PL176474B1 - Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu - Google Patents
Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiuInfo
- Publication number
- PL176474B1 PL176474B1 PL94303367A PL30336794A PL176474B1 PL 176474 B1 PL176474 B1 PL 176474B1 PL 94303367 A PL94303367 A PL 94303367A PL 30336794 A PL30336794 A PL 30336794A PL 176474 B1 PL176474 B1 PL 176474B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tramadol
- weight
- amount
- tablets
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims abstract description 54
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 18
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims abstract description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 19
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 claims description 5
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims description 5
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000383675 Trama Species 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 abstract description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 abstract 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 Preparat fa r m a c e u ty c z n y o k o n tr o lo w a n y m u w a ln ia n iu w p o sta ci je d n o ste k d a w k o w a n y c h s ta n o w ia c y c h tab letk i lu b k apsu lki z a w ie r a ja c e sfe r o id y i z a - w ier a ja cy sk la d n ik cz y n n y w p r o w a d z o n y d o m a tr y c y lub p o w le c z o n y na sfe ro id a c h , k tory to p rcp arat je s t o d p o w ie d n i do d a w k o w a n ia d w a razy lu b r a z d z ie n n ie i za p e w n ia u sm ierz en ie b olu w c ia g u 12 lub 2 4 g o d z in , z n a m ie n n y ty r a , z e ja k o sk la d n ik c z y n n y z a w ie r a traniad ol lub j e g o d o p u s z c z a ln a fa r m a c e u ty c z n ie so l w ilo sc i o d 5 0 m g d o 4 0 0 m g w p r z e lic z e n iu n a c h lo r o w o d o r e k tram ad olu , m atryce sta n o w i m a try ca k o n tr o lo w a n e g o u w a ln ia n ia , k tóra sta n o w i je d e n lub w ie c e j n iz je d e n eter c e lu lo z y , za w a rty w ilo sc i m ie d z y 1% a 80 % w a g o w y c h preparatu, i e w e n tu a ln ie za w ie r a je d e n lu b w ie c e j n iz je d e n a lk o h o l a lifa ty c z n y C 1 2 -C 3 6 , z a w a - rty w ilo sc i 0 -6 0 % w a g o w y c h p reparatu , sfe r o id m a p o sta c m a try cy n o r m a ln e g o u w a ln ia n ia za w ie r a ja c e j sk la d n ik c z y n n y lu b o b o je tn e g o rd ze n ia m a ja c e g o p o w lo k e z a w ie r a ja c a sk la d n ik c z y n n y i je s t p o w le c z o n y z e w n e tr z n a p o w lo k a k o n tr o lo w a n e g o u w a ln ia n ia , k tó ra sta n o w i n ie r o z p u sz c z a ln a w w o d z ie c e lu lo z a , ro z p u szc za ln a w w o d z ie h y d r o k s y a lk ilo c e lu lo z a lub p o lim e r a lb o k o p o lim er a k r y lo w y 9 S p o só b w y tw a rz a n ia preparatu fa r m a c e u ty c z n e g o o k o n tro lo w a n y m u w a ln ia n iu w p o sta ci je d n o s te k d a w k o w a n y c h sta n o w ia c y c h ta b le tk i, z n a m ie n n y ty m , z e (a ) g ran u lu je sie m ie s z a n in e z a w ie r a ja c a tram ad ol lu b j e g o d o p u sz c z a ln a fa r m a c e u ty c z n ie s ó l w ilo sc i o d p o w ia d a ja c ej od 5 0 m g d o 4 0 0 m g d la fin a ln ej je d n o stk i d a w k o w a n e j w p r z e lic z e n iu n a c h lo r o w o d o r e k tia m a d o lu , z je d n y m lub w ie c e j n iz je d n y m etere m c e lu lo z y w ilo sc i o d p o w ia d a ja c ej o d 1 % d o 80 % w a - g o w y c h preparatu fin a ln e g o , (b ) ew e n tu a ln ie m ie s z a s ie gran u lk i za w ie r a ja c e eter c e lu lo z y z 0-6 0 % w a g o w y c h w sto su n k u d o preparatu fin a ln e g o jed n e g o lu b w ie c e j n iz j e d n e g o al- k o h o lu a lifa ty c z n e g o C 1 2 -C 3 6 , (c ) k szta ltu je s ie i p rasu je u z y sk a n e gran u lk i z w y tw o r z e n ie m tab letek , z a w ie r a ja c y c h 5 0 m g d o 4 0 0 m g sk la d n ik a c z y n n e g o , (d ) ew e n tu a ln ie p o w le k a s ie o tr z y m a n e tab letk i b lo n a 10 S p o só b w y tw a r z a n ia preparatu fa r m a c e u ty c z n e g o o k o n tro lo w a n y m u w a ln ia n iu w p o sta ci je d n o s te k d a w k o w a n y c h sta n o w ia c y ch ta b letk i, z n a m ie n n y ty r a , z e gran u lu je s ie m ie s z a n in e z a w ie r a ja c a tram ad ol lu b j e g o d o p u sz c z a ln a fa r m a c e u ty c z n ie só l w ilo sc i o d p o w ia d a ja c ej o d 5 0 m g d o 4 0 0 m g w fin a ln ej je d n o - s tc e d a w k o w a n e j w prz e lic z e m u n a c h lo r o w o d o r e k tra m a d o lu , la k to z e 1 je d e n lub w ie c e j n iz je d e n eter c e lu lo z y w ilo sc i o d p o w ia d a ia c e j o d l % d o 8 0 % w a g o - w y c h fin a ln e g o p reparatu, z je d n y m lub w ie c e j n iz je d n y m a lk o h o lem a lifa ty c zn y m C 1 2-C 3 6 , w ilo sc i o d 0 d o 60 % w a g o w y c h fin a ln e g o preparatu i n a step n ie k szta ltu je s ie i prasu je gran u lk i z w y tw o r z e n ie m ta b lete k za w ie ra ja c y ch o d 5 0 m g d o 4 0 0 m g tr a m a d o lu , k tó ra n a step n ie ew e n tu a ln ie p o w le k a s ie b lo n a P L 176474 B 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego oraz sposoby jego wytwarzania. W szczególności, wynalazek dotyczy preparatu o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającego tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól jako składnik czynny.
Tramadol, który ma nazwę chemiczną (±)-trans-2-[(dimetyloamino)metylo]-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol, jest opioidem znieczulającym, aktywnym przy podawaniu doustnym. Preparaty o uwalnianiu tradycyjnym w postaci kapsułek, kropli i czopków, zawierające tramadol, lub dokładniej jego chlorowodorek, dostępne są w handlu od wielu lat do leczenia bólu od umiarkowanego do silnego. Preparaty takie jednakże nie zapewniająkontrolowanego uwalniania tramadolu. Ponadto, mimo długotrwałej obecności tramadolu na rynku, preparaty o kontrolowanym uwalnianiu do podawania doustnego zawierające tramadol jako składnik czynny nie były uprzednio opisane w literaturze.
W europejskim opisie patentowym nr EP 147780 opisano tabletki lub granulki zawierające substancje lecznicze, powlekane poliOik^c^ł^c^lami winylowymi), które miałyby się charakteryzować kontrolowanym uwalnianiem. Tramadol jest jednym z dwustu składników czynnych wymienionych w tej publikacji i jest wymieniony jako niesteroidowy środek przeciwzapalny.
W publikacji tej nie opisano żadnego przykładu preparatu zawierającego chlorowodorek tramadolu ani nie podano charakterystyki uwalniania tramadolu z takiego preparatu. Preparat zawierający tramadol wykonany zgodnie z instrukcjami zawartymi w tym dokumencie w istocie nie posiada przypisywanych właściwości kontrolowanego uwalniania.
Celem wynalazku było uzyskanie preparatu do leczenia bólu o kontrolowanym uwalnianiu tramadolu, odpowiedniego do podawania co co najmniej 12 godzin (np. do podawania co 24 godziny).
Zatem, przedmiotem obecnego wynalazku jest preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, do podawania doustnego.
Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami tramadolu stosowanymi według wynalazku są sole tradycyjnie znane jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Szczególnie korzystny jest chlorowodorek.
Preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zapewnia powolne uwalnianie leku w przedłużonym okresie czasu, dzięki czemu działanie leku jest przedłużone ponad czas osiągany przy tradycyjnym dostarczaniu. Korzystnie, preparat taki utrzymuje stężenie leku we krwi w zakresie terapeutycznym przez 12 godzin lub dłużej.
Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku ma postać jednostek dawkowanych stanowiących tabletki lub kapsułki zawierające sferoidy i zawierających składnik czynny wprowadzony do matrycy lub powleczony na sferoidach, jest odpowiedni do dawkowania dwa razy dziennie lub raz dziennie i zapewnia uśmierzenie bólu przez okres 12 lub 24 godzin.
Zgodnie z wynalazkiem preparat charakteryzuje się tym, że jako składnik czynny zawiera tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości od 50 mg do 400 mg w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, matrycę stanowi matryca kontrolowanego uwalniania, którą stanowi jeden lub więcej niż jeden eter celulozy, zawarty w ilości między 1 % a 80% wagowych preparatu, i ewentualnie zawiera jeden lub więcej niż jeden alkohol alifatyczny C12-C36, zawarty w ilości 0-60% wagowych preparatu, sferoid ma postać matrycy normalnego uwalniania zawierającej składnik czynny lub obojętnego rdzenia mającego powłokę zawierającą składnik czyn4
176 474 ny i jest powleczony zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania, którą stanowi nierozpuszczalna w wodzie celuloza, rozpuszczalna w wodzie hydroksyalkiloceluloza lub polimer albo kopolimer akrylowy.
Zgodnie z wynalazkiem matrycę kontrolowanego uwalniania korzystnie stanowi Cr C6alkiloceluloza, szczególnie korzystnie etyloceluloza.
Korzystnie preparat zawiera od 1 do 20% wagowych jednej lub więcej niż jednej alkilocelulozy.
Preparat korzystnie zawiera 5 do 30% wagowych alkoholu alifatycznego C12·^, zwłaszcza 10-25°% wagowych.
Preparat korzystnie zawiera alkohol alifatyczny wybrany spośród alkoholu laurylowego, alkoholu mirystylowego i alkoholu stearylowego. Alkoholem tłuszczowym może być również na przykład alkohol cetylowy lub alkohol cetostearylowy.
W przypadku gdy preparat według wynalazku ma postać kapsułek zawierających sferoidy, sferoidy zawierają składnik czynny w matrycy normalnego uwalniania i są powleczone zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania, albo w innym wariancie sferoidów składnik czynny jest powleczony na mertnych kulkach (rdzeniach), a kulki obciążone składnikiem czynnym są powleczone zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki, charakteryzujący się tym, że:
(a) granuluje się mieszaninę zawierająca tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości odpowiadającej od 50 mg do 400 mg dla finalnej jednostki dawkowanej w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, z jednym lub więcej niz jednym eterem celulozy w ilości odpowiadającej od 1% do 80% wagowych preparatu finalnego;
(b) ewentualnie miesza się granulki zawierające alkilocelulozę z 0-60% wagowych w stosunku do preparatu finalnegojednego lub więcej niżjednego alkoholu alifatycznego C)2 do C36;
(c) kształtuje się i prasuje uzyskane granulki z wytworzeniem tabletek, zawierających 50 mg do 400 mg składnika czynnego, 1 (d) ewentualnie powleka się tak otrzymane tabletki błoną..
Alternatywny sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki, według wynalazku polega na tym, że granuluje się mieszaninę zawierającą tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości odpowiadającej od 0 mg do 400 mg w finalnej jednostce dawkowanej w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, laktozę i jeden lub więcej niżjeden lub więcej niżjeden eter celulozy w ilości odpowiadającej od 1% do 80% wagowych finalnego preparatu, z jednym lub więcej niż jednym alkoholem alifatycznym Cl2 do C36 w ilości od 0 do 60% wagowych finalnego preparatu i następnie kształtuje się i prasuje granulki z wytworzeniem tabletek zawierających od 50 mg do 400 mg tramadolu, które ewentualnie powleka się błoną.
Obecnie stwierdzono, że przy kontrolowanym uwalnianiu tramadolu przez ponad co najmniej 12 godzinny okres czasu po podaniu doustnym, szybkość uwalniania in vitro korzystnie odpowiada następującemu procentowemu udziałowi uwolnionego tramadolu:
Tabela 1
Czas (godziny) | % Uwolnionego tramadolu |
1 | 2 |
1 | 0-50 |
2 | 0-75 |
4 | 3-95 |
8 | 10-100 |
176 474 cd Tabeli 1
1 | 2 |
12 | 20-100 |
16 | 30-100 |
24 | 50-100 |
36 | >80 |
Inny korzystny preparat szczególnie odpowiednido dwukrotnego podawania dziennie dawki, ma szybkość uwalniania in vitro odpowiadającą następującemu % udziałowi uwalnianego tramadolu.
Tabela 2
Czas (godziny) | % Uwolnionego tramadolu |
1 | 20-50 |
2 | 40-75 |
4 | 60-95 |
8 | 80-100 |
12 | 90-100 |
Jeszcze inny korzystny preparat szczególnie odpowiedni do podawania dawki jeden raz dziennie, ma szybkość uwalniania in vitro odpowiadającą następującemu % udziałowi uwalnianego tramadolu
Tabela 3
Czas (godziny) | % Uwolnionego tramadolu |
1 | 0-50 |
2 | 0-75 |
4 | 10-95 |
8 | 35-100 |
12 | 55-100 |
16 | 70-100 |
24 | >90 |
Jeszcze inny korzystny preparat według wynalazku, również szczególnie odpowiedni do podawania raz dziennie, ma in vitro szybkość uwalniania odpowiadającą następującemu % udziałowi uwolnionego tramadolu.
Tabela 4
Czas (godziny) | % Uwolnionego tiamadolu |
l | 2 |
1 | 0-30 |
2 | 0-40 |
4 | 3-55 |
176 474 cd Tabeli 4
1 | 2 |
8 | 10-65 |
12 | 20-75 |
16 | 30-88 |
24 | 50-100 |
36 | >80 |
Korzystniej preparat do podawania dawki raz dziennie ma zasadniczo następującą szybkość uwalniania in vitro:
Tabela 5
Czas (godziny) | % Uwolnionego tramadolu |
1 | 10-30 |
2 | 17-37 |
4 | 27-47 |
8 | 40-60 |
12 | 49-69 |
16 | 57-77 |
Inna korzystna szybkość rozpuszczania in vitro podczas uwalniania z preparatu o regulowanym uwalnianiu do podawania dwa razy dziennie według wynalazku wynosi pomiędzy 5 a 50% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 1 godzinie, pomiędzy 10 a 75% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 2 godzinach, pomiędzy 20 a 95 (wagowo) tramadolu uwolnionego po 4 godzinach, pomiędzy 40 a 100% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 8 godzinach, ponad 50% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 12 godzinach, ponad 70% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 18 godzinach i ponad 80% (wagowo) tramadolu uwolnionego po 24 godzinach.
Ponadto, korzystnie jest, w przypadku preparatu o regulowanym uwalnianiu do podawania dwa razy dziennie, żeby in vivo po 8 godzinach po podaniu doustnym zaabsorbowane zostało pomiędzy 70 a 96% (wagowo) tramadolu, żeby po 10 godzinach zaabsorbowane zostało pomiędzy 77 a 97% (wagowo) tramadolu i po 12 godzinach pomiędzy 80 a 100% (wagowo) tramadolu.
Preparat według wynalazku odpowiedni do podawania dawki dwa razy dziennie może mieć tmaks 1,5 do 8 godzin, korzystnie 2 do 7 godzin a wartość W50 w zakresie' 7 do 16 godzin
Preparat według wynalazku odpowiedni do podawania dawki raz dziennie może mieć tmaks 3 do 6 godzin, korzystnie 4 do 5 godzin a wartość W50 w zakresie 10 do 33 godzin.
Parametr W50 określa szerokość profilu plazmy przy 50% Cmaks, tj. okresie, przez który stężenia plazmy sąrówne lub wyższe od 50% stężenia szczytowego. Parametr ten jest, oznaczany za pomocą interpolacji liniowej zaobserwowanych danych i oznacza różnicę w czasie pomiędzy pierwszym (lub jedynym) przecięciem krzywej wzrastającej a ostatnim (lub jedynym) przecięciem krzywej opadającej, profilu plazmy.
Wymienione tu szybkości uwalniania in vitro, o ile nie zaznaczono inaczej, uzyskano za pomocą pomiaru metodą łopatkową według Farmakopei Europejskiej przy 100 obrotach na minutę w 900 ml 0,1N kwasu solnego w temperaturze 37°C stosując detekcję UV przy długości fali 270 nm.
Preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku zawiera znieczuleniowo skuteczną ilość tramadolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w zakresie 50-400 mg, zwłaszcza 100,200,300,400 mg (w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu) na jednostkę dawkowaną.
176 474
Składnik czynny w preparacie według wynalazku może dogodnie być włączony do matrycy kontrolowanego uwalniania. Alternatywnie, stosuje się substancje matrycy o normalnym uwalnianiu mające powłoki zapewniające kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego.
Matryca kontrolowanego uwalniania może ewentualnie również zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki tradycyjnie stosowane w farmacji takie jak rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa, pomoce do granulowania, barwniki, aromaty, środki powierzchniowo czynne, regulatory pH, środki przeciw sklejaniu i środki poślizgowe, np. sebacynian dibutylu, wodorotlenek amonu, kwas olejowy i krzemionkę koloidalną.
Preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku może dogodnie być powleczony błoną za pomocą dowolnego materiału powlekającego tworzącego błonę tradycyjnie stosowanego w przemyśle farmaceutycznym. Korzystnie stosuje się wodne powłoki.
Alternatywnie, preparat o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku ma postać kapsułek zawierających sferoidy. Sferoidy zawierają składnik czynny w matrycy normalnego uwalniania i mają powłokę (błonę) o kontrolowanym uwalnianiu. Matrycę normalnego uwalniania stanowi środek sferontzujący.
Środek sferonizujący może być dowolnym odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym materiałem, który może sferonizować składnik aktywny do postaci sferoidów. Korzystnym środkiem sferonizującym jest celuloza mikrokrystaliczna. Jako celulozę mikrokrystalicznąmożna na przykład stosować Avicel PH 101 lub Avicel PH 102 (FMC Corporation).
Sferoidy mogą ewentualnie zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki tradycyjne w farmacji takie jak spoiwa, środki zwiększające masę i barwniki. Odpowiednie spoiwa obejmują rozpuszczalne w wodzie polimery, rozpuszczalne w wodzie hydroksyalkilocelulozy takie jak hydroksypropyloceluloza lub nierozpuszczalne w wodzie polimery (które mogą również przyczyniać się do własności kontrolowanego uwalniania) takie jak polimery lub kopolimery, i akrylowe, na przykład etyloceluloza. Odpowiednie środki zwiększające masę obejmują laktozę.
Sferoidy powlekane są materiałem, który pozwala na uwalnianie składnika aktywnego z regulowaną szybkością w środowisku wodnym. Odpowiednie materiały o regulowanym uwalnianiu obejmują nierozpuszczalne w wodzie woski i polimery takie jak polimetakrylany (na przykład polimery Eudragit) lub nierozpuszczalne w wodzie celulozy, zwłaszcza etylocelulozę. Mogą ewentualnie być włączone polimery rozpuszczalne w wodzie takie jak poliwinylopirolidon lub rozpuszczalne w wodzie celulozy takie jak hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza. Ewentualnie mogą być dodane inne środki rozpuszczalne w wodzie takie jak polisorbat 80 (monooleinian polioksyetyleno-2-sorbitanu).
Preparat o regulowanym uwalnianiu według wynalazku w postaci sferoidów powlekanych błoną kontrolowanego uwalniania może być sporządzony przez·
a) granulowanie mieszaniny zawierającej tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i środek sferonizujący,
b) wytłaczanie granulowanej mieszaniny w celu otrzymania materiału wytłoczonego,
c) sferomzowanie wytłoczonego materiału aż do utworzenia sferoidów, i
d) powleczenie sferoidów powłoką z błony
Alternatywnie składnik czynny powleka się na obojętnych kulkach (rdzeniach) typu nonpareil, a powleczone nim kulki (rdzenie) powleka się błonąz substancji, która pozwala na kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego do środowiska wodnego, takąjak podano powyżej.
Sferoidami w typowy sposób napełnia się typowe kapsułki.
W dalszym aspekcie wynalazek obejmuje sposób wytwarzania preparatu o kontrolowanym uwalnianiu polegający na włączeniu tramadolu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do substancji podstawowej o kontrolowanym uwalnianiu przez:
a) granulowanie mieszaniny zawierającej tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i jeden lub więcej niż jeden eter celulozy,
b) ewentualnie mieszanie granulek zawierających alkilocelulozę z jednym lub kilkoma alkoholami alifatycznymi C12-C36, i ewentualnie
176 474
c) kształtowanie i sprasowanie granulek i ewentualne powleczenie błoną; lub
d) granulowanie mieszaniny zawierającej tramadol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, laktozę i jednąlub więcej alkiloceluloz z jednym lub kilkoma alkoholami alifatycznymi C12-C3t), i ewentualnie
e) kształtowanie i sprasowanie granulek i ewentualne powleczenie błoną.
Zwykle, dla sformowania tabletek według wynalazku, cząstki sporządzone jak opisano powyżej, miesza się z zarobkami do tabletkowania np. z jednąlub kilkoma standardowymi zarobkami takimi jak rozcieńczalniki, środki smarujące, spoiwa, środki wspomagające przesypywanie, środki dezintegrujące, środki powierzchniowo czynne lub rozpuszczalne w wodzie materiały polimeryczne.
Odpowiednimi rozcieńczalnikami są np. celuloza mikrokrystaliczna, laktoza i fosforan dwuwapniowy. Odpowiednimi środkami smarującymi są np. stearynian magnezu i fumaran sodowo stearylowy. Odpowiednimi spoiwami są np. hydroksypropylometyloceluloza, poliwidon i metyloceluloza.
Odpowiednimi środkami dezintegrującymi są skrobia, glikolan sodowo skrobiowy, krospowidon i kroskarmeloza sodowa.
Odpowiednimi środkami powierzchniowo czynnymi sąPoloksamer 188® (kopolimer blokowy poli(oksypropylen (30 moli)-poli(oksyetylen) 75 moli)), polisorbat 80 (monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanu) i laurylosiarczan sodowy. Odpowiednimi środkami wspomagającymi przesypywanie są talk i bezwodna koloidalna krzemionka.
Odpowiednimi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie sąPEG o ciężarze cząsteczkowym w zakresie 1000 do 6000.
W celu wyprodukowania tabletek według wynalazku, granulki wytworzone zgodnie z wynalazkiem miesza się i ewentualnie łączy z pożądanązaróbkąlub zarobkami, i ile sąone stosowane, sposobami tradycyjnymi np. w mieszalniku stożkowym lub skrzyniowym i otrzymaną mieszaninę sprasowuje się zgodnie z tradycyjną technologią tabletkowania za pomocą matrycy o odpowiedniej wielkości. Tabletki można produkować przy użyciu tradycyjnej tabletkarki i w wykonaniu opisanym poniżej tabletki produkuje się w standardowej, z pojedynczą matrycą, tabletkarce obrotowej F3 Manestry lub Kilian RLE 15
Generalnie stwierdzono, ze nawet z wysoce rozpuszczalnym w wodzie środkiem czynnym takim jak tramadol lub jego sól, tabletki sporządzone przez sprasowanie sposobami tradycyjnymi dają bardzo małe szybkości uwalniania składnika aktywnego np. odpowiadające uwalnianiu przez okres dłuższy niż 24 godziny, na przykład 36 godzin. Stwierdzono, że profil krzywej uwalniania może być dopasowany do wymaga wieloma sposobami. Na przykład większa zawartość leku będzie się wiązać ze zwiększonymi szybkościami uwalniania; zastosowanie wyższej zawartości środka powierzchniowo czynnego w tabletkowanym preparacie będzie również wiązać się z wyższą szybkością uwalniania składnika czynnego. Przez regulowanie względnych ilości tych składników, możliwe jest dopasowywanie profilu uwalniania tramadolu lub jego soli.
Dla lepszego zrozumienia wynalazku podano następujące przykłady jedynie w celu jego zilustrowania.
Przykład I. Sporządzono tabletki o następującym składzie:
mg/tabletkę | |
I | 2 |
Chlorowodorek tramadolu | 100 |
Laktoza wg Farm Eur | 68,0 |
Etyloceluloza (Surelease 25% ciał stałych) | 15 |
Oczyszczona woda wg Farm. Eur. | 13,3* |
176 474 cd Tabeli
1 | 2 |
Alkohol cetostearylowy wg. Farm Eur. (wosk Dehydag 0) | 42,00 |
Stearynian magnezu wg Farm. Eur | 2,00 |
Oczyszczony talk wg Farm. Eur | 3,00 |
230,00 |
* Usunięta w trakcie przerobu
Chlorowodorek tramadolu (100 mg) i laktozę (68 mg) zgranulowano, przeniesiono do złoża fluidalnego i spryskano etylocelulozą (15 mg) i wodą. Następnie granulki wysuszono w temperaturze 60°C i przesiano przez 1 mm sito.
Do ogrzanych granulek zawierających tramadol dodano roztopiony alkohol cetostearylowy (42 mg) i całość starannie wymieszano. Pozwolono, aby granulki ochłodziły się i przesiano przez sito 1,6 mm Dodano oczyszczony talk i stearynian magnezu i wymieszano granulki. Granulki następnie sprasowano na tabletki.
Tabletki te powleczono błoną powlekającą o składzie podanym poniżej.
mg/tabletkę | |
_ Hydroksypropylometyloceluloza wg Farm Eur 15 cps(15x!0' Pa s) (Methocel E15) | 0,770 |
Hydroksypropylometyloceluloza wg Farm Eur. 5 cps (15x10 ' Pa s) (Methocel E5) | 3.87 |
Opaspray M-1-7111B 33% ciał stałych) | 2,57 |
Glikol polietylenowy 400 wg USNF | 0.520 |
Oczyszczony talk wg Farm Eui | 0,270 |
Oczyszczona woda wg Farm. Eur | 55,52* |
* Usunięta podczas przerobu
Przykład II. Sporządzono tabletkę o następującym składzie:
mg/tabletkę | |
Chlorowodorek tramadolu | 100,0 |
Laktoza wg Farm. Eur | 58,0 |
Etyloceluloza USNF (Ethocel 45 cp ((15x10 J Pa s)) | 15,0 |
Alkohol cetostearylowy wg Farm Eur (wosk Dehydag 0) | 52.0 |
Stearynian magnezu wg Farm Eur | 2,00 |
Oczyszczony talk wg Farm Eur i 3,00
Mieszaninę chlorowodorku tramadolu (100 mg), laktozy (58 mg) i etylocelulozy (15 mg) granulowano w trakcie dodawania stopionego alkoholu cetostearylowego (52 mg) i całość starannie wymieszano. Pozwolono, aby granulki ochłodziły się i przesiano przez sito 1,6 mm Dodano oczyszczony talk i stearynian magnezu i zmieszano z granulkami. Następnie granulki sprasowano na tabletki, które powleczono błoną powlekającą o składzie podanym w przykładzie I
176 474
Przykład III. Tabletki powlekane błoną sporządzono postępuj ąc tak j ak w przykładzie II, z następujących składników:
mg/tabletkę | |
Chlorowodorek tramadolu | 100,0 |
Laktoza wg Farm. Eur | 70,50 |
Hydroksyetyloceluloza wg Farm. Eur. | 12,50 |
Alkohol cetostearylowy wg Farm. Eur. | 42,00 |
Stearynian magnezu wg Farm. Eur | 2,00 |
Oczyszczony talk wg Farm. Eur. | 3,00 |
Badania rozpuszczania in vitro
Badania rozpuszczania prowadzono na tabletkach sporządzonych w sposób opisany powyżej. Wyniki podano w tabeli 5.
Tabela 5
% wagowy uwolnionego tramadolu | |||
Czas (godziny) | Przykład I | Przykład II* | Przykład III |
1 | 39 | 35 | 43 |
2 | 52 | 47 | 60 |
4 | 67 | 62 | 84 |
8 | 82 | 78 | 97 |
12 | 90 | 86 | - |
* Pomiar wykonano na rdzeniu tabletki
W próbie przeprowadzonej na 12 zdrowych ochotnikach stwierdzono poziomy tramadolu w surowicy po podaniu jednej tabletki według przykładu II przedstawione na fig 1.
Claims (10)
- Zastrzenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki lub kapsułki zawierające sferoidy i zawierający składnik czynny wprowadzony do matrycy lub powleczony na sferoidach, który to preparat jest odpowiedni do dawkowania dwa razy lub raz dziennie i zapewnia uśmierzenie bólu w ciągu 12 lub 24 godzin, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości od 50 mg do 400 mg w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, matrycę stanowi matryca kontrolowanego uwalniania, którą stanowi jeden łub więcej niż jeden eter celulozy', zawarty w ilości między 1% a 80% wagowych preparatu, i ewentualnie zawiera jeden lub więcej niż jeden alkohol alifatyczny C12-C36, zawarty w ilości 0-60% wagowych preparatu, sferoid ma postać matrycy normalnego uwalniania zawierającej składnik czynny lub obojętnego rdzenia mającego powłokę zawierającą składnik czynny i jest powleczony zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania, którą stanowi nierozpuszczalna w wodzie celuloza, rozpuszczalna w wodzie hydroksyalkiloceluloza lub polimer albo kopolimer akrylowy.
- 2 Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako eter celulozy zawiera C^alkilocelulozę.
- 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako C1-C6alkilocelulozę zawiera etylocelulozę.
- 4. Preparat według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że zawiera od 1 do 20% wagowych jednej lub więcej niż jednej alkilocelulozy.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 5 do 30% wagowych alkoholu alifatycznego C2-C36.
- 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera alkohol alifatyczny wybrany spośród alkoholu laurylowego, alkoholu mirystylowego i alkoholu stearylowego.
- 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że sferoidy zawierają matrycę normalnego uwalniania i sąpowleczone zewnętrzną powłokę kontrolowanego uwalniania, którą stanowi etyloceluloza.
- 8. Preparat według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera składnik czynny powleczony na inertnych kulkach a kulki obciążone lekiem sąpowleczone zewnętrzną powłoką kontrolowanego uwalniania.
- 9. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki, znamienny tym, że:(a) granuluje się mieszaninę zawierającą tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości odpowiadającej od 50 mg do 400 mg dla finalnej jednostki dawkowanej w przeliczeniu na chlorowodorek tramadolu, z jednym lub więcej niz jednym eterem celulozy w ilości odpowiadającej od 1% do 80% wagowych preparatu finalnego;(b) ewentualnie miesza się granulki zawierające eter celulozy z 0-60% wagowych w stosunku do preparatu finalnego jednego lub więcej niz jednego alkoholu alifatycznego C!2-C36, (c) kształtuje się i prasuje uzyskane granulki z wytworzeniem tabletek, zawierających 50 mg do 400 mg składnika czynnego, i (d) ewentualnie powleka się otrzymane tabletki błoną.
- 10. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu w postaci jednostek dawkowanych stanowiących tabletki, znamienny tym, że granuluje się mieszaninę zawierającą tramadol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól w ilości odpowiadającej od 50 mg do 400 mg w finalnej jednostce dawkowanej w przeliczeniu na chlorowodorek trama176 474 dołu, laktozę i jeden lub więcej niż jeden eter celulozy w ilości odpowiadającej od 1% do 80% wagowych finalnego preparatu, z jednym lub więcej niż jednym alkoholem alifatycznymC12-C36, w ilości od 0 do 60% wagowych finalnego preparatu i następnie kształtuje się i prasuje granulki z wytworzeniem tabletek zawierających od 50 mg do 400 mg tramadolu, które następnie ewentualnie powleka się błoną.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4315525A DE4315525B4 (de) | 1993-05-10 | 1993-05-10 | Pharmazeutische Zusammensetzung |
GB9404544A GB9404544D0 (en) | 1994-03-09 | 1994-03-09 | Controlled release formulation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL176474B1 true PL176474B1 (pl) | 1999-06-30 |
Family
ID=25925769
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL94303367A PL176474B1 (pl) | 1993-05-10 | 1994-05-09 | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL176474B1 (pl) |
-
1994
- 1994-05-09 PL PL94303367A patent/PL176474B1/pl unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5656295A (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
EP1327445B1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
US6254887B1 (en) | Controlled release tramadol | |
PL216535B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny oraz tabletka | |
US20130011543A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
US20100034876A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
CA2771539A1 (en) | Pharmaceutical compositions with tetrabenzine | |
US20070275065A1 (en) | Controlled release oxycodone compositions | |
JP5881700B2 (ja) | ブロナンセリン経口放出制御型医薬組成物 | |
CA2415154C (en) | Modified release formulations of selective serotonin re-uptake inhibitors | |
WO2011039686A1 (en) | Latrepirdine oral sustained release dosage forms | |
PL207998B1 (pl) | Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu chlorowodorku wenlafaksyny | |
AU782059B2 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
KR20080059212A (ko) | 3-(2-디메틸아미노메틸 사이클로헥실) 페놀 지연 제형 | |
EP2010158B1 (en) | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix | |
IE990406A1 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. | |
PL176474B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu i sposoby wytwarzania preparatu farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu | |
US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist | |
CZ20033294A3 (cs) | Potahovaná tableta s obsahem venlafaxinu nebo jeho solí s řízeným uvolňováním | |
NZ247671A (en) | Pharmaceutical (sustained release) compositions of oxycodone |