PT1461042E - Utilização de desoxipeganina para o tratamento da depressão clínica - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DESOXIPEGANINA PARA O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO CLÍNICA" A presente invenção diz respeito à utilização de desoxipeganina para a produção de medicamentos destinados ao tratamento da depressão clinica, especialmente da depressão em conexão com a demência ou o abuso de álcool e/ou de nicotina. A depressão unipolar (por contraste com a doença bipolar, antigamente denominada doença maníaco-depressiva), de acordo com a Classificação Internacional de Doenças (ICD-10) e do Manual Americano de Diagnóstico e Estatística (DSM-IV) é uma síndrome caracterizada por uma combinação de estado de espírito deprimido, falta generalizada da movimentação e de interesse, muitas vezes simultâneas, agitação, insónias e afastamento sociail. Para além do sofrimento das pessoas em causa e do risco de suicídio, a depressão - por conta dos custos da terapia e da incapacidade para o trabalho - causa um prejuízo dificilmente calculável global para a economia nacional, que, por exemplo, em 1990 provavelmente ascendeu a cerca de 43,7 mil milhões de dólares, nos Ξ.Ο.Α.. A depressão é, de longe, a doença psíquica mais frequente. Uma sinopse de centenas de grandes estudos epidemiológicos revelam que 10-25% de todas as mulheres e 5-12% de todos os homens sofrem de depressão pelo menos uma vez na vida. Nos Estados industrializados cerca de 5% da população sofre de depressão, a qualquer momento; aqui, tem que se assumir que 15-25% de todos os pacientes que vão a 2 um médico de cdlínica geral ou a um hospital sofrem de depressão. Mundialmente, isto aplica-se aproximadamente a cada dez de tais pacientes. A depressão é uma doença com uma elevada e progressiva proporção de recaida, que aliás está continuamente a aumentar. A probabilidade de uma recaida aumenta de 50% após um episódio depressivo para 70% após dois, e 90% após três de tais episódios. A OMS assume que, em 2020, 5,7% da carga da doença sobre a população mundial será por conta da depressão, a qual é apenas uma pequena proporção daquela das doenças cardiovasculares. Com base nesta informação pode-se calcular que, a qualquer momento, 150 milhões de pessoas sofrem de depressão clinica (Mucke HAM.: Next-Generation CNS Therapeutics. Decision Resources, Inc. [Waltham, Massachusetts, E.U.A.], 2001].

Existe uma comorbidade de três vias, comprovado em diversos estudos, entre a depressão, o abuso de alcoolismo e o abuso de nicotina (ver, por exemplo, J. Hamalainen et al.; J. Epidemiol. Community Health 2001; 55(8): 573-576). Experiências traumáticas e estresse. crónico - dois factores etiológicos essenciais da depressão, também estão significativamente relacionados com a formação do comportamento de’ consumo com relação ao álcool e à nicotina (HJ Little, Alçohol Res. Health 2000; 24 (4): 215-224)..

Os fármacos mais eficazes para o tratamento da depressão clinica são os assim chamados "tricíclicos" - compostos triclclicos, que ambos bloqueiam os receptores neuronais para a serotonina e a norapinefrina e inibem a reabsorção desses neurotransmissores nos’ respectivos neurónios, e, assim, tendem a normalizar a sua concentração intrasináptica, cuja concentração é reduzida em caso de depressão. Os tricíclicos ainda estão a ser amplamente utilizados hoje, embora a sua utilização esteja relacionada com 3 consideráveis efeitos colaterais, particularmente do tipo cardiovascular.

Os inibidores de reabsorção da serotonina selectivos ISRS) vieram a ser usados por volta de meados da década de 1980. Encarados como uma classe, os ISRS não são tão altamente eficazes como os tricícliços típicos e começam a mostrar plena acção somente após de 1-2 semanas, mas os seus efeitos secundários são consideravelmente mais pequenos e, em virtude da sua muito menor toxicidade aguda é praticamente impossível cometer suicídio com os ISRS. Por esse motivo, os ISRS têm-se tornado frequentemente os antidepressivos de primeira escolha.

No entanto, para além dos efeitos secundários, ambos os tricíclicos e os SSRIs deixam lacunas consideráveis no tratamento da depressão: Cerca de 30% de todos os pacientes não respondem a qualquer das duas classes de antidepressivos de modo adequado (a chamada terapia da depressão refratária). Além disso,' não existe nenhuma substância activa única que fosse capaz de tratar o problema de beber de um paciente depressivo tanto ao nível da depressão, bem como por meio da redução do abuso de álcool. Para os para os pacientes depressivos fumadores intensivos, houve até ao momento apenas um único agente activo (Bupropiona, da firma GlaxoSmithKline) disponível, no entanto,, apenas na forma de dois medicamentos doseados diferentemente e separadamente dos quais um (Wellbutrin®) é homologado apenas para o tratamento da depressão, e o outro (Zyban®) exclusivamente para apoiar o tratamento da retirada do tabaco.

Uma alternativa para os tricíclicos e os SSRIs são os inibidores da oxidase mono-amino (MAOIs). Estes são uma classe de agentes activos 4 que são conhecidos há cerca de 50 anos e que, inibindo a degradação de todos os "neurotransmissores de rnonoaminas" (isto é, incluindo a dopamina) aumentam a sua concentração no cérebro. Os primeiros agentes activos desta classe inibem ambosos subtipos de oxidase de monoamina (A e B) , em parte de uma maneira irreversível. Devido à ocorrência de danos hepáticos, por um lado, e do "efeito de queijo" (uma crise hípertensiva desencadeada por um bloqueio da degradação da tiramina na tomada com alimentos, tais como, por exemplo, queijo), por outro lado, os IMAO's foram abandonados a favor dos triciclicos.

Consequentemente, continua a haver uma grande necessidade de antidepressivos, especialmente aqueles que são mais adequados do que os agentes activos comerciais, tanto para a terapia da depressão refratária, bem como na situação especifica dos pacientes depressivos que abusam de álcool e/ou de nicotina. 0 objectivo da presente invenção, portanto, foi o de fornecer um medicamento para o tratamento da demência, especialmente da demência refratária, cujo fármaco é, no entanto, mais bem adequado, mesmo na situação específica dos pacientes depressivos que abusam de álcool e/ou de nicotina, do que os agentes activos comerciais, mas que não tem as desvantagens acima mencionadas. A desoxípeganina (1,2,3,9-tetra-hídropirrolo[2,1-b]quinazolina) é um alcalóide de fórmula molecular C11H12N2 que está presente em plantas da família das Zigofilácias. A . desoxípeganina é preferivelmente obtia pelo isolamento a partir de sírio rue (Peganum harmala) ou por síntese química. É conhecido do técnico farmacêutico a partir da literatura e, em particular, a partir das especificações da patente. 5 A patente DE-199 06 978, respectivamente WO 00/48582, descreve fármacos baseados em desoxipeganina para a terapia da dependência de fármacos e da toxicodependência. A patente DE-199’ 06 975, respectivamente WO 00/48599, descreve a utilização de desoxipeganina . para a terapia da doença de Alzheimer. A patente DE-199 06 979, respectivamente WO 00/48445, descreve fármacos baseados em desoxipeganina para a terapia da dependência da nicotina.

Com base nas suas propriedades farmacológicas, a desoxipeganina está incluída no. grupo dos inibidores da colinesterase que actuam reversivelmente. 0 facto de que a desoxipeganina não só inibe a acetilcolinesterase, mas também as oxidases mono-amino, em termos gerais, é conhecida a partir dessas publicações, mas estes documentos não fazem a distinção entre os dois subtipos da oxidase mono-amino A e B, de qualquer maneira. Acima de tudo, a inibição da oxidase mono-amino é constantemente descrita como uma acção meramente complementar que se destina' a reforçar a inibição da acetilcolinesterase da desoxipeganina, sendo a última inibição considerada como a mais importante; é, por exemplo, expressamente mencionado que a vantagem da inibição simultânea da acetilcolinesterase e da oxidase mono-amino compensa para a -relativamente à unidade de peso - inibição da colinesterase (em comparação com a fisiostigmina inibidora da colinesterase prototipicamente potente) com relação às respectivas aplicações reivindicadas. Finalmente, nenhum desses documentos dirige a depressão como um campo possível da aplicação.

Ao longo de estudos farmacológicos adicionais, foi agora verificado 6 que, surpreendentemente, a desoxipeganina inibe de facto a acetilcolinesterase, como descrito nos. documentos acima mencionados, mas a principal acção quantitativa in vitro consiste em uma inibição selectiva da oxidase mono-amino de tipo A (MAO-A) , enquanto que a enzima de tipo B não é significativamente inibida. Os efeitos colaterais mencionados dos primeiros inibidores da oxidase mono-amino podem ser evitados em grande parte por inibidores selectivos, reversíveis daoxidase A mono-amino (RIMA).

Além disso, verificou-se que a desoxipeganina em um animal adequado de experiência mostra fortemente actividades antidepressivas e estimuladoras psicomotoras encontrando-se esta· descoberta relacionada com a dupla constatação acima,· mas sendo totalmente surpreendente no que diz respeito ao estado da técnica. A acção máxima aqui ocorre já em doses que, em um modelo animal de activação colinérgica não mostra ainda efeitos estatisticamente significativos. A acção inibidora da desoxipeganina a respeito da oxidase A monoamino do cérebro de· rato (estirpe Wistar) foi medida na concentração no intervalo de 10 nM a 10 μΜ de acordo com o método descrito por Medvedev et al. (Biochem Pharmacol 1994; 47(2): 303-308) e comparada com a clorogilina como o controlo positivo, sendo que em ambos os casos 95 μΜ [3H] serotonina em uma solução de 1% de dimetilsulfóxido em 20 mM de tampão de di-hidrogénio-fosfato de potássio, pH 7,4 serviu como substracto. Para a desoxipeganina um valor de 1,49 μΜ resultou para a acção inibitória semi-máxima (concentração inibitória 50% = IC5o) . Este valor é quase uma potência de dez abaixo do valor de IC50 obtido para a inibição da acetilcolinesterase em um outro sistema in vitro. A oxidase B monoamino, pelo contrário, foi sujeita a uma inibição de apenas 15- 7 20% a uma concentração de 10 μΜ.

Para verificar se esta acção inibitória MAO-A in vivo é relevante, a desoxipeganina foi testada no "Teste de Natação Forçado" em ratos (R. D. Porsolt et ai., Nature 1977, 266 (5604): 730-732). Este modelo é baseado no comportamento chamado de "desespero comportamental", que mostra os animais em uma situação desesperada já conhecida para eles: Se forem colocadas em um recipiente cheio de água, a partir do qual eles não podem escapar, eles irão, depois de um certo período, abandonar as suas tentativas de fuga e só vão fazer os movimentos de natação mais indispensáveis. O tempo gasto com tentativas de fuga até que os animais se enquadrem nesta inactivação psicomotora (considerada como sendo um substituto para a depressão) é medido; a actividade prolongada corresponde a acção antidepressiva.

No caso concreto, 50 ratos machos, com cerca de 6 semanas de idade (estirpe Sprague Dawley) , adquiridos a Charles River UK Ltd.), foram divididos em 7 grupos com 10 animais cada. No primeiro dia, depois de terminada a fase de habituação, cada animal foi colocado durante 10 minutos em um recipiente cilíndrico cheio com cerca de 15 cm de altura com 25° de água morna; isto foi seguido, depois de uma hora, 19 horas, e 23 horas, . por três administrações orais (dependendo do grupo) quer do controlo negativo (água), 15 mg/kg de controlo positivo (imipramina.HCl), ou de desoxipeganina.HC1 era dosagens de 1,0, 2,5, 7,5, 15,0 ou 22,5 mg/kg de peso corporal. O volume, administrado com o auxílio de uma sonda gástrica, em cada caso, foi de 5 mL/kg de peso corporal. Uma hora após o terceiro destes tratamentos, cada animal foi novamente colocado no recipiente durante exactamente 5 minutos e o tempo gasto na mobilidade mínima foi medido. 8 A potente imipramína antidepressiva triciclica, que de acordo com os resultados dos testes preliminares define a acção máxima alcançável neste sistema para a dose mencionada de 15 mg/kg, reduziu o tempo gasto na mobilidade mínima, em comparação com a água de 56,5% até 58,9%. Enquanto que a desoxipeganina na dose de 1 mg/kg não foi ainda eficaz, e de 2,5 mg/kg, foi apenas parcialmente eficaz, com todas as concentrações de reduções de 7,5 mg/kg no intervalo de, em média, 41,4% a 44,1% foram alcançadas. Todos estes valores de plataforma foram estatisticamente significativos, ao nível p<0,01. Assim, para todas as concentrações o efeito do tratamento com a desoxipeganina manteve-se de facto abaixo do máximo que é possível neste sistema, mas já com metade da dose (7,5 mg/kg), utilizado para o controlo positivo, o valor máximo para esta substância foi atingido (ver a Tabela 1).

Acção da desoxipeganina HC1 no Teste de Natação Porsolt (rato, estirpe SD)

Tratamento Dose (mg/ Imobilidade adquirida (valor médio por Variação em relação ao kg p.o.) grupo em minutos ± desvio padrão grupo de controlo controlo negativo (ág — 3,45 ± 0,60 — para injecção) 3,38 ± 0,60 Cloridrato de 1,0 3,46 + 0,83 +0,3% desoxipeganina Cloridrato de 2,5 2,80 ± 1,02 -18,8% desoxipeganina Cloridrato de 7,5 1,82** ± 0,96 -47,2% de s oxipe ganina 1,98** ± 0,83 -41,4% Cloridrato de 15,0 1,90** ± 0,59 -44,1% desoxipeganina Cloridrato de 22,5 1,90** .+ 0,54 -43,8% desoxipeganina controlo positivo 15 1,50** ± 0,49 -56,5% (imipramína HC1 na 1,39** ± 0,52 -58,9% dose eficaz máxima) **p <0,01 9

Uma vez que esses resultados podem, em principio, ser também obtidos por .substâncias de activação psicomotoras, que não têm nenhuma acção anti-depressiva, o efeito da desoxipeganina também foi analisado, com a mesma variação de dosagem, no chamado Campo Aberto Paradigma. Aqui faz-se utilização do facto de que é estressante para os ratos permanecerem em uma área aberta, clara, e, portanto, essas situações são evitadas pelos ratos, se possível. Uma tal experiência, realizada da mesma maneira utilizando ratos Sprague-Dawley, envolvendo o tratamento contínuo durante 2 semanas, com doses diárias de desoxipeganina de 2,5 a 22^5 mg/kg, não produziu nenhuma indicação de activação psicomotora, no entanto, de modo a que o resultado do teste Porsolt (acção máxima, comparável ao antidepressivo imipramina, em 7,5 mg/kg p.o.) deve ser interpretada como significativa.

Isto é tanto mais surpreendente quanto um sistema do teste adicional, em que por se fazer utilização da acção de inibição da acetilcolinesterase de desoxipeganina, as deficiências de memória colinérgica nos ratos com percursos colinérgicos centrais parcialmente destruídos foram compensados, mostrou uma dependência linear clara na mesma variação de dosagem em que a uma dose oral de 7,5 mg/kg ainda não foi estatisticamente significativa e a 22,5 mg/kg ainda não tinha atingido o seu valor máximo. Pode-se inferir daí que o efeito observável no teste de natação atinge o seu máximo em uma fracção da dose necessária para a activação máxima do sistema colinérgico, que de acordo com o estado da técnica não se poderia contar com ela.

Assim, em um modelo animal a que se recorihe a depressão, a desoxipeganina tem uma acção de activação antidepressiva, respectivamente psicomotora, nomeadamente, a um grau máximo já de 10 uma dose que em um modelo de comportamento . de compensação colinérgica mostra acção absolutamente subóptima ao abrigo de outras condições de igualdade. A desoxipeganina é, portanto, potencialmente adequada como um anti-depressor. A administração de desoxipeganina pode ser perorai ou parentérica. Para a administração oral, as formas de administração conhecidas podem ser utilizadas, tais' como os comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, pastilhas. Também adequados são as formas de dosagem líquidas ou semilíquidas, tais como soluções bebíveis, em cujo caso o agente está presente na forma de uma solução ou suspensão. Os . solventes ou os agentes de suspensão que podem ser utilizados são a água, o meio aquoso ou os óleos farmacologicamente aceitáveis (óleos vegetais ou minerais).

Os medicamentos que contêm desoxipeganina são preferivelmente formulados como fármacos de depósito que são capazes de' libertarem este-agente para o corpo de uma maneira controlada, ao longo de um período prolongado.

Além disso, a desoxipeganina pode, de acordo com a invenção também ser administrada por via retal (por exemplo através da. introdução de supositórios),. por inalação (por respiração em aerossóis com uma concentração definida e distribuição de tamanho das partículas), por via transdermal (através de emplastros que contêm o agente activo, soluções de linimento, géis etc), por via transmucosal (no sentido de uma absorção através das mucosas nasais e orais, com o agente activo a ser libertado na cavidade oral por dissolução na saliva ou serem levados ao nariz através de soluções pulverizadoras 11 e similares), por meio de vasos implantados(que liberta o agente activo por meio controlado ou osmoticamente passivo de mini-bombas ou semelhantes), por injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea e intracerebroventricularmente.

Em ligação com a administração parentérica, é possível com particular vantagem usar formas de dosagem transdérmicas ou transmucosais para a administração de desoxipeganina de acordo com a invenção, em particular sistemas terapêuticos transdérmicos adesivos (agentes emplastros), conforme descrito especificamente para a desoxipeganina - na patente DE 199 06-A 977. Isto torna possível libertar o agente de maneira controlada, ao longo de um período prolongado através da pele para o paciente a ser tratado.

De acordo com a invenção, a desoxipeganina pode ser usada tanto na forma da sua base livre e como sal de adição ácido para o tratamento; os sais preferido são o cloridrato de desoxipeganina e o bromídrato de desoxipeganina. Além disso, também é possível recorrer- à utilização de sais de outros ácidos farmacologicamente aceitáveis, por - exemplo, o citrato, o tartarato ou o acetato.

As preparações farmacêuticas que são usadas de acordo com a presente invenção para a administração da desoxipeganina podem conter um ou mais dos seguintes aditivos: - antioxidantes, agentes sinérgicos, estabilizadores; - conservantes; - correctores de sabor; - corantes; - solventes, solubilizadores; - agentes tensioactivos (emulsionantes, solubilizantess, agentes de humidificação, anti-espumantes); 12 agentes que influenciam a viscosidade e a consistência, formadores de gel; - promotores de absorção; - adsorventes, humidificantes, glidantes; agentes que influenciam a desintegração e a dissolução, enchedores (extensores), peptisantes; - agentes de libertação de retardamento.

Esta lista não é definitiva; as substâncias adequadas fisiologicamente aceitáveis são conhecidas do especialista. A desoxipeganina é preferivelmente administrada em uma preparação farmacêutica que contém o agente em proporções de 0,1 a 90% em peso, particularmente preferivelmente em proporções a partir de 2 a 20%, em peso, em cada caso, calculada como a desoxipeganina livre. As preparações farmacêuticas que contêm desoxipeganina utilizadas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter aditivos, tais como ingredientes inactivos, excipientes, veículos e/ou estabilizadores, nas quantidades conhecidas do especialista. A dose administrada diariamente está preferivelmente na variação de 0,1 a 100 mg, em particular de 10 a 50 mg. Deve ser ajustada de forma adequada, dependendo das exigências do indivíduo.

Lisboa, 23 de Outubro de 2008

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de desoxipeganina, como uma base livre ou como um sal de adição ácido, para a produção de um fármaco para tartar a depressão clínica.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto da referida depressão clinica ser uma depressão de terapia refratária.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto da referida depressão ser uma depressão em conexão com a demência.

4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo facto da referida depressão ser uma depressão em conexão com o abuso de substâncias aditivas ou narcóticos.

5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo facto do referido abuso de substância aditiva ser o abuso de álcool e/ou de nicotina.

6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo facto do referido fármaco conter o agente activo da desoxipeganima em proporções de 0,1 a 90% em peso, preferivelmente de 2 a 20% em peso, calculado como a desoxipeganima livre. 2

7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo facto do referido fármaco ter uma acção de depósito. .

8. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto do referido fármaco ser um fármaco administrável oralmente.

9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo facto do referido fármaco ser um fármaco administrável parentericamente..

10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo facto do referido fármaco ser um fármaco administrável transdermicamente. Lisboa, 23 de Outubro de 2008