CN107811994A - 一种西里帕格pH依赖‑时滞型结肠靶向微丸及其制备方法 - Google Patents

一种西里帕格pH依赖‑时滞型结肠靶向微丸及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药学领域，涉及一种以西里帕格为活性成分的药物制剂，特别涉及一种西里帕格依赖‑时滞型结肠靶向微丸及其制备方法。上述微丸包含含药丸芯、缓释包衣层和肠溶包衣层。本发明涉及的西里帕格pH依赖‑时滞型结肠靶向微丸定为在结肠释放药物。

Description

一种西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸及其制备方法
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸的制备方法。
背景技术
肺动脉高压是指静息时肺动脉平均压>3.33 kPa(25 mmHg)或运动时> 4kPa(30mmHg)者。由于肺血管阻力为肺动脉平均压和肺静脉平均压之差与肺血流量之比，即肺动脉平均压为肺静脉平均压加上肺血管阻力与肺血流量乘积之和，因此凡引起肺静脉压、肺血流量和肺血管阻力增高的因素均可引起肺动脉高压。肺动脉高压发病多见于20~40岁年龄，亦可见于儿童和老年，女性发病率高于男性。肺动脉高压的症状主要为呼吸短促、易于疲劳、晕厥、胸痛以及腿部和踝部水肿。如果不及时治疗，患者的肺动脉高压会逐步加重，引起心力衰竭，甚至导致死亡。因此，如何有效治疗肺动脉高压已经成为现代医学的一个重要问题。
西里帕格(Selexipag)是一种新型肺动脉高压口服药，由爱可泰隆公司开发，2015年在美国首次上市，其化学名为2-[4-[N-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；结构式为：
分子式：C26H32N4O4S，分子量：496.62，其性状为淡黄色结晶性粉末，溶解度呈现pH依赖性，在pH 2~4，几乎不溶于水，pH 8.0易溶于水，pH 9~12极易溶水。西里帕格是一种口服前列环素受体激动剂药物，其与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环磷酸腺苷浓度增加，从而发挥扩血管作用。虽然其疗效好，但胃肠道副反应（如腹泻、恶心、呕吐等）的发生率较高。这种副作用可能是来自两方面其一是药物与胃肠道的直接接触，造成局部浓度过高而产生的刺激；其二是药物吸收入血后的固有刺激，即西里帕格在其激动IP受体，发挥扩张血管作用的同时，如贝前列腺素一样，由于也激动了胃黏膜中的EP3受体，造成胃肠道的刺激。
目前国外上市的是口服片剂，由于西里帕格具有首过效应，生物半衰期短，生物利用度低。因此，开发一种西里帕格新剂型提高其生物利用度，同时降低胃肠道刺激性具有重要的临床前景。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的以上缺点，提供一种西里帕格结肠靶向微丸，本发明的微丸一方面降低其胃肠副作用，另一方面使药物在pH值相对较高的结肠释放，有利于增加西里帕格的溶解度，提高生物利用度。
本发明提供了一种pH依赖-时滞型结肠靶向微丸，其含有含药丸芯、包覆所述含药丸芯的第一缓释包衣层和形成于第一缓释包衣层上的肠溶包衣层，其中按干燥物重量百分比计，其含有西里帕格的丸芯占40％~95％、第一缓释包衣层占10％~60％，肠溶层占5％~75％。其中，优选含有西里帕格的丸芯占40％~75％、第一缓释包衣层占20％~40％，肠溶层占5％~25％。更优选的含有西里帕格的丸芯占50％~70％、第一缓释包衣层占25％~35％，肠溶层占10％~15％。
所述的含药丸芯，按干燥物重量百分比计，含有西里帕格1~10%，赋形剂5~99%，黏合剂1~10%，其中，优选含西里帕格1~5%，赋形剂50~99%，黏合剂1~2%，更优选含有西里帕格1~2%，赋形剂92~98%，黏合剂1.5~1.8%。
所述的含药丸芯的粒径分布为0.1mm～1.5mm，优选0.5mm～1.0mm，更优选0.8mm~0.9mm。
所述赋形剂为微晶纤维素、甘露醇、淀粉、乳糖、泊洛沙姆 188、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮中的一种或多种，优选微晶纤维素为赋形剂；
所述黏合剂剂为水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中一种或多种，优选水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素为黏合剂一种或多种，更优选的以水和乙醇为黏合剂。
本发明的缓释包衣层包括高分子包衣材料，增塑剂，抗粘剂。其中，按重量计，含有：高分子包衣材料10%~90%，增塑剂2%~20%，抗粘剂2%~20%，优选的高分子包衣材料60%~90%，增塑剂5%~10%，抗粘剂5%~10%，更优选的高分子包衣材料75~85%，增塑剂6%~8%，抗粘剂8%~10%。
所述的高分子包衣材料为丙烯酸树脂和纤维素衍生物。所述的丙烯酸树脂为Eudragit L100、Eudragit S100 中的一种或多种，所述的纤维素衍生物为乙基纤维素，优选 Eudragit L100、 乙基纤维素为包衣材料，更优选乙基纤维素。所述的增塑剂为柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种，优选聚乙二醇，邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，更优选邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂。所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉、硬脂酸镁，更优选硬脂酸镁。
本发明所述的肠溶包衣层含有肠溶包衣材料，增塑剂和抗粘剂，其中，按干燥物重量百分比计，含有肠溶包衣材料50%~90%，增塑剂1~20%，抗粘剂1%~35%，优选的肠溶包衣材料70%~90%，增塑剂2%~10%，抗粘剂2%~15%，更优选肠溶包衣材料75%~85%，增塑剂5~8%，抗粘剂8%~12%。
所述的肠溶包衣材料包括虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种，优选丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯为肠溶包衣材料，更优选丙烯酸树脂为肠溶包衣材料。所述的增塑剂为柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种，优选聚乙二醇，邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，更优选聚乙二醇为增塑剂。所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉、硬脂酸镁。
本发明还提供了上述西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸的制备方法，其特征在于：包括以下几个步骤：
（1）称取空白丸芯，放置流化床预热，温度40~70℃，时间15~45min；
（2）西里帕格含药丸芯的制备：称量，取黏合剂加入溶剂中搅拌至溶液澄清；将西里帕格加入溶液中搅拌分散均匀，开启包衣上药操作，进行流化包衣包裹丸芯；包衣上药操作即为流化包衣，将溶液雾化喷到丸芯上，喷速以物料不结块为度，温度30~50℃，液体喷完为止。后面步骤中流化包衣操作一样；
（3）西里帕格结肠靶向微丸的制备：配制缓释包衣液和肠溶包衣液，取制备好的载药丸芯100g，置于流化床料斗中，打开风机和加热装置，使丸子处于流化状态预热一段时间，对载药丸芯依次进行缓释包衣和肠溶包衣；
（4）固化：将肠溶包衣小丸于40~60℃固化，得西里帕格肠溶微丸。
与现有技术相比，本发明提供的西里帕格结肠靶向微丸依次包括含药丸芯、缓释包衣层和肠溶包衣层；在本发明中，所述含药丸芯处方简单，载药量高；所述含药丸芯包裹缓释包衣层，可使其在肠道部位缓慢释药，达到小肠3h释药50％左右，结肠释药50％左右，并且可减小西里帕格在胃部的释放(释放率＜2％)，降低药物对胃部的刺激。本发明利用pH依赖型与时间依赖型两种释药机制联合，达到理想的释药曲线，提高了释药位置的准确性。
附图说明
图1为两个不同批次的西里帕格结肠靶向微丸微丸在 pH 为 1.2 的人工胃液中的释放情况；
图2为两个不同批次的西里帕格结肠靶向微丸微丸在 pH 为 6.8的人工肠液中的释放情况。
具体实施方式
本发明的实施方式不仅限于下述具体实例所提供的方式。
实例1
1、载药微丸制备
取西里帕格12 g，HPMC E5 7 g，水180 mL ；
将HPMC E5加入水中分散得到黏合剂，再将西里帕格加入黏合剂中分散，制成药物混悬液备用；
取32~40目微晶纤维素空白丸芯600 g，置离心造粒包衣机内，仪器开启参数为：主机转速 100 r/min，浆泵转速12 r/min，喷气流量14 L/min，喷气压力0.3 MPa。制得上药增重2％西里帕格素丸。
2、缓释层包衣液的配制
取乙基纤维素（EC）30 g加入乙醇中，使其充分溶胀，混合均匀后，加 2mL邻苯二甲酸二乙酯 (DEP)，加入3g硬脂酸镁，制成3% EC乙醇溶液，即缓释层包衣液。
3、肠溶层包衣的配制
将尤特奇L30D-55 40 mL于250 mL烧杯中，加入到适量（约占溶液总体积的20%）蒸馏水，搅匀，作为A相；在剩余水中加入适量PEG 6000和滑石粉，用高剪切匀浆机匀化5 min，作为B相，将 B缓缓倒入A中，慢速搅匀30 min，即得肠溶包衣液。
流化床包衣参数:进风速率18~22m3/h·100 g，进风温度55 ℃~60 ℃，物料温度29 ℃~32 ℃，蠕动泵转速25~30 rpm，雾化压力0.23~0.25 MPa，喷头直径0.3 mm条件进行包衣。
制备方法：取制备好的载药丸芯100 g，置于流化床料斗中，打开风机和加热装置，使丸子处于流化状态预热一段时间，然后用事先配制好的溶胀层包衣液，控释层包衣液和肠溶层包衣液对载药丸芯依次包衣。包衣完毕，使载药微丸处于流化状态下继续沸腾一段时间，从而得到最终产物。
实例2
1、上药包衣液的配制
取西里帕格12 g，HPMC E5 15 g，水300 mL；
将HPMC E5加入水中分散得到黏合剂，再将西里帕格加入黏合剂中分散，制成药物混悬液备用；
取32~40目微晶纤维素空白丸芯800 g，置流化床上药包衣。
2、缓释层包衣液的配制
取乙基纤维素（EC）40 g加入乙醇中，使其充分溶胀，混合均匀后，加 3 mL邻苯二甲酸二乙酯 (DEP)，加入4 g硬脂酸镁，制成3% EC乙醇溶液，即缓释层包衣液。
3、肠溶层包衣的配制
将Eudragit L30D-55 30 mL于250 mL烧杯中，加入适量（约占溶液总体积的20%）蒸馏水，搅匀，作为A相；在剩余水中加入适量聚乙二醇和硬脂酸镁，用高剪切匀浆机匀化5 min，作为B相，将 B缓缓倒入A中，慢速搅匀30 min，即得肠溶层包衣液。
流化床包衣参数:进风速率18~22m3/h·100 g，进风温度55 ℃~60 ℃，物料温度29 ℃~32 ℃，蠕动泵转速25~30 rpm，雾化压力0.23~0.25 MPa，喷头直径0.3 mm条件进行包衣。
制备方法：取制备好的载药丸芯100 g，置于流化床料斗中，打开风机和加热装置，使丸子处于流化状态预热一段时间，然后用事先配制好的溶胀层包衣液，控释层包衣液和肠溶层包衣液对载药丸芯依次包衣。包衣完毕，使载药微丸处于流化状态下继续沸腾一段时间，从而得到最终产物。

Claims (11)

1.一种西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸，其特征在于由含药丸芯、缓释包衣层和肠溶包衣层组成。
2.根据权利要求1所述的西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸，其特征在于所述的含药丸芯占40％~95％、缓释包衣层占10％~60％的，肠溶层占5％~75％；优选含有西里帕格的丸芯占40％~75％、缓释包衣层占20％~40％，肠溶层占5％~25％；更优选的含有西里帕格的丸芯占50％~70％、缓释包衣层占25％~35％，肠溶层占10％~15％。
3.根据权利要求1、2所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述的含药丸芯由下述重量配比的原辅料制备而成：西里帕格占1~10%，赋形剂占5~99%，黏合剂占1~10%，优选西里帕格占1~5%，赋形剂占50~99%，黏合剂占1~2%，更优选西里帕格占1~2%，赋形剂占92~98%，黏合剂占1.5~1.8%。
4.根据权利要求3所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述的的丸芯的原料中赋形剂为微晶纤维素、甘露醇、淀粉、乳糖、泊洛沙姆 188、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮中的一种或多种，优选微晶纤维素为赋形剂；黏合剂剂为水、乙醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中一种或多种，优选水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素为黏合剂一种或多种，更优选的以水和乙醇为黏合剂。
5.根据权利要求1所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述的缓释包衣层由下述重量配比的辅料制备而成：高分子包衣材料10%~90%，增塑剂2%~20%，抗粘剂2%~20%，优选的高分子包衣材料60%~90%，增塑剂5%~10%，抗粘剂5%~10%，更优选的高分子包衣材料75~85%，增塑剂6%~8%，抗粘剂8%~10%。
6.根据权利要求5所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述的的缓释包衣层的原料中的所述的高分子包衣材料为Eudragit L100、Eudragit S100、乙基纤维素中的一种或几种，优选 Eudragit L100、 乙基纤维素为包衣材料，更优选乙基纤维素，所述的增塑剂为柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种，优选聚乙二醇，邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，更优选邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，所述的抗粘剂滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉、硬脂酸镁，更优选硬脂酸镁。
7.根据权利要求1所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述的肠溶包衣层由下述重量配比的辅料制备而成：肠溶包衣材料50%~90%，增塑剂1~20%，抗粘剂1%~35%，优选的肠溶包衣材料70%~90%，增塑剂2%~10%，抗粘剂2%~15%，更优选肠溶包衣材料75%~85%，增塑剂5~8%，抗粘剂8%~12%。
8.根据权利要求7所述的结肠靶向微丸，其特征在于，所述的的肠溶包衣层的原料中的所述的肠溶包衣材料为虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种，优选丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯为肠溶包衣材料，更优选丙烯酸树脂为肠溶包衣材料；所述的增塑剂为柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种，优选聚乙二醇，邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂，更优选聚乙二醇为增塑剂。
9.所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉、硬脂酸镁。
10.一种权利要求1-9任一权利要求所述西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸的制备方法，其特征在于，包含如下步骤 ：
（1）称取空白丸芯，放置流化床预热，温度40~70 ℃，时间15~45 min ；
（2）西里帕格含药丸芯的制备：称量，取黏合剂加入溶剂中搅拌至溶液澄清；将西里帕格加入溶液中搅拌分散均匀，开启包衣上药操作，进行流化包衣包裹丸芯；包衣上药操作即为流化包衣，将溶液雾化喷到丸芯上，喷速以物料不结块为度，温度30~50 ℃，液体喷完为止；后面步骤中流化包衣操作一样；
（3）西里帕格结肠靶向微丸的制备：取制备好的载药丸芯 100g，置于流化床料斗中，打开风机和加热装置，使丸子处于流化状态预热一段时间，然后用事先配制好的溶胀层包衣液，控释层包衣液和肠溶层包衣液对载药丸芯依次包衣；包衣完毕，使载药微丸处于流化状态下继续沸腾一段时间，从而得到最终产物；
（4）固化：将肠溶包衣小丸于40~60℃固化，得西里帕格肠溶微丸；
如权利要求9所述的制备方法，其特征是：所述步骤(1)中使用流化床上样的条件为进风速率18-22m3/h·100 g，进风温度55 ℃-60 ℃，物料温度29 ℃-32 ℃，蠕动泵转速25-30 rpm，雾化压力0.23-0.25 MPa，喷头直径0.3 mm。
11.根据权利要求9所述的西里帕格pH依赖-时滞型结肠靶向微丸的制备方法，其特征在于，将所得微丸按照常规制剂方法制成胶囊剂或片剂。
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