PL176474B1

PL176474B1 - Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu

Info

Publication number: PL176474B1
Application number: PL94303367A
Authority: PL
Inventors: Ronald B. Miller; Stewart T. Leslie; Sandra T. A. Malkowska; Kevin J. Smith; Walter Wimmer; Horst Winkler; Udo Hahn; Derek A. Prater
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1999-06-30

Abstract

1 Preparat fa r m a c e u ty c z n y o k o n tr o lo w a n y m u w a ln ia n iu w p o sta ci je d n o ste k d a w k o w a n y c h s ta n o w ia c y c h tab letk i lu b k apsu lki z a w ie r a ja c e sfe r o id y i z a - w ier a ja cy sk la d n ik cz y n n y w p r o w a d z o n y d o m a tr y c y lub p o w le c z o n y na sfe ro id a c h , k tory to p rcp arat je s t o d p o w ie d n i do d a w k o w a n ia d w a razy lu b r a z d z ie n n ie i za p e w n ia u sm ierz en ie b olu w c ia g u 12 lub 2 4 g o d z in , z n a m ie n n y ty r a , z e ja k o sk la d n ik c z y n n y z a w ie r a traniad ol lub j e g o d o p u s z c z a ln a fa r m a c e u ty c z n ie so l w ilo sc i o d 5 0 m g d o 4 0 0 m g w p r z e lic z e n iu n a c h lo r o w o d o r e k tram ad olu , m atryce sta n o w i m a try ca k o n tr o lo w a n e g o u w a ln ia n ia , k tóra sta n o w i je d e n lub w ie c e j n iz je d e n eter c e lu lo z y , za w a rty w ilo sc i m ie d z y 1% a 80 % w a g o w y c h preparatu, i e w e n tu a ln ie za w ie r a je d e n lu b w ie c e j n iz je d e n a lk o h o l a lifa ty c z n y C 1 2 -C 3 6 , z a w a - rty w ilo sc i 0 -6 0 % w a g o w y c h p reparatu , sfe r o id m a p o sta c m a try cy n o r m a ln e g o u w a ln ia n ia za w ie r a ja c e j sk la d n ik c z y n n y lu b o b o je tn e g o rd ze n ia m a ja c e g o p o w lo k e z a w ie r a ja c a sk la d n ik c z y n n y i je s t p o w le c z o n y z e w n e tr z n a p o w lo k a k o n tr o lo w a n e g o u w a ln ia n ia , k tó ra sta n o w i n ie r o z p u sz c z a ln a w w o d z ie c e lu lo z a , ro z p u szc za ln a w w o d z ie h y d r o k s y a lk ilo c e lu lo z a lub p o lim e r a lb o k o p o lim er a k r y lo w y 9 S p o só b w y tw a rz a n ia preparatu fa r m a c e u ty c z n e g o o k o n tro lo w a n y m u w a ln ia n iu w p o sta ci je d n o s te k d a w k o w a n y c h sta n o w ia c y c h ta b le tk i, z n a m ie n n y ty m , z e (a ) g ran u lu je sie m ie s z a n in e z a w ie r a ja c a tram ad ol lu b j e g o d o p u sz c z a ln a fa r m a c e u ty c z n ie s ó l w ilo sc i o d p o w ia d a ja c ej od 5 0 m g d o 4 0 0 m g d la fin a ln ej je d n o stk i d a w k o w a n e j w p r z e lic z e n iu n a c h lo r o w o d o r e k tia m a d o lu , z je d n y m lub w ie c e j n iz je d n y m etere m c e lu lo z y w ilo sc i o d p o w ia d a ja c ej o d 1 % d o 80 % w a - g o w y c h preparatu fin a ln e g o , (b ) ew e n tu a ln ie m ie s z a s ie gran u lk i za w ie r a ja c e eter c e lu lo z y z 0-6 0 % w a g o w y c h w sto su n k u d o preparatu fin a ln e g o jed n e g o lu b w ie c e j n iz j e d n e g o al- k o h o lu a lifa ty c z n e g o C 1 2 -C 3 6 , (c ) k szta ltu je s ie i p rasu je u z y sk a n e gran u lk i z w y tw o r z e n ie m tab letek , z a w ie r a ja c y c h 5 0 m g d o 4 0 0 m g sk la d n ik a c z y n n e g o , (d ) ew e n tu a ln ie p o w le k a s ie o tr z y m a n e tab letk i b lo n a 10 S p o só b w y tw a r z a n ia preparatu fa r m a c e u ty c z n e g o o k o n tro lo w a n y m u w a ln ia n iu w p o sta ci je d n o s te k d a w k o w a n y c h sta n o w ia c y ch ta b letk i, z n a m ie n n y ty r a , z e gran u lu je s ie m ie s z a n in e z a w ie r a ja c a tram ad ol lu b j e g o d o p u sz c z a ln a fa r m a c e u ty c z n ie só l w ilo sc i o d p o w ia d a ja c ej o d 5 0 m g d o 4 0 0 m g w fin a ln ej je d n o - s tc e d a w k o w a n e j w prz e lic z e m u n a c h lo r o w o d o r e k tra m a d o lu , la k to z e 1 je d e n lub w ie c e j n iz je d e n eter c e lu lo z y w ilo sc i o d p o w ia d a ia c e j o d l % d o 8 0 % w a g o - w y c h fin a ln e g o p reparatu, z je d n y m lub w ie c e j n iz je d n y m a lk o h o lem a lifa ty c zn y m C 1 2-C 3 6 , w ilo sc i o d 0 d o 60 % w a g o w y c h fin a ln e g o preparatu i n a step n ie k szta ltu je s ie i prasu je gran u lk i z w y tw o r z e n ie m ta b lete k za w ie ra ja c y ch o d 5 0 m g d o 4 0 0 m g tr a m a d o lu , k tó ra n a step n ie ew e n tu a ln ie p o w le k a s ie b lo n a P L 176474 B 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego oraz sposoby jego wytwarzania. W szczególności, wynalazek dotyczy preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającego tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik czynny.

Tramadol, który ma nazwę chemiczną (±)-trans-2-[(dimetyloamino)metylo]-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol, jest opioidem znieczulającym, aktywnym przy podawaniu doustnym. Preparaty o uwalnianiu tradycyjnym w postaci kapsułek, kropli i czopków, zawierające tramadol, lub dokładniej jego chlorowodorek, dostępne są w handlu od wielu lat do leczenia bólu od umiarkowanego do silnego. Preparaty takie jednakże nie zapewniająkontrolowanego uwalniania tramadolu. Ponadto, mimo długotrwałej obecności tramadolu na rynku, preparaty o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego zawierające tramadol jako składnik czynny nie były uprzednio opisane w literaturze.

W europejskim opisie patentowym nr EP 147780 opisano tabletki lub granulki zawierające substancje lecznicze, powlekane poliOik^c^ł^c^lami winylowymi), które miałyby się charakteryzować kontrolowanym uwalnianiem. Tramadol jest jednym z dwustu składników czynnych wymienionych w tej publikacji i jest wymieniony jako niesteroidowy środek przeciwzapalny.

W publikacji tej nie opisano żadnego przykładu preparatu zawierającego chlorowodorek tramadolu ani nie podano charakterystyki uwalniania tramadolu z takiego preparatu. Preparat zawierający tramadol wykonany zgodnie z instrukcjami zawartymi w tym dokumencie w istocie nie posiada przypisywanych właściwości kontrolowanego uwalniania.

Celem wynalazku było uzyskanie preparatu do leczenia bólu o kontrolowanym uwalnianiu tramadolu, odpowiedniego do podawania co co najmniej 12 godzin (np. do podawania co 24 godziny).

Zatem, przedmiotem obecnego wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do podawania doustnego.

Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami tramadolu stosowanymi według wynalazku są sole tradycyjnie znane jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Szczególnie korzystny jest chlorowodorek.

Preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zapewnia powolne uwalnianie leku w przedłużonym okresie czasu, dzięki czemu działanie leku jest przedłużone ponad czas osiągany przy tradycyjnym dostarczaniu. Korzystnie, preparat taki utrzymuje stężenie leku we krwi w zakresie terapeutycznym przez 12 godzin lub dłużej.

Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku ma postać jednostek dawkowanych stanowiących tabletki lub kapsułki zawierające sferoidy i zawierających składnik czynny wprowadzony do matrycy lub powleczony na sferoidach, jest odpowiedni do dawkowania dwa razy dziennie lub raz dziennie i zapewnia uśmierzenie bólu przez okres 12 lub 24 godzin.

Zgodnie z wynalazkiem preparat charakteryzuje się tym, że jako składnik czynny zawiera tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości od 50 mg do 400 mg w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, matrycę stanowi matryca kontrolowanego uwalniania, którą stanowi jeden lub więcej niż jeden eter celulozy, zawarty w ilości między 1 % a 80% wagowych preparatu, i ewentualnie zawiera jeden lub więcej niż jeden alkohol alifatyczny C₁₂-C36, zawarty w ilości 0-60% wagowych preparatu, sferoid ma postać matrycy normalnego uwalniania zawierającej składnik czynny lub obojętnego rdzenia mającego powłokę zawierającą składnik czyn4

176 474 ny i jest powleczony zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania, którą stanowi nierozpuszczalna w wodzie celuloza, rozpuszczalna w wodzie hydroksyalkiloceluloza lub polimer albo kopolimer akrylowy.

Zgodnie z wynalazkiem matrycę kontrolowanego uwalniania korzystnie stanowi C_r C₆alkiloceluloza, szczególnie korzystnie etyloceluloza.

Korzystnie preparat zawiera od 1 do 20% wagowych jednej lub więcej niż jednej alkilocelulozy.

Preparat korzystnie zawiera 5 do 30% wagowych alkoholu alifatycznego C₁₂·^, zwłaszcza 10-25°% wagowych.

Preparat korzystnie zawiera alkohol alifatyczny wybrany spośród alkoholu laurylowego, alkoholu mirystylowego i alkoholu stearylowego. Alkoholem tłuszczowym może być również na przykład alkohol cetylowy lub alkohol cetostearylowy.

W przypadku gdy preparat według wynalazku ma postać kapsułek zawierających sferoidy, sferoidy zawierają składnik czynny w matrycy normalnego uwalniania i są powleczone zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania, albo w innym wariancie sferoidów składnik czynny jest powleczony na mertnych kulkach (rdzeniach), a kulki obciążone składnikiem czynnym są powleczone zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki, charakteryzujący się tym, że:

(a) granuluje się mieszaninę zawierająca tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości odpowiadającej od 50 mg do 400 mg dla finalnej jednostki dawkowanej w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, z jednym lub więcej niz jednym eterem celulozy w ilości odpowiadającej od 1% do 80% wagowych preparatu finalnego;

(b) ewentualnie miesza się granulki zawierające alkilocelulozę z 0-60% wagowych w stosunku do preparatu finalnegojednego lub więcej niżjednego alkoholu alifatycznego C₎₂ do C36;

(c) kształtuje się i prasuje uzyskane granulki z wytworzeniem tabletek, zawierających 50 mg do 400 mg składnika czynnego, 1 (d) ewentualnie powleka się tak otrzymane tabletki błoną..

Alternatywny sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki, według wynalazku polega na tym, że granuluje się mieszaninę zawierającą tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości odpowiadającej od 0 mg do 400 mg w finalnej jednostce dawkowanej w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, laktozę i jeden lub więcej niżjeden lub więcej niżjeden eter celulozy w ilości odpowiadającej od 1% do 80% wagowych finalnego preparatu, z jednym lub więcej niż jednym alkoholem alifatycznym C_l2 do C36 w ilości od 0 do 60% wagowych finalnego preparatu i następnie kształtuje się i prasuje granulki z wytworzeniem tabletek zawierających od 50 mg do 400 mg tramadolu, które ewentualnie powleka się błoną.

Obecnie stwierdzono, że przy kontrolowanym uwalnianiu tramadolu przez ponad co najmniej 12 godzinny okres czasu po podaniu doustnym, szybkość uwalniania in vitro korzystnie odpowiada następującemu procentowemu udziałowi uwolnionego tramadolu:

Tabela 1

Czas (godziny)	% Uwolnionego tramadolu
1	2
1	0-50
2	0-75
4	3-95
8	10-100

176 474 cd Tabeli 1

1	2
12	20-100
16	30-100
24	50-100
36	>80

Inny korzystny preparat szczególnie odpowiednido dwukrotnego podawania dziennie dawki, ma szybkość uwalniania in vitro odpowiadającą następującemu % udziałowi uwalnianego tramadolu.

Tabela 2

Czas (godziny)	% Uwolnionego tramadolu
1	20-50
2	40-75
4	60-95
8	80-100
¹²	90-100

Jeszcze inny korzystny preparat szczególnie odpowiedni do podawania dawki jeden raz dziennie, ma szybkość uwalniania in vitro odpowiadającą następującemu % udziałowi uwalnianego tramadolu

Tabela 3

Czas (godziny)	% Uwolnionego tramadolu
1	0-50
2	0-75
4	10-95
8	35-100
12	55-100
¹⁶	70-100
24	>90

Jeszcze inny korzystny preparat według wynalazku, również szczególnie odpowiedni do podawania raz dziennie, ma in vitro szybkość uwalniania odpowiadającą następującemu % udziałowi uwolnionego tramadolu.

Tabela 4

Czas (godziny)	% Uwolnionego tiamadolu
l	2
1	0-30
2	0-40
4	3-55

176 474 cd Tabeli 4

1	2
8	10-65
12	20-75
16	30-88
24	50-100
36	>80

Korzystniej preparat do podawania dawki raz dziennie ma zasadniczo następującą szybkość uwalniania in vitro:

Tabela 5

Czas (godziny)	% Uwolnionego tramadolu
1	10-30
2	17-37
4	27-47
8	40-60
12	49-69
16	57-77

Inna korzystna szybkość rozpuszczania in vitro podczas uwalniania z preparatu o regulowanym uwalnianiu do podawania dwa razy dziennie według wynalazku wynosi pomiędzy 5 a 50% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 1 godzinie, pomiędzy 10 a 75% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 2 godzinach, pomiędzy 20 a 95 (wagowo) tramadolu uwolnionego po 4 godzinach, pomiędzy 40 a 100% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 8 godzinach, ponad 50% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 12 godzinach, ponad 70% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 18 godzinach i ponad 80% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 24 godzinach.

Ponadto, korzystnie jest, w przypadku preparatu o regulowanym uwalnianiu do podawania dwa razy dziennie, żeby in vivo po 8 godzinach po podaniu doustnym zaabsorbowane zostało pomiędzy 70 a 96% (wagowo) tramadolu, żeby po 10 godzinach zaabsorbowane zostało pomiędzy 77 a 97% (wagowo) tramadolu i po 12 godzinach pomiędzy 80 a 100% (wagowo) tramadolu.

Preparat według wynalazku odpowiedni do podawania dawki dwa razy dziennie może mieć tmaks 1,5 do 8 godzin, korzystnie 2 do 7 godzin a wartość W₅₀ w zakresie' 7 do 16 godzin

Preparat według wynalazku odpowiedni do podawania dawki raz dziennie może mieć tmaks 3 do 6 godzin, korzystnie 4 do 5 godzin a wartość W50 w zakresie 10 do 33 godzin.

Parametr W50 określa szerokość profilu plazmy przy 50% Cmaks, tj. okresie, przez który stężenia plazmy sąrówne lub wyższe od 50% stężenia szczytowego. Parametr ten jest, oznaczany za pomocą interpolacji liniowej zaobserwowanych danych i oznacza różnicę w czasie pomiędzy pierwszym (lub jedynym) przecięciem krzywej wzrastającej a ostatnim (lub jedynym) przecięciem krzywej opadającej, profilu plazmy.

Wymienione tu szybkości uwalniania in vitro, o ile nie zaznaczono inaczej, uzyskano za pomocą pomiaru metodą łopatkową według Farmakopei Europejskiej przy 100 obrotach na minutę w 900 ml 0,1N kwasu solnego w temperaturze 37°C stosując detekcję UV przy długości fali 270 nm.

Preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera znieczuleniowo skuteczną ilość tramadolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w zakresie 50-400 mg, zwłaszcza 100,200,300,400 mg (w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu) na jednostkę dawkowaną.

176 474

Składnik czynny w preparacie według wynalazku może dogodnie być włączony do matrycy kontrolowanego uwalniania. Alternatywnie, stosuje się substancje matrycy o normalnym uwalnianiu mające powłoki zapewniające kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego.

Matryca kontrolowanego uwalniania może ewentualnie również zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki tradycyjnie stosowane w farmacji takie jak rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa, pomoce do granulowania, barwniki, aromaty, środki powierzchniowo czynne, regulatory pH, środki przeciw sklejaniu i środki poślizgowe, np. sebacynian dibutylu, wodorotlenek amonu, kwas olejowy i krzemionkę koloidalną.

Preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku może dogodnie być powleczony błoną za pomocą dowolnego materiału powlekającego tworzącego błonę tradycyjnie stosowanego w przemyśle farmaceutycznym. Korzystnie stosuje się wodne powłoki.

Alternatywnie, preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku ma postać kapsułek zawierających sferoidy. Sferoidy zawierają składnik czynny w matrycy normalnego uwalniania i mają powłokę (błonę) o kontrolowanym uwalnianiu. Matrycę normalnego uwalniania stanowi środek sferontzujący.

Środek sferonizujący może być dowolnym odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym materiałem, który może sferonizować składnik aktywny do postaci sferoidów. Korzystnym środkiem sferonizującym jest celuloza mikrokrystaliczna. Jako celulozę mikrokrystalicznąmożna na przykład stosować Avicel PH 101 lub Avicel PH 102 (FMC Corporation).

Sferoidy mogą ewentualnie zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki tradycyjne w farmacji takie jak spoiwa, środki zwiększające masę i barwniki. Odpowiednie spoiwa obejmują rozpuszczalne w wodzie polimery, rozpuszczalne w wodzie hydroksyalkilocelulozy takie jak hydroksypropyloceluloza lub nierozpuszczalne w wodzie polimery (które mogą również przyczyniać się do własności kontrolowanego uwalniania) takie jak polimery lub kopolimery, i akrylowe, na przykład etyloceluloza. Odpowiednie środki zwiększające masę obejmują laktozę.

Sferoidy powlekane są materiałem, który pozwala na uwalnianie składnika aktywnego z regulowaną szybkością w środowisku wodnym. Odpowiednie materiały o regulowanym uwalnianiu obejmują nierozpuszczalne w wodzie woski i polimery takie jak polimetakrylany (na przykład polimery Eudragit) lub nierozpuszczalne w wodzie celulozy, zwłaszcza etylocelulozę. Mogą ewentualnie być włączone polimery rozpuszczalne w wodzie takie jak poliwinylopirolidon lub rozpuszczalne w wodzie celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza. Ewentualnie mogą być dodane inne środki rozpuszczalne w wodzie takie jak polisorbat 80 (monooleinian polioksyetyleno-2-sorbitanu).

Preparat o regulowanym uwalnianiu według wynalazku w postaci sferoidów powlekanych błoną kontrolowanego uwalniania może być sporządzony przez·

a) granulowanie mieszaniny zawierającej tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i środek sferonizujący,

b) wytłaczanie granulowanej mieszaniny w celu otrzymania materiału wytłoczonego,

c) sferomzowanie wytłoczonego materiału aż do utworzenia sferoidów, i

d) powleczenie sferoidów powłoką z błony

Alternatywnie składnik czynny powleka się na obojętnych kulkach (rdzeniach) typu nonpareil, a powleczone nim kulki (rdzenie) powleka się błonąz substancji, która pozwala na kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego do środowiska wodnego, takąjak podano powyżej.

Sferoidami w typowy sposób napełnia się typowe kapsułki.

W dalszym aspekcie wynalazek obejmuje sposób wytwarzania preparatu o kontrolowanym uwalnianiu polegający na włączeniu tramadolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do substancji podstawowej o kontrolowanym uwalnianiu przez:

a) granulowanie mieszaniny zawierającej tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i jeden lub więcej niż jeden eter celulozy,

b) ewentualnie mieszanie granulek zawierających alkilocelulozę z jednym lub kilkoma alkoholami alifatycznymi C₁₂-C3₆, i ewentualnie

176 474

c) kształtowanie i sprasowanie granulek i ewentualne powleczenie błoną; lub

d) granulowanie mieszaniny zawierającej tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, laktozę i jednąlub więcej alkiloceluloz z jednym lub kilkoma alkoholami alifatycznymi C₁2-C3_t), i ewentualnie

e) kształtowanie i sprasowanie granulek i ewentualne powleczenie błoną.

Zwykle, dla sformowania tabletek według wynalazku, cząstki sporządzone jak opisano powyżej, miesza się z zarobkami do tabletkowania np. z jednąlub kilkoma standardowymi zarobkami takimi jak rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa, środki wspomagające przesypywanie, środki dezintegrujące, środki powierzchniowo czynne lub rozpuszczalne w wodzie materiały polimeryczne.

Odpowiednimi rozcieńczalnikami są np. celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i fosforan dwuwapniowy. Odpowiednimi środkami smarującymi są np. stearynian magnezu i fumaran sodowo stearylowy. Odpowiednimi spoiwami są np. hydroksypropylometyloceluloza, poliwidon i metyloceluloza.

Odpowiednimi środkami dezintegrującymi są skrobia, glikolan sodowo skrobiowy, krospowidon i kroskarmeloza sodowa.

Odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi sąPoloksamer 188® (kopolimer blokowy poli(oksypropylen (30 moli)-poli(oksyetylen) 75 moli)), polisorbat 80 (monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanu) i laurylosiarczan sodowy. Odpowiednimi środkami wspomagającymi przesypywanie są talk i bezwodna koloidalna krzemionka.

Odpowiednimi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie sąPEG o ciężarze cząsteczkowym w zakresie 1000 do 6000.

W celu wyprodukowania tabletek według wynalazku, granulki wytworzone zgodnie z wynalazkiem miesza się i ewentualnie łączy z pożądanązaróbkąlub zarobkami, i ile sąone stosowane, sposobami tradycyjnymi np. w mieszalniku stożkowym lub skrzyniowym i otrzymaną mieszaninę sprasowuje się zgodnie z tradycyjną technologią tabletkowania za pomocą matrycy o odpowiedniej wielkości. Tabletki można produkować przy użyciu tradycyjnej tabletkarki i w wykonaniu opisanym poniżej tabletki produkuje się w standardowej, z pojedynczą matrycą, tabletkarce obrotowej F3 Manestry lub Kilian RLE 15

Generalnie stwierdzono, ze nawet z wysoce rozpuszczalnym w wodzie środkiem czynnym takim jak tramadol lub jego sól, tabletki sporządzone przez sprasowanie sposobami tradycyjnymi dają bardzo małe szybkości uwalniania składnika aktywnego np. odpowiadające uwalnianiu przez okres dłuższy niż 24 godziny, na przykład 36 godzin. Stwierdzono, że profil krzywej uwalniania może być dopasowany do wymaga wieloma sposobami. Na przykład większa zawartość leku będzie się wiązać ze zwiększonymi szybkościami uwalniania; zastosowanie wyższej zawartości środka powierzchniowo czynnego w tabletkowanym preparacie będzie również wiązać się z wyższą szybkością uwalniania składnika czynnego. Przez regulowanie względnych ilości tych składników, możliwe jest dopasowywanie profilu uwalniania tramadolu lub jego soli.

Dla lepszego zrozumienia wynalazku podano następujące przykłady jedynie w celu jego zilustrowania.

Przykład I. Sporządzono tabletki o następującym składzie:

	mg/tabletkę
I	2
Chlorowodorek tramadolu	100
Laktoza wg Farm Eur	68,0
Etyloceluloza (Surelease 25% ciał stałych)	15
Oczyszczona woda wg Farm. Eur.	13,3*

176 474 cd Tabeli

1	2
Alkohol cetostearylowy wg. Farm Eur. (wosk Dehydag 0)	42,00
Stearynian magnezu wg Farm. Eur	2,00
Oczyszczony talk wg Farm. Eur	3,00
	230,00

* Usunięta w trakcie przerobu

Chlorowodorek tramadolu (100 mg) i laktozę (68 mg) zgranulowano, przeniesiono do złoża fluidalnego i spryskano etylocelulozą (15 mg) i wodą. Następnie granulki wysuszono w temperaturze 60°C i przesiano przez 1 mm sito.

Do ogrzanych granulek zawierających tramadol dodano roztopiony alkohol cetostearylowy (42 mg) i całość starannie wymieszano. Pozwolono, aby granulki ochłodziły się i przesiano przez sito 1,6 mm Dodano oczyszczony talk i stearynian magnezu i wymieszano granulki. Granulki następnie sprasowano na tabletki.

Tabletki te powleczono błoną powlekającą o składzie podanym poniżej.

	mg/tabletkę
_ Hydroksypropylometyloceluloza wg Farm Eur 15 cps(15x!0' Pa s) (Methocel E15)	0,770
Hydroksypropylometyloceluloza wg Farm Eur. 5 cps (15x10 ' Pa s) (Methocel E5)	3.87
Opaspray M-1-7111B 33% ciał stałych)	2,57
Glikol polietylenowy 400 wg USNF	0.520
Oczyszczony talk wg Farm Eui	0,270
Oczyszczona woda wg Farm. Eur	55,52*

* Usunięta podczas przerobu

Przykład II. Sporządzono tabletkę o następującym składzie:

	mg/tabletkę
Chlorowodorek tramadolu	100,0
Laktoza wg Farm. Eur	58,0
Etyloceluloza USNF (Ethocel 45 cp ((15x10 ^J Pa s))	15,0
Alkohol cetostearylowy wg Farm Eur (wosk Dehydag 0)	52.0
Stearynian magnezu wg Farm Eur	2,00

Oczyszczony talk wg Farm Eur i 3,00

Mieszaninę chlorowodorku tramadolu (100 mg), laktozy (58 mg) i etylocelulozy (15 mg) granulowano w trakcie dodawania stopionego alkoholu cetostearylowego (52 mg) i całość starannie wymieszano. Pozwolono, aby granulki ochłodziły się i przesiano przez sito 1,6 mm Dodano oczyszczony talk i stearynian magnezu i zmieszano z granulkami. Następnie granulki sprasowano na tabletki, które powleczono błoną powlekającą o składzie podanym w przykładzie I

176 474

Przykład III. Tabletki powlekane błoną sporządzono postępuj ąc tak j ak w przykładzie II, z następujących składników:

	mg/tabletkę
Chlorowodorek tramadolu	100,0
Laktoza wg Farm. Eur	70,50
Hydroksyetyloceluloza wg Farm. Eur.	12,50
Alkohol cetostearylowy wg Farm. Eur.	42,00
Stearynian magnezu wg Farm. Eur	2,00
Oczyszczony talk wg Farm. Eur.	3,00

Badania rozpuszczania in vitro

Badania rozpuszczania prowadzono na tabletkach sporządzonych w sposób opisany powyżej. Wyniki podano w tabeli 5.

Tabela 5

% wagowy uwolnionego tramadolu
Czas (godziny)	Przykład I	Przykład II*	Przykład III
1	39	35	43
2	52	47	60
4	67	62	84
8	82	78	97
12	90	86	-

* Pomiar wykonano na rdzeniu tabletki

W próbie przeprowadzonej na 12 zdrowych ochotnikach stwierdzono poziomy tramadolu w surowicy po podaniu jednej tabletki według przykładu II przedstawione na fig 1.

Claims

Zastrzenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki lub kapsułki zawierające sferoidy i zawierający składnik czynny wprowadzony do matrycy lub powleczony na sferoidach, który to preparat jest odpowiedni do dawkowania dwa razy lub raz dziennie i zapewnia uśmierzenie bólu w ciągu 12 lub 24 godzin, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości od 50 mg do 400 mg w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, matrycę stanowi matryca kontrolowanego uwalniania, którą stanowi jeden łub więcej niż jeden eter celulozy', zawarty w ilości między 1% a 80% wagowych preparatu, i ewentualnie zawiera jeden lub więcej niż jeden alkohol alifatyczny C₁₂-C3₆, zawarty w ilości 0-60% wagowych preparatu, sferoid ma postać matrycy normalnego uwalniania zawierającej składnik czynny lub obojętnego rdzenia mającego powłokę zawierającą składnik czynny i jest powleczony zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania, którą stanowi nierozpuszczalna w wodzie celuloza, rozpuszczalna w wodzie hydroksyalkiloceluloza lub polimer albo kopolimer akrylowy.
2 Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako eter celulozy zawiera C^alkilocelulozę.
3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako C1-C6alkilocelulozę zawiera etylocelulozę.
4. Preparat według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że zawiera od 1 do 20% wagowych jednej lub więcej niż jednej alkilocelulozy.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 5 do 30% wagowych alkoholu alifatycznego C2-C36.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera alkohol alifatyczny wybrany spośród alkoholu laurylowego, alkoholu mirystylowego i alkoholu stearylowego.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że sferoidy zawierają matrycę normalnego uwalniania i sąpowleczone zewnętrzną powłokę kontrolowanego uwalniania, którą stanowi etyloceluloza.
8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera składnik czynny powleczony na inertnych kulkach a kulki obciążone lekiem sąpowleczone zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania.
9. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki, znamienny tym, że:

(a) granuluje się mieszaninę zawierającą tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości odpowiadającej od 50 mg do 400 mg dla finalnej jednostki dawkowanej w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, z jednym lub więcej niz jednym eterem celulozy w ilości odpowiadającej od 1% do 80% wagowych preparatu finalnego;

(b) ewentualnie miesza się granulki zawierające eter celulozy z 0-60% wagowych w stosunku do preparatu finalnego jednego lub więcej niz jednego alkoholu alifatycznego C_!2-C36, (c) kształtuje się i prasuje uzyskane granulki z wytworzeniem tabletek, zawierających 50 mg do 400 mg składnika czynnego, i (d) ewentualnie powleka się otrzymane tabletki błoną.
10. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki, znamienny tym, że granuluje się mieszaninę zawierającą tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości odpowiadającej od 50 mg do 400 mg w finalnej jednostce dawkowanej w przeliczeniu na chlorowodorek trama176 474 dołu, laktozę i jeden lub więcej niż jeden eter celulozy w ilości odpowiadającej od 1% do 80% wagowych finalnego preparatu, z jednym lub więcej niż jednym alkoholem alifatycznym

C₁₂-C3₆, w ilości od 0 do 60% wagowych finalnego preparatu i następnie kształtuje się i prasuje granulki z wytworzeniem tabletek zawierających od 50 mg do 400 mg tramadolu, które następnie ewentualnie powleka się błoną.