KR20100046216A

KR20100046216A - 칸데사르탄의 약학 조성물

Info

Publication number: KR20100046216A
Application number: KR1020107003940A
Authority: KR
Inventors: 마이클 폭스; 미너차 레이보비치; 이타마르 카나리
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2007-08-01
Filing date: 2008-08-01
Publication date: 2010-05-06
Also published as: US20090048317A1; JP2010535212A; WO2009017812A3; CA2705625A1; RU2010104960A; EP2182927A2; WO2009017812A2

Abstract

본 발명은 칸데사르탄을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 포함한다. 특히, 약학 조성물은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체와 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하며, 상기 약학 조성물은 약학 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01∼약 10 중량%로 존재하는 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함한다.

Description

칸데사르탄의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CANDESARTAN}

본 발명은 칸데사르탄을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법을 포함한다. 특히, 약학 조성물은 칸데사르탄 실렉세틸을 포함한다.

약물 제제(속방형, 사용된 부형제, 제조 방법, 조절 방출형 - 지연 방출형, 서방형, 지속 방출형 등)는 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 특히, 약물의 생체이용률은 비정맥내 투여된 후에 약물이 잘 용해되지 않는 것에 의해 제한될 수 있다.

수용성이 낮은 약물은 흔히 용해율이 불량하다. 수용성이 낮은 약물의 예는 알부테롤, 졸피뎀 타르트레이트, 오메프라졸, 파클리탁셀, 쿼티아파인 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 리스페리돈, 카르베디롤, 셀렉콕시브, 시플로플록사신, 또는 알프라졸람을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 수용성이 낮은 이들 약물은 종종 약물 용해도를 증가시키고 이에 따라 생체이용률을 증가시키는 방식으로 제제화할 필요가 있다.

칸데사르탄(CNS)은 강력하고 장기간 작용하는 선택적 AT₁ 서브타입 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 칸데사르탄은 순환계 질환, 예컨대 고혈압 질환, 심장 질환(예, 하이퍼카디아(hypercardia), 심부전, 심근 경색 등), 발작, 뇌졸중 및 신염 치료에 유용한 치료제이다. 칸데사르탄은 고 효능 요건에는 부합하지만, 경구 투여되는 경우 흡수가 잘 안된다. 따라서, 프로드러그 칸데사르탄 실렉세틸을 개발하였다. 위장관에서 흡수되는 동안, 칸데사르탄 실렉세틸은 칸데사르탄으로 신속하고 완전하게 가수분해된다. 칸데사르탄에 대한 화학명은 2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산이다 칸데사르탄 실렉세틸에 대한 화학명은 (±)-1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시]에틸-2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1-비페닐]-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트이다.

칸데사르탄 실렉세틸은 백색 내지 회백색 분말이며, 물 및 메탄올에서 거의 용해되지 않는다. 칸데사르탄 실렉세틸이 분자의 에스테르 부분에 비대칭 중심을 포함하지만, 이는 라세미 혼합물로서 고체이다.

칸데사르탄 실렉세틸

안지오텐신 II는, 안지오텐신 전환 효소(ACE, 키나제 II)에 의해 촉진되는 반응에서 안지오텐신 I로부터 형성된다. 안지오텐신 II는 혈관수축, 알도스테론의 합성 및 방출 자극, 심장 자극 및 신장의 나트륨 재흡수를 포함하는 효과를 가지는, 레닌-안지오텐신 시스템의 주요 혈압상승제이다. 안지오텐신 II는 개개인의 수화 상태, 나트륨 섭취 및 다른 생리학적 변수의 변동에도 불구하고 일정한 혈압을 유지하는데 도움이 된다. 또한, 안지오텐신 II는 신장에 의한 나트륨 분비를 억제하고, 노르에프드린 재흡수를 억제하고 알도스테론 생합성을 자극하는 조절 업무를 실행한다. 칸데사르탄은 혈관 평활근 및 부신과 같은 많은 조직에서 안지오텐신 II의 AT₁ 수용체에의 결합을 선택적으로 차단하여 안지오텐신 II의 혈관수축 및 알도스테론 분비 효과를 차단한다. 칸데사르탄은 AT₁ 수용체에의 안지오텐신 II의 결합을 억제하여, AT₁ 수용체가 매개하는 혈관수축을 없앤다. 안지오텐신 II에 의한 혈관수축의 차단은 고혈압 환자에게 유리한 것으로 밝혀졌다. 미국 식품의약국에서는 고혈압의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 항고혈압제와 함께 칸데사르탄의 사용을 허가하였다. 칸데사르탄 실렉세틸은 미국에서 상표명 Atacand®로 시판된다. Atacand® 정제는 칸데사르탄 실렉세틸과 하기 부형제를 포함한다: 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 및 스테아르산마그네슘.

유럽 특허 출원 EP0459136A호는 칸데사르탄 실렉세틸, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 캡슐/정제를 개시한다.

유럽 특허 출원 EP0546358A호는 특히 칸데사르탄 실렉세틸 및 융점이 20∼90℃인 유성 물질을 포함하는 약학 조성물을 개시한다.

약물의 용해율을 증가시키는 여러가지 노력을 기울여 왔으며, 예를 들어 용해성이 불량한 의약 분말을 수용성 젤라틴과 혼합하여 용해율을 증가시켰는데, 이는 약물 표면을 친수성으로 만드는 것으로 생각된다(Imai, et al., J. Pharm. Pharmacol, 42:615-19 (1990)).

미국 특허 6,932,983호는 다공성 의약 매트릭스 및 이의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 수성 매체에서의 약물의 용해성을 증가시킨다.

칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸 조성물의 생체이용률을 증가시키는 노력을 기울여 왔다.

미국 출원 2008/0058399호는 생체이용률을 높이기 위한 가용화제의 사용에 관한 것이다. 그러나, 산업상 이용가능성이 없는 생산 파라미터를 사용한다. 예를 들어, 마이크론화, 고체 용액 형성, 고온의 사용 및 다량의 가용화제의 사용. 또한, 고온의 사용은 생성물의 안정성 손실을 초래할 수 있다.

전술한 바와 같이, 생체이용률이 개선된 조성물의 개발이 필요하다. 또한, 조성물의 안정성 측면의 손실 없이 생체이용률을 개선시킨 조성물의 개발이 필요하다.

발명의 개요

일 구체예에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

바람직하게는, 칸데사르탄의 프로드러그, 유사체 또는 유도체는 칸데사르탄 실렉세틸이다.

선택적으로, 약학 조성물은 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 포함하는데, 상기 방법은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제, 및 경우에 따라서 1종 이상의 추가의 약학적으로 허용되는 부형제를 과립화하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 과립은 습식 과립화된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는, 상기 정의된 방법으로 얻을 수 있는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제 및 경우에 따라 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 과립을 제공한다. 바람직하게는 과립은 습식 과립화된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 정의한 과립을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 과립의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 정제의 형태로 존재한다.

추가의 구체예에서, 본 발명은 질병 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 약학 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 질병을 앓는 환자의 치료 방법을 포함한다. 바람직하게는, 질병은 고혈압과 같은 순환계 질병이다.

추가의 구체예에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 바람직하게는 고혈압과 같은 순환계 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 약학 조성물을 포함한다.

본 발명은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 과립을 포함하며, 바람직하게는 압축 과립이다. 바람직하게는, 과립은 칸데사르탄을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물은 습식 또는 건식 과립화와 직접 압축으로 제조할 수있다. 바람직하게는, 습식 또는 건식 과립화, 바람직하게는 습식 과립화로 약학 조성물을 제조한다. 바람직하게는, 칸데사르탄의 프로드러그, 유사체 또는 유도체는 칸데사르탄 실렉세틸이다.

칸데사르탄 실렉세틸은 당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, US 공개공보 2005/0250827호에 따르면, 실질적으로 순수한 칸데사르탄 실렉세틸은 실렉세틸 트리틸 칸데사르탄을 제공하고, 물과 메탄올의 혼합물 중에서 실렉세틸 트리틸 칸데사르탄을 탈보호하여 칸데사르탄 실렉세틸 잔류물을 얻고; 메탄올과 톨루엔을 사용하여 칸데사르탄 실렉세틸 잔류물을 결정화하고; 메탄올 중에서 결정질 칸데사르탄 실렉세틸을 재결정화하여 실질적으로 순수한 칸데사르탄 실렉세틸을 형성함으로써 제조된다.

통상적으로, 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥시드)) 및 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥시드))의 블록 공중합체, 리시놀레산, 올레산 및 리놀레산의 수소첨가된 트리글리세라이드 에스테르 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 1종 또는 2종의 비이온성 계면활성제가 본 발명의 약학 조성물 중에 포함되며, 더욱 바람직하게는 1종의 비이온성 계면활성제가 사용된다. 바람직하게는, 비이온성 계면활성제는 폴록사머 또는 경화 피마자유 분말 또는 이의 조합이다. 더욱 바람직하게는, 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 가장 바람직하게는 폴록사머 407 또는 유사한 것들이다.

상기 언급한 바와 같이, 바람직하게는 비이온성 계면활성제 성분은 폴록사머이다. 폴록사머는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체이다. 또, 폴록사머는 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체라고도 흔히 불리운다. 입수가능한 폴록사머는 Lutrol^® F127 (폴록사머 407, BASF)을 포함한다.

약학 조성물 중에 존재하는 비이온성 계면활성제의 양은 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%이다. 바람직하게는, 약학 조성물의 약 0.01∼약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.01∼약 5 중량%, 더 더욱 바람직하게는 약 0.01∼약 2.2 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.01∼약 2.0 중량%의 양으로 존재한다.

단위 제형당 존재하는 비이온성 계면활성제의 양은 약 0.5∼약 20 mg, 바람직하게는 약 0.5∼약 15 mg, 예를 들어, 약 0.5∼약 8 mg, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 10 mg, 예를 들어 약 2∼약 6 mg 또는 약 2.5∼약 5.5 mg, 더 더욱 바람직하게는 약 5∼약 8 mg일 수 있다.

단위 제형당 존재하는 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체의 양은 약 2 mg∼약 40 mg, 바람직하게는 약 10 mg∼약 35 mg이다. 예를 들어, 정제 형태의 약학 조성물은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체2, 4, 8, 16, 32 mg을 함유할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은, 비제한적인 예로서 충전제, 희석제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 담체, 증량제, 결합제, 습윤제, 착향제 등을 비롯한 1종 이상의 추가 부형제를 더 포함할 수 있다.

적절한 충전제 및 희석제는 셀룰로스-유래 물질, 예컨대 분말 셀룰로스, 미정질 셀룰로스(예, Avicel®), 미세 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예, Klucel®), 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 염(예컨대, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘) 및 기타 치환 및 비치환 셀룰로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분; 호화 전분; 락토스, 바람직하게는 락토스 1수화물(예 Pharmatose®); 활석; 왁스; 당; 당알콜, 예컨대, 만니톨 및 소르비톨; 아크릴레이트 중합체 및 공중합체; 덱스트레이트; 덱스트린; 덱스트로스; 말토덱스트린; 펙틴; 젤라틴; 무기 희석제, 예컨대 탄산칼슘 제2인산칼슘 2수화물, 제3인산칼슘, 황산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 염화나트륨 및 약학 산업에 알려진 기타 희석제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

가장 바람직한 충전제는 락토스 1수화물, 호화 전분, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한다. 충전제로 당을 사용한 경우, 약학 조성물 중에 존재하는 당의 양은 약학 조성물의 약 30 중량%∼80 중량%, 바람직하게는 약 40 중량%∼60 중량%이다. 전분을 충전제로서 사용한 경우, 약학 조성물 중에 존재하는 전분의 양은 약학 조성물의 약 5 중량%∼50 중량%, 바람직하게는 약 8 중량%∼15 중량%이다.

적절한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨(예, Ac Di Sol®, Primellose®, 크로스포비돈(예, Kollidon®, Polyplasdone®), 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 호화 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab®, Primoljel®) 및 전분을 포함한다.

압축 전에 고체 조성물의 유동성을 향상시키고, 특히 압축 및 캡슐 충전 과정에서 용량 계량의 정확성을 높이기 위해서 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스 및 활석을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물에 윤활제를 첨가하여, 예컨대 다이로부터 생성물의 이형을 용이하게 하고/하거나 접착력을 줄일 수 있다. 적절한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 피마자유, 경화 식물성유, 미네랄유, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 활석 및 스테아르산아연를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 스테아르산마그네슘이 가장 바람직하다.

담체는 락토스, 백당, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로스 및 규산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

결합제는 카르복시메틸 셀룰로스, 쉘락, 메틸 셀룰로스, 인산칼륨, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 적절한 결합제는 아카시아검, 호화 전분, 알긴산나트륨, 글루코스와, 습식 및 건식 과립화 및 직접 압축 타정 공정에 사용되는 기타 결합제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

착향제 및 향미 증진제는 환자의 입맛에 제형이 더욱 잘 맞도록 한다. 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 약학 제품을 위한 일반적인 착향제 및 향미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

제제에 도입할 수 있는 다른 부형제는 보존제, 계면활성제, 항산화제, 착색제(예, 적색 산화철) 또는 약학 산업에서 통상 사용되는 임의의 다른 부형제를 포함한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 추가의 부형제, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨, 적색 산화철, 분무 건조된 락토스, 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 라우릴황산나트륨, 미정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.

약학 조성물은 임의의 형태를 취할 수 있으나, 바람직하게는 고체 조성물이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 압축 고체 조성물이다. 적당한 고체 제형은 정제, 캡슐, 분말 또는 봉지형(sachet)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

현재는, 대부분의 정제의 경우 압축 후 코팅한다. 정제 성분의 맛을 감추기 위해, 정제를 부드럽고 쉽게 삼키기 위해, 환경에 대한 저항성을 높여 저장 기간을 늘리기 위해서 코팅을 할 수 있다. 통상적으로 알려져 있는 각종 코팅재로 정제를 코팅할 수 있으며, 예를 들어 정제를 당, 젤라틴막 또는 장용피막으로 코팅할 수 있다. 이층 정제 및 다층 정제도 있다.

정제 및 분말을 장용피막으로 코팅한 경우, 장용피막의 분말 형태는, 비제한적인 예로서 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 스티렌 및 말레산의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 등을 포함하는 코팅을 보유할 수 있으며, 필요에 따라서 적절한 가소제 및/또는 증량제와 함께 사용될 수 있다.

약학 조성물이 캡슐 제형인 경우, 캡슐은 비압축 또는 압축 과립 또는 분말 혼합물 등의 형태로 본 발명의 약학 조성물을 함유할 수 있다. 캡슐을 경질 쉘 또는 연질 쉘로 피복할 수 있다. 쉘은 비제한적인 예로서 젤라틴으로 제조할 수 있으며, 경우에 따라서 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제 또는 착색제를 함유한다.

본 발명의 순환계 질환을 치료하는 약학 조성물의 투여 방법이 특별히 제한되지 않지만, 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라서 여러가지 제제로 투여될 수 있다. 약학 조성물의 적절한 투여 경로는 경구, 협측 및 직장 투여를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 제공된 사례에서 가장 적당한 투여는 치료 증상의 성질 및 경중에 따라 달라지지만, 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.

본 발명에 따른 순환계 질환 치료용 약학 조성물 중에 함유된 칸데사르탄 실렉세틸의 양은 특별히 제한되지 않지만, 용량은 순환계 질환과 관련된 증상을 치료, 완화 또는 경감시키는 데 충분해야 한다. 본 발명에 따른 순환계 질환 치료용 약학 조성물의 용량은 사용 방법, 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는 제형 단위 중에 칸데사르탄 실렉세틸 약 2 mg∼32 mg을 함유할 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제 및, 경우에 따라서 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 상기 개시된 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다.

바람직하게는 칸데사르탄의 프로드러그, 유사체 또는 유도체는 칸데사르탄 실렉세틸이다.

약학 조성물 중에 존재하는 비이온성 계면활성제의 양은 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%이다. 바람직하게는, 약학 조성물의 약 0.01∼약 8 중량%의 양으로, 더욱 바람직하게는 약학 조성물의 약 0.01∼약 5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 0.3∼약 2.2 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5∼약 2.0 중량%로 존재한다.

제형 단위당 존재하는 비이온성 계면활성제의 양은 약 0.5∼약 20 mg, 바람직하게는 약 0.5∼약 15 mg, 예를 들어, 약 0.5∼약 8 mg, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 10 mg, 예를 들어 약 2∼약 6 mg 또는 약 2.5∼약 5.5 mg, 더 더욱 바람직하게는 약 5∼약 8 mg일 수 있다.

제형 단위당 존재하는 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체의 양은 약 2 mg∼약 40 mg, 바람직하게는 약 10 mg∼약 35 mg일 수 있다. 에를 들어, 정제 형태의 약학 조성물은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체 2, 4, 8, 16, 32 mg을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 칸데사르탄 및 이의 프로드러그 또는 유사체 또는 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 상기 정의한 약학 조성물의 제조 방법을 포함하는데, 상기 방법은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제 및 경우에 따라 1종 이상의 추가의 약학적으로 허용되는 부형제를 과립화하는 것을 포함한다. 과립화 단계는 습식 과립화 또는 건식 과립화일 수 있다. 바람직하게는, 과립은 습식 과립화된다.

상기 개시된 바와 같은 추가의 부형제를 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체 및 1종 이상의 비이온성 계면활성제와 배합할 수 있다. 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체 및 비이온성 계면활성제를 배합할 때 동시에 부형제를 첨가할 수 있다. 경우에 따라서, 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체 및 비이온성 계면활성제를 배합한 후에 추가의 부형제를 도입할 수 있다.

본 발명의 방법은 1회 이상의 압축 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 압축 단계는 직접 압축 공정이다. 직접 압축 공정에 있어서, 본 발명의 방법은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그, 유사체 또는 유도체, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제와 경우에 따라 1종 이상의 추가의 약학적으로 허용되는 부형제를 배합하는 단계, 및 생성된 배합물을 고체 약학 조성물, 바람직하게는 정제로 압축하는 단계를 포함한다.

추가의 구체예에서, 압축 단계는 건식 과립화 또는 직접 압축으로 제조된 혼합물을 포함한다.

일 구체예에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체와 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학조성물에 있어서 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체의 생체이용률을 증가시키는 1종 이상의 비이온성 계면활성제의 용도에 관한 것으로서, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%로 존재한다.

특정의 바람직한 구체예를 참조하여 본 발명을 개시하였지만, 명세서를 참착하면 다른 구체예들이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명은 약학 조성물 및 본 발명의 약학 조성물의 제조 방법을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참조하여 추가로 정의된다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 재료 및 방법에 대한 여러가지 변형이 실시될 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다.

실시예

실시예 1

모든 생물 연구는 대조군으로서 혁신 정제를 이용하여 실행하였다.

표의 모든 값은 달리 언급이 없는 한 mg/정제이다.

제제 J, K, L, M 및 N은 비교예이다.

방법 : 습식 과립화 방법(제제 A, B, E, G, 및 H):

파트 I:

1) 80번 메쉬의 체로 카르복시메틸셀룰로스 칼슘과 착색제 적색 산화철을 체질한다.

2) 파트 I의 모든 성분을 고전단 혼합기에 넣고 혼합한다.

과립화 용액:

3) 투명한 용액이 될 때까지 교반기로 혼합하여 알콜 95% 중에 Lutrol^® F127을 용해시켰다.

4) 단계 2의 고전단 혼합기에 단계 3의 용액을 첨가하고 혼합한다.

5) 유동상 건조기에서 단계 4의 습식 과립을 건조한다.

6) Quadro Comil을 통해 단계 5의 무수 과립을 분쇄한다.

7) 단계 6의 분쇄 과립을 Y-cone 또는 Flow-Bin으로 옮긴다.

파트 II:

8) 단계 7의 Y-cone 또는 Flow-Bin에 Starlac을 첨가하고 혼합한다.

파트 III:

9) 50번 메쉬 체로 스테아르산마그네슘을 선별한다.

10) 단계 9의 스테아르산마그네슘을 단계 8의 Y-cone 또는 Flow-Bin에 첨가하고 혼합한다.

11) 단계 10의 최종 블렌드를 정제로 압축한다.

방법: 직접 압축 방법(제제 C, D, F, I, J, K, L, M, 및 N) :

파트 I:

1) 파트 I의 모든 성분을 고전단 혼합기에 넣고 혼합한다.

과립화 용액:

2) 투명한 용액이 될 때까지 교반기로 혼합하여 알콜 95% 중에 Lutrol^® F127을 용해시킨다.

3) 단계 1의 고전단 혼합기에 단계 2의 용액을 첨가하고 혼합한다.

4) 유동상 건조기에서 단계 3의 습식 과립을 건조한다.

5) Quadro Comil을 통해 단계 4의 무수 과립을 분쇄한다.

파트 II:

6) 파트 II의 모든 성분을 Y-cone 또는 Flow-Bin에 넣고 혼합한다.

7) Quadro Comil을 통해 단계 6의 블렌드를 체질한다.

8) 단계 7의 체질하여 얻은 것을 Y-cone 또는 Flow-Bin로 옮기고 혼합한다.

파트 III:

9) 50번 메쉬 체로 스테아르산마그네슘을 선별한다.

11) 단계 10의 최종 블렌드를 정제로 압축한다.

파트 I, II 또는 III 중 임의의 것이 존재하지 않는 경우, 해당 파트에 관한 공정 단계를 실시하지 않는다. 예컨대 파트 I의 성분 중 어느 것도 존재하지 않는 경우, 파트 II 및 III만 함께 혼합한다.

Claims

칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 약 0.01∼약 8 중량%로 포함하는 약학 조성물.
제2항에 있어서, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 약 0.01∼약 5 중량%로 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 칸데사르탄의 프로드러그, 유사체 또는 유도체는 칸데사르탄 실렉세틸인 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥시드)) 및 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥시드))의 블록 공중합체, 및 리시놀레산, 올레산 및 리놀레산의 수소첨가된 트리글리세라이드 에스테르 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴록사머 또는 경화 피마자유 분말 또는 이의 조합인 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴록사머 407인 약학 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 약학 조성물.
칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체를, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제와 배합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
제9항에 있어서, 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체와 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 습식 또는 건식 과립화하는 단계를 포함하는 제조 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 제조 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 과립화 단계는 습식 과립화 단계인 제조 방법.
제9항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 약 0.01∼약 8 중량%로 포함하는 제조 방법.
제13항에 있어서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 약 0.01∼약 5 중량%로 포함하는 제조 방법.
제9항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 칸데사르탄의 프로드러그, 유사체 또는 유도체는 칸데사르탄 실렉세틸인 제조 방법.
제9항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약학 조성물을 고체 제형으로 압축하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
제16항에 있어서, 상기 고체 제형은 정제인 제조 방법.
칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체와, 과립의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 과립.
제18항에 있어서, 습식 과립화된 것인 과립.
제18항 또는 제19항에 있어서, 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 과립.
제18항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 약 0.01∼약 8 중량% 포함하는 과립.
제21항에 있어서, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 약 0.01∼약 5 중량%로 포함하는 과립.
제18항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 칸데사르탄의 프로드러그, 유사체 또는 유도체가 칸데사르탄 실렉세틸인 과립.
순환계 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체와, 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%의 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물을 상기 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
순환계 질병 치료용 의약을 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항의 과립의 용도.
순환계 질병, 바람직하게는 고혈압을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물 또는 제18항 내지 제23항 중 어느 하나의 항의 과립.
제24항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 순환계 질병이 고혈압인 치료 방법, 용도 또는 약학 조성물.
칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체와 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약학 조성물에 있어서 칸데사르탄 또는 이의 프로드러그 또는 이의 유사체 또는 이의 유도체의 생체이용률을 증가시키는 1종 이상의 비이온성 계면활성제의 용도로서, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 약학 조성물의 약 0.01∼약 10 중량%로 존재하는 것인 용도.
제28항에 있어서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 약 0.01∼약 8 중량%로 포함하는 용도.
제29항에 있어서, 상기 약학 조성물은 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 약 0.01∼약 5 중량%로 포함하는 용도.
제28항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 칸데사르탄의 프로드러그, 유사체 또는 유도체는 칸데사르탄 실렉세틸인 용도.
제28항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 수크로스 에스테르 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
제28항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 비이온성 계면활성제는 폴록사머 또는 경화 피마자유 분말 또는 이의 조합인 용도.