CN114869853A - 一种柚皮素固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种柚皮素固体分散体及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明提供的柚皮素固体分散体的制备方法，包括如下步骤：(1)将柚皮素与泊洛沙姆188、PEG 6000混合，得到柚皮素双载体混合物；(2)将所述柚皮素双载体混合物用无水乙醇溶解，得到柚皮素双载体溶液；(3)去除所述柚皮素双载体溶液中的无水乙醇，再经冷冻干燥，得到柚皮固体素分散体。本发明成功制备了柚皮素固体分散体，制备方法简单方便，显著改善了柚皮素的水中溶解度和溶出速率，有效提高了柚皮素在大鼠体内的生物利用度。

Description

一种柚皮素固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种柚皮素固体分散体及其制备方法。
背景技术
柚皮素(Naringenin)是一种天然的黄酮类化合物，是柚皮苷水解去一分子鼠李糖和一分子葡萄糖后得到的苷元，广泛存在于柑橘类水果、葡萄柚、樱桃、番茄和可可中。其分子式为C15H12O5，常温下为白色针状结晶，熔点为247℃至250℃，沸点为335.31℃，可溶解于乙醇、乙醚和苯，几乎不溶于水。研究表明，柚皮素具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗心律失常、镇咳、预防动脉粥样硬化、保护肝功能等多种药理活性，可被广泛应用于医药、食品等领域。根据生物药剂学分类系统(BCS，biopharmaceutics classificationsystem)，柚皮素具有低溶解高渗透的性状，属于BCSⅡ类药物，故在水中溶解度较小，溶出效果较差，生物利用度低，极大地限制了柚皮素在临床治疗中的应用，目前还没有成熟的柚皮素相关药物或制剂上市。
固体分散体(SD，Soliddispersion)是指药物以无定型、微晶态、分子等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。常用来提高难溶药物的溶解度和溶出速率，以达到提高药物的吸收和改善生物利用度的目的，也可以作为某种药物制剂的中间体用来制备药物的速释、缓释和肠溶剂型。
目前，世界各国普遍认为可用来制备固体分散体的载体应价廉易得，物理、化学和热稳定性优良，熔点通常较高且对药物有较强的分散能力，并能持久地保持此分散状态，不会与药物发生反应的同时不影响药物的稳定性，没有毒副作用也不干扰药物的含量测定。目前常用的载体材料主要包括水溶性、难溶性和肠溶性三种。但不同载体对药物的溶解度存在差异。且随着研究不断深入，许多学者不再限于使用单一载体材料，常将两种及两种以上材料通过混合、共接等方式制成新的联用载体，开辟了固体分散体制备新方向。
因此，选择合适的载体对提高柚皮素溶解度，改善其溶出速率和生物利用度具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种柚皮素固体分散体及其制备方法，用于改善柚皮素的水中溶解度和溶出速率，提高柚皮素的生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种柚皮素分散体的制备方法，，包括如下步骤：
(1)将柚皮素与泊洛沙姆188、PEG6000混合，得到柚皮素双载体混合物；
(2)将所述柚皮素双载体混合物用无水乙醇溶解，得到柚皮素双载体溶液；
(3)去除所述柚皮素双载体溶液中的无水乙醇，再经冷冻干燥，得到柚皮素固体分散体。
优选的，所述柚皮素与泊洛沙姆188、PEG6000的质量比为1:4～8:4～8。
优选的，所述柚皮素与泊洛沙姆188、PEG6000的质量比1:4:8。
优选的，所述柚皮素双载体混合物中柚皮素与无水乙醇的质量体积比为1mg:1～3ml。
优选的，所述冷冻干燥包括预冻和冷冻，所述预冻的温度为-15～-25℃，时间为10～14h。
优选的，所述冷冻的温度为-30～-20，时间为20～32h。
本发明还提供了一种所述的制备方法得到的柚皮素固体分散体。
本发明以泊洛沙姆188(Poloxamer188)、PEG6000(聚乙二醇6000)为载体，两者按照特定的比例与柚皮素混合，采用共沉淀法制备得到了一种柚皮素固体分散体，柚皮素以无定型状态高度分散于载体材料中，具有较高的平衡溶解度。体外释放研究结果表明，柚皮素固体分散体2h内药物累积释放率达到50％，72h内药物累积释放率达到83.91％。大鼠药代动力学研究显示，柚皮素被制备成固体分散体后，可以延长作用时间和提升生物利用度。因此，本发明成功制备得到了柚皮素固体分散体，制备方法简单方便，显著改善了柚皮素的水中溶解度和溶出速率，有效提高了柚皮素在大鼠体内的生物利用度。
附图说明
图1为柚皮素的红外吸收光谱；
图2为PEG6000的红外吸收光谱
图3为对比例3制备的柚皮素-PEG6000物理混合物的红外吸收光谱；
图4为对比例1制备的比例为1:3的柚皮素-PEG6000固体分散体的红外吸收光谱；
图5为对比例1制备的比例为1:6的柚皮素-PEG6000固体分散体的红外吸收光谱；
图6为对比例1制备的比例为1:9的柚皮素-PEG6000固体分散体的红外吸收光谱；
图7为Poloxamer188的红外吸收光谱；
图8为对比例4制备的柚皮素-Poloxamer188物理混合物的红外吸收光谱；
图9为对比例2制备的比例为1:3的柚皮素-Poloxamer188固体分散体的红外吸收光谱；
图10为对比例2制备的比例为1:6的柚皮素-Poloxamer188固体分散体的红外吸收光谱
图11为对比例2制备的比例为1:9的柚皮素-Poloxamer188固体分散体的红外吸收光谱；
图12为Poloxamer188+PEG6000物理混合双载体的红外吸收光谱；
图13为对比例5制备的柚皮素-双载体物理混合物的红外吸收光谱；
图14为实施例1制备的柚皮素-双载体固体分散体的红外吸收光谱；
图15为实施例2制备的柚皮素-双载体固体分散体的红外吸收光谱；
图16为实施例3制备的柚皮素-双载体固体分散体的红外吸收光谱；
图17为柚皮素的热重分析图谱；
图18为PEG6000的热重分析图谱；
图19为对比例3制备的柚皮素-PEG6000物理混合物的热重分析图谱；
图20为对比例1制备的比例为1:3的柚皮素-PEG6000固体分散体的热重分析图谱；
图21为对比例1制备的比例为1:6的柚皮素-PEG6000固体分散体的热重分析图谱；
图22为对比例1制备的比例为1:9的柚皮素-PEG6000固体分散体的热重分析图谱；
图23为Poloxamer188的热重分析图谱；
图24为对比例4制备的柚皮素-Poloxamer188物理混合物的热重分析图谱；
图25为对比例2制备的比例为1:3的柚皮素-Poloxamer188固体分散体的热重分析图谱；
图26为对比例2制备的比例为1:6的柚皮素-Poloxamer188固体分散体的热重分析图谱；
图27为对比例2制备的比例为1:9的柚皮素-Poloxamer188固体分散体的热重分析图谱；
图28为Poloxamer188+PEG6000物理混合双载体的热重分析图谱；
图29为对比例5制备的柚皮素-双载体物理混合物的热重分析图谱；
图30为实施例1制备的柚皮素-双载体固体分散体的热重分析图谱；
图31为实施例2制备的柚皮素-双载体固体分散体的热重分析图谱；
图32为实施例3制备的柚皮素-双载体固体分散体的热重分析图谱；
图33为实验例4中不同比例双载体影响柚皮素累积释放的曲线；A：柚皮素原料药；B：柚皮素-双载体物理混合物；C：固体分散体(柚皮素：Poloxamer188：PEG6000＝1：8：4)；D：固体分散体(柚皮素：Poloxamer188：PEG6000＝1：8：8)；E：固体分散体(柚皮素：Poloxamer188：PEG6000＝1：4：8)；
图34为实验例5中平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照质量比1:4:8精密称量柚皮素、Poloxamer188、PEG6000混合，然后按照柚皮素：无水乙醇＝25mg：25ml在上述混合物中加入无水乙醇溶解，50℃旋蒸除去无水乙醇，置于-20℃下预冻12h，再置于冷冻干燥机中干燥24h，得到柚皮素-双载体固体分散体。
实施例2
按照质量比1:8:4精密称量柚皮素、Poloxamer188、PEG6000混合，然后按照柚皮素：无水乙醇＝25mg：25ml在上述混合物中加入无水乙醇溶解，50℃旋蒸除去无水乙醇，置于-20℃下预冻12h，再置于冷冻干燥机中干燥24h，得到柚皮素-双载体固体分散体。
实施例3
按照质量比1:8:8精密称量柚皮素、Poloxamer188、PEG6000混合，然后按照柚皮素：无水乙醇＝25mg：25ml在上述混合物中加入无水乙醇溶解，50℃旋蒸除去无水乙醇，置于-20℃下预冻12h，再置于冷冻干燥机中干燥24h，得到柚皮素-双载体固体分散体。
对比例1
分别按1：3、1：6、1：9质量比例精密称量柚皮素与PEG6000混合，然后按照柚皮素：无水乙醇＝25mg：25ml在上述混合物中加入无水乙醇溶解，50℃旋蒸除去无水乙醇，置于-20℃下预冻12h，再置于冷冻干燥机中干燥24h，得到三种比例的柚皮素-PEG6000固体分散体。
对比例2
分别按1：3、1：6、1：9质量比例精密称量柚皮素与Poloxamer188混合，然后按照柚皮素：无水乙醇＝25mg：25ml在上述混合物中加入无水乙醇溶解，50℃旋蒸除去无水乙醇，置于-20℃下预冻12h，再置于冷冻干燥机中干燥24h，得到三种比例的柚皮素-Poloxamer188固体分散体。
对比例3
按1：3质量比例精密称量柚皮素与PEG6000，过80目筛后，采用等量递加法混合均匀，得到柚皮素-PEG6000物理混合物。
对比例4
按1：3质量比例精密称量柚皮素与Poloxamer188，过80目筛后，采用等量递加法混合均匀，得到柚皮素-Poloxamer188物理混合物。
对比例5
按1:2:2的质量比例精密称量柚皮素、Poloxamer188、PEG6000，过80目筛后，采用等量递加法混合均匀，得到柚皮素-双载体物理混合物。
实验例1傅里叶红外光谱分析
分别精密称取柚皮素原料药、PEG6000、对比例3的柚皮素-PEG6000物理混合物，对比例1的三种比例的柚皮素-PEG6000固体分散体，Poloxamer188、对比例4的柚皮素-Poloxamer188物理混合物、对比例2的三种比例的柚皮素-Poloxamer188固体分散体，Poloxamer188+PEG6000的混合双载体(质量比＝1:1)、对比例5的柚皮素-双载体物理混合物、实施例1～3的柚皮素-双载体固体分散体。称取量均按1mg柚皮素含量计算。
在400～4000cm-1范围内进行红外光谱扫描，结果如图1～16所述。
(1)柚皮素红外吸收光谱图谱见图1，柚皮素在3271.27cm-1处有一宽吸收峰，由羟基伸缩振动产生；在1625.99cm-1处有一较强的吸收峰，为羰基伸缩振动峰，且分裂为1625.99、1600.92、1585.49cm-1三个峰；在1517.98、1496.76、1460.11cm-1处有苯环骨架的伸缩振动峰。结合柚皮素分子结构与物理性质，推断柚皮素的分子结构中存在分子内氢键，形成刚性结构，从而降低其在水中溶解度。
(2)PEG6000、对比例3的柚皮素-PEG6000物理混合物，对比例1的三种比例的柚皮素-PEG6000固体分散体的红外吸收光谱图谱见图2～6。
柚皮素-PEG6000物理混合物的红外吸收光谱图谱显示柚皮素的特征峰均未有消失、增加或明显移动等情况；PEG6000相关峰也均无变化。表明柚皮素-PEG6000物理混合物的红外吸收光谱图谱为PEG与柚皮素特征峰的简单叠加。
三种比例柚皮素-PEG6000固体分散体红外吸收光谱图谱如图4～6。与柚皮素-PEG6000物理混合物相比，羟基在3271.27cm-1处的峰逐渐变宽变钝直至消失；与PEG6000红外吸收光谱图谱比较，不同比例柚皮素-PEG6000固体分散体分别在1629.85、1639.49、1641.42cm-1体现出羰基峰，且与柚皮素比较，红外吸收波长逐渐变长并由原本的裂缝变为一个尖锐的单峰，而PEG6000分子结构中没有羰基即无羰基峰；柚皮素和柚皮素-PEG6000物理混合物的红外吸收光谱图谱中均含有1517.98、1496.76、1460.11cm-1附近的苯环骨架的伸缩振动峰，而不同比例柚皮素-PEG6000固体分散体均只在1517.98cm-1附近出现一个单峰。在固体分散体红外吸收光谱图谱中也没有发现其他新生成的特征峰，故没有生成新的化学键，即没有产生新物质。
根据上述峰位变化可以判断柚皮素-PEG6000固体分散体中柚皮素与PEG6000之间在制备过程中形成了氢键连接，从而削弱了柚皮素原本的分子内氢键，破坏了刚性结构，最终导致溶解度提升。而柚皮素-PEG6000固体混合物仅为两物的机械混合，没有产生氢键连接，但是PEG6000本身作为亲水性材料，对柚皮素水溶性也会产生一定的提升作用。
(3)Poloxamer188、对比例4的柚皮素-Poloxamer188物理混合物、对比例2的三种比例的柚皮素-Poloxamer188固体分散体的红外吸收光谱如图7～11。
Poloxamer188分子结构中化学键与官能团与PEG6000相似，其红外吸收特征峰(图7)与PEG6000基本一致，没有明显差别。将柚皮素与柚皮素-Poloxamer188物理混合物的红外吸收光谱图谱(图8)对比，柚皮素的特征峰均未消失、增加或明显移动等变化。与Poloxamer188的红外吸收光谱图谱相比，柚皮素-Poloxamer188物理混合中相关峰也均无变动。表明柚皮素-Poloxamer188物理混合物的红外吸收光谱图谱为Poloxamer188与柚皮素特征峰的简单叠加。将不同比例柚皮素-Poloxamer188固体分散体(图9～11)与柚皮素-Poloxamer188物理混合物红外吸收光谱图谱比较，3271.27cm-1处的羰基峰已逐渐消失不见；与Poloxamer188的红外吸收光谱图谱比较，三份固体分散体分别在1637.56、1639.49、1645.28cm-1体现出羰基峰，且与柚皮素比较，红外吸收波长同样逐渐变长并也由原本的裂峰变为一个尖锐的单峰，而Poloxamer188分子结构中也没有羰基即无羰基峰。将所有图谱结合比较可以发现，柚皮素原料药和柚皮素-Poloxamer188物理混合物的图谱中均含有1517.98、1496.76、1460.11cm-1附近的苯环骨架的伸缩振动峰，而三份柚皮素-Poloxamer188固体分散体均只在1519.91cm-1附近出现一个单峰。在固体分散体图谱中也没有发现其他新生成的特征峰，故没有生成新的化学键，即没有产生新物质。
将不同药载比的柚皮素-Poloxamer188固体分散体样品对比，发现Poloxamer188对柚皮素红外吸收特征峰有掩盖作用，随着Poloxamer188的比例不断增大，柚皮素的特征峰逐渐变小，比例为1：9的样品尤为明显，但特征峰并没有消失。
根据上述峰位变化可以判断出，所制备的固体分散体中柚皮素与Poloxamer188之间在制备过程中也形成了氢键连接，从而削弱了柚皮素原本的分子内氢键，破坏了刚性结构，最终促进溶解度提高。而固体混合物仅为两物的机械混合，没有产生氢键连接，但Poloxamer188本身作为表面活性剂，对水溶性也会产生极大提高作用。
(4)Poloxamer188+PEG6000的混合双载体、对比例5的柚皮素-双载体物理混合物、实施例1～3的柚皮素-双载体固体分散体的红外吸收光谱如图12～16。
通过上述分析可知，Poloxamer188红外吸收峰与PEG6000基本一致。而将两者充分混合后其谱图也同样未出现明显改变，与之前仍保持一致(图12)。柚皮素与柚皮素-双载体物理混合物的图谱对比，柚皮素的特征峰未消失、增加或明显移动等；与Poloxamer188+PEG6000混合双载体相比，柚皮素-双载体物物理混合物相关峰也均无变动，显示柚皮素-双载体物物理混合物的图谱仍为载体与柚皮素特征峰的简单叠加，即样品确实为柚皮素的物理混合物。
将三种比例柚皮素-双载体固体分散体图谱与柚皮素-双载体物理混合物图谱比较，羟基在3271.27cm-1处的峰已完全消失不见；与Poloxamer188+PEG6000混合双载体图谱比较，三种柚皮素-双载体固体分散体分别均在1647.21体现出羰基峰，且与柚皮素原料药比较，红外吸收波长变长并也由原本的裂峰变为一个尖锐的单峰，而Poloxamer188+PEG6000混合双载体的分子结构中也都没有羰基即无羰基峰；
将所有图谱结合比较可以发现，柚皮素原料药和柚皮素-双载体物理混合物的图谱中均含有1517.98、1496.76、1460.11cm-1附近的苯环骨架的伸缩振动峰，而三份柚皮素-双载体固体分散体均只在1508.33cm-1附近出现一个单峰。在柚皮素-双载体固体分散体图谱中也没有发现其他新生成的特征峰，故没有生成新的化学键，即没有产生新物质。结合之前结论，载体可能对柚皮素红外吸收特征峰有掩盖作用，柚皮素-双载体固体分散体中载体所占比例达到新高，柚皮素的特征峰明显变小，羰基峰已经缩小很多，苯环峰几乎融入基线之中，比例为1：8：8的样品尤为明显，但是特征峰并没有消失，仍然可以分辨出其存在。
根据上述峰位变化可以判断出，所制备的柚皮素-双载体固体分散体中柚皮素与混合双载体之间在制备过程中也形成了氢键连接，从而削弱了柚皮素原本的分子内氢键，破坏了刚性结构，最终促进溶解度提高。而柚皮素-双载体物理混合物仅为两物的机械混合，没有产生氢键连接。同时，柚皮素-双载体固体分散体制备过程中由单载体变为双载体后并没有对其红外吸收产生明显影响，所有的观察分析结果具有一致性，并且上述表面活性剂和亲水性材料本身对溶解度的提升，这可能是其溶解度大幅度提升的原因。
实验例2热重分析
分别精密称取柚皮素原料药、PEG6000、对比例3的柚皮素-PEG6000物理混合物，对比例1的三种比例的柚皮素-PEG6000固体分散体，Poloxamer188、对比例4的柚皮素-Poloxamer188物理混合物、对比例2的三种比例的柚皮素-Poloxamer188固体分散体，Poloxamer188+PEG6000的混合双载体(质量比＝1:1)、对比例5的柚皮素-双载体物理混合物、实施例1～3的柚皮素-双载体固体分散体。称取量均按1mg柚皮素含量计算。以空铝坩埚为参考池，进行热重分析，得到上述样品的热重分析曲线图。如图17～32。分析条件：气氛为氮气，升温速度10℃/min，升温范围为30～300℃。
(1)根据热重谱图观察分析，柚皮素原料药(图17)在253.59℃下出现一个特征峰，为其结晶吸热峰。
(2)PEG6000、对比例3的柚皮素-PEG6000物理混合物，对比例1的三种比例的柚皮素-PEG6000固体分散体的热重分析见图18～22。
PEG6000在61.79℃附近出现结晶峰。不同比例柚皮素-PEG6000固体分散体的图谱显示在253.59℃下均无结晶峰出现，而分别在55.90、58.51、58.08℃处出现吸热峰，表明柚皮素以无定形态存在于PEG6000中从而结晶被抑制，故其原本的结晶吸热峰消失，且其新的吸热峰所在位置均比原PEG6000的有明显提前，可见柚皮素-PEG6000固体分散体的制备形成过程中降低了其相转变温度。柚皮素-PEG6000物理混合物的图谱中253.59℃下也无结晶峰，在61.33℃下有一吸热峰，推断柚皮素与PEG在温度升高条件下，PEG先熔化，柚皮素晶体以分子状态或无定形态溶解于熔融的PEG中，从而使原本结晶峰消失，且柚皮素-PEG6000物理混合物的吸热峰并没有明显提前，基本与PEG6000一致，可以佐证其仅为柚皮素和PEG6000的简单混合，并无其他新化学键生成。
(3)Poloxamer188、对比例4的柚皮素-Poloxamer188物理混合物、对比例2的三种比例的柚皮素-Poloxamer188固体分散体的热重分析见图23～27。
Poloxamer188在56.42℃附近出现结晶峰。不同比例柚皮素-Poloxamer188固体分散体的图谱显示在253.59℃下均无结晶峰出现，而分别在51.63、48.16、52.41℃处出现吸热峰，推断柚皮素以无定形态存在于Poloxamer188中从而结晶被抑制，故其原本的结晶吸热峰消失，且其新的吸热峰所在位置均比Poloxamer188的也有明显提前，可见以Poloxamer188为材料的固体分散体的制备形成过程中也降低了其相转变温度。柚皮素-Poloxamer188物理混合物的图谱中253.59℃下也无结晶峰，在55.58℃下有一吸热峰，推断柚皮素与Poloxamer188在温度升高条件下，Poloxamer188先熔化，柚皮素晶体以分子状态或无定形态溶解于熔融的Poloxamer188中，从而使原本结晶峰消失，且柚皮素-Poloxamer188物理的吸热峰并没有明显提前，基本与Poloxamer188一致，可以佐证其仅为柚皮素和Poloxamer188的简单混合，并无其他新化学键生成。
综合以上热重分析结果，载体材料的变化也没有明显影响其热重结果，表明柚皮素以无定形态存在于载体中。
(4)Poloxamer188+PEG6000混合双载体、对比例5的柚皮素-双载体物理混合物、实施例1～3的柚皮素-双载体固体分散体的热重分析见图28～32。
Poloxamer188+PEG6000混合双载体的图谱中共出现2个峰，Poloxamer188在57..42℃附近出现结晶峰，PEG6000在61.18℃附近出现结晶峰。不同比例柚皮素-双载体固体分散体图谱显示在253.59℃下同均无结晶峰出现，而分别在55.45、57.69、57.37℃处出现吸热峰，推断柚皮素以无定形态存在于混合双载体中从而结晶被抑制，故其原本的结晶吸热峰消失，且其新的吸热峰所在位置均也有明显提前，可见固体分散体的制备形成过程中均降低了其相转变温度。柚皮素-双载体物理混合物的图谱中253.59℃下也无结晶峰，但与Poloxamer188+PEG6000混合双载体一样有2个吸收峰，分别在56.04、60.51℃，推断柚皮素与混合双载体在温度升高条件下，Poloxamer188先熔化，然后PEG6000再熔化，从而形成2个峰。柚皮素晶体以分子状态或无定形态溶解于已经熔融的混合双载体中，从而使原本结晶峰消失，且柚皮素-双载体物理混合物的吸热峰并没有明显提前，基本与混合双载体与一致，可以佐证其仅为柚皮素和材料的简单混合，并无其他新化学键生成。
综合所有热重分析结果，载体材料的改变、增多，材料比例的增减均没有明显影响其热重结果，表明柚皮素以无定形态存在于载体中。在柚皮素-双载体固体分散体中，药物始终以无定形状态分散在载体材料中，而在水中溶解时无需克服原本高晶格能，使柚皮素能更容易在水中溶解。
实施例3平衡溶解度的测定
(1)称取柚皮素原料药、对比例3的柚皮素-PEG6000物理混合物、对比例1的三种比例的柚皮素-PEG6000固体分散体，加适量蒸馏水并涡旋混匀，37℃，200rpm恒温振荡24h，使其成为过饱和溶液。分别经0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液稀释适当倍数后在最大吸收波长处测吸光度，代入标准曲线计算溶解度。结果如表1所示。
表1柚皮素-PEG6000固体分散体溶解度测定
Figure BDA0003662008550000081
Figure BDA0003662008550000091
由表1可知，使用PEG6000为载体材料时，制备的物理混合物和固体分散体对柚皮素平衡溶解度均有提升。并且随着PEG6000在固体分散体中所占比例的增大，溶解度也出现不同程度的增大，当柚皮素：PEG6000＝1：9时溶解度提升到17.933μg/mL。柚皮素、物理混合物和不同比例柚皮素-PEG6000固体分散体的溶解度结果表明使用PEG6000制备的固体分散体溶解度虽有提高，但效果并不显著。这使其有实用价值受限，不利于进一步开拓研究。
(2)称取柚皮素原料药对比例4的柚皮素-Poloxamer188物理混合物、对比例2的三种比例的柚皮素-Poloxamer188固体分散体，加适量蒸馏水并涡旋混匀，37℃，200rpm恒温振荡24h，使其成为过饱和溶液。分别经0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液稀释适当倍数后在最大吸收波长处测吸光度，代入标准曲线计算溶解度。结果如表2所示。
表2柚皮素-Poloxamer188固体分散体溶解度测定
样品名称 平衡溶解度(μg/mL)
柚皮素 8.958
柚皮素-Poloxamer188物理混合物 317.933
固体分散体(柚皮素：Poloxamer188＝1：3) 338.766
固体分散体(柚皮素：Poloxamer188＝1：6) 542.772
固体分散体(柚皮素：Poloxamer188＝1：9) 561.202
由表2可知，使用Poloxamer188为载体材料时，制备的物理混合物和固体分散体对柚皮素平衡溶解度均有提升，并且随着Poloxamer188在固体分散体中所占比例的增大，溶解度也出现不同程度的增大，当柚皮素：Poloxamer188＝1：9时溶解度提升到561.202μg/mL。
与柚皮素-PEG6000固体分散体的溶解度测定结果比较，溶解度明显提升，柚皮素-Poloxamer188固体分散体溶解度是柚皮素溶解度的40～70倍，是柚皮素-PEG固体分散体溶解度的30～50倍。这表明不同的载体材料对柚皮素的溶解度具有不同的影响。
(3)称取柚皮素原料药、对比例5的柚皮素-双载体物理混合物、实施例1～3的柚皮素-双载体固体分散体，加适量蒸馏水并涡旋混匀，37℃，200rpm恒温振荡24h，使其成为过饱和溶液。分别经0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液稀释适当倍数后在最大吸收波长处测吸光度，代入标准曲线计算溶解度。结果如表3所示。
表3柚皮素-双载体固体分散体溶解度测定
Figure BDA0003662008550000092
Figure BDA0003662008550000101
由表3可知，使用Poloxamer188、PEG6000为混合载体材料时，制备的物理混合物和固体分散体对柚皮素在水中的溶解度均有极大提升，并且随着载体在固体分散体中所占比例的不同，其增溶效果也出现不同变化，当柚皮素：Poloxamer188：PEG6000＝1：4：8时，将柚皮素溶解度提升到最高的13538.979μg/mL。
与上述两种单载体固体分散体的溶解度测定结果相比，双载体固体分散体溶解度最高可以达到原料药溶解度的近1000倍，极大地改善了柚皮素的水溶性，增溶效果优异。原因可能是Poloxamer188作为表面活性剂的增溶效果和PEG6000的亲水性的综合作用。综合原料药、混合物和所有固体分散体的溶解度测定结果，确定本实验中固体分散体的最优处方为柚皮素：Poloxamer188：PEG6000＝1：4：8。
实施例4柚皮素固体分散体的体外释放研究
供试样品：A.柚皮素原料药、B.对比例5的柚皮素-双载体物理混合物、C.比例为1:8:4的柚皮素-双载体固体分散体、D.比例为1:8:8的柚皮素-双载体固体分散体、E.比例为1:4:8的柚皮素-双载体固体分散体。加入生理盐水配成柚皮素浓度为1mg/mL的供试样品溶液。
精密吸取供试样品溶液1mL于透析袋中，两端扎紧置于50mLEP管中，加入49mL释放介质(满足漏槽条件)，在37℃±0.5℃，振荡速度100rpm条件下进行体外释放实验。分别在0、10、20、30、60、120、240、720、1440、2880、4320min取样3mL，并及时补充等体积等温的释放介质(n＝3)，按照以下公式计算累积释放百分率并绘制溶出曲线。
Figure BDA0003662008550000102
Cn是第n次取样测得的浓度，V是释放介质的总体积，VN是每次的取样体积，W是固体分散体中含药的总量。
结果如图33所示，不同比例双载体的固体分散体的体外释放规律大致相同，但累积释放率差别较大。在2h内，比例为1:2:2的柚皮素-双载体物理混合物的累积释放率为25.09％，比例为1:4:8、1:8:8、1:8:4固体分散体的累积释放率分别达到了52.32％、40.36％、32.23％，72h内累积释放率分别为81.91％、75.77％、67.69％，固体分散体的释药量与释放速度与其溶解度呈正相关，即累积释放率随着溶解度的增加而上升。而柚皮素原料药2h内的累积释放率为仅为16.13％，72h内的累积释放率仅为40.23％。结果表明，将药物制备成固体分散体后，其溶出度得到显著提升。
实施例5柚皮素固体分散体的大鼠药代动力学研究
(1)溶液配置
精密称取柚皮素10mg，加入10mL溶剂(10％DMSO，25％PEG，65％生理盐水)，超声至溶解，经0.22μL的有机系微孔滤膜过滤，取续滤液，配制成浓度约为1mg/mL的柚皮素溶液。
精密称取柚皮素-双载体固体分散体(柚皮素含量10mg，柚皮素：Poloxamer188：PEG6000＝1：4：8)，加入10mL生理盐水。超声至溶解，经0.22μL的有机系微孔滤膜过滤，取续滤液，配制成浓度约为1mg/mL的柚皮素固体分散体溶液。
(2)大鼠分组及给药方案
将6只大鼠随机分成2组(每组3只)，给药前禁食不禁水12h，分别腹腔注射1.0mg/mL的柚皮素溶液和浓度相当于1.0mg/mL的柚皮素固体分散体溶液，给药剂量为5.0mg/kg。
(3)实验方法和数据处理
分别于给药0.25，0.5，1，2，4，8，12，24h后采用毛细血管眼眶静脉丛取血置于1.5mL肝素润过的EP管中。使用移液枪吸取100μL大鼠血浆样品置于1.5mLEP管中，加入10μL浓度为4800μg/mL的黄芩素内标溶液，涡旋仪涡旋30s混匀。加入200μL甲醇涡旋3min使蛋白沉淀，高速离心机15000rpm，4℃条件下离心3min，将上清液转移至1.5mLEP管中，35℃下真空干燥2h。加入200μL乙腈，涡旋仪涡旋3min复溶，高速离心机15000rpm，4℃下离心3min，取上清液0.22μm有机滤膜过滤后HPLC分析。记录柚皮素色谱峰As和黄芩素色谱峰Ai，将As/Ai值代入大鼠血浆标准曲线，得到各时间点药物浓度，绘制药时曲线。利用WinNonlin药代动力学软件中的非房室模型处理数据，计算主要的药代动力学参数和相对生物利用度，结果用x±SD表示。采用SPSS统计学软件进行显著性分析，P<0.05表示组间数据存在统计学上的显著性差异。
大鼠腹腔注射柚皮素原料药和柚皮素-双载体固体分散体(柚皮素：Poloxamer188：PEG6000＝1：4：8)后，平均血药浓度-时间曲线如图34所示。观察曲线可以发现腹腔注射柚皮素原料药后，大鼠血浆中血药浓度始终处于较低状态，最高不超过1μg/mL，且在8小时后就无法在血浆中检出。而腹腔注射固体分散体后其血药浓度一开始便处于较高状态；在8小时左右柚皮素固体分散体的血药浓度出现小幅升高，这是因为柚皮素存在肝肠循环，8小时左右再一次吸收入血；在给药24小时后，大鼠血浆中仍能检测出一定浓度的柚皮素成分。
以上结果表明，当柚皮素被制成固体分散体后，其溶解度得到极大提高，对药物在血液中的分布起到积极影响，从而可以有效延长药物作用时间，增强药物作用效果，提高其生物利用度。
药代动力学参数计算
使用WinNonlin5.2软件操作，按照非房室模型开展药代动力学分析，得到柚皮素与柚皮素固体分散体药代动力学参数，分别如表4所示。
与柚皮素相比，柚皮素固体分散体Cmax从(0.851±0.076)μg/mL增加到(2.53±0.792)μg/mL(P<0.05)，AUC0-t从(5.311±0.227)h·μg/mL增加到(12.421±0.206)h·μg/mL(P<0.01)，AUC0-∞从(13.051±0.892)h·μg/mL增加到(27.665±4.175)h·μg/mL(P<0.01)，表明固体分散体提高了柚皮素在大鼠体内的最大吸收浓度，有效促进了柚皮素的吸收。T1/2从(9.856±1.393)h延长到(20.153±3.882)h(P<0.05)，Ke由(0.071±0.011)1/h降低到(0.035±0.007)1/h,CL显著降低(P<0.01)，MRT0-t从(3.79±0.014)h延长到(11.425±0.391)h(P<0.01)，MRT0-∞从(14.743±1.896)h延长到(34.333±5.809)h(P<0.01)，表明柚皮素固体分散体在体内滞留时间明显延长，消除变慢，增加了柚皮素在体内的循环作用时间。
表4柚皮素和柚皮素固体分散体的大鼠血浆药代动力学参数(n＝3)
参数 柚皮素 固体分散体
Ke(1/h) 0.071±0.011 0.035±0.007
T<sub>1/2</sub>(h) 9.856±1.393 20.153±3.882*
C<sub>max</sub>(μg/mL) 0.851±0.076 2.53±0.792*
AUC<sub>0-t</sub>(h·μg/mL) 5.311±0.227 12.421±0.206**
AUC<sub>0-∞</sub>(h·μg/mL) 13.051±0.892 27.665±4.175**
Vd(L/kg) 0.005±0.00046 0.005±0.000318
CL(L/h/kg) 0.0004±0.000026 0.00018±0.000027**
MRT<sub>0-t</sub>(h) 3.79±0.014 11.425±0.391**
MRT<sub>0-∞</sub>(h) 14.743±1.896 34.333±5.809**
注：与柚皮素比较，*P<0.05，**P<0.01
相对生物利用度
相对生物利用度按照下列公式计算，式中AUCT和AUCR分别为腹腔注射受试制剂和参比制剂的AUC0-t，DT和DR分别代表受试制剂和参比制剂的给药剂量，其中受试制剂为柚皮素固体分散体，参比制剂为柚皮素原料药。
Figure BDA0003662008550000121
计算得出，与柚皮素原料药相比，柚皮素固体分散体的相对生物利用度为(234.10±7.87)％，表明柚皮素固体分散体增加了柚皮素在体内的消化吸收，显著提高了柚皮素的生物利用度。
由以上实施例可知，本发明采用共沉淀法，选用水溶性载体材料PEG6000和Poloxamer188的混合物制备柚皮素固体分散体并与各对比例进行比较。通过傅里叶红外光谱扫描和热重分析对制备的柚皮素固体分散体进行物相表征。结果表明使用不同材料和不同比例均成功制备出柚皮素固体分散体，柚皮素高度分散在在载体材料之中，表面积增大且始终保持处于无定形状态，在固体分散体溶于水时无需再克服原本存在的晶格能。
平衡溶解度实验结果表明，柚皮素-双载体固体分散体的平衡溶解度约为原料药的近1000倍，与单载体固体分散体相比也提高了10～100倍，有效解决了柚皮素水溶性差的问题。
在体外释放研究中，固体分散体(柚皮素：Poloxamer188：PEG6000＝1：4：8)2h内药物累积释放率达到了50.32％，2h后释放曲线趋于平稳，72h内药物累积释放率达到81.91％，而柚皮素原料药2h内的累积释放率为仅为16.13％，72h内的累积释放率仅为40.23％。结果表明将药物制备成固体分散体后，其溶出度得到显著提升。大鼠药代动力学实验结果显示，当柚皮素被制成固体分散体后，其在溶解度得到极大提高，可以有效延长药物作用时间，有效改善吸收分布，显著提升生物利用度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种柚皮素分散体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将柚皮素与泊洛沙姆188、PEG 6000混合，得到柚皮素双载体混合物；
(2)将所述柚皮素双载体混合物用无水乙醇溶解，得到柚皮素双载体溶液；
(3)去除所述柚皮素双载体溶液中的无水乙醇，再经冷冻干燥，得到柚皮素固体分散体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述柚皮素与泊洛沙姆188、PEG 6000的质量比为1:4～8:4～8。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述柚皮素与泊洛沙姆188、PEG 6000的质量比1:4:8。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述柚皮素双载体混合物中柚皮素与无水乙醇的质量体积比为1mg:1～3ml。
5.如权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥包括预冻和冷冻，所述预冻的温度为-15～-25℃，时间为10～14h。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻的温度为-30～-20℃，时间为20～32h。
7.一种权利要求1～6任一项所述的制备方法得到的柚皮素固体分散体。
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