TWI241189B - Use of deoxypeganine for treating clinical depression - Google Patents

Description

1241189 五、發明說明（1) 一、 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於製作藥物的去氧鴨嘴花鹼，係 用以治療憂鬱症，尤其是與癡呆或酒精及/或尼古丁濫用 有關的憂鬱症。 二、 【先前技術】 依照國際疾病分類第十版（I n t e r n a t i ο n a 1 Classification of Diseases, ICD-10)和美國精神疾病 診斷與統計手冊（American Diagnostic and Statistics M a n u a 1，D S Μ - I V)，單極性憂鬱症（相對於雙極性失調，正 式名稱為躁鬱症）係因沮喪消沉心情結合而成的一種併發 症，一般為失去幹勁（lack of drive)和興趣，且常同時 有心神不寧、睡眠失調和社交退縮等現象。具有此症狀的 人們除了有憂慮和自殺的風險外，憂鬱症—由於治療所需 的花費和工作無能一造成全國經濟結構難以估計的全面性 損失，舉例來說，在1 9 9 0年在美國便花費了總計約437億 美元。 憂鬱症顯然是最常發生的精神痂症 t 病學研究概要顯示有1 0%-25%的女性和5。百份大型流打 他們的-生中至少有過一次憂#女:狀和5 = (industrialised states)隨時都有憂參$的勞動階層 部病人中假設只有15%-25%會因憂營=^傾向’而其中全 醫院。全球而言，十分之一的比例亦正看—般醫生或去 匕例亦適用於此類病人。憂

1241189 五、發明說明（2) ' ' 鬱症疋種伴隨著咼度累進復發比例的疾病，此外，患 者人數還在增加中。復發的機率從鬱症期（depressive e p i s 〇 d e )後的5 0 %增加到第二次鬱症期後的7 〇 %，以及增加 到第二-人徵症期後的9 〇 %。專家預測到2 〇 2 〇年，全世界在 疾病方面的人口，有5· 7%是肇因於憂鬱症，此比例僅略少 於心血管疾病。基於上述資訊，可推算出在任何時間都有 1億5千萬人們有憂鬱症的困擾（Mucke HAM. : Next-

Generation CNS Therapeutics· Decision Resources, Inc· [Waltham, Mass·, USA], 2001] 〇 酒精濫飲和尼古丁濫用、憂鬱症之間的三方面影響共 病現象（(3〇111〇]：13丨(1丨17)已被許多研究所證明（例如參見：[. Hamalainen et al.; J. Epidemiol. Community Health 2 0 0 1 ; 5 5 ( 8 ) : 5 7 3 - 5 7 6 )。而外傷經歷和慢性病的壓力—— 兩個憂鬱症的要素一也與酒精和尼古丁消耗行為有緊密關 聯（H.J· Little, Alcohol Res· Health 2000; 24(4): 215-224)。 治療憂鬱症最有效的藥物是所謂的π三環 素n ( t r i c y c 1 i c s)—三環化合物，係可阻斷神經元對於血 清素（serotonine)和正腎上腺素（norepinephrine)的受 器，並抑制這些神經傳導物質在各自的神經元被再吸收。 因此，使它們在突觸内的濃度常態化，若濃度降低則有可 能發生憂鬱症。三環素在今日仍被廣泛地使用，雖然它們

第5頁 1241189 五、發明說明（3) 使用時會有相當大的副作用，特別是心血管方面。 選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs)係從1 980年代中 期開始使用。SSRIs並不像傳統的三環素具有超高效用， 且在1至2週後才會看到效果。^，它們的副作用相對較 小，也具有較低的急性毒性，使得要拿SSR丨s來自殺是不 可能的。因為上述理由’ SSRls便經常成為抗抑鬱 一選擇。 、然而，三環素和SSRIs除了副作用外，此兩者皆具有 治療憂鬱症的盲點，約有3〇%的患者對上述兩類抗抑鬱劑 在足夠劑量時沒有反應，稱為難以治療（therapy— ’ refractory)的憂鬱症。更進一步地說，並沒有一個單一 活性物負能治療飲酒造成的憂鬱症患者，亦即在減少酒精 濫飲的同時，也能減少憂鬱的程度。對於因為過度吸煙造 成的憂鬱症患者，至目前為止只有一種活性物質（安非他 布酮B^Propion，Glax〇SmithKHne)可用，然而，其係以 兩種單獨和不同的劑量藥物的形式來使用，其一為 Wei lbutr in ®僅用於治療沮喪，而另一個Zy ban⑧則專門用 於吸煙者的戒斷治療。 單胺氧化酵素抑制劑（MAO I s )既非三環素類，也非 SSRIs 匕們疋屬於已知達5 0年的活性物質，係藉由降 解所有的單胺神經傳導性物質（即包括多巴胺牝口㈣丨⑽），

_ _ I I U 第6頁 1241189 五、發明說明（4) 而增加它們在腦中的濃度。 ~ 單胺氧化酵素的兩個亞型（Α*β)，活性物質，會抑制 由於ΜΑΟΙ —方面對肝臟發生危害，而以不可逆方式。 效應(cheese effect)，亦即藉-方面則產生起司 赂胺(”ramine)的降解而引發、=因？起司中 MAOI，而使用三環素。 土危機，因而捨棄 因此，對於抗抑鬱劑仍存在相當大 今曰市售活性物質更適於處理：b特：是較 療酒精濫飲及/或^ 丁濫用特殊境遇且能治 三、【發明内容】 本發明的目的是要提供一種用於 de.ent, a) ^ 0 ^ 較市售的活性物質，更加適合酒精濫飲及/或尼古丁班田糸 特殊i兄遇的憂鬱症患者，而無上述所提的缺點。 四、【實施方式】 去氧鴨嘴花驗（1，2,3,9-tetrahydropyrr〇i〇[2

Ninaz〇line)是一種分子式為。^2的生物鹼。係出現於 蒸藜科（Zygophy 1 laceae )植物。去氧鴨嘴花鹼較佳由路 馬它蓬（Peganum harmala(Syrian rue))分離或由化學合成 得到’同一技術領域人士可藉由文獻，特別是專利說明蚩 而得知。 θ

1241189 五、發明說明（5) 德國專利第1 990 69 78A號與W0專利第00 /48582號，係 描述含去氡鴨嘴花驗的藥物，使用於藥物上癃和藥物依賴 的治療。 德國專利第1 9 90 6975 A號與WO專利第00/48599號，係 4田述去氧鴨嘴花驗使用於阿茲海默癡呆（A 1 z h e i m e r，s d e m e n t i a )的治療。 ，國，利第1 990 6979a號與w〇專利第〇〇/48445號，係 田述含去氧鴨嘴花鹼的藥物，使用於尼古丁依賴的治療。 膽驗藥理學上的特性，是屬於可逆的活化 群。上述文獻中 inhibit〇rs )的族 脂酵素（acetvlch°〗仔知去乳鴨嘴花鹼不僅可抑制乙醯膽驗 酵素（一㈣二二…⑽⑼），同樣也可抑制單胺氧化 ，方式來區分兩種單胺最56化)赌冬不過這些文獻並未提供任 是，單胺氧化酵素化酵素的亞型A㈣。最重要的 J去氧鴨嘴花鹼抑制二=，不斷被描述僅僅是-種加 乙;圍的内容，dr Γ為重點。上述專利的申請專 政膽鹼脂酵素和單』對於母重量單位，同時抑制 貝了膽驗脂酵素的^用素的優點.明顯被提及，而補 ^作用（與原型具效能 1241189

五、發明說明（6) (pr〇t〇typically p〇tent)的膽鹼脂酵素抑制 (Physostigmine)相較）。總而言之，沒 扁显素 滿足在憂鬱症領域的應用。 可篇文獻能 在樂理學研究的期間，目前令人 如上述文獻所述能抑制乙_驗：酵素 在體外疋量试驗的主要作用，卻是 ’、 疋 =化酵儀G-A) ’此係_的酵素未被;=^ 胺氧化酵素Α的選擇性、可逆抑制劑⑴ΜΑ)避大過\刀可被早 地抗二步Ϊ二適當的動物實驗顯示去氧鴨嘴花驗有強烈 1¾ H m二σ 4神運動性刺激活性，這項研究結果和上述的 準i Ϊ結果有關，不過如此地相關性仍令目前的技術水 。目前存有膽鹼性活化的動物模式劑量尚無顯 不出在統計學上有意義的效果。 脸，、】昼去氧鴨鳴}匕鹼在鼠腦中（W i s t a r s t r a i η )關於單 描2化酵素A的抑制作用’其濃度依照Medvedev et a1·所 之方法（Bl〇Chem Pharmaco 1 1 994，· 47( 2): 303 —308 ) _、OnM到1 〇 # j| ’並與作為陽性控制組的c 1 〇r〇gy 1丨ne比 ^二在:種情況下，皆以含有95 //M的[3H]血清素的1%二甲 ^乳化”㈣咖“川…⑽溶液的⑼—磷酸二氫鉀 P · 4緩衝液作為受質。去氧鴨嘴花鹼為1 · 4 9 // Μ時，造成 1241189

半隶大（s e m i - m a x i 值幾乎為其他體外 I C5G值以下的1 〇倍 1 Ο % - 2 Ο %的抑制。 —丨W用C抑制濃度50%二Ic )。 。貝驗對於乙醯膽鹼脂酵素的抑制所得 目比之下，單胺氧化酵素B在1 〇 “ μ只有 用右去氧鴨嘴花驗是否細〇 —Α在體内的抑制作 用有關，便進行老鼠的強迫游 制作

Test) ^^^(R.D. P〇rs^ tt °； t et al ·， Nature 1 977 · 2W4 ): 730-732 )。此模式是基於"絕望行為9卩’ (behavi〇ural despair)” ，顯示出動物處於牠們已知的絕 望處境.若把老鼠置於充滿水的容器Θ，在其中牠們益法 ，逃，在一段時間後牠們會放棄脫逃的企圖，而只做活命 最必須的游泳動作。測量動物從企圖脫逃到最後機械性地 活動（視為憂鬱的替代行為）所花的時間，若能延長牠們活 動的時間則意味有抗抑鬱的效果。 實際情況中，把50隻約6週大的公老鼠（strain

Sprague Daw ley，係由Charles River UK Ltd·所養成）分

成7組母組1 0隻。弟一天’在習慣階段（h a b i t u a t i ο η phase)結束後，把每一隻老鼠放入裝有15 cm高25 °C溫水的 圓筒内達1 〇分鐘。在1小時後、1 9小時後、和2 3小時後程 序持續進行，藉由三種口服給藥：陰性控制組（水）、 15mg/kg的陽性控制（米帕明imipramine .HC1)、或依體重 給予1· 0、2. 5、7· 5、15· 0或22· 5mg/kg劑量的去氧鴨嘴花

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驗.HC1。每：一隻的量也可由胃管協助給藥依體重為 5 m 1 / k g。在第二種處理後的一個小時，每一隹老窆 放入圓筒中5分鐘，並測量最小移動所花的時間。叉 再被

有效的三環抗抑鬱劑米帕明，依照初步實驗結果 為本系統最大可達到活性的劑量為15mg/kg，與水比較^ 低花在最小移動的時間從56. 5%提升到58. 9%。lmg/kg劑^ 的去氡鴨嘴花驗尚未發揮效用，而2. 5mg/kg劑量只有部^ 效用’攸7 · 5 m g / k g劑1以上便開始有效，平均能達到 41.4%至44·1%的效力。所有這些穩定值（plateau values) 在程度p < 〇. 〇 1時皆具有統計學上的意義。因此，對各種濃 度的去氧鴨嘴花驗而言，其治療的效果確實低於系統可能 的最大值，不過在陽性控制組使用一半劑量（7. 5mg/kg)， 則達到這些受質的最大值（見表一）。 表一：去氧鴨嘴花鹼· HC1在Porsolt游泳試驗中（老鼠， SD strain)的效用

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第11頁 1241189 五、發明說明（9) 治療方式 劑量 (mg/kg P-o ) 潯到靜止 (組的分鐘均膻±檫 準差） 柑對於控制組 的變化 陰1生控制組 (注射物爲水） 3.45 土 fl_00 3-38 ± 0.60 去氧鴨嘴花酪 去氣鴨嘴花酪 鹽酸馥 去氣鴨嘴茶鹼 去氣鴨嘴花鹼 鹽酸鹽 去氧鴨嘴花鹼 暨酸鹽 1.0 2.5 7.5 15.0 22 5 3 4r5 ± 0.83 2 80 ± 1.02 1 8 2»*± Q.90 1 98“ ± 0.83 L9〇**± 0.59 1 90** ± Q.54 + 0.3 % •18.8 % 47.2 % -41.4 % '*54.1 % *4 3.8 % 陽fe控制組 (米铂明HCl 最大有效劑童） 15 J 50** ±0.49 】·3”*± D.52 -5d.S % -58.9 % ** ρ<0·01 、原則上运種結果，也能藉由無抗抑鬱作用的精神運動 f生活化物貝而得到，同樣以相同劑量範圍試驗去氧鴨嘴花 鹼的效用，試驗方式為所謂的開放領域構型（〇pen FieU Paradigma)。在此種構型内係基於一種事實，即老鼠處於 =放？月党的$域會感到壓力，0此老鼠會儘量避免處於 =種％，。而貫驗内容則是，同樣地使用^^叩⑽― ^每日、、，口予去氧鴨嘴花鹼劑量從2· 5mg/kg至 • 5mg/kg達兩星期，而在精神運動活性方面無產生跡象 C no indication)，因此,/+ ^ r, x M此，使得Pors〇lt試驗（在7· 5mg/kg P · 〇 ·與抗抑鬱劑米帕明屮^ a π π β & 月比較的最大活性）的結果必會被解 釋為有意義的。 進一步地實驗系統結 花驗的抑制乙醯膽驗脂酵 果令人驚訝，其中使用去氧鴨嘴 素的作用，補償了老鼠因中樞膽

!241189 五、發明說明（10) 驗性（central chol inergic)通道部分毁壞而有的膽鹼性 A憶缺失，在相同劑量範圍内，顯示出明顯地線性依賴關 係’因其口服劑量為7. 5mg/kg時尚未有統計上的意義，而 其口服劑量為22· 5mg/kg時則尚未達到它的最大值。因此 可以推論在游泳實驗中的顯著效果，達到它的最大值係為 膽驗系統袁大活性的必要劑量的一小部份，依照目前的技 術水準，還不能處理。 因此，在上述憂鬱症的動物模式中，去氧鴨嘴花鹼具 有抗抑鬱、個別精神運動性活化作用、即在最大程度劑 量，膽鹼性補償的行為模式顯示在其他同樣的狀態絕對地 較佳活性。 去乳鴨嘴h驗因此有作為抗抑鬱劑的潛質。 去氧鴨嘴花鹼能經由口服或是非經腸胃道給藥。在 服方面，可以使用習知劑量形式（d〇sage f〇rms) 了例如

二、糖：藥片=二同樣也可以用流體或半流體劑量形 式，而去氧鴨嗔化鹼便以溶液或懸浮液形式出現，豆中 用的溶劑或懸浮劑可以為水、水性介質或荜理學上;^接 的，類（植物油或礦物油）。含去氧鴨嘴花驗的藥物較佳 成積貯（depot)藥物，此種藥劑能在整個加長時間才 制藥品穩定傳遞至體内。

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1241189 五、發明說明（11) _ 此外，本發明去氧鴨嘴花鹼的給藥方 (如藉由使用栓劑）、吸入（藉由吸入有特 '曲可由直腸 粒的氣霧劑（aerosol s))、經皮（藉由含活性畏^和尺寸微 擦劑、乳液、凝膠等）、經黏膜（像是經由口 =的貼片、 具有活性物質，該活性物質會溶解在唾 黏膜吸收 Ρ 土 /從tp而釋屮 腔，或藉由噴劑等進入鼻腔内）、植入導 ； 子吕I將活性物曾 被動滲透（passive-osmotically)釋出或由逑你幫浦、 (mi n i pumps)控制）、藉由靜脈内、肌肉内或皮下注射和辦 腦室内（intra cerebro ventricularly)。 工 依照本發明，也可經由非經腸胃道途徑給予去氧鴨嘴 花臉，較佳是使用經皮（t r a n s d e r m a 1 )或是經黏膜 (transmucosal)的劑量形式給予去氧鴨嘴花鹼，最好是使 用黏性經皮治療系統（硬膏劑agent plasters)，如德國專 利第1 990 6977A號所描述。此種藥劑能在整個加長時間控 制藥品經由皮膚穩定傳遞至患者體内。

依照本發明，去氧鴨嘴花鹼能以單體或是加入酸而形 成鹽類來使用，較佳的鹽類為去氧鴨嘴花鹼氫氯化物和去 氧鴨嘴花鹼氫溴化物。另外，還可以使用其它藥理上可接 受的酸所形成的鹽類，例如檸檬酸鹽、酒石酸鹽或醋酸 鹽0 依照本發明在製備給予去氧鴨嘴花鹼的配方

第14頁 1241189 五、發明說明（12) (p r e p a r a t i ο η )時，也可包含下列一或數個添加物： -抗氧化劑，協同劑（s y n e r g i s t s )、穩定劑； -防腐劑； -甘味劑（taste masking agents)； -色素； -溶劑，增溶劑（s ο 1 u b i 1 i z e r s ); -界面活性劑（乳化劑、增溶劑、潤濕劑（w e 11 i n g agents)、消泡劑）; -影響黏性和黏稠度的试劑’凝膠形成劑（g e r [ji e r ); -吸收促進劑； -absorbents, humectants, glidants; -影響崩解和溶解的試劑，填充劑（持久)， 擴散劑（p e p t i z e r s); -延遲釋出試劑。 本發明可使用的添加物並不限於以上所列出的物質， 熟悉該項技術領域之人所知的任何生理上可相容的物質都 能當作添加物。 在醫藥配方中所給予的去氧鴨嘴花鹼，較佳的比例為 0.1至90重置％ ，隶好是2至20重量％ ，以上的比例是以單 體計异。在本發明中，含有去氧鴨嘴花鹼的醫藥配方也可 另外添加賦形劑、載體、穩定劑等，其數量按照業界常用 即可。去氧鴨嘴花鹼每曰的給藥劑量較佳為〇 · 1至丨0 0 mg，

1241189 五、發明說明（13) ' 最好是1 0至50mg，並應依個體狀態而做適當地調整。 雖然本發明以具體實施例描述如上，但該描述只是應 用本發明的一個範例，並不能用來做為限制條件。任何改 造、省略或組合，都將包含於本發明之中，因此本發明之 保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

第16頁 1241189 圖式簡單說明 五、【圖式簡單說明】 無 11画圓111 第17頁

Claims (1)

1. f. ---------- - ' -......... -...... 1241189 ^ U 5· 17 案號91136439_年 月 ¥ 修正_ 六、申請專利範圍 1. 一種去氧鴨嘴花鹼的用途，使用該去氧鴨嘴花鹼的單體 或是加入酸形成的鹽類來製造治療憂鬱症的藥物。 2 ·如申請專利範圍第1項所述之用途，其特徵為：該憂鬱 症係為一難以治療（therapy-refractory)的憂誉症。 3.如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其特徵為： 該憂鬱症係與癡呆（d e m e n t i a )有關。 4 .如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其特徵為： 該憂鬱症係與上癮性物質或麻醉品的濫用有關。 5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其特徵為： 該上瘾性物質的濫用係指酒精及/或尼古丁的濫用。 6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其特徵為： 在該藥物中給予去氧鴨嘴花鹼的比例係為0. 1至9 0重 量％ ，較佳是2至2 0重量。/。，以上的比例是以單體計算。 7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其特徵為： 該藥物具有一種積貯（d e ρ 〇 t )的作用。 8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之用途，其特徵為： 該藥物係為一 口服的藥物。

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