tert.-butyl-a-hydroxycarboxamiden als Ausgangsmaterialien ausgeht, die zu erwartenden Nebenreaktionen in Gegenwart des erforderlichen Oxidationsmittels nicht eintreten. Während bislang die Oxidation von «-Hydroxycarbonsäuren wegen der Oxidationsunbeständigkeit sowohl des Ausgangsmaterials als auch des Endprodukts nicht möglich war, läßt sich bei Einsatz der genannten «-Hydroxycarboxamide die gewünschte Reaktion glatt und mit hohen Ausbeuten durchführen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von «-Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel

R-CO-COOH

worin R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, aromatische Gruppe, Aralkylgruppe, alicyclische Gruppe oder heterocyclische Gruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein «-Hydroxycarbonsäureamid der allgemeinen Formel I

CH,

R — CHOH —CONH-C-CH₃ (I)

CH₃

worin R die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, mit einem anorganischen Oxidationsmittel zu einem α-Ketocarbonsäureamid der allgemeinen Formel II

R-CO-CONH-C-CH₃ (II)

CH₃

worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oxidiert und das a-Ketocarbonsäureamid in saurem Medium hydrolysiert.

Eine Reihe der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte auftretenden «-Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Die Erfindung betrifft daher ebenfalls die «Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formel II

R — CO — CONH —C-CH₃ (II)

CH₃

in der R eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Dibenzylmethylgruppe oder eine Phenyläthylgruppe bedeutet.

Diese Verbindungen sind vollständig stabil und lassen sich leicht durch Destillation oder durch Umkristallisation in Lösungsmitteln reinigen.

Die nachfolgenden Beispiele, bei denen sich die Teile, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht beziehen, dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung der 2-Oxoisovaleriansäure . A) Herstellung des Ausgangsstoffes

49,5 Teile 3,3-Dimethyl-2-hydroxypropannitril, hergestellt nach den üblichen Verfahren aus Isobutyraldehyd, werden in 75 Volumenteilen tert-Bu ty !alkohol gelöst Zu dieser Lösung gibt man 75 VoL-Teile Schwefelsäure (66° Be), wobei man so kühlt, daß die Innentemperatur ,o 50° C nicht überschreitet Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht ruhen, verdünnt mit 400 Teilen Wasser und neutralisiert gegebenenfalls die se erhaltene Suspension durch Zugabe einer konzentrierten Lösung von Natriumhydroxid. ■

Es kristallisiert 2-Hydroxy-N-tert-butylisovalerianamid aus. Dieses wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Das erhaltene Gewicht entspricht nahezu der theoretischen Menge. Nach der Umkristallisation in 2 Volumen Äthylacetat gewinnt man 71 Teile umkristallisiertes Produkt; Schmelzpunkt 123°C, Ausbeute 82%.

Mol.-Gewicht: 173.

Die Bruttoformel C₉Hi₉NO₂ "

erfordert (%): C 62,43, H 10,98, N 8,09; gefunden (%): C 62,60, H 10,93, N 8,07.

B) Verfahrensdurchführung yo

Man löst 43 Teile des oben erhaltenen 2-Hydroxyisovaleramids in 100 Vol.-Teilen Essigsäure. Getrennt löst man 21 Teile Chromtrioxid (CrO₃) in 20 Teilen Wasser mit 180 Vol.-Teilen Essigsäure. Man gießt diese zweite Lösung auf die erste; die Temperatur erhöht sich mäßig. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen, verdünnt mit 300 Teilen Wasser und extrahiert mit Äther (3 χ 100 VoL-Teile). Die Ätherschicht wird mit einer 4 N-Natriumhydroxidlösung, dann mit Wasser gewaschen. Man entfernt den Äther unter reduziertem Druck und destilliert den Rückstand (Siedepunkt 8l°C/10mm).

Man erhält 34 Teile 2-Oxo-N-tert-butylisovaleramid als destilliertes Produkt in 73%iger Ausbeute.

Analyse:

Die Bruttoformel C₉Hi₇NO₂, Mol.-Gewicht: 171 erfordert^): C63,12, H 10,01, N 8,18; gefunden (%): C 63,13, H 10,00, N 8,15.

Diese Verbindung liefert als typisches Derivat 2',4'-Dinitro-2-phenylhydrazon-N-tert.-butylisovaleramid; Schmelzpunkt 151°C

Analyse:

Die Bruttoformel Ci₅H₂IN₅O₅, Mol.-Gewicht: 351 erfordert(%): C 51,28, H 6,02, N 19,93; gefunden(%): C 51,31, H 6,17, N 1995.

C) 43 Teile 2-Oxo-N-tert-butylisovaleramid werden in 172 Vol.-Teilen 5 N-Salzsäure in Suspension gebracht. Man erhitzt ungefähr 9 Stunden am Rückfluß, extrahiert die homogene Lösung mit Äther (6 χ 100 Teile), entfernt den Äther unter reduziertem Druck und destilliert die 2-Oxoisovaleriansäure unter reduziertem Druck: SiedeDunkt 70°C/12 mm. Das Produkt erstarrt.

60 Schmelzpunkt 31⁰C nach der Literatur; man erhält 26 Teile, was einer 89%igen Ausbeute entspricht

Analyse:

Die Bruttoformel C₅H₈O₃, MoL-Gewicht: 116
erfordert (%): C 51,72, H 6,94;
gefunden (%): C 51,55, H 7,04.

Ein typisches Derivat ist: 2',4'-Dinit^ro-2-phenylhydrazonisovaleriansäure.

Analyse:

Die Bruttoformel C_nHi₂N₄O₆, MoL-Gewicht: 296
erfordert (%): C 44,60, H 4,08, N 18,91;
gefunden (Vo): C 44,59, H 4,04, N 18,88.

Beispiel 2
Herstellung der 33-Dibenzy!brenztraubensäure

Diese a-Ketonsäure ist in der Literatur nicht beschrieben.

A) In einer Vorrichtung mit drei Gefäßöffnungen, Rührwerk und Thermometer führt man 92 Teile Monokaliumphosphat 200 Teile Wasser und 150 Teile Dibenzylessigsäurealdehyd ein.

Man läßt das Rührwerk laufen und gibt auf einmal 53 Teile im Handel erhältliches Kaliumcyanid, gelöst in 200 Teilen Wasser, zu; die Temperatur erhöht sich auf 41 -42°C. Man rührt 2bis 3 Stunden.

Das das gebildete 3,3-Dibenzyl-2-hydroxypropannitril enthaltende Medium (J. Anatol C. R. Acad. Sei. 235, 1952, S. 249) wird mit Äther aufgenommen (450 + 75 + 75). Der Äther wird mit 2 N-Schwefelsäure (2 χ 25), dann mit Wasser (2 χ 25) gewaschen. Man trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat filtriert und entfernt den Äther unter reduziertem Druck. Der Rückstand erstarrt. Sein Gewicht entspricht dem theoretischen Gewicht. Zur Umkristallisation löst man ihn in 175 Vol.-Teilen Benzol unter Wärme, gibt 350 Teile Petroläther zu, filtriert und trocknet Man erhält 153 Teile umkristallisiertes Produkt; Schmelzpunkt 97°C; Ausbeute 91%.

Analyse:

Die Bruttoformel C17H17NO, MoL-Gewicht: 251,3
erfordert(%): C 81,24, H 6,82, N 5,57;
gefunden (%): C 81,20, H 6,94, N 5,64.

75 Teile 3,3-Dibenzyl-2-hydroxypropannitril werden in 300 Vol.-Teilen Trimethylcarbinol gelöst. Man gibt ohne 50° C zu überschreiten, unter Rühren 35 VoL-Teile Schwefelsäure (66° Be) zu, läßt 48 Stunden stehen, erwärmt während einer Stunde auf 75°C, gibt 450 Teile kaltes Wasser zu und neutralisiert die Emulsion in Gegenwart von Phenolphthalein mit einer Natriumhydroxidlösung. Man erhält als überstehende Schicht ein öl, das bald erstarrt. Man filtriert, wäscht und trocknet. Man erhält 95 Teile 3,3-Dibenzyl-N-tert-butyl-lactamid; Ausbeute 9/,9%.

Durch Umkristallisation in Äthylacetat erhält man schöne Nadeln; Schmelzpunkt 166°C

Analyse:

Die Bruttoformel C₂iH27NO2, Mol.-Gewicht: 325

erfordert(%): C 77,54, H 8,31, N 4.31;

gefunden (%): C 77,32, H 8,20, N 4.32.

B) 47 Teile des vorausgehenden Lactamids werden in 188 Vol.-Teilen Essigsäure gelöst. Man löst getrennt 11,7

Teile Chromtrioxid in 48 Teilen 90%iger Essigsäure. Man mischt die beiden Lösungen, erhitzt während 4 Stunden auf 90 - 95° C und gibt 250 Teile Wasser zu.

Um die Chromsalzspuren zu entfernen, extrahiert man mit Äther (150 + 50), wäscht die Ätherschicht mit einer 5 N-Natriumhydroxidlösung (2 χ 25) bis zur Alkalinität, dann mit Wasser. Man trocknet und entfernt den Äther. Man erhält 45,8 Teile öl, das kristallisiert. Man löst die Kristalle in der Wärme in 100 Vol.-Teilen Hexan, läßt auskristallisieren, filtriert und trocknet. Man erhält 41 Teile S.S-Dibenzyl-N-tert.-butyl-brenztraubensäureamid in 90%iger Ausbeute als umkristallisiertes Produkt; Schmelzpunkt 65° C.

Analyse:

Die Bruttoformel C21H25NO2, Mol.-Gewicht:323
erfordert (%): C 77,98, H 7,79, N 4,33;
gefunden (%): C 77,96, H 7,71, N 4,44.

Typisches Derivat: 2\4'-Dinitro-2-phenylhydrazon-3,3-dibenzyl-N-tert.-butylpropanamid
C27H29N5O5; Schmelzpunkt 169° C.

C) 19,3 Teile 3,3-Dibenzyl-N-tert.-butyl-brenztraubensäureamid werden in 145 Vol.-Teilen Essigsäure und 145TeilenSalzsäure(d=l,19)gelöst.Manerhitzt24 Stunden unter Rückflußbedingungen, gibt 500 Teile Wasser zu und leitet die Kristallisation ein. Das kristallisierte Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen.

Unter diesen Bedingungen behält die a-Ketonsäure sehr bedeutende Mengen Wasser bei. Man löst sie unter Wärme in 65 Vol.-Teilen Benzol, filtriert und entfernt das Benzol. Man erhält 15,6 Teile (theoretisch 15,8) eines Öls, das zu kristallisieren beginnt. Man löst es in 65 Teilen Cyclohexan unter Wärme, läßt Umkristallisieren, filtriert, wäscht und trocknet bis zu einem konstanten Gewicht. Man erhält 13,8 Teile 3,3-Dibenzy!brenztraubensäure entsprechend einer 87,3°/oigen Ausbeute" als umkristallisiertes Produkt: Schmelzpunkt 77°C. Diese Säure kristallisiert in großen Prismen unter Bildung von Verwachsungen; Schmelzpunkt 77"C.

Analyse:

Die Bruttoformel Ci₇Hi₆O₃, Mol.-Gewicht: 268
erfordert (%): C 76,11, H 5,97;
gefunden (%): C 75,99, H 6,02.

Typisches Derivat: 2',4'-Dinitro-2-phenylhydrazon-3,3-dibenzylpropanonsäure;Schmelzpunkt I89°C.

Die nachfolgende Tabelle faßt die Eigenschaften unterschiedlicher «-Hydroxycarbonsäureamide der allgemeinen Formel:

CH, R CHOH" -CO- NH-C-CH,

zusammen, wobei diese nach den Herstellungsweisen A) der vorausgehenden Beispiele erhalten wurden.

Mol- Schmelz- Ausbeute Kristalli· Gew. oder . sations-

Siede- 'Ipsungs-

punkt mittel

Äthyl	159	57	⁰C	86%	Pentan
		143	°/
		16	mm	78%	Hexan
Propyl	173	60	°C	93%	Benzol
Phenyl	207	120	°C	97,5%	Hexan
Benzyl	221	71	⁰C	94%	Toluol
Phenyläthyl	235	92	°c	95%	Äthyl
Diphenyl-	297	153	°c		acetat
methyl

Die nachfolgende Tabelle faßt die Eigenschaften der α-Ketocarbonsäureamide der allgemeinen Formel:

CH₃

R — CO — CO — NH- C-CH,

CH₃

zusammen, die nach den Verfahrensabschnitten B) der vorausgehenden Beispiele erhalten wurden.

In der Spalte »Analysen« bezeichnen »e« und »g« »erfordert« (errechnet) bzw. »gefunden«. Die Spalte R-NH-N= gibt den Schmelzpunkt des 2',4'-Dinitro-2-phenylhydrazonderivats des Ketocarbonsäureamids an.

R	MoI-	Schmelz- od.	Aus	Analysen	61,12	H°/o	N%	RNHN =
	Gew.	Siedepunkt	beuten	C%	61,05	9,62	8,91
Äthyl	157	34° C	56%	e		9,59	8,80	164°C
		82°/		g	63,12
		14 mm			63,26	10,01	8,18
Propyl	171	90°/10 mm	61%	e	70,22	10,01	8,26	159° C
				g	70,21	737	6,82
Phenyl	205	77°C	82%	e	7Ul	730	6,90	252° C
				g	71,04	7,80	6,39
Benzyl	219	53° C	78%	e	72,07	7,92	633	201°C
				g	71,82	8,21	6,00
0-Ph eny läthyl	233	47°C	87%	e	77,26	8,16	5,93	152° C
				ε	77,2	7,17	4,74
Diphenylmethyl	295	103° C	60%	e		7,21	4,78	165° C
				g
Hexyl		98°/1 mm	700/0					130° C
Nonyl		96°/0,5 mm	81%			87° C

ίο

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Eigenschaften verschiedener a-Katocarbonsäuren der allgemeinen Formel R — CO-COOH, die nach dem Verfahren C) der vorausgehenden Beispiele hergestellt wurden.

R	MoI- Gew.	Schmelz- od. Siedepunkt	Ausbeulen	Analysen C%	47,06 46,72 51,72 51,86	H°/o	RNHN =
Äthyl Propyl	102 116	66-67°C 12mm 78-79° C 12mm	48% 55%	e g e g	64,00 64,05	5,92 5,84 6,94 7,09	180° C 109° C
Phenyl	150	62° C	82%	e g	65,85 65,65	4,03 3,99	193° C
Benzyl	164	150° C	60%	e g	67,40 67,32	4,91 4,26	183° C
0-Phenyläthyl	178	44⁰C	62%	e g	74,98 75,02	5,66 5,74	145° C
Diphenylmethyl	240	113°C	88%	e g		5,03 5,03	210° C
Hexyl		62° C/ 0,5—0,32 mm	72%				131°C
Nonyl		45° C	79%			125⁰C

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von «-Ketocarbonsäuren der allgemeinen Formel

R-CO-COOH

worin R eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, aromatische Gruppe, Aralkylgruppe, alicyclische Gruppe oder heterocyclische Gruppe ι ο bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Hydroxycarbonsäureamid der allgemeinen Formel I