JP2022546134A - 自閉症スペクトル障害の治療における使用のためのバフィデムスタット - Google Patents

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Abstract

自閉症スペクトル障害を治療する方法における使用のためのバフィデムスタットが本明細書において提供される。

Description

本発明は、自閉症スペクトル障害を治療する方法に関する。
自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）は、コミュニケーション及び行動に影響する発達障害である。自閉症は任意の年齢で診断され得るが、症状は概しては人生の最初の２年において現れるので、「発達障害」といわれる。ＡＳＤを有する人々は、他の人々とのコミュニケーション及び相互作用に伴う困難、制限された興味関心及び反復性の行動、並びに学校、仕事、及び人生の他の領域において適切に振る舞うための人々の能力を害する症状を有する。
ＡＳＤのコアとなる特徴に対処するＦＤＡにより承認された治療は存在しない。ＡＳＤ患者における使用のための現在承認されている療法は、ＡＳＤと関連付けられる易刺激性の治療を適応症とし、鎮静作用及び体重増加を含めて、副作用を呈する。
そのため、ＡＳＤを治療するための新たな及び／又は改善された薬物、特には新規の作用機序を介して作用し、且つＡＳＤのコアとなる特徴を治療する、及び／又は現行の療法よりも好都合な副作用プロファイルを有する、薬物に対する強い及び満たされていない医学上の必要性が存在する。本発明はこれら及び他の必要性に対処する。
本発明は、バフィデムスタット（ｖａｆｉｄｅｍｓｔａｔ）（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）を使用することによる自閉症スペクトル障害を治療する新規の方法を提供する。
そのため、本発明は、自閉症スペクトル障害の治療における使用のための、バフィデムスタット、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
本発明は更に、患者（好ましくはヒト）において自閉症スペクトル障害を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は更に、自閉症スペクトル障害の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は更に、自閉症スペクトル障害の治療のための、バフィデムスタット、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
図１は、実施例２においてより詳細に記載される、来診１（ベースライン、治療前）から来診７（バフィデムスタットでの８週の治療）への、神経精神医学的評価尺度（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ；ＮＰＩ）４項目の興奮性／攻撃性（ＮＰＩ Ａ／Ａ）下位尺度における統計的に有意な低減により示される、ＡＳＤ患者における攻撃性を治療するためのバフィデムスタット（本明細書及び実施例１において定義される）での治療の効果を示す。データは平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される；ｐ＝０．００９８。 図２は、実施例２においてより詳細に記載される、来診１（ベースライン、治療前）から来診７（バフィデムスタットでの８週の治療）への、改善の臨床的全般印象度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ；ＣＧＩ－Ｉ）スコアにおける統計的に有意な低減により示される、ＡＳＤ患者における攻撃性を治療するためのバフィデムスタット（本明細書及び実施例１において定義される）での治療の効果を示す。データは平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される；ｐ＝０．００１９。 図３は、実施例２においてより詳細に記載される、来診１（ベースライン、治療前）から来診７（バフィデムスタットでの８週の治療）への、重症度の臨床的全般印象度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ；ＣＧＩ－Ｓ）スコアにおける低減により示される、ＡＳＤ患者における攻撃性を治療するためのバフィデムスタット（本明細書及び実施例１において定義される）での治療の効果を示す。データは平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。 図４は、実施例２においてより詳細に記載される、来診１（ベースライン、治療前）から来診７（バフィデムスタットでの８週の治療）への、合計ＮＰＩ（１２項目）スコアにおける低減により示される、ＡＳＤを治療するためのバフィデムスタットの有効性を示す。データは平均±ＳＥＭとして表される；ｐ＝０．００１９。 図５は、実施例２においてより詳細に記載される、来診１（ベースライン、治療前）から来診７（バフィデムスタットでの８週の治療）への、ＮＰＩ非攻撃性関連項目（８項目）合併スコアにおける低減により示される、ＡＳＤを治療するためのバフィデムスタットの有効性を示す。データは平均±ＳＥＭとして表される；ｐ＝０．０１４２。 図６は、実施例２．４においてより詳細に記載される、１人の追加の患者を含むＡＳＤ患者のコホートについての、来診１（ベースライン、治療前）から来診７（バフィデムスタットでの８週の治療）への重症度の臨床的全般印象度（ＣＧＩ－Ｓ）スコアにおけるバフィデムスタットでの治療の効果を示す。データは平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。
本発明は、バフィデムスタットはＡＳＤを治療するために有用であり、そのための治療剤として特に良好に適するという予想外の発見に基づく。バフィデムスタットは、鎮静効果なしに、攻撃性、例えば疾患と関連付けられる攻撃性を低減させるために有用であることが報告されている。バフィデムスタットは現在、ＡＳＤ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び境界性人格障害（ＢＰＤ）を有する患者における攻撃性の治療におけるその有効性を評価するフェーズＩＩａ臨床試験（ＲＥＩＭＡＧＩＮＥ試験）を行われている。この臨床試験の結果は、予想外なことに、以下及び実施例において詳述されるように、バフィデムスタットは、ＡＳＤ患者における攻撃性を治療するために有効であるだけでなく、ＡＳＤに対する追加の治療効果を呈することを実証した。バフィデムスタットは、成人ＡＳＤを含めて、ＡＳＤに対する治療として有用である。
よって、本発明は、ＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
本発明は更に、患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は更に、ＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は更に、ＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）することによる患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明によれば、「ＡＳＤのコアとなる特徴」は、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）により刊行された精神障害の診断・統計マニュアル、第５版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition；ＤＳＭ－５）によるＡＳＤの本質的な特徴を意味し、社会的コミュニケーション及び社会的相互作用の障害並びに制限された反復性の行動パターン又は興味関心を含む。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）することによる患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明によれば、「非攻撃性」（非攻撃性の）は、例えばＡＳＤ症状の文脈において使用される場合、ＡＳＤの前記症状は、攻撃性又は攻撃性の行動に直接的に関係する又はそれと関連付けられるものではないことを意味する。「攻撃性」、「攻撃性の」及び関連する用語は、本明細書において使用される場合、任意の種類の異常な、病理学的な又は不適切な攻撃性の又は暴力的な行動、敵意又は興奮性、例えば身体的又は言語的なものを指し、対人性の攻撃性（即ち、他の対象に向かうもの）及び／又は個人内の攻撃性（即ち、自己攻撃性）を含む。
ＡＳＤの非攻撃性症状の例としては、社会的感情相互性における欠陥（例えば異常な社会的アプローチ及び正常な会話のやり取りの不全、興味関心、感情、又は情緒の共有の低減、及び社会的相互作用の開始又はそれに対する応答の不全）；社会的相互作用のために使用される非言語的コミュニケーション行動における欠陥（例えば言語的及び非言語的コミュニケーションの不充分な統合、アイコンタクト及びボディランゲージにおける異常、ジェスチャーの理解及び使用における欠陥、又は顔の表情及び非言語的コミュニケーションの欠如）；関係性の発展、維持及び理解における欠陥（例えば様々な社会的状況に適するように行動を調整することの困難、想像上の遊びの共有若しくは友人を作ることの困難、又は同僚への興味関心の非存在）；ステレオタイプ又は反復性の動的運動、物体の使用、又は発話（例えば単純な運動のステレオタイプ、玩具を並べる若しくは物体をひらひらさせる、反響言語、又は鸚鵡返し（ｉｄｉｏｓｙｎｃｒａｔｉｃ ｐｈｒａｓｅｓ）；同一であることへの固執、ルーチンに対する柔軟性を欠いた執着、又は言語的若しくは非言語的行動の儀式化されたパターン（例えば小さい変化での極度の苦悩、移行（遷移）に伴う困難、融通のきかない思考パターン、挨拶の儀式、毎日同じ経路を取る又は同じ食品を食べることを必要とする）；異常な強度又は集中での強く制限された、固定化された興味関心（例えば、通常でない物体に対する強い執心又はそれに気を取られること、極度に限局性又は固執性の興味関心）；並びに感覚入力に対する過剰な若しくは低い反応性又は環境の感覚的側面における通常でない興味関心（例えば疼痛／温度に対する外見的な無関心、特有の音又は材質に対する有害な応答、過度に物体の匂いをかぐ又は物体に触れる、光又は動きに伴う視覚的魅惑状態）が挙げられる。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによる患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによる患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによる患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによる患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによる患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによる患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤを治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤの治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤ患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤ患者の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤ患者の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤ患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤ患者の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）することによるＡＳＤ患者の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること及び興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者（好ましくはヒト）を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療（例えば緩和又は改善）すること並びに興奮性及び攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴の他に興奮性及び／又は攻撃性の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴の他に興奮性及び／又は攻撃性を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴の他に興奮性及び／又は攻撃性の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数のコアとなる特徴の他に興奮性及び／又は攻撃性の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状の他に興奮性及び／又は攻撃性の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、患者（好ましくはヒト）においてＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状の他に興奮性及び／又は攻撃性を治療する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状の他に興奮性及び／又は攻撃性の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
一部の実施形態において、本発明は、ＡＳＤの１つ又は複数の非攻撃性症状の他に興奮性及び／又は攻撃性の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
ＡＳＤにおける興奮性の治療（例えば低減）における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物もまた本明細書において提供される。同様に、ＡＳＤ患者における興奮性の治療（例えば低減）における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が本明細書において提供される。興奮性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が本明細書において更に提供される。ＡＳＤ患者（好ましくはヒト）において興奮性を治療（例えば、低減）する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法が本明細書において更に提供される。同様に、ＡＳＤにおける興奮性の治療（例えば低減）用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が本明細書において提供される。ＡＳＤにおける興奮性の治療（例えば低減）のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が本明細書において更に提供される。
更に、ＡＳＤにおける攻撃性の治療（例えば低減）における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物もまた本明細書において提供される。同様に、ＡＳＤ患者における攻撃性の治療（例えば低減）における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が本明細書において提供される。攻撃性を治療（例えば低減）することによるＡＳＤ患者の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が本明細書において更に提供される。ＡＳＤ患者（好ましくはヒト）において攻撃性を治療（例えば、低減）する方法であって、患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、方法が本明細書において更に提供される。同様に、ＡＳＤにおける攻撃性の治療（例えば低減）用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が本明細書において提供される。ＡＳＤにおける攻撃性の治療（例えば低減）のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用が本明細書において更に提供される。
バフィデムスタットは、化合物５－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミンであり、（４１Ｒ，４２Ｓ）－６－オキサ－３－アザ－１（２）－［１，３，４］オキサジアゾラ－５（１，４），８（１）－ジベンゼナ－４（１，２）－シクロプロパナオクタファン－１５－アミン、又はＯＲＹ－２００１としても公知である。名称「バフィデムスタット」、「５－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン」、「（４１Ｒ，４２Ｓ）－６－オキサ－３－アザ－１（２）－［１，３，４］オキサジアゾラ－５（１，４），８（１）－ジベンゼナ－４（１，２）－シクロプロパナオクタファン－１５－アミン」又は「ＯＲＹ－２００１」は本明細書において交換可能に使用される。
一部の実施形態において、ＡＳＤは成人ＡＳＤである。
好ましくは、バフィデムスタット（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）は経口的に投与される。経口的な摂取を介して投与され得る例示的な製剤は、更に以下においてより詳細に記載される。
上記に説明されるように、本発明は、ＡＳＤの治療における使用のための、化合物バフィデムスタット、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を提供する。よって、本発明は、ＡＳＤの治療における使用のための遊離塩基（非塩形態）としての化合物バフィデムスタットに関し、更には、本発明はまた、ＡＳＤの治療における使用のための、バフィデムスタットの薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。しかしながら、化合物はバフィデムスタット（非塩形態）であることが好ましい。
一部の実施形態において、バフィデムスタットは、５日のオン／２日のオフのスケジュールにおいて１．２ｍｇ／日の用量で経口的に投与される。
実施例に示されるように、バフィデムスタットはＡＳＤ、例えば成人ＡＳＤを治療するために有用であることが本発明の文脈において予想外なことに見出された。広範なＣＮＳ障害を有するヒト患者における攻撃性の治療としてバフィデムスタットを評価するフェーズＩＩａ臨床試験の部分として、バフィデムスタットはＡＳＤ患者における攻撃性行動に関する有意な改善を生じさせることが示された。実施例２並びに図１、図２及び図３に示されるように、バフィデムスタットでの治療は、８週の治療後のＡＳＤ患者において、攻撃性を評価するためのいくつかの一般的に使用される尺度、特にはＮＰＩ Ａ／Ａ（図１）、ＣＧＩ－Ｉ（図２）及びＣＧＩ－Ｓ（図３）において改善を引き起こす。神経精神医学的評価尺度の興奮性／攻撃性（ＮＰＩ Ａ／Ａ）下位尺度はＮＰＩ尺度に基づき、攻撃性／興奮性に関するＮＰＩにおける４つの項目、即ち、興奮性／攻撃性、脱抑制、易刺激性及び異常運動障害からなる。改善の臨床的全般印象度（ＣＧＩ－Ｉ）及び重症度の臨床的全般印象度（ＣＧＩ－Ｓ）の値は、攻撃性における患者の改善（ＣＧＩ－Ｉ）及び患者の攻撃性の重症度（ＣＧＩ－Ｓ）の医師による評点付けを反映する。実施例２においてより詳細に説明され、図４及び図５において示されるように、バフィデムスタットでの治療はまた、攻撃性に対するその効果とは独立して又はそれに留まらずにＡＳＤに対する治療効果を生じさせることが驚くべきことに見出された。バフィデムスタットは、図４に示されるように、バフィデムスタットでの８週の治療後の合計ＮＰＩスコア（来診７でのスコア）をバフィデムスタットでの治療を開始する前のベースラインでのスコア（来診１でのスコア）と比較して、合計ＮＰＩスコアに対する統計的に有意な改善を生じさせた。合計ＮＰＩ尺度は、様々な神経精神病学的領域に関する１２項目からなり、患者の全般的機能性を測定するために使用することができる。合計ＮＰＩスコアにおける低減に加えて、バフィデムスタットはまた、バフィデムスタットでの８週の治療後のＮＰＩ非攻撃性関連合併スコア（来診７でのスコア）をバフィデムスタットでの治療を開始する前のベースラインでのスコア（来診１でのスコア）と比較して、ＮＰＩ非攻撃性関連合併スコアにおける統計的に有意な改善を生じさせた。図５を参照。ＮＰＩ非攻撃性関連合併スコアは、攻撃性にも興奮性にも関係しないＮＰＩにおける全ての他の項目（８項目）についてのＮＰＩ合併スコアである。合計ＮＰＩ尺度及び非攻撃性関連ＮＰＩ下位尺度を使用してＡＳＤ患者において得られた結果は、バフィデムスタットはＡＳＤにおいて広い治療効果を有し、攻撃性を治療することに留まらずにＡＳＤを治療する治療効果を有することを示す。バフィデムスタットは、本明細書において定義されるようなＡＳＤのコアとなる特徴を治療することを含めて、ＡＳＤを治療するために特に良好に適することが見出された。
重要なことに、ＡＳＤの治療におけるバフィデムスタット（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）の治療効果は、鎮静効果も体重増加も生じさせることなく達成可能である。
医薬製剤
バフィデムスタットはそのまま直接的に療法における使用のために投与され得る可能性があるが、それは、典型的には、活性の薬学的成分として該化合物を１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に含む医薬組成物の形態で投与される。
本明細書の全体を通じてバフィデムスタットに対する任意の言及は、そのままの化合物、即ち、非塩形態（例えば、遊離塩基として）又はその任意の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の形態の化合物への言及の他に、前記化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物への言及を含む。
バフィデムスタットは、意図される目的を達成する任意の手段により投与されてもよい。例としては、経口、非経口（例えば静脈内、皮下若しくは脳内を含む）、又は外用経路による投与が挙げられる。
経口送達のために、化合物は、薬学的に許容される担体、例えば結合剤（例えば、ゼラチン、セルロース、トラガカントゴム）、賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば、アルギネート、プリモゲル、及びコーンスターチ）、並びに甘味剤又は香味剤（例えば、グルコース、スクロース、サッカリン、サリチル酸メチル、及びペパーミント）を含む製剤に組み込むことができる。製剤は、例えば、取り囲まれたゼラチンカプセル又は圧縮錠剤の形態で、経口的に送達することができる。カプセル及び錠剤は任意の従来技術により調製することができる。カプセル及び錠剤はまた、カプセル及び錠剤の風味、味、色、及び形状を改変するための当該技術分野において公知の様々なコーティングでコーティングすることができる。追加的に、液体担体、例えば脂肪油もまた、カプセル中に含めることができる。
好適な経口製剤はまた、懸濁液、シロップ、チューインガム、ウェーハ、エリキシル、及び同種のものの形態であることができる。所望の場合、特殊な形態の風味、味、色、及び形状を改変するための従来の剤もまた含めることができる。追加的に、嚥下できない患者における経腸栄養管による簡便な投与のために、活性化合物を、許容される親油性植物油媒体、例えばオリーブ油、コーン油及びサフラワー油に溶解させることができる。
化合物はまた、溶液若しくは懸濁液の形態で、又は使用前に溶液若しくは懸濁液形態に変換させることができる凍結乾燥形態で非経口的に投与することができる。そのような製剤において、希釈剤又は薬学的に許容される担体、例えば無菌水及び生理食塩緩衝液を使用することができる。他の従来の溶媒、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、抗細菌剤、界面活性剤、及び抗酸化剤の全てを含めることができる。例えば、有用な成分としては、塩化ナトリウム、酢酸、クエン酸又はリン酸緩衝液、グリセリン、デキストロース、固定油、メチルパラベン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、重硫酸ナトリウム、ベンジルアルコール、アスコルビン酸、及び同種のものが挙げられる。非経口製剤は、任意の従来の容器、例えばバイアル及びアンプル中で貯蔵することができる。
外用投与のために、化合物は、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、粉末、ペースト、スプレー、懸濁液、液滴及びエアロゾルに製剤化することができる。そのため、１つ又は複数の増稠剤、湿潤剤、及び安定化剤を製剤に含めることができる。そのような剤の例としては、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キサンタンガム、ワセリン、ミツロウ、又は鉱油、ラノリン、スクアレン、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。特殊な形態の外用投与は経皮パッチによる送達である。経皮パッチを調製する方法は、例えば、Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229（参照により本明細書に援用される）に開示されている。
化合物の持続放出のための皮下移植もまた投与の好適な経路であり得る。これは任意の好適な製剤中の活性化合物を皮下空間、例えば、前腹壁の下に移植するための外科的処置を伴う。例えば、Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247を参照。ハイドロゲルを活性化合物の持続放出用の担体として使用することができる。ハイドロゲルは当該技術分野において概して公知である。それらは、典型的には、高分子量生体適合性ポリマーを架橋して、水中で膨潤してゲル様材料を形成するネットワークとすることにより作られる。好ましくは、ハイドロゲルは生分解性又は生体吸収性である。本発明の目的のために、ポリエチレングリコール、コラーゲン、又はポリ（グリコール－コ－Ｌ－乳酸）から作られたハイドロゲルが有用であり得る。例えば、Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720を参照。
化合物はまた、水溶性の非免疫原性非ペプチド性高分子量ポリマーにコンジュゲート化してポリマーコンジュゲートを形成させることができる。例えば、化合物をポリエチレングリコールに共有結合的に連結させてコンジュゲートを形成させることができる。典型的には、そのようなコンジュゲートは、向上した溶解性、安定性、並びに低減した毒性及び免疫原性を呈する。そのため、患者に投与される場合に、コンジュゲート中の化合物は、身体中でより長い半減期を有し、より良好な有効性を呈することができる。概しては、Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218を参照。ＰＥＧ化されたタンパク質は現在、タンパク質置換療法及び他の治療的使用のために使用されている。例えば、ＰＥＧ化インターフェロン（PEG-INTRON A（登録商標））は、Ｂ型肝炎を治療するために臨床的に使用されている。ＰＥＧ化アデノシンデアミナーゼ（ADAGEN（登録商標））は、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤＳ）を治療するために使用されている。ＰＥＧ化Ｌ－アスパラギナーゼ（ONCAPSPAR（登録商標））は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を治療するために使用されている。ポリマー及び活性化合物並びに／又はポリマー自体の間の共有結合性連結は生理学的条件下で加水分解的に分解可能であることが好ましい。「プロドラッグ」として公知のそのようなコンジュゲートは、身体内で活性化合物を容易に放出することができる。活性化合物の制御放出はまた、活性成分を、当該技術分野において概して公知のマイクロカプセル、ナノカプセル、又はハイドロゲルに組み込むことにより達成することができる。化合物の他の薬学的に許容されるプロドラッグとしては、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。
リポソームもまた活性化合物用の担体として使用することができる。リポソームは、様々な脂質、例えばコレステロール、リン脂質、脂肪酸、及びこれらの誘導体から作られたミセルである。様々な修飾された脂質もまた使用することができる。リポソームは、活性化合物の毒性を低減させ、それらの安定性を増加させることができる。その中に活性成分を含有するリポソーム懸濁液を調製する方法は、当該技術分野において概して公知である。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書；Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976)を参照。
経口及び非経口組成物のような医薬組成物は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために単位投薬形態で製剤化することができる。本明細書において使用される場合、「単位投薬形態」は、対象への投与のための単位投薬量として好適な物理的に別々の単位であって、各単位が、１つ又は複数の好適な薬学的担体と合わせて、所望の治療効果を生じさせるために算出された予め決定された量の活性成分を含有するものを指す。
治療応用において、医薬組成物は、医学分野の当業者により決定されるような、治療されるべき疾患に対して適切な方式で投与される。適切な用量並びに投与の好適な持続期間及び頻度は、数ある中でも、患者の条件、疾患の種類及び重症度、活性成分の特定の形態、投与の方法のような要因により決定される。概しては、適切な用量及び投与レジメンは、治療的な利益、例えば臨床アウトカムの改善、例えばより頻繁な完全若しくは部分的な軽快、又はより長い無病及び／若しくは全生存、又は症状重症度の減少、又は臨床医により認められるような任意の他の客観的に同定可能な改善を提供するために充分な量の医薬組成物を提供する。有効な用量は、概しては、インビトロ若しくは動物モデルの試験系、又は臨床試験に由来する用量応答曲線のような実験モデルを使用して評価又は外挿されてもよい。
本発明の医薬組成物は、投与のための使用説明書と共に、容器、パック又はディスペンサーに含めることができる。
実施例２に示されるように、バフィデムスタットは、経口的に投与された場合に、経口的に活性であり、ＡＳＤの治療において有効であることが見出された。よって、バフィデムスタットはＡＳＤの治療のために経口経路により投与されることが好ましい。
本発明はまた、１つ又は複数の原子が、対応する原子の特有の同位体により置き換えられたバフィデムスタットの使用を包含する。例えば、本発明は、１つ若しくは複数の水素原子（又は、例えば、全ての水素原子）が重水素原子（即ち、2Ｈ；「Ｄ」とも称される）により置き換えられたバフィデムスタットの使用を包含する。よって、本発明はまた、重水素が富化されたバフィデムスタットを包含する。天然に存在する水素は、約９９．９８ｍｏｌ－％の水素－１（1Ｈ）及び約０．０１５６ｍｏｌ－％の重水素（2Ｈ又はＤ）を含む同位体混合物である。バフィデムスタット中の１つ又は複数の水素位置における重水素の含有量を、当該技術分野において公知の重水素化技術を使用して増加させることができる。例えば、バフィデムスタット又はバフィデムスタットの合成において使用される反応物若しくは前駆体を、例えば、重水（Ｄ2Ｏ）を使用する、Ｈ／Ｄ交換反応に供することができる。更なる好適な重水素化技術は、Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014において記載されている。重水素の含有量は、例えば、質量分析又はＮＭＲ分光法を使用して、決定することができる。他に特に指し示されなければ、本発明にしたがって使用されるバフィデムスタットは重水素が富加されていないことが好ましい。よって、バフィデムスタット中の天然に存在する水素原子又は1Ｈ水素原子の存在は好ましい。概しては、本発明にしたがって使用されるバフィデムスタット中の原子のいずれも特有の同位体により置き換えられていないことが好ましい。
定義
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が関連する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
他に特に指し示されなければ、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて適用される。
本発明の目的のための「患者」又は「対象」は、ヒト及び他の動物、特には哺乳動物を含む。そのため、本発明の方法及び使用は、ヒト療法及び獣医学的応用の両方に応用可能である。好ましい態様において、対象又は患者は哺乳動物であり、最も好ましい態様において、対象又は患者はヒト（例えば男性又は女性のヒト）である。
「治療」、「治療する」及び同種の用語は、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを概して意味するために本明細書において使用される。効果は、疾患（本明細書において、ＡＳＤ）若しくはその症状を完全に若しくは部分的に予防するという点で予防的であってもよく、且つ／又は疾患（即ちＡＳＤ）及び／若しくは疾患に帰せられる症状若しくは有害効果を部分的に若しくは完全に治癒し若しくは寛解させる若しくは疾患及び／若しくは疾患に帰せられる症状若しくは有害効果の進行を部分的に若しくは完全に停止させるという点で治療的であってもよい。「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、患者における疾患（即ちＡＳＤ）の任意の治療をカバーし、以下：（ａ）ＡＳＤを発症する素因／リスクを有し得る患者においてＡＳＤを予防すること；（ｂ）ＡＳＤの開始を遅延させること；（ｃ）ＡＳＤを阻害する、即ち、その発症／進行を停止、遅延若しくは減速させること；又は（ｄ）ＡＳＤを緩和する、即ちＡＳＤの（完全な若しくは部分的な）退縮、矯正若しくは緩和を引き起こすことのうちのいずれか１つ又は複数を含むがこれらに限定されない。本発明は、特に及び別個に、治療のこれらの形態のうちの各々に関する。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的効果（例えば、治療効果）を生じさせるために充分な量を指す。よって、化合物の治療有効量は、その疾患を患う又は罹りやすい対象に投与された場合に、疾患（即ちＡＳＤ）を治療し、且つ／又は疾患の開始若しくは進行を遅延させ、且つ／又は疾患の１つ若しくは複数の症状を緩和するために充分な量であってもよい。
本明細書において使用される場合、「ＡＳＤ」という略語は自閉症スペクトル障害を指す。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、指定された化合物の遊離酸及び／又は塩基の生物学的有効性を保持し、且つ生物学的にも他にも望ましくないものではない、塩を意味することが意図される。化合物は、充分に酸性の、充分に塩基性の、又は両方の官能基を有してもよく、よって多数の無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成してもよい。例示的な薬学的に許容される塩としては、本発明による化合物、例えばバフィデムスタットの、鉱物又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、酢酸、プロピオン酸、デカン酸、カプリル酸、アクリル酸、ギ酸、イソブチル酸、カプロン酸、ヘプタン酸、プロピオール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン酸、ブチン－１，４－二酸、ヘキシン－１，６－二酸、安息香酸、クロロ安息香酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、スルホン酸、キシレンスルホン酸、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、フェニルブチル酸、クエン酸、乳酸、ガンマ－ヒドロキシブチル酸、グリコール酸、酒石酸、メタン－スルホン酸、エタン－スルホン酸、プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、マンデル酸、ピルビン酸、ステアリン酸、アスコルビン酸、又はサリチル酸との反応により調製された塩が挙げられる。化合物が酸性部分を有する場合、好適なその薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩；並びに好適な有機配位子、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチルグルカミン、プロカイン及び同種のものと形成された塩を挙げることができる。薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される溶媒和物」は、溶質並びに薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノール及び同種のものにより形成された可変化学量論の複合体を指す。水との複合体は水和物として公知である。本発明は、非塩形態及びその薬学的に許容される塩の形態のバフィデムスタットの薬学的に許容される溶媒和物を包含することが理解されるべきである。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的生成物の製剤化において使用される非ＡＰＩ（ＡＰＩは活性の薬学的成分を指す）物質、例えば崩壊剤、結合剤、充填剤、及び滑沢剤を指す。それらは、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）及び／又は欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）により公表されたものを含めて、確立された政府の標準にしたがってヒトへの投与のために概して安全である。薬学的に許容される担体又は賦形剤は当業者に周知である。
本明細書において使用される場合、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）（又は「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）、「含有する」（ｃｏｎｔａｉｎ）、「含有する」（ｃｏｎｔａｉｎｓ）、若しくは「含有する」（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ））という用語は、他に明示的に指し示されるか、又は文脈に矛盾するものでなければ、「特に含有する」、即ち、「更なる任意選択的な要素の中でも、～を含有する」という意味を有する。これに追加して、この用語はまた、「から本質的になる」及び「からなる」というより狭い意味を含む。例えば、「Ｂ及びＣを含むＡ」という用語は、「特にＢ及びＣを含有するＡ」という意味を有し、Ａは更なる任意選択的な要素を含有してもよい（例えば、「Ｂ、Ｃ及びＤを含有するＡ」もまた包含される）が、この用語はまた、「Ｂ及びＣから本質的になるＡ」という意味並びに「Ｂ及びＣからなるＡ」（即ち、Ｂ及びＣ以外の構成要素はＡに含まれない）という意味を含む。
本明細書において使用される場合、他に明示的に指し示されるか、又は文脈に矛盾するものでなければ、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、「１つ又は複数の」及び「少なくとも１つの」と交換可能に使用される。
以下の実施例は本発明の様々な態様の実例を示す。実施例は、当然、本発明の単なるある特定の実施形態の実例に過ぎず、本発明の範囲に対する限定を構成しないことが理解されるべきである。結果はまた、図及び図のレジェンド中に提示及び記載される。
実施例１：バフィデムスタット
バフィデムスタット（推奨される国際一般名）は化合物５－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミンであり、（－）５－（（（（トランス）－２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピル）アミノ）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン、（４１Ｒ，４２Ｓ）－６－オキサ－３－アザ－１（２）－［１，３，４］オキサジアゾラ－５（１，４），８（１）－ジベンゼナ－４（１，２）－シクロプロパナオクタファン－１５－アミン又はＯＲＹ－２００１としても公知であり、その化学構造は以下に示される。
Figure 2022546134000001
この化合物は、国際公開第２０１２／０１３７２８号パンフレットに開示されるように得られ得る。
バフィデムスタットはＫＤＭ１Ａ阻害剤であり、以下に記載されるＫＤＭ１Ａアッセイにおいて得られる１０１±４０ｎＭの平均ＩＣ50値を有する。
インビトロＫＤＭ１Ａ阻害アッセイ：ヒト組換えＫＤＭ１Ａタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１５０１３、Ｎ末端ＧＳＴタグを有するアミノ酸１５８～末端、ＭＷ：１０３ｋＤａ）を使用した。３０μＭ～１ｎＭの範囲内の試験化合物の段階３倍希釈液を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．４）中、氷上でヒト組換えＫＤＭ１Ａ酵素（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｒｅｆ．５０１００）と共に１５分間プレインキュベートした。各濃度の阻害剤を２連で試験した。ＫＤＭ１ＡのおおよそのＫMでのジメチルＨ３Ｋ４ペプチド基質（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｒｅｆ．６３６７７）の添加により酵素反応を開始させた。供給業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により提供された推奨にしたがって、３７℃で３０分のインキュベーション後にＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬及びホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）溶液を加え、酵素反応において形成されたＨ2Ｏ2を検出した。ミックスを暗所中室温で５分間インキュベートし、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬の高度に蛍光性のレゾフリンへの変換を、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ Ｔｅｃａｎ蛍光マイクロプレートリーダー（λ励起＝５４０ｎｍ、λ放出＝５９０ｎｍ）を使用して分析した。ＫＤＭ１Ａの最大デメチラーゼ活性を阻害剤の非存在下で得、ＫＤＭ１Ａの非存在下でバックグラウンド蛍光について補正した。試験化合物のＩＣ50値を最低２つの独立した実験からＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５ Ｓｏｆｔｗａｒｅで算出した。
実施例２：ヒトにおいてＡＳＤを治療するためのバフィデムスタットの効果の評価
異なるＣＮＳ障害を有する患者の成人集団における攻撃性を治療するためのバフィデムスタットの安全性、忍容性及び有効性を評価するためのフェーズＩＩａ臨床試験（ＲＥＩＭＡＧＩＮＥ試験、ＥｕｄｒａＣＴ番号２０１８－００２１４０－８８）の部分として、ＡＳＤ患者のコホートをリクルートし、バフィデムスタットで８週間治療した。この臨床試験のプロトコール及びＡＳＤコホートにおいて得られた結果の要約を以下に提供する。
２．１ 臨床試験の設計
Ｒｅｉｍａｇｉｎｅは、ＡＳＤ、ＡＤＨＤ及びＢＰＤを有する成人集団での攻撃性におけるバフィデムスタットの有効性、安全性及び忍容性を評価するための単一施設、オープンラベル、１アーム、８週の臨床研究である。
試験の主な目的：ＡＳＤ、ＡＤＨＤ及びＢＰＤを有する成人集団においてバフィデムスタットの安全性及び忍容性を評価すること。
試験の二次的な目的：ＡＳＤ、ＡＤＨＤ及びＢＰＤを有する成人集団での攻撃性におけるバフィデムスタットの有効性を調べること。
主な包含基準：
・１８～８５歳
・ＤＳＭ－５基準にしたがってＡＳＤ、ＡＤＨＤ又はＢＰＤと診断されている
・スクリーニング来診前の少なくとも４週間、週当たり少なくとも３日、患者の日常生活を妨害する、又は患者に害を与える重大な又は持続性の興奮性又は攻撃性があること
治療：８週間、５日のオン／２日のオフのスケジュールで、単一カプセルとして経口的に投与される、１．２ｍｇ／日の用量のバフィデムスタット（遊離塩基として）を全ての患者に与えた。
２．２ ＡＳＤコホート
６人のＡＳＤ患者をリクルートしたが、１人はドロップアウトし、したがって本明細書に記載される結果は、分析のために適格な５人のＡＳＤ対象に対応する。このＡＳＤコホートにリクルートされた患者の要約（ベースラインでの人口統計データ）は表１に見ることができる。
Figure 2022546134000002
２．３ ＡＳＤコホートにおける有効性の評価
攻撃性に対するバフィデムスタットでの治療の効果の評価を、ＮＰＩ Ａ／Ａの他にＣＧＩ－Ｉ及びＣＧＩ－Ｓ尺度を使用して行った。ＮＰＩ Ａ／Ａ下位尺度はＮＰＩに基づき、攻撃性／興奮性に関するＮＰＩにおける４つの項目、即ち、興奮性／攻撃性、脱抑制、易刺激性及び異常運動障害からなる。ＮＰＩ Ａ／Ａ尺度における４つの項目の各々の重症度を１～３（１＝軽度、２＝中等度、３＝重度）で評点付けし、ＮＰＩ Ａ／Ａスコアを４つ全ての項目のスコアの合計として算出する。ＣＧＩ値は、患者の攻撃性の重症度（ＣＧＩ－Ｓ尺度）及び治療の開始（ベースライン）からの攻撃性における改善（ＣＧＩ－Ｉ尺度）の臨床医による評点付けを反映する。ＣＧＩ－Ｉ尺度において、治療の開始からの変化を７点の尺度を使用して評点付けし、１＝治療の開始からの非常に大きな改善、７＝治療の開始からの非常に大きな悪化、及び４＝ベースラインから変化なしとする。ＣＧＩ－Ｓ尺度において、病気／状態の重症度を７点の尺度を使用して評点付けし、スコアがより高くなるほど、病気／状態はより重度であり、１＝正常、全く病気ではない、及び７＝最も重篤な病気の患者とする。
攻撃性に対するその効果の評価に加えて、ＡＳＤ患者に対するバフィデムスタットでの治療の効果も合計ＮＰＩ尺度及びＮＰＩ非攻撃性関連合併スコアを使用して評価した。合計ＮＰＩ尺度は、様々な神経精神病学的領域に関する１２項目（即ち、妄想、幻覚、興奮性／攻撃性、うつ、不安、多幸症／病的高揚状態、感情鈍麻／無関心、脱抑制、易刺激性、異常運動障害、夜間行動、及び食欲／摂食障害）からなり、それを使用してＡＳＤ患者における全般的機能性を測定した。ＮＰＩにおける各項目の重症度を１～３（１＝軽度、２＝中等度、３＝重度）で評点付けし、合計ＮＰＩスコアを１２全ての項目のスコアの合計として算出する。ＮＰＩ非攻撃性関連合併スコアは、攻撃性にも興奮性にも関係しないＮＰＩにおける全ての他の項目（８項目；即ち、妄想、幻覚、うつ、不安、多幸症／病的高揚状態、感情鈍麻／無関心、夜間行動、及び食欲／摂食障害）のＮＰＩ合併スコアである。ＮＰＩ非攻撃性関連尺度における各項目の重症度を１～３（１＝軽度、２＝中等度、３＝重度）で評点付けし、ＮＰＩ非攻撃性関連合併スコアを８つ全ての項目のスコアの合計として算出する。
全ての有効性評価は、各々の尺度スコアのベースライン（来診１）から８週目（来診７）への変化を評価することにより行った。グラフ中、データは平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表される。
統計分析は、対応のある片側ｔ検定分析を使用して来診１の値を来診７の値と比較することで行った。対応するｐ値をグラフ中及び以下の結果のセクション中に指し示す。ＣＧＩ－Ｓの場合、全てのデータペアは同じ差異を有したので、対応のある検定は算出できなかった。
２．４ 結果
ＡＳＤ患者におけるバフィデムスタットでの治療は安全且つ忍容性良好であり、重大な有害事象を伴わなかった。１人の患者は血液学的変化に関する一過性の事象を経験したが、試験された血液学的及び生化学的パラメーターの臨床的に関連する改変は観察されなかった。鎮静作用は報告されなかった。
図１（ＮＰＩ Ａ／Ａ、ｐ＝０．００９８）及び図２（ＣＧＩ－Ｉ、ｐ＝０．００１９）に示されるように、８週間のバフィデムスタットでのＡＳＤ患者の治療は、来診１から来診７へのＮＰＩ Ａ／Ａ値及びＣＧＩ－Ｉ値における統計的に有意な低減により示される、攻撃性における有意な改善を生じさせた。来診１から来診７へのＣＧＩ－Ｓ値における低減もまた観察された（図３を参照）。研究に登録された１人の追加のＡＳＤ患者について追加のデータがＲＥＩＭＡＧＩＮＥ試験内で得られ、全体的なＣＧＩ－Ｓデータ（即ち、ｎ＝６）を図６に示し、これは来診１から来診７へとＣＧＩ－Ｓスコアにおける統計的に有意な低減を示した（ｐ＝０．０００６）。
予想外なことに、攻撃性における改善を生じさせたことに加えて、図４（合計ＮＰＩ、ｐ＝０．００１９）及び図５（非攻撃性関連ＮＰＩ、ｐ＝０．０１４２）に示されるように、合計ＮＰＩスコア及びＮＰＩ非攻撃性関連合併スコアもまた２か月のバフィデムスタットでの治療後に統計的に有意な低減を示した。これらの結果は、バフィデムスタットは、攻撃性に対する治療効果に留まらないＡＳＤ患者において治療効果を発揮することを指し示す。
要約すると、実施例２において提供されるデータ及び結果は、ＡＳＤのコアとなる特徴又は攻撃性に関係しないＡＳＤ症状の治療を含めて、ＡＳＤの治療のためのバフィデムスタットの使用をサポートする。
本明細書において参照される全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照により全体が本明細書に援用される。
本明細書中で言及される刊行物、特許及び特許出願は、本出願の出願日より前の開示についてのみ提供される。本明細書中のいかなる記載も、それらが本出願に対して先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。
本発明をその特有の実施形態との繋がりで記載したが、更なる改変が可能であり、本出願は、本発明の原理に概して従う、本発明が関連する技術分野内の公知の又は習慣的な実施内に入るような、及び上述される本質的な特徴に適用され得るような、及び添付の請求項に従うような、本開示からの変更を含む、本発明の任意のバリエーション、使用又は適合をカバーすることが意図されることが理解されるであろう。

Claims (21)

  1. 自閉症スペクトル障害の治療における使用のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む、自閉症スペクトル障害の治療における使用のための医薬組成物。
  3. 治療される患者がヒトである、請求項１に記載の使用のための化合物又は請求項２に記載の使用のための医薬組成物。
  4. 経口的に投与される、請求項１若しくは３のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は請求項２若しくは３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  5. 前記自閉症スペクトル障害が成人自閉症スペクトル障害である、請求項１、３若しくは４のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は請求項２～４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  6. 前記化合物又は前記医薬組成物中の前記化合物がバフィデムスタットである、請求項１若しくは３～５のいずれか一項に記載の使用のための化合物又は請求項２～５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  7. 患者において自閉症スペクトル障害を治療する方法であって、前記患者に治療有効量のバフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
  8. 治療される患者がヒトである、請求項７に記載の方法。
  9. バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を経口的に投与することを含む、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記自閉症スペクトル障害が成人自閉症スペクトル障害である、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. バフィデムスタットを投与することを含む、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 自閉症スペクトル障害の治療用の医薬の製造のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
  13. 前記医薬がヒト患者の前記治療のためのものである、請求項１２に記載の使用。
  14. 前記医薬が経口投与のためのものである、請求項１２又は１３に記載の使用。
  15. 前記自閉症スペクトル障害が成人自閉症スペクトル障害である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の使用。
  16. バフィデムスタットが前記医薬の前記製造のために使用される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の使用。
  17. 自閉症スペクトル障害の治療のための、バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
  18. 治療される患者がヒトである、請求項１７に記載の使用。
  19. バフィデムスタット又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物が経口的に投与される、請求項１７又は１８に記載の使用。
  20. 前記自閉症スペクトル障害が成人自閉症スペクトル障害である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の使用。
  21. バフィデムスタットが投与される、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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