JP3250737B2

JP3250737B2 - 放出制御製剤（アルブテロール）

Info

Publication number: JP3250737B2
Application number: JP51763797A
Authority: JP
Inventors: ベイクウォール，アナンド，アール．; マックコール，トロイ，ダブリュ．
Original assignee: ペンウェストファーマシューティカルズカンパニー
Priority date: 1995-11-03
Filing date: 1996-11-04
Publication date: 2002-01-28
Anticipated expiration: 2016-11-04
Also published as: US5958456A; CA2208230A1; MX9704910A; JPH10507210A; CA2208230C; EP0804166A1; ES2366278T3; ATE507820T1; EP2286796A3; EP0804166A4; WO1997016172A1; AU7725396A; US5662933A; DK0804166T3; EP2286796A2; DE69638364D1; KR20000018064A; KR100264024B1; EP0804166B1

Description

【発明の詳細な説明】発明の分野本発明は、広範囲の治療活性を有する薬剤と配合する
ことができ、経口投与のための放出制御固体剤型に整形
できる放出制御製剤（controlled release formulation
s）に関する。

発明の背景放出制御化合物の利点は薬剤学の分野で広く知られて
おり、比較的長期間に渡って薬剤の所望の血液レベルを
維持でき、投与回数を減らすことにより患者のコンプラ
イアンスを上げることができる。これらの利点は、多種
多様の方法により達成されている。例えば、異なるヒド
ロゲルが放出制御薬剤に使用できるとして記載されてお
り、合成品もあるが、ほとんどは半合成または非合成物
質である。合成物質と非合成物質の両方を含むものも２
〜３ある。しかし、これらの系の中には、特殊な方法や
製造装置を必要とするものや、さらに、種々の薬剤放出
の影響を受けやすいものもある。

経口型の放出制御送達系は理想的には、放出速度や放
出特性が、生理学的および時間治療学的要求を満たすこ
とができるように調節可能であるべきである。米国特許
第4,994,276号、5,128,143号、および5,135,757号（こ
れらは参考として本明細書に引用される）では、ヘテロ
分散多糖類（例えば、水性環境中での、キサンタンガム
のようなヘテロ多糖と、ヘテロ多糖と架橋反応すること
ができるローカストビーンガムのような多糖ガムとの組
合せ）の相乗的組合せからなる放出制御賦形剤は、直接
打錠（すなわち、乾式造粒化）、それに続く薬剤と滑沢
性粉末の添加、通常の湿式造粒化、またはこの２つの組
合せにより、経口固体剤型に加工することができると報
告されている。その製剤からの薬剤の放出は零次または
一次反応機構に従って進んだ。

米国特許第4,994,276号、5,128,143号、および5,135,
757号に開示されている放出制御賦形剤は、本発明の譲
受人であるエドワードメンデル社（Edward Mendell C
o.,Inc.）（パターソン（Patterson）、ニューヨーク）
から登録商標「TIMERx」の商品名で販売されている。

欧州特許第234670B号は、キサンタンガムを含有する
放出制御薬剤を記載しており、ここである製剤は、放出
制御担体が15〜50重量部のジメチルシロキサン、30〜10
0重量部の珪酸、30〜100重量部のマンナンもしくはガラ
クタンまたはこれらの混合物、50〜150重量部のキサン
タンおよび５〜75重量部の微粉化海草からなる混合物を
含有する製剤を除いて、キサンタンガムは、製剤の約7.
5重量％〜約28重量％からなっていた。

しかし、これまで、活性な薬剤の放出制御特性を改良
するための、適当な割合のホモ多糖（例えば、キサンタ
ンガム）、ヘテロ多糖（例えば、ローカストビーンガ
ム）の、不活性希釈剤および薬剤学的に許容される疎水
性物質との新規で予想外の組合せを提供する放出制御製
剤については記載されていない。

発明の目的と概要従って本発明の目的は、治療活性を有する薬剤の放出
制御製剤を提供することである。

本発明のさらなる目的は、治療活性を有する薬剤の放
出制御製剤の製造方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、活性薬剤の均等な放出速
度を与える、治療活性を有する薬剤の徐放性経口固体剤
型の製造に使用される放出制御賦形剤を提供することで
ある。

本発明のさらなる目的は、有効量の気管支拡張剤（例
えば、アルブテロール）と組合せた時、過剰の薬剤が初
期に放出されることなく、例えば12または24時間、薬剤
の治療上有効な血中レベルを提供するような薬剤の徐放
性を与えるのに適しており、放出挙動が患者の胃腸管の
内容物により影響されない、放出制御賦形剤を提供する
ことである。

本発明のさらなる目的は、放出制御型の活性薬剤によ
る患者の治療放を提供することである。

前記目的および他の目的は、本発明により達成され、
本発明は、一部、治療上有効量の薬剤からなる放出制御
製剤、およびゲル化剤と膨潤剤（例えば、ホモ多糖、ヘ
テロ多糖、不活性希釈剤）からなる放出制御賦形剤に関
する。

本発明の好適な実施態様において、ヘテロ多糖ガム対
ホモ多糖ガムの比率は、約1:3〜約3:1である。さらに好
ましくは、比率は約1:1である。ヘテロ多糖ガムとして
はキサンタンガム、ホモ多糖ガムとしてはローカストビ
ーンガムが好ましい。

本発明はまた、ヒト患者で治療効果を示すのに必要な
量の、アルブテロールまたはその塩もしくは誘導体の徐
放性経口固体剤型に関する。アルブテロールは、例えば
全製剤の約２〜約50重量％、好ましくは全製剤の約１〜
約10重量％、さらに好ましくは約１〜約６重量％で存在
する。

この剤型は、不活性希釈剤対ゲル化剤の比率が約1:8
〜約8:1であるように、不活性な薬剤希釈剤を含有す
る。好ましくは希釈剤は、薬剤学的に許容される糖、多
価アルコール、すでに工業的に生産されている直接打錠
希釈剤、およびこれらの任意のものの混合物よりなる群
からのものである。希釈剤はまた、ショ糖、デキストロ
ース、乳糖、微結晶セルロース、果糖、キシリトール、
ソルビトール、デンプンのような糖、およびこれらの混
合物でもよい。

この剤型は随時、薬剤学的に許容される疎水性物質を
含有する。いずれの薬剤学的に許容される疎水性物質も
適切に使用できる。適切な疎水性物質としては、カルボ
キシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、フタ
ル酸酢酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、エチルセルロース、アクリル酸およびメ
タクリル酸エステルの共重合体、蝋、シェラック、ゼイ
ン、水素化植物油、およびこれらの任意の混合物があ
る。好ましくは、疎水性物質は、セルロースエーテル、
セルロースエステルおよびアルキルセルロース（例え
ば、エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロー
ス）から選択される。疎水性物質は、環境液体に接触し
た時にゲル化剤の水和を遅らせるのに有効な量でこの剤
型中に含有されていてもよい。

疎水性物質は、好ましくは、固体剤型の約１〜90重量
％の範囲の量で存在し、また固体剤型の約25〜50重量％
の範囲の量で存在してもよい。

薬剤は、経口投与放出制御型が好ましい任意の薬剤で
よい。好ましくは、製剤は薬剤学的有効量のアルブテロ
ールまたはその塩もしくは誘導体を含有するように調製
される。

放出制御固体剤型は、従来の任意の経口投与剤型で調
製され、顆粒型および、包含される治療活性薬剤の有効
な量を提供するのに充分な量の顆粒を含有するゼラチン
カプセル中で投与される顆粒型としての錠剤を含む。錠
剤剤型では、錠剤表面の少なくとも１部を、重量が約１
〜約20重量％増加するように疎水性物質で任意にコーテ
ィングしてもよい。さらに、顆粒剤型は、重量が約１〜
約20重量％増加するように疎水性コーティング物質で任
意にコーティングしてもよい。疎水性物質は、例えばセ
ルロースエーテル、セルロースエステルおよびアルキル
セルロースから選択することができる。疎水性物質は、
錠剤化の工程の前、その間またはその後に、任意に添加
できる。さらに、活性薬剤の早期放出が必要な場合は、
コーティングは、早期放出外層中で総活性薬剤量の約10
〜約40％を含有するように任意に製剤化できる。

本発明はまた、12〜約24時間患者を治療するのに有効
な量の活性薬剤を提供するような、上述の放出制御固体
剤型の製造方法に関する。本方法は、環境液体に接触し
た時にヘテロ多糖ガムを架橋することができるホモ多糖
ガムと、前記ヘテロ多糖ガムからなる約10〜約99重量％
のゲル化剤（該ヘテロ多糖ガムと該ホモ多糖ガムの比率
は、約1:3〜約3:1である）、約０〜約89重量％の不活性
薬剤希釈剤、および任意に、約１〜90重量％の薬剤学的
に許容される疎水性物質、からなる徐放性賦形剤を製造
する工程；および、ゲルマトリックスが生成するよう
に、薬剤対ゲル化剤の比率が約1:3〜約1:8となる最終生
成物を与えるために有効な量の薬剤を与える工程からな
る。

添加される薬剤は、好ましくは、例えば、全製剤の約
２〜約50重量％、好ましくは全製剤の約１〜約10重量
％、より好ましくは約１〜約６重量％の量のアルブテロ
ールまたはその塩もしくは誘導体である。

得られる徐放性賦形剤の混合物は、好ましくは、約10
〜約75％のゲル化剤、約０〜約90％の疎水性物質、およ
び約30〜約75％の不活性希釈剤を含有する。次に、剤型
を錠剤化し、薬剤学的に許容される疎水性物質で顆粒化
するか、またはゼラチンカプセル中に入れられる。錠剤
は、重量が約１〜約20％増加するように疎水性物質でコ
ーティングしてもよい。

好ましくは、薬剤は、少なくとも24時間に渡って前記
薬剤の治療上有効な血中レベルを提供するのに有効な量
の、アルブテロールまたはその塩もしくは誘導体であ
る。

本発明はさらに、患者に徐放性アルブテロール錠剤を
経口投与して、少なくとも約24時間に渡って前記薬剤の
治療上有効な血中レベルを提供することからなる、患者
の治療方法に関する。

「徐放性」とは本発明の目的において、薬剤の治療上
有効な血中レベル（しかし、毒性レベルより低い）が長
時間に渡って維持されるように、制御された速度で、製
剤から治療活性薬剤が放出される（例えば、24時間剤型
を提供する）ことを意味する。

「環境液体」という用語は本発明の目的において、イ
ンビトロの溶解試験で使用される水溶液、または胃腸管
液を意味する。

本発明の１つの態様において、特定の薬物動態特性を
有する製剤が提供される。例えば、本発明は、患者に経
口投与された時、無限大まで計算した曲線下の面積
（「AUC_∞」が約89〜約150（ng−時間/ml）、またはさ
らには約112〜約129（ng−時間/ml）を有する薬剤血漿
濃度−時間曲線を与える、経口投与に適した製剤を提供
する。さらに、本発明の製剤は、例えば約57〜約157（n
g−時間/ml）（絶食患者）または約75〜約162（ng−時
間/ml）（摂食患者）の範囲のAUC_∞を与えることができ
る。

さらに、例えば、約７〜約12ng/mlまたはさらには約
9.5〜約12ng/mlの範囲の平均ピーク血漿濃度（Cmax）が
提供される。さらに、本発明の製剤は、例えば約4.5〜
約19ng/ml（絶食患者）または約６〜約16ng/ml（摂食患
者）の範囲のCmaxを与えることができる。

さらに他の例においては、約３〜約10時間またはさら
には約3.5〜約８時間の範囲の、平均ピーク血漿濃度到
達時間（Tmax）が提供される。さらに、本発明の製剤
は、例えば約３〜約６時間（絶食患者）または約３〜約
８時間（摂食患者）の範囲のTmaxを与えることができ
る。

さらなる例において、本発明の製剤は、例えば約0.50
〜約0.70の範囲のAUC_∞（絶食患者）対AUC_∞（摂食患
者）比を与える。

さらに本製剤は、例えば約0.90〜約1.10のCmax（絶食
患者）/Cmax（摂食患者）を与える。

図面の簡単な説明図１は、表14と表15（実施例10）に記載のように製剤
化したアルブテロール含有錠剤の、pHを変化させて消化
管経路を刺激し50rpmで攪拌してII型溶解として行なっ
た溶解特性を示す。

図２は、表14と表15（実施例10）に記載のように製剤
化したアルブテロール含有錠剤の、pHを変化させて消化
管経路を刺激し15rpmで攪拌してIII型溶解として行なっ
た溶解特性を示す。

図３は、表14と表15（実施例10）に記載のように製剤
化したアルブテロール含有錠剤の経口摂取により提供さ
れるアルブテロール血漿特性を示す：黒丸は、摂食患者
の血漿特性の曲線を示し、白丸は絶食患者の血漿特性の
曲線を示す。

詳細な説明米国特許第4,994,276号、5,128,143号、および5,135,
757号（この開示内容は、参考として本明細書に引用さ
れる）に報告されているように、ヘテロ分散賦形剤は、
相乗効果（例えば、２つまたはそれ以上の多糖ガムの組
合せは、各ガムが単独で予測されるより高い粘性と早い
水和が得られ、得られるゲルは形成がより早くより強固
である）を示すヘテロ多糖とホモ多糖両方のゲル化剤か
らなる。

本発明において、ゲル化剤（ヘテロ分散多糖、例えば
キサンタンガムおよびローカストビーンガム）からのみ
なる徐放性賦形剤は、製剤が使用される環境の液体（例
えば、水溶液または胃腸管液）に接触する場合に、12ま
たは24時間に渡って製剤を提供する、活性薬物の適切な
徐放性を与えるには充分ではない可能性があることがわ
かった。

ある実施態様において、本発明は、徐放性賦形剤と薬
物とを混合し錠剤化する前に、薬剤学的に許容される疎
水性物質の溶液または分散物で徐放性賦形剤を顆粒化す
ることにより、薬剤は、長時間（例えば、約12〜約24時
間）に渡って治療上有効な血中レベルを与えるという、
驚くべき発見に関連する。この疎水性物質は、徐放性賦
形剤の約０〜約90重量％の範囲で存在し、好ましい実施
態様においては、徐放性賦形剤の約１〜20重量％または
約25〜約75重量％の範囲で存在する。

徐放性賦形剤は、薬剤学的に許容される疎水性物質
（例えば、アルキルセルロース、セルロースエーテル、
セルロースエステル）で顆粒化することができる。特
に、疎水性物質は、カルボキシメチルセルロース（「CM
C］）、フタル酸酢酸セルロース（「CAP」）、フタル酸
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「HPMCP」）、
またはフタル酸酢酸ポリビニル（「PVAP」）のような酢
酸ポリビニル、のようなアルキルセルロースでよい。

本発明の好適な実施態様において、徐放性賦形剤はゲ
ル化剤と不活性希釈剤を混合することにより調製する。
ゲル化剤は、好ましくは、例えば徐放性賦形剤の約10〜
約75％の範囲である。次に、該混合物を、ゲル化剤の水
和を遅らせるのに有効な量の疎水性物質の溶液または分
散物で、親水性マトリックスを破壊せずに顆粒化する。
次に薬剤を添加し、得られる混合物を錠剤化する。

次に本発明の別の好適な実施態様において、前述のよ
うに調製された錠剤を、重量が約１〜約20重量％増加す
るように疎水性物質でコーティングする。疎水性物質
は、例えばエチルセルロースの水分散物（「アクアコー
ト（Aquacoat」）（登録商標）としてFMCから、または
（［シュアリース（Surelease）」（登録商標）としてC
olorconから販売されている）のようなアルキルセルロ
ースでよい。

本発明で使用される「ヘテロ多糖」という用語は、２
種またはそれ以上の糖ユニットを有する水溶性多糖とし
て定義され、ヘテロ多糖は分岐またはらせん構造を有
し、優れた水吸上特および優れた増粘特性を有する。

特に好ましいヘテロ多糖は、キサンタンガムであり、
これは高分子量（＞10⁶）のヘテロ多糖である。他の好
適なヘテロ多糖としては、キサンタンガムの誘導体、例
えば脱アシル化キサンタンガム、カルボキシメチルエー
テル、およびプロピレングリコールエステルがある。

ヘテロ多糖と架橋することができる、本発明で使用さ
れるホモ多糖ガムとしては、ガラクトマンナン、すなわ
ちマンノースとガラクトースのみからなる多糖がある。
無置換マンノース領域の比率が高いラあマンナンは、ヘ
テロ多糖とより相互作用しやすいことがわかっている。
ガラクトースに対するマンノースの比率が高いローカス
トビーンガムは、他のガラクトマンナン（例えば、グア
ーやヒドロキシプロピルグアー）に比較して、特に好ま
しい。

本発明の製剤の放出制御特性は、ヘテロ多糖ガム物質
対ホモ多糖ガム物質の比が約1:1の時に最適となるが、
ヘテロ分散多糖物質の約20〜約80重量％またはそれ以上
の量のヘテロ多糖ガムを用いても、許容可能なゆっくり
した放出生成物が得られる。水溶液に接触した時に相乗
効果を示すことが知られている任意のホモ多糖ガムの組
合せが、本発明において使用できる。また本発明のガム
の組合せに関して存在する型の相乗効果は、２つのホモ
多糖または２つのヘテロ多糖の間で起こってもよい。本
発明で使用される他の許容可能なゲル化剤としては、当
該技術分野で周知のゲル化剤がある。例としては、アル
ギン酸塩、カラゲーナン、ペクチン、グアーガム、キサ
ンタンガム、修飾デンプン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、メチルセルロースのような植物ガム、およ
びカルボキシメチルセルロースナトリウムやヒドロキシ
プロピルセルロースのような他のセルロース性物質があ
る。このリストは排除的なものではない。

キサンタンガムとローカストビーンガム（他のホモ多
糖ガムを含有してもしなくてもよい）の組合せは、特に
好ましいゲル化剤である。キサンタンガムのような本発
明の賦形剤からなるいくつかの成分についての化学的考
察によれば、賦形剤は薬剤の溶解度に対して実質的に非
感受性であり、同様に消化管の長さに沿ったpHの変化に
対して非感受性である自己緩衝物質であると考えられ
る。

徐放性賦形剤の不活性な薬剤希釈剤（すなわち、充填
剤）は、好ましくは薬剤学的に許容される糖（単糖、二
糖を含む）、または多価アルコール、すでに工業的に生
産されている直接打錠希釈剤、および／またはこれらの
任意の混合物からなる。適切な不活性薬剤充填剤として
は、ショ糖、デキストロース、乳糖、微結晶セルロー
ス、果糖、キシリトール、ソルビトール、デンプン、こ
れらの混合物などがある。しかし、乳糖、デキストロー
ス、ショ糖またはこれらの混合物のような可溶性薬剤充
填剤が使用されることが好ましい。混合物が湿潤造粒工
程無しで製造され、最終生成物が錠剤化される場合は、
不活性希釈剤のすべてまたは一部が、すでに工業的に生
産されている直接打錠希釈剤からなることが好ましい。
このような直接打錠希釈剤は、薬剤学の分野で広く用い
られており、様々な市販品を手に入れることができる。
このようなすでに工業的に生産されている直接打錠希釈
剤の例としては、エムコセル（Emcocel）（登録商標）
（微結晶セルロース、N.F.）、エムデックス（Emdex）
（登録商標）（デキストレート（dextrates）、N.
F.）、およびタブ−ファイン（Tab−Fine）（登録商
標）（ショ糖、果糖、およびデキストロースなどの多く
の直接打錠糖）があり、そのすべてはEdward Mendell C
o.,Inc.（パターソン（Patterson）、ニューヨーク）か
ら販売されている。他の直接打錠希釈剤としては、Shef
field Chemical（ユニオン（Union）、ニュージャージ
ー州07083）から販売されている無水乳糖（乳糖N.F.、
無水直接錠剤化）;Degussa（Ｄ−600、フランクフルト
（マイン）、ドイツ）から販売されているエルセムス
（Elcems）（登録商標）Ｇ−250（粉末セルロース、N.
F.）;Grain Processing Corp.（ムスカチン（Muscatin
e）、アイオワ州52761）から販売されているマルトリン
（Maltrin）（登録商標）（凝集したマルトデキストリ
ン）;Roquette Corp.（5thアベニュー645、ニューヨー
ク、ニューヨーク州10022）から販売されているネオソ
ルブ60（Neosorb 60）（登録商標）（ソルビトール、N.
F.、直接打錠）;Ingredient Technology,Inc.（ペンサ
ウケン（Pennsauken）、ニュージャージー州08110）か
ら販売されているヌ−タブ（Nu−Tab）（登録商標）
（打錠可能な糖、N.F.）;GAF Corp.（ニューヨーク、ニ
ューヨーク州10020）から販売されているポリプラスド
ン（Polyplasdone）XL（登録商標）（クロスポビドン
（Crospovidone）、N.F.、架橋ポリビニルピロリド
ン）;Generichem Corp.（リトルフォールズ（Little Fa
lls）、ニュージャージー州07424）から販売されている
プリモジェル（Primojel）（登録商標）（グリコール酸
ナトリウムデンプン、N.F.、カルボキシメチルデンプ
ン）;Edward Mendell Co.,Inc.（カーメル（Carmel）、
ニューヨーク州10512）から販売されているソルカフロ
ック（Solka Floc）（登録商標）（セルロースフロッ
ク）;Foremost Whey Products（バラブー（Baraboo）、
ウィスコンシン州53913）とDMV Corp.（ベーゲル（Vehg
el）、オランダ）から販売されているファーストフロー
ラクトース（Fast−Flo Factose）（登録商標）（乳
糖、N.F.、噴霧乾燥）；およびColorcon Inc.（ウェス
トポイント、ペンシルバニア州19486）から販売されて
いるSta−Rx1500（登録商標）（デンプン1500）（予め
ゼラチン化したデンプン、N.F.、打錠可能）がある。し
かし、可溶性の薬剤充填剤（例えば、乳糖、デキストロ
ース、ショ糖、またはこれらの混合物）の使用が好まし
い。

本発明のある実施態様において、徐放性賦形剤は、ヘ
テロ多糖ガムとホモ多糖ガムからなる約10〜約99重量％
のゲル化剤、および約０〜約89重量％の不活性薬剤希釈
剤からなる。他の実施態様において、徐放性賦形剤は、
約10〜約75％のゲル化剤、および約30〜約75％の不活性
希釈剤からなる。さらに別の実施態様において、徐放性
賦形剤は約30〜約75％のゲル化剤、および約15〜約65％
の不活性希釈剤からなる。

本発明の徐放性賦形剤はさらに、親水性マトリックス
を破壊せずにガムの水和を遅らせる疎水性物質を取り込
むことにより改変することができる。これは、本発明の
好適な実施態様では、薬剤の取り込みの前に、疎水性物
質の溶解または分散とともに徐放性賦形剤を顆粒化する
ことにより行われる。疎水性物質は、エチルセルロース
やカルボキシメチルセルロース（「CMC］）のようなア
ルキルセルロース、他の疎水性セルロース性物質、アク
リル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、
アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルの共重
合体、ゼイン、蝋、他の疎水性セルロース性物質、フタ
ル酸酢酸セルロース（「CAP］）、フタル酸ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（「HPMCP」）、またはフタ
ル酸酢酸ポリビニル（「PVAP」）のような酢酸ポリビニ
ルポリマー、水素化植物油、および当業者に公知の他の
薬剤学的に許容される疎水性物質から選択できる。徐放
性賦形剤に導入される疎水性物質の量は、環境液体に接
触した時に形成される親水性マトリックスを破壊せずに
ガムの水和を遅らせるのに有効な量である。

本発明のある好適な実施態様において、疎水性物質は
約１〜約20重量％の量で徐放性賦形剤中に含有される。
疎水性物質の溶媒は、水性溶媒もしくは有機溶媒、また
はこれらの混合物でもよい。

市販のアルキルセルロースの例としては、アクアコー
ト（Aquacoat）（登録商標）（FMCが販売しているエチ
ルセルロースの水性分散物）、またはシュアリース（Su
release）（登録商標）（Colorconが販売しているエチ
ルセルロースの水性分散物）がある。疎水性物質として
の使用に適した市販のアクリルポリマーの例としては、
ユードラギット（Eudragit）（登録商標）RSおよびRL
（四級アンモニウム化合物含量が低い（例えば、1:20ま
たは1:40）アクリル酸およびメタクリル酸エステルの共
重合体）がある。

本発明の徐放性賦形剤がいったん調製されれば、次に
例えば高剪断ミキサー中でこれを薬剤と配合することが
できる。１つの実施態様において、製剤は、成分（例え
ば、ヘテロ多糖、ホモ多糖、不活性充填剤、および疎水
性物質）を乾燥配合して、次に随時適量の水を添加し
て、配合を続け、次に流動床乾燥機中で乾式造粒を行
い、続いて得られる顆粒生成物を粉砕することにより調
製できる。

本発明では、様々な治療活性物質が使用できる。本発
明の組成物に使用できる治療活性物質（例えば、薬剤）
としては、水溶性のものから水不溶性のものまでの薬物
がある。このような治療活性物質の例としては、抗ヒス
タミン薬（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒド
ラミン、クロルフェニラミン、およびマレイン酸ｄ−ク
ロルフェニラミン）、鎮痛薬（例えば、アスピリン、コ
デイン、モルヒネ、ジヒドロモルホン、オキシコドン、
など）、非ステロイド抗炎症薬（例えば、ナプロキシ
ン、ジクロフェナック、インドメタシン、イブプロフェ
ン、スリンダック）、制吐薬（例えば、メトクロプラミ
ド）、抗てんかん薬（例えば、フェニトイン、メプロバ
メート、およびニトラゼパム）、血管拡張薬（例えば、
ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカラ
ジリン）、鎮咳薬と去痰薬（例えば、リン酸コデイ
ン）、抗喘息薬（例えば、テオフィリン）、制酸薬、鎮
痙薬（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病
薬（例えば、インスリン）、利尿薬（例えば、エタクリ
ン酸、ベンドロフルアジド）、抗低血圧薬（例えば、プ
ロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧薬（例えば、
クロニジン、メチルドーパ）、気管支拡張薬（例えば、
アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコルチ
ゾン、トリアムシノロン、プレドニソン）、抗生物質
（例えば、テトラサイクリン）、抗痔薬、催眠薬、向精
神薬、下痢止め薬、粘液溶解薬、鎮静薬、うっ血除去
薬、緩下薬、ビタミン、興奮薬（フェニルプロパノール
アミンのような食欲抑制薬を含む）がある。上記リスト
は、排除的なものではない。

好適な実施態様において、治療活性物質は、交感神経
作用薬、例えば塩酸ドブタミン、塩酸ドパミン、硫酸エ
フェドリン、エピネフリン、塩酸フェンフルラミン、イ
ソエタリン、イソプロテレノール、硫酸メフェンテルミ
ン、硫酸メタプロテレノール、二酒石酸メタラミノー
ル、塩酸メトキサミン、二酒石酸ノルエピネフリン、塩
酸フェニルエフリン、塩フェニルプロパノールアミン、
シュードエフェドリン、塩酸リトドリン、硫酸テルブタ
リン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリプロリジン及びシ
ュードエフェドリン、塩酸キシロメタゾリン、イソプロ
テレノール及びドブタミン、並びにβ２選択性アドレナ
リン作用性アゴニスト、例えば、テルブタリン、アルブ
テロール、イソエタリン、ピルブテロールおよびビトル
テロールがある（グッドマンとギルマンの治療薬の薬学
的基礎（GOODMAN AND GILMAN'S,THE PHARMACOLOGICAL B
ASIS OF THERAPEUTICS）、第８版、この開示内容は参考
のため本明細書に引用される）。

一般的に任意の香味添加物、例えば「食品加工で使用
される化学物質」（Chemicals Used in Food Processin
g）、1274出版、米国立科学アカデミー、63−258頁、
（参考として本明細書に引用される）に記載の食品添加
物が使用できる。一般的に、最終生成物は、約0.1重量
％〜約５重量％の香味剤を含有してもよい。

本発明の錠剤はまた、有効量の着色物質（例えば、二
酸化チタン、F.D.＆C.およびD.＆C.色素；カーク−オス
マー化学技術百科事典（Kirk−Othmer Encyclopedia of
Chemical Technology）、第５巻、857−884頁を参照、
参考として本明細書に引用される）、安定剤、結合剤、
臭い制御物質、および保存剤を含んでいてもよい。

あるいは、本発明の製剤は、打錠されない形で他に応
用することができる。例えば、顆粒は、活性成分と混合
し、次に混合物をカプセルに充填する。顆粒をさらに、
錠剤に典型的に関連する形以外の形に成形する。例え
ば、顆粒を活性成分とともに、使用する環境の特定の部
位（例えば、移植物）に一致するように成形する。この
ような利用はすべて、当業者が理解できるものであり、
それらは添付の請求の範囲の範囲に包含される。

疎水性物質（例えば、疎水性ポリマー）は、有機溶媒
に溶解させるか、または水溶液中に分散させる。次に疎
水性物質は、薬剤／徐放性賦形剤の顆粒をコーティング
するのに使用される。顆粒は、重量が例えば約１〜約20
％、好ましくは約５〜約10％増加するように疎水性物質
でコーティングしてもよい。次に顆粒を好ましくは乾燥
させる。次に顆粒をさらに、例えば得られる顆粒を適当
なサイズの錠剤に打錠し、ゼラチンカプセルを適当量の
顆粒（顆粒の打錠有りまたは無しで）で充填して適当な
経口剤型に製剤化され、および当業者に公知の他の経口
剤型の製造に使用される。この実施態様は、製剤が使用
される環境液体に接触する（例えば、インビトロ溶解ま
たは胃腸管内での溶解）時、溶解の初期に放出される薬
剤の量を減少させるのに特に有用である。

一般的に受け入れられている薬剤滑沢剤（カルシウム
またはマグネシウム石鹸など）の有効量を、薬剤が加え
られる時または前期剤型に打錠される前に加えられる上
記賦形剤成分に、加えることができる。適切な滑沢剤の
例は、固体剤型の約0.5〜約３重量％のステアリン酸マ
グネシウムである。特に好適な滑沢剤は、ステアリルフ
マル酸ナトリウムNF（Edward Mendell Co.,Inc.から商
品名「プルブ」（Pruv）（登録商標）で販売されてい
る）である。

本発明の徐放性賦形剤は、ある範囲の異なる粒子サイ
ズ分布にわたって均一な充填特性を有し、直接打錠を用
いて次に薬剤と滑沢剤粉末を加えるか、または通常の湿
式造粒法により、最終剤型（例えば、錠剤）に加工する
ことができる。

本発明に従って調製される特定の賦形剤システムの性
質および特性は、ポリマー溶解性、ガラス転移温度など
の面で、一部はホモ多糖成分およびヘテロ多糖成分の各
特性に依存し、並びに溶解液−賦形剤相互作用の修飾に
おける異なるホモ多糖とヘテロ多糖の間の相乗作用、お
よびホモ多糖やヘテロ多糖の不活性な糖成分の間の相乗
作用に依存する。

ゲル化剤（すなわち、キサンタンガムとローカストビ
ーンガムとの混合物）と不活性希釈剤の組合せは、即使
用できる生成物を与え、ここでは配合者は、目的の活性
薬剤と任意の滑沢剤とを賦形剤と配合し、次に混合物を
打錠して徐放性錠剤を形成するだけでよい。賦形剤は、
ガムと可溶性賦形剤（例えば、打錠可能なショ糖、乳糖
またはデキストロース）の物理的混合物とを含んでいて
もよいが、ガムを単純（すなわち、結晶性）ショ糖、乳
糖、デキストロースなどで顆粒化または凝集させて賦形
剤を形成することが好ましい。顆粒型は、流れと圧縮性
について最適化できる；錠剤化でき、カプセル化でき、
押し出しができ、そして活性薬剤とともに球状化してペ
レットを形成できるなどという、いくつかの利点を有す
る。

本発明に従って調製される医薬賦形剤は、いかなる凝
集法に従って調製されてもよく、これにより許容される
賦形剤産物を得ることができる。乾式造粒法では、賦形
剤、すなわち所望量のヘテロ多糖ガム、ホモ多糖ガム、
および不活性希釈剤は、次に活性薬剤と混合され、そし
て次に圧縮により（水または他の溶媒の添加無しで）錠
剤などに形成される。

湿式造粒法では、所望量のヘテロ多糖ガム、ホモ多糖
ガム、および不活性希釈剤を一緒に混合し、次に水、プ
ロピレングリコール、グリセロール、アルコールなどの
湿潤剤を加えて、湿潤塊を調製する。次にこの湿潤塊を
乾燥させる。乾燥させた塊を次に、通常の装置で粉砕し
て顆粒にする。従って賦形剤生成物は即に使用できる。

徐放性賦形剤は、易流動性で直接打錠可能である。従
って、賦形剤は所望の比率で治療活性を有する薬剤およ
び任意の滑沢剤と混合することができる（乾式造粒
法）。あるいは、賦形剤のすべてまたは一部を活性成分
と湿式造粒法に付し、次に錠剤にする。製造される最終
生成物が錠剤の場合、完全な混合物は錠剤の均一なバッ
チを製造するのに充分な量で、通常の製造規模の錠剤成
型機中でふつうの圧縮圧（すなわち、約2000〜1600ポン
ド／平方インチ）で錠剤化される。しかし、胃液に接触
した時に水和が困難になるほど混合物を圧縮してはなら
ない。

錠剤製造の方法としての直接打錠法の１つの限界は、
錠剤のサイズである。活性（薬剤）量が多い場合、薬剤
配合者は、湿式造粒法を選択して活性薬剤と他の賦形剤
を顆粒化して、よりコンパクトな錠剤を製造できる。湿
式造粒法の工程が錠剤の所望の物理的性質にある程度寄
与するため、通常、湿式造粒法に必要な充填剤／結合剤
または賦形剤の量は、直接打錠法のそれより少ない。

丸錠剤の平均錠剤サイズは、好ましくは約300mg〜750
mgで、カプセル型錠剤については、約750mg〜1000mgで
ある。

本発明の顆粒化賦形剤の平均粒子サイズは、約50ミク
ロン〜約400ミクロンであり、好ましくは約185ミクロン
〜約265ミクロンである。顆粒化の粒子サイズは決定的
に重要ではなく、重要なパラメータは、顆粒の平均粒子
サイズであり、薬学的に許容される錠剤を形成する直接
打錠賦形剤の形成を可能にしなければならない。本発明
の造粒の所望のタップ密度およびバルク密度は、通常約
0.3〜約0.8g/mlであり、平均密度は約0.5〜約0.7g/mlで
ある。最適の結果を得るには、本発明の造粒法により形
成される錠剤は、約６〜約8kg硬度である。本発明に従
って調製される顆粒の平均流速は、約25〜約40g/秒であ
る。回転錠剤機を用いて打錠された錠剤は、不活性な糖
成分にほとんど依存しない強度的特徴を有することがわ
かっている。主に錠剤表面の走査電子顕微鏡写真によ
り、圧縮時の広範なプラスチックの変形が錠剤表面と割
れ目の表面の両方で見られ、初期の溶媒の浸入および溶
液の浸出が起きる表面孔の証拠も示される。

本発明のある実施態様において、錠剤は、12または24
時間製剤が得られるような薬剤の放出を与えることがで
きる製剤にするために、充分な量の疎水性物質（例え
ば、疎水性ポリマー）でコーティングされる。錠剤コー
ティングに含有される疎水性物質は、徐放性賦形剤とと
もに任意に造粒される疎水性物質と比較して同じかまた
は異なる疎水性物質である。

本発明の別の実施態様において、錠剤コーティング
は、疎水性物質コーティングに加えてまたはその代わり
に腸溶コーティング物質を含んでいてもよい。適当な腸
溶ポリマーの例としては、フタル酸酢酸セルロース、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸
酢酸ポリビニル、メタクリル酸共重合体、シェラック、
コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セ
ルローストリメリテート、およびこれらの任意の混合物
がある。適当な市販の腸溶物質の例には、商品名ユード
ラギット（Eudragit）（登録商標）L100−555がある。

別の実施態様において、剤型は、上記コーティングに
加えてまたはその代わりに親水性コーティングを有する
コーティングでもよい。このような親水性コーティング
に使用される適当な物質の例としては、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（例えば、オパドライ（Opadry）
（登録商標）、コロルコン社（Colorcon Inc.）（ウェ
ストポイント、ペンシルバニア州）から販売されてい
る）がある。

このコーティングは、当業者に公知の任意の薬学的に
許容される方法で行われる。例えばある実施態様では、
コーティングは流動床を介してまたはコーティングパン
中で行われる。例えば、コーティングされた錠剤は、約
60〜70℃で約３〜４時間コーティングパン中で行われ
る。疎水性物質または腸溶コーティングのための溶媒
は、有機溶媒、水性溶媒、または有機溶媒と水性溶媒の
混合物でもよい。有機溶媒としては、例えばイソプロピ
ルアルコール、エタノールなどが挙げられ、水を含んで
いても含んでいなくてもよい。

本発明の別の実施態様において、本発明により製造さ
れる錠剤に支持プラットフォーム（support platform）
が使用される。適当な支持プラットフォームは当業者に
公知である。適当な支持プラットフォームの例は、例え
ば米国特許第4,839,177号に記載されている（これは、
参考として本明細書に組み込まれる）。この特許では、
支持プラットフォームは錠剤を部分的にコーティング
し、かつ水性液体に不溶性のポリマー物質よりなる。支
持プラットフォームは例えば、治療活性を有する薬剤の
移動中の不浸透性を維持するように設計される。支持プ
ラットフォームの錠剤への使用は、例えば、支持プラッ
トフォームを含有するポリマー物質の錠剤表面のすべて
または一部への噴霧コーティング、または疎水性物質の
溶液への錠剤の浸漬により、錠剤表面の部分への圧縮コ
ーティングを経て行われる。

支持プラットフォームの厚さは、圧縮により使用され
る場合は約2mmで、噴霧コーティングまたは浸漬コーテ
ィングにより適用される場合は約10μｌである。一般
に、疎水性物質または腸溶コーティングが錠剤に使用さ
れる本発明の態様においては、錠剤は重量が約１〜約20
％、又はある実施態様では好ましくは約５％〜約10％増
加するようにコーティングされる。

疎水性コーティングおよび本発明の支持プラットフォ
ームに有用な物質には、アクリル酸の誘導体（例えば、
アクリル酸のエステル、メタクリル酸、およびこれらの
共重合体）、セルロースおよびその誘導体（例えば、エ
チルセルロース）、ポリビニルアルコールなどがある。

本発明のある実施態様において、錠剤の核は、疎水性
コーティング若しくは腸溶コーティング中、または錠剤
の核の外表面（疎水性コーティングまたは腸溶コーティ
ング無し）上にコーティングされた追加の外コーティン
グ中、または疎水性コーティング若しくは腸溶コーティ
ング物質を含んでなるベースコーティングの表面にコー
ティングされた第２のコーティング層中に含有される追
加量の薬剤を含有する。これは、例えば製剤が最初に胃
液に接触する時の活性物質の治療上有効な血中レベルを
与えるのに、治療活性物質の増量が必要な場合に好まし
い。コーティング層に含有される薬剤の増加量は、製剤
中に含有される薬剤の総量の例えば約10％〜約40％にす
ることができる。

アルブテロール放出制御製剤さらに好適な実施態様において、治療活性物質はアル
ブテロール、またはその塩もしくは誘導体（例えば、硫
酸アルブテロール）である。硫酸アルブテロールは、ベ
ータ２−選択性アドレナリン作用性アゴニストであり、
可逆性閉塞性気道疾患を有する患者の気管支痙攣の緩和
に必要とされる。このような患者の気管支痙攣症状を充
分コントロールするには、患者のコンプライアンスと活
性薬剤の均等に維持される血中レベルとが重要である。
ヒトの体内での硫酸アルブテロールの半減期は、わずか
に約５時間である。従って、アルブテロールの持続した
送達のための放出制御型は、１日あたりの投与回数を減
少させて患者のコンプライアンスを改善し、またこのよ
うな治療が必要な患者にとってより一定のアルブテロー
ルの血中レベルを提供する。

アルブテロール放出制御製剤は、糖成分とともに相乗
作用性ヘテロ分散多糖からなる。ホモ多糖成分とヘテロ
多糖成分との間の相乗作用は、異なる速度の制御機序の
操作を可能にする。適当な薬剤放出を達成するために、
糖は相互作用の強度およびある糖と別の糖との比に基づ
いて最適化される。

製造本発明のアルブテロール含有製剤は、例えばヘテロ多
糖、ホモ多糖、不活性充填剤、および疎水性物質を乾燥
混合し、混合を続けながら適量の水を加え、流動床乾燥
機中で乾式造粒を行い、得られる顆粒生成物を粉砕する
ことにより製造される。次に、例えば総製剤の約２〜約
50重量％、好ましくは総製剤の約１〜約10重量％、より
好ましくは約１〜約６重量％の範囲の硫酸アルブテロー
ルを、造粒生成物と混合し、丸剤、カプレット（caple
t）、またはカプセルに製剤化する。製剤の種類に関係
なく、そのような丸剤、カプレットまたはカプセルは、
それぞれ治療上有効量のアルブテロールまたはその誘導
体もしくは塩を含有することが好ましい。例えば、丸
剤、カプレットまたはカプセルは、遊離塩基の投与単位
あたり約４〜約16mgのアルブテロール遊離塩基に等しい
量の硫酸アルブテロールを含有することができる。より
好ましくは、丸剤、カプレットまたはカプセルは、約８
〜約12mgの遊離塩基に等しい量の硫酸アルブテロールを
含有することができる。比較すると、9.6mgの硫酸アル
ブテロールは8mgの遊離塩基に等しい。他の薬学的に許
容されるアルブテロール誘導体またはその塩の有効量を
使用してもよく、その量はアルブテロール遊離塩基につ
いて提供される重量範囲に比較して調整される。

溶解試験試験製剤を種々の溶解条件下で評価して、pH、媒体、
攪拌および装置の影響を調べた。溶解試験は、USP III
型（バンケルバイオ−ディスII（Vankel Bio−Dis I
I））装置を用いて行なった。pH、攪拌、極性、酵素お
よび胆汁酸塩の影響を評価した。

バイオアベイラビリティ試験無作為で、均衡のとれたオープンラベルの単回投与、
クロスオーバーデザインを用いて、硫酸アルブテロール
の試験製剤のバイオアベイラビリティを評価するために
試験を実施した。試験は、年齢18〜35才の12名の健常男
性志願者と健常女性志願者とを用いて行なった。血液試
料は、０、0.5、１、２、３、４、６、８、10、12、15
および25時間に採取した。被験者が標準的高脂肪朝食を
与えられた、「摂食」治療を除いて、薬剤が投与された
約４時間目に標準的昼食が与えられるまでは食物を摂取
させなかった。各時点のデータを用いて薬物動態パラメ
ータを求めた（血漿濃度−時間曲線下の面積（「AU
C」）（例えばAUCO−ｔ、ALCO−∞）、平均ピーク血漿
濃度（「Cmax」）および平均ピーク血漿濃度に達するま
での時間（「Tmax」）。）。これらのデータにより、本
発明の製剤が硫酸アルブテロールの放出制御を与えるこ
とが確認された。上記方法に基づき本発明のさらに以下
の実施例で説明するが、これは決して本発明の範囲を限
定するものではない。

実施例１〜２カルボキシメチルセルロースによる放出制御製剤の調製
およびその溶解試験徐放性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、ローカス
トビーンガム、薬学的に許容される疎水性ポリマーおよ
び不活性希釈剤を高速混合機／造粒機中で２分間乾式混
合することにより調製した。チョッパー／回転翼を駆動
しながら、水を添加して、混合物をさらに２分間造粒し
た。次に造粒物を流動床乾燥機で乾燥して、乾燥減量
（「LOD」）を４〜７％にした。次に造粒物を20メッシ
ュのスクリーンを使用して粉砕した。実施例１〜２で使
用される徐放性賦形剤の成分を、下記表１に示す：次に、上に詳述したように調製した徐放性賦形剤を、所
望量の薬剤（以下の実施例では薬剤は硫酸アルブテロー
ルである）とＶ型混合機中で10分間乾式混合する。以下
の実施例のために、適量の打錠滑沢剤プルブ（Pruv）
（登録商標）（ステアリルフマル酸ナトリウム、NF、エ
トワードメンデル社（Edward Mendell Co.,Inc.）から
販売されている）を添加して、混合物をさらに５分間混
合する。この最終混合物を圧縮して錠剤にする。各錠剤
は、それぞれ2.9重量％（実施例１）または4.7重量％
（実施例２）の硫酸アルブテロールを含有する。実施例
１および２で製造した錠剤の重量は、それぞれ334.6mg
および204.7mgであった。実施例１および２の錠剤の成
分比を、下記表２に示す。

次に実施例１および２の錠剤について、溶解試験を行
った。溶解試験は、自動USP溶解装置（パドルII型、pH
7.5緩衝液、500mL中50rpm）で実施した。結果を、時間
（時間）の関数としての％放出として示す。

徐放性賦形剤の割合の高い実施例１の錠剤は、溶解試
験において最大の放出延長を提供した。

実施例３〜４フタル酸酢酸セルロースによる放出制御製剤の調製およ
びその溶解試験徐放性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、ローカス
トビーンガム、薬学的に許容される疎水性ポリマーおよ
び不活性希釈剤を、上記実施例１〜２について記載した
ように、乾式混合することにより調製したが、実施例３
および４については下記表４に詳述するように、疎水性
ポリマーとしてフタル酸酢酸セルロース（「CAP」）を
使用した。

次に、上に詳述したように調製した徐放性賦形剤を、
所望量の硫酸アルブテロールと上記実施例１〜２に記載
したように乾式混合した。次にこの最終混合物を圧縮し
て錠剤にした。各錠剤は、それぞれ2.9重量％の硫酸ア
ルブテロールを含有していた。実施例３および４により
製造された錠剤の重量は、それぞれ334.6mgであった。
実施例３および４の錠剤の成分比を、下記表５に示す：次に実施例３および４の錠剤について、溶解試験を行っ
た。溶解試験は、自動USP溶解装置で、胃内（pH1.5の酸
性緩衝液で時間:0〜１時間）および腸内（pH7.5のアル
カリ性緩衝液で時間:1〜12時間）での胃腸管を通過する
モデルに従って実施した（パドルII型、500mL中50rp
m）。結果を、時間（時間）の関数としての％放出とし
て、下記表６に示す。

実施例４において試験した錠剤は、溶解試験において
最大の放出延長を提供した。

実施例５〜６フタル酸酢酸ポリビニルによる放出制御製剤の調製およ
びその溶解試験徐放性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、ローカス
トビーンガム、薬学的に許容される疎水性ポリマーおよ
び不活性希釈剤を、上記実施例１〜２に記載したよう
に、乾式混合することにより調製し、実施例５および６
では下記表７に詳述するように、疎水性ポリマーとして
フタル酸酢酸ポリビニル（「PVAP」）を使用した。

次に、上に詳述したように調製した徐放性賦形剤を、
所望量の硫酸アルブテロールと上記実施例１〜２に記載
したように乾式混合した。次にこの最終混合物を圧縮し
て錠剤にした。各錠剤は、それぞれ2.9重量％の硫酸ア
ルブテロールを含有していた。実施例５および６により
製造された錠剤の重量は、それぞれ334.6mgであった。
実施例５および６の錠剤の成分比を、下記表８に示す：次に実施例５および６の錠剤について、溶解試験を行っ
た。溶解試験は、自動USP溶解装置で、胃内（pH1.5の酸
性緩衝液で時間:0〜１時間）および腸内（pH7.5のアル
カリ性緩衝液で時間:1〜12時間）での胃腸管を通過する
モデルに従って実施した（パドルII型、500mL中50rp
m）。結果を、時間（時間）の関数としての％放出とし
て、下記表９に示す。

実施例６において試験した錠剤は、溶解試験において
最大の放出延長を提供した。

実施例７〜８フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースによる放
出制御製剤の調製およびその溶解試験徐放性賦形剤は、必要量のキサンタンガム、ローカス
トビーンガム、薬学的に許容される疎水性ポリマーおよ
び不活性希釈剤を、上記実施例１〜２に記載したように
乾式混合することにより調製し、実施例７および８で
は、下記表10に詳述するように、疎水性ポリマーとして
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「HPMC
P」）を使用した。

前記実施例については、上に詳述されるように徐放性
賦形剤を調製し、所望量の硫酸アルブテロールと上記実
施例１〜２に記載したように乾式混合した。次にこの最
終混合物を圧縮して錠剤にした。各錠剤は、それぞれ2.
9重量％の硫酸アルブテロールを含有していた。実施例
７および８により製造された錠剤の重量は、それぞれ33
4.6mgであった。実施例７および８の錠剤の成分比を、
下記表11に示す：溶解試験は、自動USP溶解装置で、例えば、実施例５〜
６に上述したように、胃腸管を通過するモデルに従って
実施した。結果を、時間（時間）の関数としての％放出
として、下記表12に示す。

表12のデータは、実施例７および８の両方とも、溶解
試験において有効なアルブテロールの放出延長を提供し
たことを示す。

実施例９〜12 エチルセルロースコーティングによる放出制御製剤の調
製およびその溶解試験徐放性賦形剤は、上記実施例１〜２に記載したよう
に、必要量のキサンタンガム、ローカストビーンガム、
および不活性希釈剤を、乾式混合することにより調製し
たが、疎水性ポリマーを使用せず、成分の添加後さらに
２分間の造粒（添加後の造粒は全部で４分間）を行っ
た。エチルセルロース水性分散液を上記方法における水
と置換した。実施例９〜12の賦形剤の成分は、下記表13
に詳述される。

キサンタンガムおよびローカストビーンガムを、Ｖ型
混合機中で10分間混合し、デキストロースを添加して、
この混合物をさらに５分間混合した。次にEADを添加
し、続いてさらに５分間混合した。次に生じた造粒物
を、打錠滑沢剤であるステアリルフマル酸ナトリウムと
共に圧縮して錠剤にした。この錠剤をさらにエチルセル
ロース水性分散液でコーティングした。これを行うため
に、エチルセルロース（シュアリース（Surelease）
（登録商標）、400g）を水（100g）と混合して水性懸濁
液を形成した。次に、錠剤をキース機械（Keith Machin
ery）のコーティングパン（直径350mm;パン速度20rpm;
スプレーガンノズル0.8mm;錠剤床温度40゜〜50℃；バッ
チ当たりの投入量1kg;乾燥空気−コネアー・プロスタイ
ル1250（Conair Prostyle 1250）、60゜〜70℃）でコー
ティングした。錠剤をコーディングしたことにより、重
量が約５％増加した。

錠剤の重量は、それぞれ181.4mgであった。錠剤の成
分比を、下記表14に示す：溶解試験は、自動USP溶解装置で、例えば、実施例５〜
６に上述したように、胃腸管を通過するモデルに従って
実施した。結果を、時間（時間）の関数としての％放出
として、下記表15に示す。カラムは、「コーティングな
し」（実施例９）、２重量％（実施例10）、３重量％
（実施例11）および４重量％（実施例12）のコーティン
グである。

上記表は、疎水性コーティングの重量パーセントに比
例して、放出が延長することを明瞭に示す。

上記実施例９〜12で試験した一連のコーティング錠に
ついて、摂食状態と絶食状態との間の溶解速度の差（も
しあれば）を測定するために、同じ錠剤を、典型的な食
餌脂肪負荷のかかった胃腸管のモデルを作るために、30
％落花生油を含有する溶液（「摂食」）中の溶解速度に
ついてインビトロで試験を行った。対照としては、脂肪
負荷を欠いた溶液（「絶食」）中の溶解速度を測定し
た。pH−時間のプロトコール（消化過程のモデルを作る
ため酸性からアルカリ性にわたる範囲）を、下記の表16
に示す。

表17から理解されるように、30％落花生油の存在
（「摂食」）下の溶解速度（in vitro）は、30％落花生
油の不存在（「絶食」）下の溶解速度と有意な差はな
く、このことは、２％エチルセルロースコーティングに
より放出速度の制御が改善されること、本発明の製剤に
よれば、有意な「摂食／絶食」効果がないことの両方を
証明している。

結果と考察図１および図２は、表14および表15（実施例10）、す
なわち、２％エチルセルロースでコーティングされた表
14の製剤化により製剤化された製剤のin vitroでの溶解
プロフィールを示す。試験製剤の平均in vivo血漿プロ
フィールは、図３に提供される。図１は、上述のように
表14および表15（実施例10）により製剤化されたアルブ
テロール含有錠剤の溶解プロフィールを示す。図１の溶
解プロフィールは、胃および腸の輸送を模倣するために
pHを変化させ、撹拌を50rpmで行うII型溶解として実施
した（pH1.5の酸性緩衝液で時間:0〜１時間、続いてpH
7.5のアルカリ性緩衝液で時間:1〜12時間）。図２は、
上述の表14および表15により製剤化し、かつ胃および腸
の輸送を模倣するためにpHを変化（上記表16に記載され
たpHプロフィール）させ、撹拌を15rpmで行うIII型溶解
として実施した、アルブテロール含有錠剤の溶解プロフ
ィールを示す。図３は、表14および表15（実施例10）に
より製剤化されたアルブテロール含有錠剤の摂取により
提供されるアルブテロールの血漿プロフィールを示す：
黒丸は、摂食被検体の血漿プロフィールの曲線を示し；
白丸は、絶食被検体の血漿プロフィールの曲線を示す。

薬物動態パラメーターのC_max、T_max、およびAUC_∞の
解析（表18）により、試験された製剤が、12時間アルブ
テロール製剤の理想的な候補であることが確認される。
さらに、摂食および絶食状態における試験製剤の比較に
より、試験製剤が、食物により有意な影響を受けないこ
とが示される。摂食状態で予想される胃の空腹化の遅れ
は、最大血漿濃度に達するのに要する時間の延長の原因
である。

結論上記実施例の結果から、本発明の製剤が、胃腸管内の
食物の存在により「摂食／絶食」効果によって有意な差
が誘導されることなく、硫酸アルブテロールのような活
性な薬剤の放出制御を提供することが判る。したがっ
て、本結果により、本発明により製造される錠剤は、経
口で24時間にわたる経口固体剤型として薬剤を送達する
のに適切であることが判る。

本発明は、本明細書に記載された具体的な実施態様に
より範囲を限定されることはない。実際、本明細書に記
載される発明に加えて、種々の本発明の改良が、前述の
説明から当業者には明らかであろう。このような改良
は、請求の範囲に包含される。種々の発表が本明細書に
引用されており、その開示の全体が参考のとして本明細
書に組み込まれる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 (72)発明者マックコール，トロイ，ダブリュ. アメリカ合衆国 06776 コネチカット州，ニューミルフォード，サリバンファーム４ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/36 A61K 9/22 A61K 9/28 A61K 31/137 A61K 31/40 A61K 31/44

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】β２選択性アドレナリン作用薬を、それを
必要とする患者に経口投与するための放出制御固体剤型
であって、 β２選択性アドレナリン作用薬を必要とする患者に投与
される、薬剤学的に有効な量のテルブタリン、アルブテ
ロール、イソエタリン、ピルブテロール、ビオルテロー
ル、それらの薬剤学的に許容される塩または誘導体、お
よび前記のいずれかの混合物からなる群より選択される
β２選択性アドレナリン作用薬、環境液体に接触した時に相互に架橋することができるヘ
テロ多糖ガムとホモ多糖ガムからなるゲル化剤であっ
て、前記ヘテロ多糖ガムと前記ホモ多糖ガムの比率が1:
3〜3:1である前記ゲル化剤；薬剤学的に許容される糖、
多価アルコール、すでに工業的に生産されている直接打
錠希釈物、およびこれらの任意の混合物よりなる群から
選択される不活性希釈剤；からなる徐放性賦形剤であっ
て、前記不活性希釈剤と前記ゲル化剤の比率が1:8〜8:1
である前記徐放性賦形剤、および薬剤学的に許容される疎水性物質、を含んでなり、環境液体に接触したときβ２選択性アド
レナリン作用薬の持続放出を提供する前記放出制御固体
剤型。
【請求項２】前記希釈剤がショ糖、デキストロース、乳
糖、微結晶セルロース、果糖、キシリトール、ソルビト
ール、デンプンおよびこれらの混合物よりなる群から選
択される、請求項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項３】前記ヘテロ多糖ガムがキサンタンガムから
なり、前記ホモ多糖ガムがローカストビーンガムからな
る、請求項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項４】前記キサンタンガムと前記ローカストビー
ンガムが1:1の重量比で存在する、請求項３記載の放出
制御固体剤型。
【請求項５】前記疎水性物質がセルロースエーテル、セ
ルロースエステルおよびアルキルセルロースよりなる群
から選択される、請求項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項６】前記疎水性物質がエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポ
リ酢酸ビニルポリマーよりなる群から選択される、請求
項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項７】前記疎水性物質が固体剤型の１〜90重量％
の範囲の量で存在する、請求項１記載の放出制御固体剤
型。
【請求項８】前記疎水性物質が固体剤型の25〜50重量％
の範囲の量で存在する、請求項１記載の放出制御固体剤
型。
【請求項９】β２選択性アドレナリン作用薬が薬剤学的
に有効な量のアルブテロールまたはその塩もしくは誘導
体である、請求項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項１０】前記剤型が錠剤である、請求項１記載の
放出制御固体剤型。
【請求項１１】前記剤型が顆粒剤である、請求項１記載
の放出制御固体剤型。
【請求項１２】有効量のβ２選択性アドレナリン作用薬
を提供するのに充分な量の前記顆粒を含有するゼラチン
カプセルからなる、請求項11記載の放出制御固体剤型。
【請求項１３】前記疎水性物質がカルボキシメチルセル
ロース、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ポリ酢酸ビ
ニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
エチルセルロース、アクリル酸エステルとメタラリル酸
エステルの共重合体、蝋、シェラック、ゼイン、および
これらの任意の混合物よりなる群から選択され、β２選
択性アドレナリン作用薬を配合する前に前記疎水性物質
が、環境液体に接触した時にゲル化剤の水和を遅らせる
のに有効な量で前記剤型に含有される、請求項９記載の
放出制御固体剤型。
【請求項１４】前記剤型が錠剤であって、該錠剤の表面
の少なくとも１部が１〜20重量％の重量増加となるよう
に疎水性物質でコーティングされている、請求項１記載
の放出制御固体剤型。
【請求項１５】１％〜20％の重量増加となるように疎水
性物質でコーティングされた顆粒からなる、請求項１記
載の放出制御固体剤型。
【請求項１６】前記疎水性物質がセルロースエーテル、
セルロースエステルおよびアルキルセルロースよりなる
群から選択される、請求項14記載の放出制御固体剤型。
【請求項１７】徐放性賦形剤とβ２選択性アドレナリン
作用薬の混合物が、錠剤化の前に疎水性物質でコーティ
ングされる、請求項16記載の放出制御固体剤型。
【請求項１８】前記剤型が錠剤であって、該錠剤がさら
に前記剤型に含有されるβ２選択性アドレナリン作用薬
の総量の10〜40％を含有するコーティング物質を含む、
請求項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項１９】アルブテロールの量が、アルブテロール
遊離塩基の4mg〜16mgに相当する量である、請求項９記
載の放出制御固体剤型。
【請求項２０】経口投与用のβ２選択性アドレナリン作
用薬を含む放出制御固体剤型の製造方法であって、ヘテロ多糖ガムと、環境液体に接触した時に前記ヘテロ
多糖ガムを架橋することができるホモ多糖ガムからな
り、前記ヘテロ多糖ガムと前記ホモ多糖ガムの比率が1:
3〜3:1であるゲル化剤10〜99重量％、不活性希釈剤０〜
89重量％、および薬剤学的に許容される疎水性物質１〜
90重量％、からなる徐放性賦形剤を製造する工程、およ
び前記放出制御固体剤型が環境液体に接触した時にゲルマ
トリックスが形成され、前記放出制御固体剤型が少なく
とも12時間にわたってβ２選択性アドレナリン作用薬の
治療上有効な血中レベルを提供するように、β２選択性
アドレナリン作用薬対前記ゲル化剤の比率が1:3〜1:8で
ある最終生成物が得られるように、有効な量のテルブタ
リン、アルブテロール、イソエタリン、ピルブテロー
ル、ビオルテロール、それらの薬剤学的に許容される塩
または誘導体、および前記のいずれかの混合物からなる
群より選択されるβ２選択性アドレナリン作用薬を前記
賦形剤に加える工程、を含んでなる上記方法。
【請求項２１】前記徐放性賦形剤とβ２選択性アドレナ
リン作用薬との混合物を錠剤化する工程をさらに含んで
なる、請求項20記載の方法。
【請求項２２】１〜20％の重量増加となるように疎水性
コーティング物質により前記錠剤をコーティングする工
程をさらに含んでなる、請求項20記載の方法。
【請求項２３】前記徐放性賦形剤を疎水性物質で顆粒化
する工程をさらに含んでなる、請求項20記載の方法。
【請求項２４】β２選択性アドレナリン作用薬がアルブ
テロールまたはその塩もしくは誘導体である、請求項20
記載の方法。
【請求項２５】前記疎水性コーティング物質がエチルセ
ルロースからなる、請求項22記載の方法。
【請求項２６】アルブテロールの量が、アルブテロール
遊離塩基の4mg〜16mgに相当する量である、請求項24記
載の方法。
【請求項２７】前記徐放性賦形剤が、前記ゲル化剤10〜
75％、前記疎水性物質１〜90％、および前記不活性希釈
剤30〜75％からなる、請求項20記載の方法。
【請求項２８】前記放出制御固体剤型が、少なくとも24
時間にわたって前記β２選択性アドレナリン作用薬の治
療上有効な血中レベルを提供する、請求項20記載の方
法。
【請求項２９】前記徐放性賦形剤とβ２選択性アドレナ
リン作用薬との混合物を圧縮して錠剤にする工程をさら
に含んでなる、請求項20記載の方法。
【請求項３０】前記β２選択性アドレナリン作用薬が治
療上有効な量のアルブテロールまたはその塩もしくは誘
導体を含有する、請求項20記載の方法。
【請求項３１】患者に経口投与した時に、無限大までの
曲線下の面積が89〜150（ng−時間/ml）の範囲の薬剤血
漿濃度−時間曲線を与える、請求項１記載の放出制御固
体剤型。
【請求項３２】絶食患者に経口投与した時に、無限大ま
での曲線下の面積が57〜157（ng−時間/ml）の範囲の薬
剤血漿濃度−時間曲線を与える、請求項１記載の放出制
御固体剤型。
【請求項３３】摂食患者に経口投与した時に、無限大ま
での曲線下の面積が75〜162（ng−時間/ml）の範囲の薬
剤血漿濃度−時間曲線を与える、請求項１記載の放出制
御固体剤型。
【請求項３４】患者に経口投与した時に、７〜12ng/ml
の範囲の平均ピーク血漿濃度を与える、請求項１記載の
放出制御固体剤型。
【請求項３５】絶食患者に経口投与した時に、4.5〜19n
g/mlの範囲の平均ピーク血漿濃度を与える、請求項１記
載の放出制御固体剤型。
【請求項３６】摂食患者に経口投与した時に、６〜16ng
/mlの範囲の平均ピーク血漿濃度を与える、請求項１記
載の放出制御固体剤型。
【請求項３７】患者に経口投与した時に、３〜10時間の
範囲の平均ピーク血漿濃度到達時間を与える、請求項１
記載の放出制御固体剤型。
【請求項３８】絶食患者に経口投与した時に、３〜６時
間の範囲の平均ピーク血漿濃度到達時間を与える、請求
項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項３９】摂食患者に経口投与した時に、３〜８時
間の範囲の平均ピーク血漿濃度到達時間を与える、請求
項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項４０】無限大までの血漿濃度曲線下の面積が11
2〜129（ng−時間/ml）の範囲である、請求項31記載の
放出制御固体剤型。
【請求項４１】平均ピーク血漿濃度が9.5〜12ngの範囲
である、請求項34記載の放出制御固体剤型。
【請求項４２】平均ピーク血漿濃度到達時間が3.5〜８
時間の範囲である、請求項38記載の放出制御固体剤型。
【請求項４３】患者に経口投与した時の、絶食患者のピ
ーク血漿濃度到達時間を、摂食患者のピーク血漿濃度到
達時間で割ると、0.50〜0.70の範囲となる薬剤血漿濃度
−時間曲線を与える、請求項１記載の放出制御固体剤
型。
【請求項４４】患者に経口投与した時の、絶食患者のピ
ーク血漿濃度を、摂食患者のピーク血漿濃度で割ると、
0.90〜1.10の範囲となる薬剤血漿濃度−時間曲線を与え
る、請求項１記載の放出制御固体剤型。
【請求項４５】治療活性を有する薬剤を、それを必要と
する患者に経口投与するための放出制御固体剤型であっ
て、薬剤の必要な患者に投与すべき、薬剤学的に有効な量の
薬剤、環境液体に接触した時に相互に架橋することができるヘ
テロ多糖ガムとホモ多糖ガムからなるゲル化剤であっ
て、前記ヘテロ多糖ガムと前記ホモ多糖ガムの比率が1:
3〜3:1である前記ゲル化剤；薬剤学的に許容される糖、
多価アルコール、すでに工業的に生産されている直接打
錠希釈物、およびこれらの任意の混合物よりなる群から
選択される不活性希釈剤；からなる徐放性賦形剤であっ
て、前記不活性希釈剤と前記ゲル化剤の比率が1:8〜8:1
である前記徐放性賦形剤、および前記徐放性賦形剤の25〜75重量％の量で存在する、薬剤
学的に許容される疎水性物質、を含んでなる、環境液体に接触したとき薬剤の持続放出
を提供する前記放出制御固体剤型。
【請求項４６】前記ヘテロ多糖ガムがキサンタンガムか
らなり、前記ホモ多糖ガムがローカストビーンガムから
なる、請求項45記載の放出制御固体剤型。
【請求項４７】前記キサンタンガムと前記ローカストビ
ーンガムが1:1の重量比で存在する、請求項46記載の放
出制御固体剤型。
【請求項４８】前記疎水性物質がセルロースエーテル、
セルロースエステルおよびアルキルセルロースよりなる
群から選択される、請求項45記載の放出制御固体剤型。
【請求項４９】前記疎水性物質がエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、フタル酸酢酸セルロース、
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
ポリ酢酸ビニルポリマーよりなる群から選択される、請
求項45記載の放出制御固体剤型。
【請求項５０】前記疎水性物質がカルボキシメチルセル
ロース、フタル酸酢酸セルロース、フタル酸ポリ酢酸ビ
ニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
エチルセルロース、アクリル酸エステルとメタクリル酸
エステルの共重合体、蝋、シェラック、ゼイン、および
これらの任意の混合物よりなる群から選択され、前記薬
剤が取り込まれる前に前記疎水性物質が、環境液体に接
触した時にゲル化剤の水和を遅らせるのに有効な量で前
記剤型に含有される、請求項45記載の放出制御固体剤
型。
【請求項５１】絶食患者に経口投与した時に、無限大ま
での曲線下の面積が57〜157（ng−時間/ml）の範囲の薬
剤血漿濃度−時間曲線を与える、請求項45記載の放出制
御固体剤型。
【請求項５２】摂食患者に経口投与した時に、無限大ま
での曲線下の面積が75〜162（ng−時間/ml）の範囲の薬
剤血漿濃度−時間曲線を与える、請求項45記載の放出制
御固体剤型。
【請求項５３】患者に経口投与した時に、３〜10時間の
範囲の平均ピーク血漿濃度到達時間を与える、請求項48
記載の放出制御固体剤型。
【請求項５４】治療活性を有する薬剤を、それを必要と
する患者に経口投与するための放出制御固体剤型であっ
て、薬剤の必要な患者に投与される、薬剤学的に有効な量の
薬剤、環境液体に接触した時に相互に架橋することができるヘ
テロ多糖ガムとホモ多糖ガムからなるゲル化剤であっ
て、前記ヘテロ多糖ガムと前記ホモ多糖ガムの比率が1:
3〜3:1である前記ゲル化剤；薬剤学的に許容される糖、
多価アルコール、すでに工業的に生産されている直接打
錠希釈物、およびこれらの任意の混合物よりなる群から
選択される不活性希釈剤；からなる徐放性賦形剤であっ
て、前記不活性希釈剤と前記ゲル化剤の比率が1:8〜8:1
である前記徐放性賦形剤、および前記固体剤型の25〜50重量％の量で存在する、薬剤学的
に許容される疎水性物質、を含んでなる、環境液体に接触したとき薬剤の持続放出
を提供する前記放出制御固体剤型。