JP2005507854A - 心臓血管及び炎症性の適応症に関する治療の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置するか又は予防するための治療の組み合わせ及び方法を提供する。一つの治療の組み合わせは、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせされたＡＳＢＴ阻害剤を含む。さらなる治療の組み合わせは、ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤を含む。別の治療の組み合わせは、クロメンＣＯＸ−２阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤を含む。
Description
【０００１】
［本発明の背景］
この出願は、米国特許商標庁よりも前に２００１年３月２８日に出願された米国の仮出願番号６０／２７９，２３９（’２３９）に対する優先権を主張する。上記の’２３９の米国仮出願は、全ての目的に関してことごとく、ここでは参照によって組み込まれる。
【０００２】
［本発明の分野］
本発明は、心臓血管、炎症性、及び他の疾患を治療する方法に関し、具体的には、医学における、特に哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、冠状斑炎症、及び他の心臓血管の疾患に関連するような高脂血症性又は炎症性の容態の予防及び処置におけるそれらの使用のための化合物、組成物、及び方法の組み合わせに関する。より詳しくは、本発明は、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤）、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関する。
【０００３】
［関連技術の説明］
コレステロール及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの合計の上昇した濃度に関連する高脂血症性の容態は、冠状の心臓疾患及び特にアテローム性動脈硬化症に冠する主要な危険因子であることは、上記文献でよく解決されている。つい最近、心臓血管の疾患における炎症の役割は、はるかによく理解されるようになってきた。これらの発見は、炎症性及び高脂血症性の容態の両方を同時に制御する際に有効である心臓血管の疾患に対する予防及び治療の戦略に関する急性の要求を指摘することに役立つ。
【０００４】
非ステロイド性の抗炎症性の薬物（Ｎ前記）は、ヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路において酵素、特に酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することによって、プロスタグランジンの形成を予防することが知られている。この理由のために、Ｎ前記は、炎症性の過程と関連するプロスタグランジンで誘発される痛み及び腫脹を減少させる際に有効である。ＣＯＸ酵素の二つのイソ型、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２があるという最近の発見は、ＣＯＸ−２が、多くの炎症性の組織で具体的に誘発されたイソ型であることが示されてきたので、Ｎ前記の発見及び利用のための新しいアプローチを生じさせてきた。ＣＯＸ−２阻害剤としての活性を有する多くの化合物が、同定されてきた。ＣＯＸ−２選択的阻害剤の最近の概説は、Ｃａｒｔｙ及びＭａｒｆａｔ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，１（２０），８９−９６（１９９９））によって提供される。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症は、現代社会における冠状動脈疾患（ＣＡＤ）のほとんどの発現、罹患率及び死亡率の主要な原因の基礎となる。高いＬＤＬコレステロール（約１８０ｍｇ／ｄｌを超える）及び低いＨＤＬコレステロール（３５ｍｇ／ｄｌ未満）は、アテローム性動脈硬化症の発達に対する重要な寄与であることが示されてきた。末梢血管疾患、脳卒中、及び高コレステロール血症のような、他の疾患又は危険因子もまた、逆のＨＤＬ／ＬＤＬの比率によって否定的に影響される。
【０００６】
代謝平衡は、一般に、肝臓のコレステロール及び胆汁酸の貯留の間で存在する。胆汁酸の腸肝循環の断絶は、肝臓の胆汁酸の貯留における減少に帰着し、コレステロールからの胆汁酸の増加した肝臓の合成を刺激し、ついに、エステル型コレステロールの肝臓の貯留を枯渇させる。胆汁酸の合成を支持することに必要な肝臓のコレステロールレベルを維持するために、血清コレステロールの肝臓の摂取を、低密度のリポタンパク質コレステロールに関する肝細胞表面の受容体の数の上への調節の結果として増加させると同時に、コレステロールのデノボ合成は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素−Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の活性の上への調節を介して肝細胞において増加する。肝臓の受容体における後者の増加は、血清ＬＤＬコレステロールのレベルにおける減少を直接もたらす。このような減少が、アテローム性動脈硬化症の疾患の症状の重要な緩和をもたらすことを示す豊富な疫学的データは蓄積してきた。さらに、具体的なＡＳＢＴ阻害剤の発見は、Ｂｏｏｋｅｒ及びＡｒｂｅｅｎｙ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｕｌｍｏｎ．Ｒｅｎａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２，２０８−２１５（２０００））によって、さらに概説される。
【０００７】
胆汁酸の吸収の様々なベンゾチエピン阻害剤は、脂肪酸の代謝の調節及び冠状の血管の疾患の処置を含む、多数の用途のためにＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／３２１１４６）によって開示されてきた。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９２／１８４６２は、低脂血症及び低コレステロール血症の薬剤としての使用のために他のベンゾチエピンを挙げる。これらの個々の特許出願に記載されたベンゾチエピンの低脂血症及び低コレステロール血症の薬剤の各々は、縮合したビシクロベンゾチエピン環のフェニル環に隣接する炭素に結合したアミドによって限定される。
【０００９】
多くの低脂血症のベンゾチアゼピン化合物を記載する、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９３／１６０５５。追加の低脂血症のベンゾチアゼピン化合物（特に、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−チ−４−アゼピン化合物）は、別のＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／０５１８８に開示されている。さらなる低脂血症のベンゾチアゼピン化合物もまた、別の国際特許出願（２８）に記載されている。
【００１０】
さらなるＡＳＢＴ阻害剤の化合物は、Ｔａｋａｓｈｉｍａ等（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１０７，２４５−２５７（１９９４））によって記載されるようなリグナン誘導体の一類を含む。
【００１１】
合計のコレステロールの減少への別のアプローチは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素が、コレステロールの生合成における律速段階に触媒作用を及ぼすという理解を頼みにする（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ ｅｄ．，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｅｒｄ，ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．８８４−８８８（１９９６））。（一般的に“スタチン（スタチン）”と呼ばれる治療の一類を含む）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、この生合成の段階の競合的阻害によってＬＤＬコレステロールの血清レベルを減少させる。
【００１２】
他のモードの作用を有する多数の抗高脂血症性の薬剤もまた、高脂血症性の容態及び障害の処置に有用であるように文献に開示されてきた。これらの薬剤は、例えば、ニコチン酸、コレスチラミン及びコレスチポールを含む胆汁酸抑制剤、プロブコール、並びにゲムフィブロチル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉ）及びクロフィブラートを含む繊維酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体のような商業的に入手可能な薬物を含む。
【００１３】
心臓血管の疾患の処置に関するいくつかの組み合わせ療法を上記文献に記載しておいた。心臓血管の疾患の処置に有用なＨＭＧ−ａ ＣｏＡ還元酵素阻害剤とのＡＳＢＴ阻害剤の組み合わせは、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／４０３７５に開示されている。
【００１４】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／２０１１０は、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤とのＣＯＸ−２選択的阻害剤の治療の組み合わせを記載する。
【００１５】
上記参考文献が、心臓血管の疾患における高脂血症の影響力を減少させる際に既知の組み合わせ療法の価値を示すと同時に、炎症性及び高脂血症性の容態の両方を伴う心臓血管及び代謝性の疾患の予防又は処置に安全で有効な薬剤を見出すことの持続する緊急の要求がある。本発明の新規の組み合わせは、公開された文献に以前に開示された組み合わせの型に対して、活性な化合物に関して改善された効能、改善された効力、及び／又は減少した服用させる必要性を示す。
【００１６】
［本発明の要約］
心臓血管及び他の疾患の予防及び処置に関する安全で有効な薬剤を見出すための持続する要求と取り組むために、抗炎症性及び抗高脂血症性の薬物の組み合わせ療法をここに開示する。
【００１７】
そのいくつかの実施形態の中で、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む組み合わせ療法を提供し、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤を含む組み合わせ療法である。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、二環系のベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【００１８】
別の実施形態においては、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、並びに薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。
【００１９】
代わりに、本発明のある態様は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤又はそのプロドラッグ並びにある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で患者を処置することを含む心臓血管の組み合わせ療法であり、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びに表８から選択されたＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせ療法である。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【００２０】
さらに別の実施形態において、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤又はそのプロドラッグ及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、並びに薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤並びに表８から選択されたＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。
【００２１】
さらなる実施形態において、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置するか又は予防する方法を提供し、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）を一緒に構成する。
【００２２】
さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置するか又は予防する方法を提供し、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）を一緒に構成する。
【００２３】
また、本発明は、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のバルデコキシブの源で患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置するか又は予防する方法を提供し、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のバルデコキシブの源は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びバルデコキシブの源を一緒に構成する。
【００２４】
本発明の適用可能性のさらなる範囲は、以下に提供される詳細な説明から明らかになると思われる。しかしながら、以下の詳細な説明及び例は、本発明の好適な実施形態を示すと同時に、本発明の主旨及び範囲内における様々な変化及び変更が、当業者にはこの詳細な説明から明らかになると思われるので、説明のみによって与えられることを理解するべきである。
【００２５】
［好適な実施形態の詳細な説明］
以下の詳細な説明は、本発明を実施する際に当業者を援助するために提供される。たとえそうでも、この詳細な説明を、本発明を不当に限定するように、解釈するべきではなく、ここで議論される実施形態における変更及び変形と同程度に、本発明の発見の主旨又は範囲から逸脱することなく、当業者によってなされ得る。
【００２６】
ここで引用される参考文献の各々の内容は、これらの主たる参考文献内で引用された参考文献の内容を含むが、全ての目的に関してことごとく、ここでは参照によって組み込まれる。
【００２７】
［ａ．定義］
以下の定義は、本発明の詳細な説明を理解する際に読者を援助するために提供される。
【００２８】
ここで使用されるような用語“患者”は、処置、観察、又は実験の対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、特に人間に言及する。
【００２９】
用語“服用させる”及び“処置”は、任意の過程、作用、用途、治療などに言及し、ここで、患者、特に人間は、直接的又は間接的のいずれかで、患者の容態の改善する目的と共に医療扶助にされる。
【００３０】
“治療の化合物”は、アテローム性動脈硬化症、斑炎症、及び高コレステロール血症を含む、高脂血症性及び／又は炎症性の容態の予防又は処置に有用な化合物を意味する。
【００３１】
“組み合わせ療法”は、高脂血症性及び／又は炎症性の容態、例えばアテローム性動脈硬化症、斑炎症、及び高コレステロール血症を処置するための二つ以上の治療の化合物の投与を意味する。このような投与は、活性な調合物成分の固定された比率がを有する単一のカプセル又は多数の、各々の化合物用の別々のカプセルにおけるような、実質的の様式におけるこれらの治療の化合物の共同投与を包含する。加えて、このような投与は、連続的な様式における各々のタイプの治療の化合物の使用もまた包含する。いずれかの場合において、処置の型は、心臓血管又は他の容態を処置する際に薬物の組み合わせの有益な効果を提供することになる。
【００３２】
用語“治療の組み合わせ”は、化合物が実質的に同時に投与されても連続的に投与されてもいずれにせよ、各々の治療の化合物の有益な効果が、所望の時間に患者によって実現されるような剤形を提供するために使用される、投与された治療の化合物それら自体及び任意の薬事的に許容可能な担体に言及する。
【００３３】
句“治療に有効な”は、組み合わせ療法において組み合わせした量の治療の化合物を制限することが意図される。この組み合わせした量は、高脂血症性の容態及び／又は炎症性の容態を回避するか又は減少させるか又は除去する目標を達成することになる。
【００３４】
用語“シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤”及び“ＣＯＸ−２選択的阻害剤”は、酵素シクロオキシゲナーゼのＣＯＸ−２イソ型を優先的に阻害する治療の化合物を交替で言及する。
【００３５】
用語“シクロオキシゲナーゼ―２非選択的阻害剤”及び“ＣＯＸ−２非選択的阻害剤”は、酵素シクロオキシゲナーゼのＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２イソ型の両方を同等に阻害する治療の化合物に交替で言及する。
【００３６】
用語“プロドラッグ”は、患者の体内における代謝の又は単純な化学的過程によって治療の化合物に変換することができる化合物に言及する。例えば、一類のＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグが、ここでは参照によって組み込まれる米国特許第５，９３２，５９８号に記載されている。
【００３７】
［ｂ．組み合わせ］
本発明の組み合わせは、多くの使用を有することになる。例えば、用量の調節及び医学的な監視を通じて、本発明の組み合わせにおいて使用される治療の化合物の個々の用量は、単独療法を使用したときに治療の化合物の用量に関して典型的であるものより低いことになる。用量の低下は、単独療法と比較したとき、個々の治療の化合物の副作用の減少を含む利点を提供することになる。加えて、単独療法と比較した組み合わせ療法のより少ない副作用は、治療の型とのより大きい患者の応諾をもたらすことになる。
【００３８】
本発明の別の使用は、作用の補足的な効果又は補足的なモードを有する組み合わせにあることになる。例えば、ＡＳＢＴ阻害剤は、ＬＤＬリポタンパク質を頻繁に低下させるが、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素−Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の活性の上への調節を介してコレステロールのデノボ合成もまた誘発する。対照的に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害を介してコレステロールの生合成を削減する。ＡＳＢＴ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の治療の組み合わせは、用量が最適に調節されるとき、ＬＤＬを著しく低下させると共に新しいコレステロールの生合成を減少させることになる。
【００３９】
［ｃ．ＡＳＢＴ阻害剤］
本発明は、一つ以上のＡＳＢＴ阻害剤及び一つ以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤での患者の処置が、他の組み合わせの型に対して心臓血管の容態及び／又は障害の予防及び／又は処置に帰着することを開示する。本方法は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグで患者を処置することを含み、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。
【００４０】
例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、化合物Ａ−２及びＡ−３として表２に図説されたリグナンＡＳＢＴ阻害剤の群から選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びリグナンＡＳＢＴ阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【００４１】
本発明の別の実施形態においては、ＡＳＢＴ阻害剤は、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、塩、互変異性体、共役酸、及びそのプロドラッグを含む、化合物Ａ−１、Ａ−４、及びＡ−５として表２に図説された二環系のベンゾチアゼピンＡＳＢＴ阻害剤の群から選択される。
【００４２】
本発明の好適な実施形態においては、ＡＳＢＴ阻害剤は、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、塩、互変異性体、共役酸、及びそのプロドラッグを含む、以下に示す一般式Ｉを有すると共に例によるが限定ではない表２に開示されたＡ−６からＡ−２２までの構造を所有するベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤の群から選択される。
【００４３】
【化１】
表２．実施例としてのＡＳＢＴ阻害剤の例
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】
【００４８】
【表５】
【００４９】
【表６】
【００５０】
【表７】
以下の表３で参照される個々の特許文書は、表２の前述のＡＳＢＴ阻害剤の調製を記載し、各々、ここでは参照によって組み込まれる。
【００５１】
表３．ＡＳＢＴ阻害剤の調製に関する参考文献
【００５２】
【表８】
【００５３】
【表９】
本発明の別の実施形態は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を含有する製事的な組み合わせを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに以下の表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。
【００５４】
［ｄ． シクロオキシゲナーゼ阻害剤］
本発明は、一つ以上のＡＳＢＴ阻害剤及び一つ以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤での患者の処置が、心臓血管の容態及び／又は障害の予防及び／又は処置に帰着することを開示する。本方法は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグで患者を処置することを含み、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。
【００５５】
例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の量のＡＳＢＴ阻害剤及び治療の量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む組み合わせ療法である。シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例によって、ＣＯＸ−２非選択的阻害剤又はＣＯＸ−２選択的阻害剤経由であり得る。ＣＯＸ−２非選択的阻害剤の例は、周知の化合物、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、メフェナム酸、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルビプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、アパゾン、若しくはニメスリド、又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグを含む。本発明の好適な実施形態においては、ＣＯＸ−２非選択的阻害剤は、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、又はナプロキセンを含む群から選択される。
【００５６】
本発明の別の実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、例えば、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、メロキシカム、式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグであり得る。
【００５７】
【化２】
本発明のさらに別の実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤ＲＳ ５７０６７、６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン、式Ｂ−２（ＣＡＳ登録数１７９３８２−９１−３）又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。
【００５８】
【化３】
本発明の好適な実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド、及びプロドラッグを含む、以下に示す一般式ＩＩを有すると共に例によるが限定ではない表４に開示される構造を所有する、置換ベンゾピラン又は置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、若しくはジヒドロナフタレンからなる群から選択された置換ベンゾピラン類似体であるクロメン構造類のＣＯＸ−２選択的阻害剤である。
【００５９】
【化４】
表４．実施例としてのクロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤の例
【００６０】
【表１０】
【００６１】
【表１１】
【００６２】
【表１２】
【００６３】
【表１３】
以下の表５で参照した個々の特許文書は、前述の表４のＣＯＸ−２阻害剤の調製を記載し、各々は、ここでは参照によって組み込まれる。
【００６４】
表５．クロメンＣＯＸ−２阻害剤の調製に関する参考文献
【００６５】
【表１４】
本発明のより好適な実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、置換ベンゾピラン（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸、式Ｂ−８、又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである。
【００６６】
本発明のさらなる好適な実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式
【００６７】
【化５】
の一般的な構造によって表される三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の類から選択され、
ここでＡは、部分的に不飽和又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和又は不飽和の環状炭素の環から選択された置換基であり、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選択さばれた少なくとも一つの置換基であり、
ここでＲ１は、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオから選択された一つ以上のラジカルで、自由選択で置換され、
Ｒ２は、メチル又はアミノであり、
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル、又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグから選択されたラジカルである。
【００６８】
本発明のさらにより好適な実施形態においては、上式ＩＩＩによって表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３、Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる、表６に図説される、化合物の群から選択される。
【００６９】
本発明のいっそうより好適な実施形態においては、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及びエトリコキシブからなる群から選択される。
【００７０】
表６．実施形態としての三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤の例
【００７１】
【表１５】
【００７２】
【表１６】
本発明の別の大いに好適な実施形態において、三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ、Ｂ−１９の治療に有効なプロドラッグである、パレコキシブ、Ｂ−２４を、（ここでは参照によって組み込まれる米国特許第５，９３２，５９８号）。シクロオキシゲナーゼ阻害剤の源として都合良く用いてもよい。
【００７３】
【化６】
以下の表７で参照される個々の特許文書は、前述のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤Ｂ−１８からＢ−２４までの調製を記載し、各々、ここでは参照によって組み込まれる。
【００７４】
表７．三環系のＣＯＸ−２阻害剤及びプロドラッグの調製のための参考文献
【００７５】
【表１７】
本発明の別の実施形態は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤）又はそのプロドラッグ、並びに薬事的に許容可能な担体を含有する薬事的な組み合わせを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。
【００７６】
例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、前述の表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤及び前述の表４、６、及び７Ａから選択されたＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤を含有する組み合わせである。
【００７７】
本発明の別の好適な実施形態は、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤及び以下の表７Ａから選択されたＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。
【００７８】
表７Ａ
【００７９】
【表１８】
【００８０】
【表１９】
【００８１】
【表２０】
【００８２】
【表２１】
【００８３】
【表２２】
【００８４】
【表２３】
【００８５】
【表２４】
【００８６】
【表２５】
【００８７】
【表２６】
【００８８】
【表２７】
【００８９】
【表２８】
【００９０】
【表２９】
【００９１】
【表３０】
【００９２】
【表３１】
【００９３】
【表３２】
【００９４】
【表３３】
【００９５】
【表３４】
【００９６】
【表３５】
【００９７】
【表３６】
【００９８】
【表３７】
【００９９】
【表３８】
【０１００】
【表３９】
【０１０１】
【表４０】
【０１０２】
【表４１】
【０１０３】
【表４２】
【０１０４】
【表４３】
【０１０５】
【表４４】
【０１０６】
【表４５】
【０１０７】
【表４６】
【０１０８】
【表４７】
【０１０９】
【表４８】
【０１１０】
【表４９】
【０１１１】
【表５０】
【０１１２】
【表５１】
【０１１３】
【表５２】
【０１１４】
【表５３】
【０１１５】
【表５４】
【０１１６】
【表５５】
【０１１７】
【表５６】
【０１１８】
【表５７】
【０１１９】
【表５８】
【０１２０】
【表５９】
【０１２１】
【表６０】
【０１２２】
【表６１】
【０１２３】
【表６２】
【０１２４】
【表６３】
【０１２５】
【表６４】
【０１２６】
【表６５】
【０１２７】
【表６６】
【０１２８】
【表６７】
【０１２９】
【表６８】
【０１３０】
【表６９】
【０１３１】
【表７０】
【０１３２】
【表７１】
【０１３３】
【表７２】
【０１３４】
【表７３】
【０１３５】
【表７４】
【０１３６】
【表７５】
【０１３７】
【表７６】
【０１３８】
【表７７】
【０１３９】
【表７８】
【０１４０】
【表７９】
【０１４１】
【表８０】
【０１４２】
【表８１】
【０１４３】
【表８２】
【０１４４】
【表８３】
【０１４５】
【表８４】
【０１４６】
【表８５】
【０１４７】
【表８６】
【０１４８】
【表８７】
【０１４９】
【表８８】
【０１５０】
【表８９】
【０１５１】
【表９０】
【０１５２】
【表９１】
【０１５３】
【表９２】
【０１５４】
【表９３】
【０１５５】
【表９４】
【０１５６】
【表９５】
【０１５７】
【表９６】
【０１５８】
【表９７】
【０１５９】
【表９８】
【０１６０】
【表９９】
【０１６１】
【表１００】
【０１６２】
【表１０１】
【０１６３】
【表１０２】
【０１６４】
【表１０３】
さらに、本発明の別の実施形態によれば、表２のＡＳＢＴ阻害剤との組み合わせにおいて、上（表７Ａ）に書き留めたＣＯＸ−２選択的阻害剤を、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ−４、Ｄ−５、Ｄ−６、Ｄ−７、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１０、Ｄ−１１、Ｄ−１２、Ｄ−１３、Ｄ−１４、Ｄ−１５、Ｄ−１６、Ｄ−１７、セレコキシブ（Ｄ−１８）、Ｄ−１９、Ｄ−２０、ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、Ｄ−２２、Ｄ−２３、Ｄ−２４、Ｄ−２５、Ｄ−２６、Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−２９、Ｄ−３０、Ｄ−３１、Ｄ−３２、Ｄ−３３、Ｄ−３４、Ｄ−３５、Ｄ−３６、Ｄ−３７、Ｄ−３８、Ｄ−３９、Ｄ−４０、Ｄ−４１、Ｄ−４２、Ｄ−４３、Ｄ−４４、Ｄ−４５、Ｄ−４６、Ｄ−４７、Ｄ−４８、Ｄ−４９、Ｄ−５０、Ｄ−５１、Ｄ−５２、Ｄ−５３、Ｄ−５４、Ｄ−５５、Ｄ−５６、Ｄ−５７、Ｄ−５８、Ｄ−５９、Ｄ−６０、Ｄ−６１、Ｄ−６２、Ｄ−６３、Ｄ−６４、Ｄ−６５、Ｄ−６６、Ｄ−６７、Ｄ−６８、Ｄ−６９、Ｄ−７０、Ｄ−７１、Ｄ−７２、Ｄ−７３、Ｄ−７４、Ｄ−７５、Ｄ−７６、Ｄ−７７、Ｄ−７８、Ｄ−７９、Ｄ−８０、Ｄ−８１、Ｄ−８２、Ｄ−８３、Ｄ−８４、Ｄ−８５、Ｄ−８６、Ｄ−８７、Ｄ−８８、Ｄ−８９、Ｄ−９０、Ｄ−９１、Ｄ−９２、Ｄ−９３、Ｄ−９４、Ｄ−９５、Ｄ−９６、Ｄ−９７、Ｄ−９８、Ｄ−９９、Ｄ−１００、Ｄ−１０１、Ｄ−１０２、Ｄ−１０３、Ｄ−１０４、Ｄ−１０５、Ｄ−１０６、Ｄ−１０７、Ｄ−１０８、Ｄ−１０９、Ｄ−１１０、Ｄ−１１１、Ｄ−１１２、Ｄ−１１３、Ｄ−１１４、Ｄ−１１５、Ｄ−１１６、Ｄ−１１７、Ｄ−１１８、Ｄ−１１９、Ｄ−１２０、Ｄ−１２１、Ｄ−１２２、Ｄ−１２３、Ｄ−１２４、Ｄ−１２５、Ｄ−１２６、Ｄ−１２７、Ｄ−１２８、Ｄ−１２９、Ｄ−１３０、Ｄ−１３１、Ｄ−１３２、Ｄ−１３３、Ｄ−１３４、Ｄ−１３５、Ｄ−１３６、Ｄ−１３７、Ｄ−１３８、Ｄ−１３９、Ｄ−１４０、Ｄ−１４１、Ｄ−１４２、Ｄ−１４３、Ｄ−１４４、Ｄ−１４５、 Ｄ−１４６、Ｄ−１４７、Ｄ−１４８、Ｄ−１４９、Ｄ−１５０、Ｄ−１５１、Ｄ−１５２、Ｄ−１５３、Ｄ−１５４、Ｄ−１５５、Ｄ−１５６、Ｄ−１５７、Ｄ−１５８、Ｄ−１５９、Ｄ−１６０、Ｄ−１６１、Ｄ−１６２、Ｄ−１６３、Ｄ−１６４、Ｄ−１６５、Ｄ−１６６、Ｄ−１６７、Ｄ−１６８、Ｄ−１６９、Ｄ−１７０、Ｄ−１７１、Ｄ−１７２、Ｄ−１７３、Ｄ−１７４、Ｄ−１７５、Ｄ−１７６、Ｄ−１７７、Ｄ−１７８、Ｄ−１７９、Ｄ−１８０、Ｄ−１８１、Ｄ−１８２、Ｄ−１８３、Ｄ−１８４、Ｄ−１８５、Ｄ−１８６、Ｄ−１８７、Ｄ−１８８、Ｄ−１８９、Ｄ−１９０、Ｄ−１９１、Ｄ−１９２、Ｄ−１９３、Ｄ−１９４、Ｄ−１９５、Ｄ−１９６、Ｄ−１９７、Ｄ−１９８、Ｄ−１９９、Ｄ−２００、Ｄ−２０１、Ｄ−２０２、Ｄ−２０３、Ｄ−２０４、Ｄ−２０５、Ｄ−２０６、Ｄ−２０７、Ｄ−２０８、Ｄ−２０９、Ｄ−２１０、Ｄ−２１１、Ｄ−２１２、Ｄ−２１３、Ｄ−２１４、Ｄ−２１５、Ｄ−２１６、Ｄ−２１７、Ｄ−２１８、Ｄ−２１９、Ｄ−２２０、Ｄ−２２１、Ｄ−２２２、Ｄ−２２３、Ｄ−２２４、Ｄ−２２５、Ｄ−２２６、Ｄ−２２７、Ｄ−２２８、Ｄ−２２９、Ｄ−２３０、Ｄ−２３１、Ｄ−２３２、又はその異性体、薬事的に許容可能な塩、エステル、若しくはプロドラッグから選択してもよい。なお、さらに、本発明の別の実施形態によれば、表２のＡＳＢＴ阻害剤との組み合わせにおいて、上（表７Ａ）に書き留めたＣＯＸ−２選択的阻害剤を、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの組み合わせから選択してもよい。
【０１６５】
［ｅ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤］
本発明は、一つ以上のＡＳＢＴ阻害剤、一つ以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及び一つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤での患者の処置が、他の組み合わせの型に対して心臓血管の容態及び／又は障害の予防及び／又は処置に帰着することを開示する。本方法は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で患者を処置することを含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。
【０１６６】
例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の上記のＡＳＢＴ阻害剤、治療の用量の上記のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びここで提供したような治療の用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【０１６７】
広範囲の構造を包含するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、本発明の方法及び組み合わせにおいて有用である。このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、例えば、合成して又は半合成して調製しておいたスタチン、植物のような天然の源から抽出されたスタチン、又は適切な微生物の培養物からカビの代謝産物として単離されたスタチンであってもよい。本発明で使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の限定しない例は、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、塩、互変異性体、共役酸、及びプロドラッグを含む、表８における例によって開示されると共に限定ではないそれらのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。表８の治療の化合物を、酸の形態、塩の形態、ラセミ化合物、エナンチオマー、両性イオン、及び互変異性体を含む、様々な形態で本発明において使用することができる。
【０１６８】
表８．実施形態としてのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例
【０１６９】
【表１０４】
【０１７０】
【表１０５】
【０１７１】
【表１０６】
【０１７２】
【表１０７】
【０１７３】
【表１０８】
【０１７４】
【表１０９】
【０１７５】
【表１１０】
【０１７６】
【表１１１】
本発明の好適な実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を、以下の表９に開示する。表９で参照される個々の特文書は、これらのスタチンの調製を記載しており、各々、ここでは参照によって組み込まれる。
【０１７７】
本発明のいっそうより好適な実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチンからなるスタチンの群から選択される。
【０１７８】
表９．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の調製用の参考文献
【０１７９】
【表１１２】
本発明の別の実施形態は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、並びに薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤、表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、並びに表８又は表９から選択されたＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。
【０１８０】
［ｆ．投与の用量、調合物、及び経路］
本発明において有用な化合物の多くは、少なくとも二つの不斉炭素原子を有し、従って、純粋な形態又は混合の形態で、ジアステレオマー及びエナンチオマーのような、ラセミ化合物及び立体異性体を含むことができる。このような立体異性体を、エナンチオマーの出発原料を反応させることによってか、又は本発明の化合物の異性体を分離させることによってかいずれかで、従来の技術を使用して調製することができる。異性体は、幾何異性体、例えば、二重結合にわたるシス−異性体又はトランス−異性体を含んでもよい。全てのこのような異性体は、本発明において有用な化合物の中で予期される。また、本発明において有用な化合物は、互変異性体を含む。
【０１８１】
以下で議論されるような本発明において有用な化合物は、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含む。
【０１８２】
本発明の組み合わせを、身体において、例えば、哺乳動物、例えばヒトの回腸において、それらの活性のサイトとのこれらの化合物の接触を生じさせる任意の手段、好ましくは経口によって、高脂血症性の及び心臓血管の疾患又は容態の予防及び処置のために投与することができる。
【０１８３】
上で参照された容態の予防又は処置に対しては、本発明の組み合わせ及び方法において有用な化合物を、化合物それ自体として使用することができる。薬事的に許容可能な塩は、親化合物に対するそれらのより大きい水溶性のために、医療用に特に適切である。このような塩は、明らかに、薬事的に許容可能な陰イオン又は陽イオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な薬事的に許容可能な酸添加塩は、可能なとき、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸、及び硫酸のような無機酸、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導されたものを含む。塩化物の塩は、医学の目的に特に好適である。適切な薬事的に許容可能な塩基の塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属の塩、並びにマグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ土類の塩を含む。
【０１８４】
本発明において有用な陰イオンは、もちろん、薬事的に許容可能であることもまた要求され、また、上のリストから選択される。
【０１８５】
本発明において有用な化合物を、薬事的な組み合わせの形態で許容可能な担体と共に与えることができる。担体は、もちろん、組み合わせの他の調合物成分と適合するという意味で許容可能でなければならず、受容体に有害であってはならない。担体は、固体若しくは液体又は両方であり得るし、好ましくは、単位服用量の組み合わせ、例えば、０．０５重量％から９５重量％までの活性な化合物を含有することができる、錠剤として上記化合物と共に調合物される。本発明の他の化合物を含む、他の薬理学的に活性な物質もまた与えることができる。本発明の薬事的な組み合わせを、本質的にはその成分を混ぜることからなる、調剤の周知技術のどれによっても調製することができる。
【０１８６】
これらの化合物を、個々の治療の化合物としてか又は治療の化合物の組み合わせとしてかのいずれかで、医薬品と併せた使用のために利用可能な任意の従来の手段によって投与することができる。
【０１８７】
所望の生物学的効果を達成するために要求される化合物の量は、もちろん、選ばれた特定の化合物、それが意図される使用、投与のモード、及び受容体の臨床的な容態のような多くの要因に依存することになる。
【０１８８】
一般に、ＡＳＢＴ阻害剤の１日当たりの服用量の合計は、約０．０１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日まで、好ましくは約０．１ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日まで、より好ましくは約０．５ｍｇ／日から約５．０ｍｇ／日までの範囲にあり得る。
【０１８９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の１日当たりの服用量の合計は、約０．３ｍｇ／体重ｋｇ／日から約１３３ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、好ましくは約１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、より好ましくは約３ｍｇ／体重ｋｇ／日から約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日までの範囲にあり得る。
【０１９０】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１日当たりの服用量の合計は、一般に、単一又は分割された服用量で、約０．１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日までの範囲にあり得る。ロバスタチン、アトルバスタチン、又はメバスタチンは、例えば、一般に、各々、約１０ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日までの１日当たりの服用量で別々に投与される。フルバスタチンは、一般に、約２０ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日までの１日当たりの服用量で投与される。セリバスタチンは、一般に、約０．１ｍｇ／日から約０．３ｍｇ／日までの１日当たりの服用量で投与される。
【０１９１】
様々な治療の化合物に関して前節に記載した１日当たりの服用量を、単一の服用量で、又は比例した多数の副服用量で、患者に投与することができる。副服用量を、１日当たり２回から６回まで投与することができる。服用量は、所望の結果を得るために有効な持続された放出の形態にあり得る。
【０１９２】
薬事的に許容可能な塩の場合には、上に示された重量は、塩から誘導された治療の化合物の酸の等価物又は塩基の等価物の重量を参照する。
【０１９３】
本発明の組み合わせの経口の配送は、かなり多数の機構によって胃腸管に薬物の延長された又は維持された配送を提供するための、当技術において周知であるような調合物を含むことができる。これらは、小腸の変化するｐＨに基づいた剤形からのｐＨに敏感な放出、錠剤又はカプセルの遅い浸食、調合物の物理的特性に基づいた胃における保持、腸管の路の粘膜の裏打ちへの剤形の生物付着、又は剤形からの活性な薬物の酵素の放出を含むが、限定されない。本発明において有用な治療の化合物のいくつか（例えば、ＡＳＢＴ阻害剤）に関して、意図した効果は、活性な薬物の分子が、活性のサイト（例えば、回腸）に配送される期間を、剤形の操作によって、拡張することである。このように、腸溶性に被覆された及び腸溶性に被覆された制御された放出の調合物は、本発明の範囲内にある。適切な腸溶性被覆剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸のメチルエステルの陰イオンの重合体を含む。
【０１９４】
本発明の組み合わせを、固体、半固体、又は液体の形態のいずれかで、経口で配送させることができる。液体又は半固体の形態にあるとき、本発明の組み合わせは、例えば、液体、シロップの形態にあり得るか又はゲルカプセル（例えばゲルキャップ）に含有され得る。
【０１９５】
静脈内に投与されたとき、ＡＳＢＴ阻害剤に関する服用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日まで、好ましくは約０．１ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日まで、より好ましくは約０．５ｍｇ／日から約５．０ｍｇ／日までの範囲にあり得る。
【０１９６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に関しては、静脈内に投与される服用量は、例えば、約０．００３ｍｇ／体重ｋｇ／日から約１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、好ましくは約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約０．７５ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、より好ましくは約０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約０．６ｍｇ／体重ｋｇ／日までの範囲にあり得る。
【０１９７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、例えば、約０．０３ｍｇ／体重ｋｇ／日から約５．０ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、好ましくは約０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、より好ましくは約０．４ｍｇ／体重ｋｇ／日から約０．６ｍｇ／体重ｋｇ／日までの範囲で静脈内に投与され得る。
【０１９８】
任意のこれらの治療の化合物の服用量を、約１０ｎｇ／体重ｋｇ毎分から約１００ｎｇ／体重ｋｇ毎分までの注入として都合良く投与することができる。この目的に適切な注入液は、例えば、約０．１ｎｇ毎ミリリットルから約１０ｍｇ毎ミリリットルまで、好ましくは約１ｎｇ毎ミリリットルから約１０ｍｇ毎ミリリットルまでを含有することができる。単位服用量は、例えば、約１ｍｇから約１０ｇの本発明の化合物を含有することができる。このように、注射用のアンプルは、例えば、約１ｍｇから約１００ｍｇまでを含有することができる。
【０１９９】
本発明による薬事的な組み合わせは、任意の与えられた場合において最も適切な経路が、処置される容態の性質及び苦しさ、並びに使用されている特定の化合物の性質に依存することになるが、経口の、直腸の、局所的の、頬の（例えば、舌下の）、及び非経口の（例えば、皮下の、筋肉内の、皮内の、又は静脈内の）投与に適切なものを含む。ほとんどの場合には、投与の好適な経路は、経口である。
【０２００】
経口の投与に適切な薬事的な組み合わせを、各々が所定の量の、本発明において有用な少なくとも一つの治療の化合物を、粉末又は顆粒として、水性又は非水性の液体における溶液又は懸濁液として、又は水中油若しくは油中水のエマルジョンとして含有する、カプセル、カシェ剤、舐剤、又は錠剤のような個別の単位で与えることができる。示したように、このような組み合わせを、活性な化合物及び（一つ以上の付属の調合物成分を構成することができる）担体を群集に持って来る段階を含む、調剤の任意の適切な方法によって調製することができる。一般に、組み合わせは、活性な化合物を、液体若しくは微細に分割した固体又はその両方の担体と均一及び均質に混ぜること、次に必要であれば、生成物を整形することによって調製される。例えば、錠剤を、化合物の粉末又は顆粒を、自由選択で一つ以上の付属の調合物成分と共に、圧縮するか又は成形することによって調製することができる。圧縮された錠剤を、適切な機械において、易流動性の形態で、自由選択で結合剤、滑剤、不活性な希釈剤、及び／又は界面活性／分散剤と混合した、粉末又は顆粒のような化合物を圧縮することによって調製することができる。成形された錠剤を、適切な機械において、不活性な液体の希釈剤で湿らせた粉末にされた化合物を成形することによって、作ることができる。
【０２０１】
頬の（舌下の）投与に適切な薬事的な組み合わせは、風味を添える基剤、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムに本発明の化合物を含む舐剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性な基剤に化合物を含む香錠を含む。
【０２０２】
非経口投与に適切な薬事的な組み合わせは、都合良くは、本発明の化合物の無菌の水性の製剤を含む。これらの製剤は、投与を皮下の、筋肉内の、又は皮内の注射によって果たすこともできるが、好ましくは、静脈内に投与される。このような製剤を、都合良くは、化合物を水と混ぜること及び結果として生じる溶液を無菌に及び血液と等張にするによって調製することができる。本発明による注射可能な組み合わせは、一般に、０．１重量％から５重量％までのここで開示した化合物を含有することになる。
【０２０３】
直腸の投与に適切な薬事的な組み合わせは、好ましくは、単位服用量の坐薬として与えられる。これらを、本発明の化合物を一つ以上の従来の固体の担体、例えばカカオ脂と混ぜること、及び次に結果として生じる混合物を整形することによって調製することができる。
【０２０４】
皮膚に対する局所的な適用に適切な薬事的な組み合わせは、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション剤、ペースト、ゲル、噴霧、エアロゾル、又は油の形態をとる。使用することができる担体は、石油ゼリー（例えば、ワセリン）、羊毛脂、ポリエチレングリコール、アルコール類、及びそれらの二つ以上の組み合わせを含む。活性な化合物は、一般に、組み合わせの０．１重量％から５０重量％まで、例えば０．５％から２％までの濃度で存在する。
【０２０５】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適切な薬事的な組み合わせを、延長された期間の間、受容体の表皮との密接な接触のままでいることに適合した個別のパッチとして与えることができる。このようなパッチは、自由選択で緩衝水溶液に、接着剤に溶解させた及び／又は分散させた、又は重合体に分散させた本発明の化合物を適切に含有する。活性な化合物の適切な濃度は、約１％から約３５％まで、好ましくは約３％から約１５％までである。一つの特定の可能性として、化合物を、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３，３１８（１９８６）に記載されるような、電気輸送又はイオン電気導入法によってパッチから配送することができる。
【０２０６】
どんな場合でも、投与される単一の剤形を生産するために担体の材料と組み合わせることができる活性な調合物成分の量は、処置されるホスト及び投与の特定のモードに依存して変動することになる。
【０２０７】
上記のカプセル、錠剤、丸剤、粉末、ゲルキャップ、及び顆粒を含む経口の投与用の固体の剤形は、ショ糖、乳糖、又は澱粉のような少なくとも一つの不活性な希釈剤と混ぜた本発明において有用な一つ以上の化合物を含む。このような剤形は、通常の実施におけるように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような平滑剤又はシクロデキストリンような可溶化剤もまた含んでもよい。カプセル、錠剤、粉末、顆粒、ゲルキャップ、及び丸剤の場合において、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。追加で、錠剤及び丸剤を、腸溶性被覆剤で調製することができる。
【０２０８】
経口の投与に関する液体の剤形は、薬事的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及び水のような、当技術で一般的に使用される、エリキシル剤を含有する不活性な希釈剤を含むことができる。また、このような組み合わせは、湿潤剤、乳化及び沈殿防止剤、並びにスイートニング、調味、及び香剤のような、補助剤を含んでもよい。
【０２０９】
注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液を、適切な分散又は硬化剤及び沈殿防止剤を使用して、既知の技術によって配合してもよい。また、無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用いてもよい許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。
【０２１０】
加えて、無菌の不揮発性油を、従来、溶媒又は懸濁媒として用いる。この目的のために、合成のモノ又はジグルセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を用いてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能なものの調製における使用を見出す。
【０２１１】
薬事的に許容可能な担体は、前述のものなどを全て包含する。
【０２１２】
組み合わせ療法においては、本発明において有用な二つ以上の治療薬の投与が、個別の調合物において連続的に起こってもよく、又は、単一の調合物若しくは個別の調合物における同時の投与によって成し遂げられてもよい。投与は、経口の経路によって、又は静脈内の、筋肉内の、若しくは皮下の注射によって成し遂げられてもよい。調合物は、巨丸剤の形態で、又は水性若しくは非水性の等張の無菌の注射溶液若しくは懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液及び懸濁液を、滑剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤の一つ以上と一緒に、一つ以上の薬事的に許容可能な担体若しくは希釈剤、又はゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルローズのような結合剤を有する無菌の粉末又は顆粒から調製してもよい。
【０２１３】
経口投与に関しては、薬事的な組み合わせは、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、又は液体の形態であってもよい。カプセル、錠剤などを、当技術において周知の従来の方法によって調製することができる。薬事的な組み合わせは、好ましくは、特定の量の単数又は複数の活性な調合物成分を含有する用量の単位の形態で作られる。用量の単位の例は、錠剤又はカプセルである。これらは、有利に、上述した量で一つ以上の治療の化合物を含有してもよい。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の場合には、服用量の範囲は、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまでか、又は当技術において知られるような具体的な阻害剤に依存した任意の他の服用量であってもよい。
【０２１４】
また、活性な調合物成分を、組み合わせとして注射によって投与してもよく、ここで、例えば、生理食塩水、デキストロース、又は水を、適切な担体として使用してもよい。各々の活性な治療の化合物の適切な１日当たりの服用量は、上述したような経口投与によって、生産されるのと同じ血清レベルを達成するものである。
【０２１５】
さらに、治療の化合物を、経口／経口、経口／非経口、又は非経口／非経口の経路の任意の組み合わせによって投与してもよい。
【０２１６】
本発明の処置方法における使用のための薬事的な組み合わせを、経口の形態で、又は静脈内の投与によって、投与してもよい。組み合わせ療法の経口の投与は、好適である。経口の投与に関して服用させることは、単一の１日当たりの服用量、隔日で単一の服用量、終日にわたる多数の間隔を空けた服用量を要する型と共にあってもよい。組み合わせ療法を構築する治療の化合物を、実質的に同時の経口の投与のために意図された、組み合わされた剤形か又は個別の剤形かのいずれかで、同時に投与してもよい。また、組み合わせ療法を構築する治療の化合物を、二段階の摂取を要する型によって投与されるいずれか一方の治療の化合物と共に連続的に投与してもよい。
【０２１７】
このように、ある型は、個別の活性な薬剤の間隔を空けた摂取と共に治療の化合物の連続的な投与を要する場合もある。多数の摂取段階の間における期間は、患者の食物摂取並びに年齢及び容態の効果に依存するのみならず、治療の化合物の潜在能、溶解度、生物学的利用可能性、血漿半減期、及び動的プロファイルのような各々の治療の化合物の特性に依存して、数分から数時間まで変動してもよい。また、目標の分子の濃度の概日の変動は、最適の服用量の間隔を決定してもよい。組み合わせた治療の治療の化合物は、同時に、実質的に同時に、又は連続的に投与したかどうかに関わらず、経口の経路による一つの治療の化合物及び静脈内の経路による別の治療の化合物の投与を要する型を含んでもよい。組み合わせた治療の治療の化合物を、個別に又は一緒に、経口又は静脈内の経路によって投与するかどうかに関わらず、各々のこのような治療の化合物は、薬事的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は他の調合物の成分の適切な薬事的な調合物に含有されることになる。経口の投与のための治療の化合物を含有する適切な薬事的に許容可能な調合物の例は、上に与えられている。
【０２１８】
［ｇ．処置の型］
疾患の要素としての高脂血症及び／又は炎症、例えばアテローム性動脈硬化症を有する疾患の容態を予防する、その疾患の容態から軽減を与える、若しくはその疾患の容態を改善するための、又は斑の炎症若しくは高コレステロールの血漿若しくは血液レベルに対して保護するか若しくはその血漿若しくは血液レベルを本発明の化合物及び／又は組み合わせで処置するための用量の型は、様々な要因と一致して選択される。これらは、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、及び医学的な容態、疾患の苦しさ、投与の経路、用いられた特定の化合物の活性、効率、薬物速度論、及び毒物学的なプロファイルのような薬理学的考察、薬物の配送システムを利用するかどうか、並びに化合物を薬物の組み合わせの一部として投与するかどうかを含む。このように、現実に用いられた用量の型は、広く変動する場合もあり、従って、上で述べた好適な用量の型から逸脱する場合もある。
【０２１９】
高脂血症性の容態を患う患者の初期の処置は、上に示した用量で始まることができる。処置は、数週間から数か月又は年の期間にわたって必要なときには、高脂血症性の疾患の容態が制御されてしまうか除去されてしまうまで、一般に継続されるべきである。ここに開示した化合物又は組み合わせで処置を受ける患者を、例えば、組み合わせ療法の有効性を決定するために、当技術において周知の任意の方法によって血清のＬＤＬ及び合計のコレステロールのレベルを測定することによって日常的に監視することができる。このようなデータの連続的な分析は、最適な有効な量の各々のタイプの治療の化合物が任意の時点で投与されるように、及び、処置の継続時間を同様に決定することができるように、治療の間における処置の型の変更を許容する。この方法において、処置の型／服用する計画を、満足な有効性を一緒に示す最低の量の治療の化合物を投与するように、及び高脂血症性の容態を首尾良く処置するために必要である限りにおいてのみ投与が継続されるように、治療の進行にわたって合理的に変更することができる。
【０２２０】
ここに開示した組み合わせ療法の潜在的な利点は、アテローム性動脈硬化症及び高コレステロール血症のような高脂血症性の容態を処置する際に有効な、任意の個々の治療の化合物若しくは全ての治療の化合物の量の減少であってもよい。
【０２２１】
本発明のいくつかの実施形態の一つは、ある量のＡＳＢＴ阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤の使用を含む組み合わせ療法を含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、抗高脂血症性の容態に有効な量又は抗炎症性の容態に有効な量のＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を一緒に含む。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、ＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせ療法である。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【０２２２】
本発明の別の実施形態は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量のＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態一つは、治療の用量の、ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤を含有する組み合わせである。
【０２２３】
本発明の別の実施形態は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせ療法であり、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の１つは、治療の用量の、ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含有する組み合わせである。
【０２２４】
本発明の別の実施形態は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態一つは、治療の用量の、ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含有する組み合わせである。
【０２２５】
さらなる実施形態において、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばクロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法を提供し、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばクロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばクロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）を一緒に構成する。
【０２２６】
さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、ある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法を提供し、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）を一緒に構成する。
【０２２７】
また、本発明は、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のバルデコキシブの源で患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法も提供し、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のバルデコキシブの源は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びバルデコキシブの源を一緒に構成する。好ましくは、バルデコキシブの源は、バルデコキシブである。しかしながら、バルデコキシブの源は、都合良くは、バルデコキシブのプロドラッグ、例えばパレコキシブであり得る。
【０２２８】
本発明の実施形態は、ここに記載したか又は組み込まれた二つ以上の治療の化合物を使用する組み合わせ療法を含むことができる。組み合わせ療法は、異なる類の化学からの類似の効果を有する二つ以上の治療の化合物を含むことができる、例えば、ベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と治療に組み合わせることができる。また、治療の組み合わせは、二つより多い治療の化合物を含むこともできる。例えば、治療は、ＡＳＢＴ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ ＣＯ−Ａ還元酵素阻害剤の使用を含むことができる。代わりに、同じ治療の類の化学からの二つ以上の化合物は、治療、例えば、二つ以上のベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤又は二つ以上の三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせ療法を含むことができる。
【０２２９】
［ｈ．キット］
本発明は、上述した処置及び／又は予防の方法を行う際に使用に関して適切であるキットをさらに含む。一つの実施形態においては、キットは、本発明の方法を実行するのに十分な量で、表２で同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及びＣＯＸ−２非選択的阻害剤を含む第二の剤形を含有する。より好適な実施形態においては、キットは、本発明の方法を実行するのに十分な量で、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及びＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む第二の剤形を含有する。さらにより好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及び表４に同定されたＣＯＸ−２選択的クロメン阻害剤を含む第二の剤形を含有する。さらにより大いに好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、並びに表６及び７Ａに同定されたＣＯＸ−２選択的三環系阻害剤を含む第二の剤形を含有する。特に好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤Ａ−８を含む第一の剤形、及びセレコキシブ（Ｂ−１８）又はロフェコキシブ（Ｂ−２１）のいずれかを含む第二の剤形を含有する。
【０２３０】
別の実施形態においては、キットは、本発明の方法を実行するのに十分な量で、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、ＣＯＸ−２非選択的阻害剤を含む第二の剤形、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含有する。より好適な実施形態においては、キットは、本発明の方法を実行するのに十分な量で、表２に識別されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及びＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む第二の剤形、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含有する。さらにより好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及び表４に同定されたＣＯＸ−２選択的クロメン阻害剤を含む第二の剤形、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含有する。さらにより大いに好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及び表６に同定されたＣＯＸ−２選択的三環系阻害剤を含む第二の剤形、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含有する。特に好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤Ａ−８を含む第一の剤形、及びセレコキシブ（Ｂ−１８）又はロフェコキシブ（Ｂ−２１）のいずれかを含む第二の剤形、並びにアトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチンからなる群から選択されるスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含む。
【０２３１】
［ｉ．有用性の生物学的評価分析］
本発明の組み合わせの有用性を以下の評価分析によって示すことができる。評価分析は、本発明の有用性を示すことがよく認識された手法を使用して、試験管内で、及び動物モデルで行われる。
【０２３２】
［組換体ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２の活性を阻害する化合物の試験管内の評価分析］
ａ．組換体ＣＯＸバキュロビールスの調製
組換体ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２は、Ｇｉｅｒｓｅ等（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０５，４７９−４８４（１９９５）によって記載されているように調製される。Ｄ．Ｒ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９９２））の方法に類似する様式でＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２用のバキュロビールス伝達ベクターを発生させるために、ヒト若しくはマウスのＣＯＸ−１又はヒト若しくはマウスのＣＯＸ−２のいずれかのコード化領域を含有する２．０ｋｂのフラグメントを、バキュロビールス伝達ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨ１サイトへクローンとして発生させる。組換体バキュロビールスは、リン酸カルシウム方法によって、リン酸カルシウム法（Ｍ．Ｄ．Ｓｕｍｍｅｒｓ ａｎｄ Ｇ．Ｅ Ｓｍｉｔｈ，Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃ．Ｅｘｐ．Ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｕｌｌ．１５５５（１９８７））によって、２００ｎｇの線形化されたバキュロビールスプラスミドＤＮＡと一緒に４ｐｇのバキュロビールス伝達ベクターＤＮＡをＳＦ９昆虫の細胞（２×１０８）へ移入させることによって単離される。組換体のウィルスは、三回の斑の浄化によって浄化されると共に、ビールスの高い滴定濃度（１０７ｐｆｕ／ｍＬから１０８ｐｆｕ／ｍＬまで）のストックを調製した。大規模生産のために、伝染の多重度が０．１であったように、ＳＦ９昆虫の細胞を、１０リットルの発酵用容器（０．５×１０６／ｍＬ）において組換体バキュロビールスのストックで感染させる。７２時間後、細胞を遠心分離機にかけ、細胞のペレットを、１％の３−［（（３）−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）を含有するトリス／ショ糖（５０ｍＭ：２５％，ｐＨ８．０）において均質化した。ホモジェネートを、３０分間１０，０００×Ｇで遠心分離機にかけ、結果として生じる上澄みを、ＣＯＸの活性に関して評価分析する前に、−８０℃で蓄積する。
【０２３３】
ｂ．ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の活性に関する評価分析
ＣＯＸの活性は、放出されたプロスタグランジンを検出するためのＥＬＩＳＡを使用して、形成されたＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間として評価分析される。適当なＣＯＸの酵素を含有するＣＨＡＰＳに可溶化された昆虫の細胞壁の膜は、アラキドン酸（１０μＭ）の添加と共にエピネフリン、フェノール、及びヘムを含有する燐酸カリウム緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）において保温される。化合物は、アラキドン酸の添加に先立ち、１０分から２０分間、酵素と共に予め保温される。アラキドン酸及び酵素の間におけるどんな反応も、４０μＬの反応混合物を１６０μＬのＥＬＩＳＡ緩衝剤及び２５μＭのインドメタシン中へ移送することによって、３７℃／室温で１０分後に停止させられる。形成されたＰＧＥ２を、標準的なＥＬＩＳＡの技術（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によって測定することになる。
【０２３４】
ｃ．ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の活性に関する迅速な評価分析
ＣＯＸの活性は、放出されたプロスタグランジンを検出するためのＥＬＩＳＡを使用して、形成されたＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間として評価分析される。適当なＣＯＸの酵素を含有するＣＨＡＰＳに可溶化された昆虫の細胞壁の膜は、２０μＬの１００μＭのアラキドン酸（１０μＭ）の添加と共に燐酸カリウム緩衝剤（５０ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．５、３００μＭのエピネフリン、２μＭのフェノール、１μＭのヘム）において保温される。化合物は、アラキドン酸の添加に先立ち、３７℃で１０分間、酵素と共に予め保温される。アラキドン酸及び酵素の間におけるどんな反応も、４０μＬの反応混合物を１６０μＬのＥＬＩＳＡ緩衝剤及び２５μＭのインドメタシン中へ移送することによって、３７℃／室温で２分後に停止させられる。形成されたＰＧＥ２を、標準的なＥＬＩＳＡの技術（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によって測定する。
【０２３５】
［ラットのカラゲナン足パッド水腫試験における抗炎症性の化合物の生体内の評価分析］
抗炎症性の潜在能の生体内の評価に関するカラゲナン足パッド水腫試験を、本質的に、Ｗｉｎｔｅｒ等（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１９６２））によって記載さているように行うことになる。雄のＳｐｒａｎｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙのラットを、できるだけ近い平均体重を有する各々の群において、選択する。ラットを、試験に先立ち１６時間を超えて水への自由な接触と共に断食させる。ラットには、０．５％のメチルセルロース及び０．０２５％の界面活性剤を含有するビヒクル中で懸濁された化合物が、又はビヒクルのみが、経口的に（１ｍＬ）服用される。一時間後に、カラゲナン／無菌の０．９％の生理食塩水の１％溶液の０．１ｍＬの足底下の注射が投与され、足の容積を、ディジタル指示計付きの圧力変換器に接続された変位の体積変動記録器で測定する。カラゲナンの注射の三時間後に、足の容積を再度測定する。薬物で処置された動物の郡における平均の足の膨潤を、偽薬で処置された動物の群のものと比較し、水腫の百分率の阻害を、決定する（Ｏｔｔｅｒｎｅｓｓ ａｎｄ Ｂｌｉｖｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ ＮＳＡＩＤｓ，ｉｎ Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ，Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，ｅｄ．，１９８５）。
【０２３６】
［Ｈ１４細胞における［１４Ｃ］タウロコール酸塩（ＴＣ）のＡＳＢＴを媒介した摂取を阻害する化合物の試験管内の評価分析］
ヒトのＡＳＢＴ（Ｈ１４細胞）のｃＤＮＡが移入された幼少のハムスターの腎臓の細胞（ＢＨＫ）は、２４時間の播種内に実行される分析用に９６個の井戸のＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔの組織培養プレートにおいて６０，０００細胞／井戸で、４８時間内に実行される分析用に３０，０００細胞／井戸で、及び７２時間内に実行される分析用に１０，０００細胞／井戸で、播種される。
【０２３７】
評価分析の日に、細胞の単層を、一度、１００μｌの評価分析緩衝剤（４．５ｇ／Ｌのブドウ糖＋０．２％（ｗ／ｖ）の脂肪酸の無いウシの血清のアルブミン（ＦＡＦ）ＢＳＡを伴ったＤｕｌｂｅｃｃｏのＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅの媒質）で穏やか洗浄する。各々の井戸へ、評価分析緩衝剤における試験化合物の二倍濃縮物の５０μｌＬを、５０μＬの評価分析緩衝剤における６μＭの［１４Ｃ］タウロコール酸塩と一緒に添加する（３μＭの［１４Ｃ］タウロコール酸塩の最終的な濃度）。細胞培養プレートを、０．２％（ｗ／ｖ）の（ＦＡＢ）ＢＳＡを含有する４℃における１００μＬのＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸塩で緩衝させた生理食塩水（ＰＢＳ）で二回各々の井戸を穏やかに洗浄することに先立ち、３７℃で二時間保温する。次に、井戸を、一度、（ＦＡＦ）ＢＳＡ無しで、４℃における１００μＬのＰＢＳで穏やかに洗浄する。各々の井戸へ、２００μＬの液体のシンチレーション計数液を添加し、プレートを、熱融着させると共に、ＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔの計器上において各々の井戸における放射能の量を測定することに先立ち、室温で３０分間振とうさせる。
【０２３８】
［［１４Ｃ］アラニンの摂取を阻害する化合物の試験管内の評価分析］
アラニンの摂取の評価分析を、放射能で標識したタウロコール酸塩の代わりに［１４Ｃ］で標識されたアラニンを用いたことを除いて、タウロコール酸塩の評価分析に対して同一の様式で行うことができる。
【０２３９】
［胆汁への［１４Ｃ］タウロコール酸塩のラットの回腸の摂取を阻害する化合物の生体内の評価分析］
（使用される方法は、Ｕｎｅ等の“Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ３α，７β−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−７α−ｍｅｔｈｙｌ−５β−ｃｈｏｌａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ３α，７β−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−７α−ｍｅｔｈｙｌ−５β−ｃｈｏｌａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ”，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，８３３，１９６−２０２（１９８５）によって記載されているものと類似である。）
雄のウィスターラット（２００ｇから３００ｇまで）を、イナクチン１００ｍｇ／ｋｇで麻酔する。胆管に、１０”の長さのＰＥ１０の管材料と共にカニューレを挿入する。小腸を露出させ、ガーゼパッドに広げた。カニューレ（１／８”のルーアーロック付きのテーパーの雌型アダプター）を、小腸及び盲腸の接合部から１２ｃｍに挿入する。スリットを、（８ｃｍの長さの回腸を利用して）この同じ接合部から４ｃｍで切る。ｐＨ６．５における温かいＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸塩で緩衝させた生理食塩水（ＰＢＳ）（２０ｍＬ）を、腸管のセグメントを洗い流すために、使用する。遠位の開口に、２０ｃｍの長さのシリコーンの管材料（０．０２”Ｉ．Ｄ．×０．０３７”Ｏ．Ｄ．）と共にカニューレを挿入する。近位のカニューレは、ぜん動性のポンプに接続され、腸管を、０．２５ｍＬ／分において温かいＰＢＳで２０分間洗浄する。消化管のセグメントの温度を、連続して監視する。実験の開始において、２．０ｍＬの対照試料（［１４Ｃ］タウロコール酸塩、０．０５ｍＣｉ／ｍＬ、５ｍＭの標識されてないタウロコール酸塩で希釈した）を、３ｍＬの注射器を使用して、消化管のセグメント中に投入し、胆汁の試料の収集を開始する。対照試料を、２１分間０．２５ｍＬ／分の速度で注入する。胆汁の試料のフラクションを、その手法の第一の２７分に対して三分毎に放射能の評価分析のために収集する。試料の注入の２１分後に、回腸のループを、（３０ｍＬの注射器を使用して）２０ｍＬの温かいＰＢＳで洗浄し、そのループを、０．２５ｍＬ／分で、温かいＰＢＳで２１分間さらに洗浄する。次に、第二の灌流を、試験の化合物を同様に（２１分の洗浄が後に続く２１分の投与）同時に投与するが、上述したように開し、胆汁を、第一の２７分対して３分毎に試料採取する。必要であれば、第三の灌留を、対照試料を使用して、上のように行う。
【０２４０】
［ラットの肝臓のコレステロール（肝臓のＣＨＯＬ）の濃度の測定］
ラットの肝臓の組織の重さを量り、クロロホルム：メタノール（２：１）において均質化する。均質化及び遠心分離の後に、上澄みを分離し、窒素化で乾燥させる。Ａａｌｌａｉｎ等のＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２０，４７０（１９７４）によって記載されているように、残留物を、イソプロパノールに溶解させ、コレステロールオキシダーゼ及びペルオキシダーゼの組み合わせを使用して、コレステロールの含有量を、酵素で測定する。
【０２４１】
［ラットの肝臓のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性の測定］
ラットの肝臓のミクロソームを、リン酸塩／ショ糖の緩衝剤において肝臓の試料を均質化することによって、引き続き遠心分離によって、調製する。最終的なペレット化された材料を、緩衝剤中で再懸濁させ、部分標本を、［１４Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ（Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＷ）の存在下で、３７℃で６０分間保温することによって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性に関して評価分析する。６ＮのＨＣｌを添加することによって、引き続き遠心分離によって、反応を停止させる。上澄みの部分標本に、薄層クロマトグラフィーを使用する分離を受けさせ、酵素の生産物に対応するスポットを、プレートから解体し、抽出し、シンチレーションの計数によって放射能に関して評価分析する （Ａｋｅｒｌｕｎｄ ａｎｄ Ｂｊｏｒｋｈｅｍ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，３１，２１５９（１９９０））。
【０２４２】
［ラットの血清コレステロール（ＳＥＲ．ＣＨＯＬ、ＨＤＬ−ＣＨＯＬ、ＴＧＩ、及びＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）の決定］
合計のラットの血清コレステロール（ＳＥＲ．ＣＨＯＬ）を、Ｗａｋｏ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）からの商業的なキット、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｃ１１，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．２７６−６４９０９を使用して酵素で測定する。ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−ＣＨＯＬ）を、ＶＬＤＬ及びＬＤＬの沈殿の後に、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のＨＤＬコレステロール試薬、Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．３５２−３（デキストラン硫酸塩法）と共に、この同じキットを使用して、評価分析する。合計の血清のトリグリセリド（打ち抜かれた）（ＴＧＩ）を、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のＧＰＯ−Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．３３７−Ｂと共に酵素で評価分析する。ＶＬＤＬ及びＬＤＬ（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）のコレステロールの濃度を、合計及びＨＤＬコレステロールの間の差として計算する。
【０２４３】
［ラットの肝臓のコレステロールの７−α−ヒドロキシラーゼ（７ａ−ＨＯａｓｅ）の活性の測定］
ラットの肝臓のミクロソームを、リン酸塩／ショ糖の緩衝剤において肝臓の試料を均質化することによって、引き続き遠心分離によって、調製する。最終的なペレット化された材料を、緩衝剤中で再懸濁させ、部分標本を、ＮＡＤＰＨの存在下で、３７℃で５分間保温することによって、コレステロールの７−α−ヒドロキシラーゼの活性に関して評価分析する。石油エーテルへの抽出に引き続き、有機溶媒を、蒸発させ、残留物を、アセトニトリル／メタノールに溶解させる。酵素の生産物を、Ｃ１８の逆相ＨＰＬＣカラム上に抽出物の部分標本を注射すること及び２４０ｎｍにおけるＵＶ検出を使用して溶出した材料を定量することによって分離することになる（Ｈｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．，９３，２０８４（１９９４））。
【０２４４】
［生体内のラットの栄養のＡＳＢＴ評価分析］
雄のウィスターラット（２７５ｇから３００ｇまで）に、経口の栄養の手法を使用して、ＡＳＢＴ阻害剤を投与する。薬物又はビヒクル（水における０．２％のＴｗｅｅｎ８０）を、体重のキログラム当たり２ｍＬの最終的な容積における用量を変動させて、４日間、一日に一回（午前９：００から１０：０まで）投与する。合計の糞便の試料を、処置期間の最終の４８時間の間に収集し、以下に記載するような酵素の評価分析を使用して、胆汁酸の含有量に関して分析する。化合物の効能は、ビヒクルの群におけるラットの平均のＦＢＡ濃度に対する処置したラットにおける糞便の胆汁酸（ＦＢＡ）の濃度における増加の比較によって決定される。
【０２４５】
［ハムスターの糞便の胆汁酸（ＦＢＡ）の濃度の測定］
個々に収容されたハムスターからの合計の糞便の出力を、２４又は４８時間の間に収集し、窒素の流れの下で乾燥させ、粉砕し、重さを量る。おおよそ０．１グラムの重さを量り、有機溶媒（ブタノール／水）を使用して抽出する。分離を乾燥に引き続き、残留物を、メタノールに溶解させ、存在する胆汁酸の量を、ＮＡＤを還元するための胆汁酸との３α−ヒドロキシステロイドのステロイドデヒドロゲナーゼの反応を使用して、酵素で測定する（Ｍａｓｈｉｇｅ等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２７，１３５２（１９８１））。
【０２４６】
［ウサギの刷子縁膜の小胞（ＢＢＭＶ）におけるの摂取］
ウサギの回腸の刷子縁膜を、Ｍａｌａｔｈｉ等（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，５５４，２５９（１９７９））によって記載されているカルシウム沈殿法によって冷凍された回腸の粘膜から調製する。タウロコール酸塩を測定するための方法は、使用した評価分析の容積が、１００μＬの代わりに２００μＬであることを除いて、Ｋｒａｍｅｒ等（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１１１１，９３（１９９２））によって記載されているものと類似する。簡潔に、室温で、２μＭの［３Ｈ］タウロコール酸塩（０．７５μＣｉ）、２０ｍＭのトリス、１００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのマンニトールを含有する１９０μｌの溶液を、ｐＨ７．４で、１０μＬの刷子縁膜の小胞（６０μｇから１２０μｇまでのタンパク質）と共に、５秒間保温する。渦運動させると同時にＢＢＭＶの添加によって保温を開始し、反応を、５ｍＬ氷で冷却した緩衝剤（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ−トリス、１５０ｍＭのＫＣｌ）の添加によって終息させ、ナイロンのフィルター（０．２μｍの多孔度）を通じた濾過及び追加の５ｍＬの終息緩衝剤での洗浄が直ちに後に続く。
【０２４７】
［脂質を低下させる薬物（例えば、ＡＳＢＴ阻害剤又はＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤）の評価用のイヌのモデル］
重さが６ｋｇから１２ｋｇまでの雄のビーグルイヌに、二時間の間、一日に一回給餌し、制約無しに水を与える。イヌを、各々が、ビヒクルｉ．ｇ．（胃内）１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．（カプセル内の粉末）に対応する、６匹から１２匹までのイヌからなる服用する群に無作為に指定する。水溶液（例えば、０．２％のＴｗｅｅｎ８０の溶液［ポリオキシエチレン モノ−オレアート、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ］）に溶解させた治療の化合物の胃内の服用を、栄養チューブを使用して行う。服用の開始に先立ち、血清コレステロール（合計及びＨＤＬ）及びトリグリセリドを評価するために、血液の試料を、朝の給餌の前に、橈側皮静脈から抜き取る。連続的な数日に関して、動物は、給餌に先立ち、朝に服用される。その後、動物は、残りの餌を取り除く前に、二時間の間に食べることを許容される。糞便を、研究の終わりに２日の期間にわたって収集し、胆汁酸又は脂質の含有量に関して分析した。また、血液の試料も、予備研究の血清の脂質レベルとの比較のために、処置の期間の終わりに収集する。統計的な有意性は、ｐ＜．０５で標準的なＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定を使用して、決定されることになる。
【０２４８】
［イヌの血清の脂質の測定］
血液を、血清分離器のチューブを使用して、断食させたイヌの橈側皮静脈から収集する（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＳＳＴ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）。血液を、２０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離機にかけ、血清をデカントする。
【０２４９】
合計のコレステロールを、熱量計で測定される、過酸化水素を生産するためのコレステロールオキシダーゼの反応を利用して、Ｗａｋｏの酵素の診断キット（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＣＩＩ）（Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ），を使用して、９６個の井戸の形式で測定する。０．５μｇから１０μｇまでの標準曲線のコレステロールを、プレートの第一の二つのカラムにおいて調製する。血清の試料（２０μＬから４０μＫまで、予想される脂質の濃度に依存して）又は既知の血清の対照試料を、全く同一に、個々の井戸へ添加した。各々の井戸における容積を１００μＬまでもってくるために水を添加する。有色の試薬の１００μｌの部分標本を、各々の井戸に添加し、プレートを、３７℃で１５分の保温の後に、５００ｎｍで読み取る。
【０２５０】
ＨＤＬコレステロールを、ＬＤＬ及びＶＬＤＬを選択的に沈殿させるためにデキストラン硫酸塩及びＭｇ２＋を利用する、Ｓｉｇｍａ ｋｉｔ Ｎｏ．３５２−３（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、評価分析する。１５０μＬの容積の各々の血清の試料を、引き続き１５μＬのＨＤＬコレステロール試薬（Ｓｉｇｍａ ３５２−３）を、個々の微小遠心管（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ ｔｕｂｅ）に添加する。試料を混合し、５分間、５０００ｒｐｍで遠心分離機にかける。次に、上澄みの５０μＬの部分標本を、２００μＬの生理食塩水と混合し、合計のコレステロールの測定に関するのと同じ手法を使用して評価分析する。
【０２５１】
トリグリセリドを、９６個の井戸のプレートの形式におけるＳｉｇｍａ ｋｉｔ Ｎｏ．３３７を使用して、測定する。この手法は、リポタンパク質リパーゼでトリグリセリドからの放出のグリセロールを測定する。１μｇから２４μｇまでの範囲に及ぶグリセロール（Ｓｉｇｍａ ３３９−１１）の標準溶液を、標準曲線を発生させるために使用する。血清の試料（２０μＬから４０μＬまで、予想される脂質の濃度に依存して）を、全く同一に井戸に添加する。各々の井戸における容積を１００μＬまでもってくるために水を添加し、１００μＬの有色の試薬もまた各々の井戸に添加する。混合及び１５分の保温の後に、プレートを、５４０ｎｍで読み取ることになり、トリグリセリドの値を、標準曲線から計算することにする。複製のプレートもまた、血清の試料における任意の内因性のグリセロールに関して補正するために打ち抜きの酵素の試薬を使用して実行することになる。
【０２５２】
［イヌの糞便の胆汁酸の測定］
糞便の試料を、各々の動物に関して糞便の胆汁酸（ＦＢＡ）の濃度を決定するために、収集する。糞便の収集は、服用及び給餌に先立ち、各々の日に、午前９：００及び午前１０：００の間における二つの連続的な２４時間の期間に、研究の最終の４８時間の間になされる。各々の動物からの個別の二日の収集物の重さを、量り、組み合わせ、均質なスラリーを発生させるために、処理装置（Ｃｕｉｓｉｎａｒｔ）において蒸留水で均質化する。ホモジェネートの１．４ｇの試料を、３７°の水浴で４５分間、最終的な濃度の５０％第三級ブタノール／蒸留水（２：０．６）で抽出し、１３分間、２０００×Ｇで遠心分離機にかける。胆汁酸の濃度（ミリモル／日）は、９６個の井戸の酵素の評価分析システムを使用して決定される。糞便の抽出物の２０μＬの部分標本を、９６個の井戸の評価分析プレートにおいて三倍の井戸の各々の二組みに添加する。また、標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液及び（貯留された試料から予め作られ、その胆汁酸の濃度に関して特徴付けられた）標準化された糞便の抽出物の溶液を、評価分析の質の制御のために分析する。標準曲線を発生させるために連続的に希釈された、タウロコール酸ナトリウムの部分標本（２０μＬ）を、三倍の井戸の二組みに同様に添加する。１Ｍのヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩、及び０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含有する２３０μＬの反応混合物を、各々の井戸に添加する。次に、３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（ＨＳＤ、０．８単位／ｍｌ）又は評価分析緩衝剤（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）の５０μＬの部分標本を、三倍物の二組みの一つに添加する。全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから得られる。室温での６０分の保温に引き続き、３４０ｎｍにおける光学濃度を測定し、三倍の試料の各々の組みの平均を計算した。光学濃度±ＨＳＤ酵素における差を、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づいて、各々の試料の胆汁酸の濃度（ｍＭ）を決定するために使用する。各々の動物に関して、対応するＦＢＡ濃度をミリモル／ｋｇ／日で計算するために、抽出物の胆汁酸の濃度、糞便のホモジェネートの重量（グラム）、及び動物の体重を使用する。処置の結果としてＦＢＡ濃度における増加（デルタ値）を決定するために、ビヒクル群の平均のＦＢＡ濃度（ミリモル／ｋｇ／日）を、各々の処置群のＦＢＡ濃度から差し引く。
【０２５３】
［ハムスターの腸管のコレステロール吸収の評価分析］
腸管の路からのコレステロールの吸収を阻害するための様々な化合物を示すことができる。これらの化合物は、外因性の源（食餌のコレステロール）及び内因性のコレステロール（腸管の路へ胆嚢によって分泌された）の両方からのコレステロールの腸管の吸収を減少させることによって、血清のコレステロールのレベルを低下させる。
【０２５４】
ハムスターにおいては、Ｔｕｒｌｅｙ等（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，３５，３２９−３３９（１９９４））によって記載されているように、腸管のコレステロールの吸収を測定するための二重のアイソトープの血漿の比率法の使用を、洗練すると共に評価することになる。
【０２５５】
重さが８０ｇから１００ｇまでである雄のハムスターには、１２時間の交替する期間の昼及び夜と共に、ある部屋で制約無しに餌及び水が与えられる。昼の期間への四時間、各々のハムスターには、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（２０％）に懸濁された静脈内の服用量の２．５μＣｉの［１，２−３Ｈ］コレステロールが、引き続き中間の鎖のトリグリセリド（ＭＣＴ）を含有する油のビヒクルにおける経口の服用量の［４−１４Ｃ］コレステロールによって投与される。ｉ．ｖ．（静脈内）の服用量は、０．４ｍＬの容積のＩｎｔｒａｌｉｐｉｄの混合物を遠位の大腿静脈に注入することに与えられる。経口の服用量は、ポリエチレンチューブを介して０．６ｍＬの容積のＭＣＴの油の混合物を胃内に栄養供給することによって与えられる。７２時間後に、ハムスターを、出血させ、血漿における及び元来の放射能で標識した服用する混合物における［３Ｈ］及び［１４Ｃ］の量を、液体シンチレーション分光測定法によって決定する。コレステロールの吸収は、以下の式から計算される。
【０２５６】
【数１】
［ウサギにおける血漿の脂質及びアテローム性動脈硬化症の病変の評価］
ウサギの血漿の脂質を、Ｓｃｈｕｈ等のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，１４５３−１４５８（１９９３）によって報告されているような標準的な方法を使用して評価分析する。雄のニュージーランドの白ウサギの群を、０．３％のコレステロール及び２％のトウモロコシ油（Ｚｅｉｇｌｅｒ Ｂｏｔｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｒｄｎｅｒｓ，ＰＡ）が補われた標準の食餌（１００ｇ／日）に置く。水は、制約無しに利用可能である。対照の及び処置された動物の群は、処置の一及び三か月後に犠牲にされる。血液の試料を、血漿の脂質の濃度の決定のために収集する。組織は、アテローム性動脈硬化症の病変及び大動脈の血管の応答の特性決定のために取り除かれる。
【０２５７】
ａ．血漿の脂質
脂質分析用の血漿は、ＥＤＴＡを含有するチューブへ耳の静脈からの血液を抜くことによって（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ＆ Ｃｏ．，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，ＮＪ）、引き続き細胞の遠心分離によって得られる。合計のコレステロールは、コレステロールオキシダーゼの反応を使用して酵素で決定される（Ｃ．Ａ．Ａｌｌａｉｎ等．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２０，４７０−４７５（１９７４））。ＨＤＬコレステロールもまた、マグネシウムとのデキストラン硫酸塩によって、ＬＤＬ及びＶＬＤＬの選択的な沈殿の後に、酵素で測定される（Ｗａｒｎｉｃｋ等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２８，１３７９−１３８８（１９８２））。血漿のトリグリセリドのレベルは、酵素に関連付けた評価分析を通じてリポタンパク質リパーゼによって放出されたグリセリンの量を測定することによって決定される（Ｇ．Ｂｕｃｏｌｏ等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１９，４７６−４８２（１９７３））。
【０２５８】
ｂ．アテローム性動脈硬化症の病変
動物は、ペントバルビタール注射によって犠牲にされる。胸の大動脈は、１０％の中性の緩衝されたホルマリンにおける浸漬によって急速に取り除かれると共に固定され、オイルレッドＯ（０．３％）で染色される。動脈性の心門と対向する壁に沿った単一の縦の切開の後に、斑のエリアの評価のために、血管を開いたままピンで留る。百分率の斑の被覆率は、解剖顕微鏡に取り付けられたカラーのカメラ（Ｔｏｓｈｉｂａ ３ＣＣＤ）にインタフェースで連結された真の着色画像の分析器（Ｖｉｄｅｏｍｅｔｒｉｃ １５０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｎｏｖｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、閾値分析によって、検査された合計のエリア及び染色されたエリアに対する値から決定される。組織のコレステロールは、クロロホルム／メタノールの混合物（２：１、Ｆｏｌｃｈ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２６，４９７−５０９（１９５７））の方法による）での抽出の後に、前述したように酵素で測定される。
【０２５９】
ｃ．大動脈の血管の応答
腹部の大動脈を、ペントバルビタールナトリウムの注射の後に急速に切除し、酸化されたＫｒｅｂｓの炭酸水素塩の緩衝剤に置く。脈管周囲の組織の除去の後に、３ｍｍの環のセグメントを切り、Ｋｒｅｂｓの炭酸水素塩の溶液を含有する３７℃の筋肉浴に置き、二つのステンレス鋼のワイヤー間に吊るし、それらの一つを、力の変換器（Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）へ付ける。浴に添加されたアンギオテンシンＩＩに応じた力の変化は、チャート式記録計に記録されることになる。
【０２６０】
［アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける血漿の脂質及びアテローム性動脈硬化症の病変の評価］
雄のＬＤＬ受容体（−／−）のマウス（６週から８週までの年齢）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得られ、正常な食餌で一週の環境順化期間が許容される。次に、マウスを、飽和脂肪（２１重量％）及びコレステロール（０．１５重量％、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，ｃａｔａｌｏｇ ＃８８１３７）を豊富にした食餌に置く。ペレット化された食餌は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓによって準備される。化合物は、示された濃度で食餌に薬物を混合することによって投与される。折に触れて、薬物を、飲料水に投与することができる。マウスは、最少の８週及び通常の合計の１２週の間、上記の型に維持される。
【０２６１】
雄のＡｐｏＥ（−／−）のマウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得られ、正常な食餌で一週の環境順化期間が許容される。次に、マウス（６週の年齢）を、正常な食物の食餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ ５００２ Ｄｉｅｔ）又は、アテローム性動脈硬化症の形成の速度を加速させるために飽和脂肪（２１重量％）及びコレステロール（０．１５重量％、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，ｃａｔａｌｏｇ ＃８８１３７）に置く。ペレット化された食餌は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓによって準備される。化合物は、示された濃度で食餌に薬物を混合することによって投与される。マウスは、最少の８週及び通常の合計の１２週の間、上記の型に維持される。
【０２６２】
ａ．脂質の分析
血清のコレステロールの濃度を、酵素の評価分析によって決定し、リポタンパク質−コレステロールの分布を、前述のようなサイズ排除クロマトグラフィーによって決定した（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ Ａ ａｎｄ Ｒａｔｅｒｉ Ｄ，Ｃｏｒｏｎｅｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓ．２：７７５−７８７（１９９１）。
【０２６３】
ｂ．アテローム性動脈硬化症の病変の定量化及び組織学的分析
大雑把に認識可能なアテローム性動脈硬化症の病変によって被覆された大動脈の内膜の範囲を、前述のような（心臓の頂上から腸骨の分岐まで）大動脈の正面を向いた分析によって、定量化することができる（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ Ａ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：１５７５−１５８０（１９９７）、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ Ａ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１６０５−１６１２（２０００））。
【０２６４】
代わりに、アテローム性動脈硬化症の病変のエリアを、正面を向いたアテローム性動脈硬化症の病変のエリアの評価と極度によく相関する、動物の大動脈の根元において決定することができるが、病変それら自体の質の組織学的評価を許容する。マウスを、ＣＯ２ガスで安楽死させ、血液を、逆軌道の収集によって取り除く。心臓は、直ちに取り除かれ、リン酸塩で緩衝させたホルマリンに固定される。２４時間後に、心臓の底部三分の二を、心房よりちょうど下で心臓を注意深く切断することによって取り除く。心臓の残りの頂上の部分を、パラフィンに埋め込み、４μｍの区画を切る。Ｎｉｓｈｉｎａ等（Ｎｉｓｈｉｎａ ＰＭ等、Ｌｉｐｉｄｓ，２８，５９９−６０５（１９９３））によって以前に記載したように、第６番目の区画毎を、心房の弁が明確に現われる場所から始めて弁が消える場所まで、ヘマトキシリン及びエオシンの染色によって、アテローム性動脈硬化症の病変の断面エリアに関して評価する。
【０２６５】
５０ミクロンの弁内における、弁の小葉の残骸を含有する、近位の大動脈の連続的な区画を、リンパ球（抗ＣＤ３）、大食細胞（抗ＣＤ１）及び平滑筋細胞（ＳＭＡ）の免疫学的な局在化のために選択し、ヘモトキシリン又はメチルグリーンを使用して対比染色する。個体当たり一つの大動脈の区画内に含有される全ての病変を評価する。病変は、早期（Ｓｔａｒｙの分類Ｉ及びＩＩ）又は複雑（Ｓｔａｒｙの分類ＩＩＩ及びＩＶとして特徴付けられる。
【０２６６】
アテローム性動脈硬化症の病変におけるＴ細胞の定量化は、抗ＣＤ３抗体で染色された区画で、Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｘのディジタルカメラ、液晶整調可能なフィルター、及びＩｓｅｅ Ｉｍａｇｉｎｇソフトウェア（Ｉｎｏｖｉｓｏｎ Ｃｏｒｐ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）が備え付けられたコンピュータで制御されたＯｌｙｍｐｕｓ ＡＸ−７０ Ｐｒｏｖｉｓ顕微鏡において引き続くディジタル画像解析によって、行われる。画像の獲得及び画像の分析のための手法は、以前に記載されてきた（Ｏｒｎｂｅｒｇ ＲＬ．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ． Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．４９：１０５９−１０６０（２０００）、Ｏｒｎｂｅｒｇ ＲＬ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４７（９）：１−７（１９９９）。
【０２６７】
平滑筋細胞の含有量に関しては、Ｓｐｏｔ ＸＸカメラ及び１．６×の倍率リング付きの１０×の対物が備え付けられたＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｐｈｏｔを使用して、大動脈の根元の区画の画像を捕らえた。ＳＭＡに対して陽性に染色された病変のエリアを、１％の陰性の対照の組織（リンパ節）及び典型的には正常な媒質であった＞８５％の陽性の対照を検出するために、閾値の基準を選択することによって、測定した。全ての病変は、分析に含まれる。早期又は複雑な病変の帰属を、データの捕捉の間に書き留める。全ての測定は、目隠しの観察者によって行われ、定量的な画像解析Ｏｐｔｉｍｕｓ ６．１．３．によって平滑筋のアクチンの測定されたエリアと共に分析される。
【０２６８】
ｃ．統計的解析
異なる群の平均の間における統計的に有意な差を、一方向の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、検定する。
【０２６９】
ｊ．実施形態の例
以下の限定しない例は、本発明の様々な態様を図説するために役立つ。
【０２７０】
例１．薬事的な組成物
表Ｘ−１に示した組成物の１００ｍｇの錠剤を、造粒の技術を使用して調製することができる。
【０２７１】
表Ｘ−１
【０２７２】
【表１１３】
例２．薬事的な組成物
表Ｘ−２に示した組成物の１００ｍｇの錠剤を、直接圧縮の技術を使用して調製することができる。
【０２７３】
表Ｘ−２
【０２７４】
【表１１４】
組み合わせ
表Ｘ−３及びＸ−３Ａは、例及び非限定によって、本発明の多くの組み合わせのいくつかを図説し、ここで、組み合わせは、ある量のＡＳＢＴ阻害剤（成分１）及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤（成分２）を含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する。
【０２７５】
表Ｘ−３
【０２７６】
【表１１５】
【０２７７】
【表１１６】
表Ｘ−３Ａ
【０２７８】
【表１１７】
【０２７９】
【表１１８】
【０２８０】
【表１１９】
【０２８１】
【表１２０】
【０２８２】
【表１２１】
【０２８３】
【表１２２】
【０２８４】
【表１２３】
【０２８５】
【表１２４】
【０２８６】
【表１２５】
【０２８７】
【表１２６】
【０２８８】
【表１２７】
【０２８９】
【表１２８】
【０２９０】
【表１２９】
【０２９１】
【表１３０】
【０２９２】
【表１３１】
表Ｘ−４、Ｘ−４Ａ及びＸ−４Ｂは、例及び非限定によって、本発明のいくつかのさらなる組み合わせを図説し、ここで、組み合わせは、ある量のＡＳＢＴ阻害剤（成分１）、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤（成分２）、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（成分３）を含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を一緒に構成する。
【０２９３】
表Ｘ−４
【０２９４】
【表１３２】
【０２９５】
【表１３３】
【０２９６】
【表１３４】
【０２９７】
【表１３５】
【０２９８】
【表１３６】
【０２９９】
【表１３７】
表Ｘ−４Ａ
【０３００】
【表１３８】
【０３０１】
【表１３９】
【０３０２】
【表１４０】
【０３０３】
【表１４１】
【０３０４】
【表１４２】
【０３０５】
【表１４３】
【０３０６】
【表１４４】
【０３０７】
【表１４５】
【０３０８】
【表１４６】
【０３０９】
【表１４７】
【０３１０】
【表１４８】
【０３１１】
【表１４９】
【０３１２】
【表１５０】
【０３１３】
【表１５１】
【０３１４】
【表１５２】
【０３１５】
【表１５３】
【０３１６】
【表１５４】
【０３１７】
【表１５５】
【０３１８】
【表１５６】
【０３１９】
【表１５７】
【０３２０】
【表１５８】
【０３２１】
【表１５９】
【０３２２】
【表１６０】
【０３２３】
【表１６１】
【０３２４】
【表１６２】
【０３２５】
【表１６３】
【０３２６】
【表１６４】
【０３２７】
【表１６５】
【０３２８】
【表１６６】
【０３２９】
【表１６７】
【０３３０】
【表１６８】
【０３３１】
【表１６９】
【０３３２】
【表１７０】
【０３３３】
【表１７１】
【０３３４】
【表１７２】
【０３３５】
【表１７３】
【０３３６】
【表１７４】
【０３３７】
【表１７５】
【０３３８】
【表１７６】
表Ｘ−４Ｂ
【０３３９】
【表１７７】
【０３４０】
【表１７８】
【０３４１】
【表１７９】
【０３４２】
【表１８０】
【０３４３】
【表１８１】
【０３４４】
【表１８２】
【０３４５】
【表１８３】
【０３４６】
【表１８４】
【０３４７】
【表１８５】
【０３４８】
【表１８６】
【０３４９】
【表１８７】
【０３５０】
【表１８８】
表Ｘ−５は、例及び非限定によって、本発明の多くの組み合わせのいくつかを図説し、ここで、組み合わせは、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤（成分１）及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（成分２）を含み、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤を一緒に構成する。
【０３５１】
表Ｘ−５
【０３５２】
【表１８９】
【０３５３】
【表１９０】
【０３５４】
【表１９１】
【０３５５】
【表１９２】
【０３５６】
【表１９３】
表Ｘ−５Ａ及びＸ−５Ｂは、例及び非限定によって、本発明の多くの組み合わせのいくつかを図説し、ここで、組み合わせは、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤（成分１）及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤（成分２）を含み、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する。
【０３５７】
表５Ａ
【０３５８】
【表１９４】
【０３５９】
【表１９５】
【０３６０】
【表１９６】
【０３６１】
【表１９７】
【０３６２】
【表１９８】
【０３６３】
【表１９９】
表５Ｂ
【０３６４】
【表２００】
【０３６５】
【表２０１】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物における合計の血清のコレステロールを減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３６６】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、並びに（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物における血清のトロンボキサンのレベルを減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３６７】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物における血清に可溶な細胞間の細胞接着分子のレベルを減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３６８】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物において発達するアテローム性動脈硬化症の病変のＴ−細胞の含有量を減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３６９】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物の血管系において発達するアテローム性動脈硬化症の病変の平滑筋細胞の含有量を増加させるために、独立に使用してもよい。
【０３７０】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物における大動脈の根元のアテローム性動脈硬化症の病変エリアを減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３７１】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、このような処置又は予防を必要とした患者において、高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態の処置又は予防における処置又は予防の使用のいずれかとして、独立に使用してもよい。。
【０３７２】
本発明の様々な実施形態を実例のために以下に与える。
【０３７３】
実施形態
様々な実施形態は、
１．ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで患者を処置することを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法、
２．ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を一緒に構成する、実施形態１の方法、
３．ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、実施形態１の方法、
４．ここで、容態が、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、ここで、炎症が、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、実施形態１の方法、
５．ここで、容態が、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、及び血栓症からなる群から選択される、実施形態４の方法、
６．ここで、容態が、冠状動脈疾患である、実施形態５の方法、
７．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ４、Ｄ−５、Ｄ−６、Ｄ−７、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１０、Ｄ−１１、Ｄ−１２、Ｄ−１３、Ｄ−１４、Ｄ−１５、Ｄ−１６、Ｄ−１７、セレコキシブ（Ｄ−１８）、Ｄ−１９、Ｄ−２０、ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、Ｄ−２２、Ｄ−２３、Ｄ−２４、Ｄ−２５、Ｄ−２６、Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−２９、 Ｄ−３０、Ｄ−３１、Ｄ−３２、Ｄ−３３、Ｄ−３４、Ｄ−３５、Ｄ−３６、Ｄ−３７、Ｄ−３８、Ｄ−３９、Ｄ−４０、Ｄ−４１、Ｄ−４２、Ｄ−４３、Ｄ−４４、Ｄ−４５、Ｄ−４６、Ｄ−４７、Ｄ−４８、Ｄ−４９、Ｄ−５０、Ｄ−５１、Ｄ−５２、Ｄ−５３、Ｄ−５４、Ｄ−５５．Ｄ−５６、Ｄ−５７、Ｄ−５８、Ｄ−５９、Ｄ−６０、Ｄ−６１、Ｄ−６２、Ｄ−６３、Ｄ−６４、Ｄ−６５、Ｄ−６６、Ｄ−６７、Ｄ−６８、Ｄ−６９、Ｄ−７０、Ｄ−７１、Ｄ−７２、Ｄ−７３、Ｄ−７４、Ｄ−７５、Ｄ−７６、Ｄ−７７、Ｄ−７８、Ｄ−７９、Ｄ−８０、Ｄ−８１、Ｄ−８２、Ｄ−８３、Ｄ−８４、Ｄ−８５、Ｄ−８６、Ｄ−８７、Ｄ−８８、Ｄ−８９、Ｄ−９０、Ｄ−９１、Ｄ−９２、Ｄ−９３、Ｄ−９４、Ｄ−９５、Ｄ−９６、Ｄ−９７、Ｄ−９８、Ｄ−９９、Ｄ−１００、Ｄ−１０１、Ｄ−１０２、Ｄ−１０３、Ｄ−１０４、Ｄ−１０５、Ｄ−１０６、Ｄ−１０７、Ｄ−１０８、Ｄ−１０９、Ｄ−１１０、Ｄ−１１１、Ｄ−１１２、Ｄ−１１３、Ｄ−１１４、Ｄ−１１５、Ｄ−１１６、Ｄ−１１７、Ｄ−１１８、Ｄ−１１９、Ｄ−１２０、Ｄ−１２１、Ｄ−１２２、Ｄ−１２３、Ｄ−１２４、Ｄ−１２５、Ｄ−１２６、Ｄ−１２７、Ｄ−１２８、Ｄ−１２９、Ｄ−１３０、Ｄ−１３１、Ｄ−１３２、Ｄ−１３３、Ｄ−１３４、Ｄ−１３５、Ｄ−１３６、Ｄ−１３７、Ｄ−１３８、Ｄ−１３９、Ｄ−１４０、Ｄ−１４１、Ｄ−１４２、Ｄ−１４３、Ｄ−１４４、Ｄ−１４５、Ｄ−１４６、Ｄ−１４７、Ｄ−１４８、Ｄ−１４９、Ｄ−１５０、Ｄ−１５１、Ｄ−１５２、Ｄ−１５３、Ｄ−１５４、Ｄ−１５５、Ｄ−１５６、Ｄ−１５７、Ｄ−１５８、Ｄ−１５９、Ｄ−１６０、Ｄ−１６１、Ｄ−１６２、Ｄ−１６３、Ｄ−１６４、Ｄ−１６５、Ｄ−１６６、Ｄ−１６７、Ｄ−１６８、Ｄ−１６９、Ｄ−１７０、Ｄ−１７１、Ｄ−１７２、Ｄ−１７３、Ｄ−１７４、Ｄ−１７５、Ｄ−１７６、Ｄ−１７７、Ｄ−１７８、Ｄ−１７９、Ｄ−１８０、Ｄ−１８１、Ｄ−１８２、Ｄ−１８３、Ｄ−１８４、Ｄ−１８５、Ｄ−１８６、Ｄ−１８７、Ｄ−１８８、Ｄ−１８９、Ｄ−１９０、Ｄ−１９１、Ｄ−１９２、Ｄ−１９３、Ｄ−１９４、Ｄ−１９５、Ｄ−１９６、Ｄ−１９７、Ｄ−１９８、Ｄ−１９９、Ｄ−２００、Ｄ−２０１、Ｄ−２０２、Ｄ−２０３、Ｄ−２０４、Ｄ−２０５、Ｄ−２０６、Ｄ−２０７、Ｄ−２０８、Ｄ−２０９、Ｄ−２１０、Ｄ−２１１、Ｄ−２１２、Ｄ−２１３、Ｄ−２１４、Ｄ−２１５、Ｄ−２１６、Ｄ−２１７、Ｄ−２１８、Ｄ−２１９、Ｄ−２２０、Ｄ−２２１、Ｄ−２２２、Ｄ−２２３、Ｄ−２２４、Ｄ−２２５、Ｄ−２２６、Ｄ−２２７、Ｄ−２２８、Ｄ−２２９、Ｄ−２３０、Ｄ−２３１、Ｄ−２３２、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態１の方法、
８．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２非選択的阻害剤が、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態１の方法、
９．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３）、４−シクロヘキシル−５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−オキサゾール（ＪＴＥ−５２２）、及び６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＲＳ ５７０６７）、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法、
１０．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブである、実施形態９の方法、
１１．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブである、実施形態９の方法、
１２．ここで、パレコキシブ、ＣＡＳ１９８４７０−８４−７が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブのプロドラッグ及び源として用いられる、実施形態９の方法、
１３．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾピラン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態１の方法、
１４．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、及びジヒドロナフタレン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択された置換ベンゾピラン類似体である、実施形態１の方法、
１５．ここで、容態が、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、ここで、炎症が、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、実施形態７から１４までの方法、
１６．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチエピン化合物である、実施形態１の方法、
１７．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチアゼピン化合物である、実施形態１の方法、
１８．ここで、容態が、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、ここで、炎症が、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、実施形態１６から１７までの方法、
１９．ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で患者を処置することをさらに含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びにある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、実施形態１の方法、
２０．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、実施形態１９の方法、
２１．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチンである、実施形態２０の方法、
２２．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチンである、実施形態２０の方法、
２３．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである、実施形態２０の方法、
２４．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチンである、実施形態２０の方法、
２５．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである、実施形態２０の方法、
２６．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、セリバスタチンである、実施形態２０の方法、
２７．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ベルバスタチンである、実施形態２０の方法、
２８．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンである、実施形態２０の方法、
２９．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、イタバスタチンである、実施形態２０の方法、
３０．ここで、容態が、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、ここで、炎症が、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、実施形態１９から２９までの方法、
３１．ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、薬事的な組み合わせ、
３２．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ４、Ｄ−５、Ｄ−６、Ｄ−７、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１０、Ｄ−１１、Ｄ−１２、Ｄ−１３、Ｄ−１４、Ｄ−１５、Ｄ−１６、Ｄ−１７、セレコキシブ（Ｄ−１８）、Ｄ−１９、Ｄ−２０、ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、Ｄ−２２、Ｄ−２３、Ｄ−２４、Ｄ−２５、Ｄ−２６、Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−２９、 Ｄ−３０、Ｄ−３１、Ｄ−３２、Ｄ−３３、Ｄ−３４、Ｄ−３５、Ｄ−３６、Ｄ−３７、Ｄ−３８、Ｄ−３９、Ｄ−４０、Ｄ−４１、Ｄ−４２、Ｄ−４３、Ｄ−４４、Ｄ−４５、Ｄ−４６、Ｄ−４７、Ｄ−４８、Ｄ−４９、Ｄ−５０、Ｄ−５１、Ｄ−５２、Ｄ−５３、Ｄ−５４、Ｄ−５５．Ｄ−５６、Ｄ−５７、Ｄ−５８、Ｄ−５９、Ｄ−６０、Ｄ−６１、Ｄ−６２、Ｄ−６３、Ｄ−６４、Ｄ−６５、Ｄ−６６、Ｄ−６７、Ｄ−６８、Ｄ−６９、Ｄ−７０、Ｄ−７１、Ｄ−７２、Ｄ−７３、Ｄ−７４、Ｄ−７５、Ｄ−７６、Ｄ−７７、Ｄ−７８、Ｄ−７９、Ｄ−８０、Ｄ−８１、Ｄ−８２、Ｄ−８３、Ｄ−８４、Ｄ−８５、Ｄ−８６、Ｄ−８７、Ｄ−８８、Ｄ−８９、Ｄ−９０、Ｄ−９１、Ｄ−９２、Ｄ−９３、Ｄ−９４、Ｄ−９５、Ｄ−９６、Ｄ−９７、Ｄ−９８、Ｄ−９９、Ｄ−１００、Ｄ−１０１、Ｄ−１０２、Ｄ−１０３、Ｄ−１０４、Ｄ−１０５、Ｄ−１０６、Ｄ−１０７、Ｄ−１０８、Ｄ−１０９、Ｄ−１１０、Ｄ−１１１、Ｄ−１１２、Ｄ−１１３、Ｄ−１１４、Ｄ−１１５、Ｄ−１１６、Ｄ−１１７、Ｄ−１１８、Ｄ−１１９、Ｄ−１２０、Ｄ−１２１、Ｄ−１２２、Ｄ−１２３、Ｄ−１２４、Ｄ−１２５、Ｄ−１２６、Ｄ−１２７、Ｄ−１２８、Ｄ−１２９、Ｄ−１３０、Ｄ−１３１、Ｄ−１３２、Ｄ−１３３、Ｄ−１３４、Ｄ−１３５、Ｄ−１３６、Ｄ−１３７、Ｄ−１３８、Ｄ−１３９、Ｄ−１４０、Ｄ−１４１、Ｄ−１４２、Ｄ−１４３、Ｄ−１４４、Ｄ−１４５、Ｄ−１４６、Ｄ−１４７、Ｄ−１４８、Ｄ−１４９、Ｄ−１５０、Ｄ−１５１、Ｄ−１５２、Ｄ−１５３、Ｄ−１５４、Ｄ−１５５、Ｄ−１５６、Ｄ−１５７、Ｄ−１５８、Ｄ−１５９、Ｄ−１６０、Ｄ−１６１、Ｄ−１６２、Ｄ−１６３、Ｄ−１６４、Ｄ−１６５、Ｄ−１６６、Ｄ−１６７、Ｄ−１６８、Ｄ−１６９、Ｄ−１７０、Ｄ−１７１、Ｄ−１７２、Ｄ−１７３、Ｄ−１７４、Ｄ−１７５、Ｄ−１７６、Ｄ−１７７、Ｄ−１７８、Ｄ−１７９、Ｄ−１８０、Ｄ−１８１、Ｄ−１８２、Ｄ−１８３、Ｄ−１８４、Ｄ−１８５、Ｄ−１８６、Ｄ−１８７、Ｄ−１８８、Ｄ−１８９、Ｄ−１９０、Ｄ−１９１、Ｄ−１９２、Ｄ−１９３、Ｄ−１９４、Ｄ−１９５、Ｄ−１９６、Ｄ−１９７、Ｄ−１９８、Ｄ−１９９、Ｄ−２００、Ｄ−２０１、Ｄ−２０２、Ｄ−２０３、Ｄ−２０４、Ｄ−２０５、Ｄ−２０６、Ｄ−２０７、Ｄ−２０８、Ｄ−２０９、Ｄ−２１０、Ｄ−２１１、Ｄ−２１２、Ｄ−２１３、Ｄ−２１４、Ｄ−２１５、Ｄ−２１６、Ｄ−２１７、Ｄ−２１８、Ｄ−２１９、Ｄ−２２０、Ｄ−２２１、Ｄ−２２２、Ｄ−２２３、Ｄ−２２４、Ｄ−２２５、Ｄ−２２６、Ｄ−２２７、Ｄ−２２８、Ｄ−２２９、Ｄ−２３０、Ｄ−２３１、Ｄ−２３２、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態３１の組み合わせ、
３３．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態３１の組み合わせ、
３４．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３）、４−シクロヘキシル−５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−オキサゾール（ＪＴＥ−５２２）、及び６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＲＳ ５７０６７）、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択される、実施形態３１の組み合わせ、
３５．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブである、実施形態３４の組み合わせ、
３６．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブである、実施形態３４の組み合わせ、
３７．ここで、パレコキシブ、ＣＡＳ１９８４７０−８４−７が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブのプロドラッグ及び源として用いられる、実施形態３４の組み合わせ、
３８．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾピラン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態３１の組み合わせ、
３９．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、及びジヒドロナフタレン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択された置換ベンゾピラン類似体である、実施形態３４の組み合わせ、
４０．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチエピン化合物である、実施形態３１の組み合わせ、
４１．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチアゼピン化合物である、実施形態３１の組み合わせ、
４２．ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を組み合わせることを含む、実施形態３１の薬事的な組み合わせを調製するための工程。
【０３７４】
４３．ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、実施形態３１の組み合わせ、
４４．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、実施形態４３の組み合わせ、
４５．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
４６．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
４７．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
４８．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
４９．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
５０．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、セリバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
５１．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ベルバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
５２．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
５３．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、イタバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ方法、
５４．ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を組み合わせることをさらに含む、実施形態４２の組み合わせ、
５５．ある用量の調合物におけるある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び個別の用量の調合物におけるある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで構成され、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、キット、
５６．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ４、Ｄ−５、Ｄ−６、Ｄ−７、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１０、Ｄ−１１、Ｄ−１２、Ｄ−１３、Ｄ−１４、Ｄ−１５、Ｄ−１６、Ｄ−１７、セレコキシブ（Ｄ−１８）、Ｄ−１９、Ｄ−２０、ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、Ｄ−２２、Ｄ−２３、Ｄ−２４、Ｄ−２５、Ｄ−２６、Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−２９、 Ｄ−３０、Ｄ−３１、Ｄ−３２、Ｄ−３３、Ｄ−３４、Ｄ−３５、Ｄ−３６、Ｄ−３７、Ｄ−３８、Ｄ−３９、Ｄ−４０、Ｄ−４１、Ｄ−４２、Ｄ−４３、Ｄ−４４、Ｄ−４５、Ｄ−４６、Ｄ−４７、Ｄ−４８、Ｄ−４９、Ｄ−５０、Ｄ−５１、Ｄ−５２、Ｄ−５３、Ｄ−５４、Ｄ−５５．Ｄ−５６、Ｄ−５７、Ｄ−５８、Ｄ−５９、Ｄ−６０、Ｄ−６１、Ｄ−６２、Ｄ−６３、Ｄ−６４、Ｄ−６５、Ｄ−６６、Ｄ−６７、Ｄ−６８、Ｄ−６９、Ｄ−７０、Ｄ−７１、Ｄ−７２、Ｄ−７３、Ｄ−７４、Ｄ−７５、Ｄ−７６、Ｄ−７７、Ｄ−７８、Ｄ−７９、Ｄ−８０、Ｄ−８１、Ｄ−８２、Ｄ−８３、Ｄ−８４、Ｄ−８５、Ｄ−８６、Ｄ−８７、Ｄ−８８、Ｄ−８９、Ｄ−９０、Ｄ−９１、Ｄ−９２、Ｄ−９３、Ｄ−９４、Ｄ−９５、Ｄ−９６、Ｄ−９７、Ｄ−９８、Ｄ−９９、Ｄ−１００、Ｄ−１０１、Ｄ−１０２、Ｄ−１０３、Ｄ−１０４、Ｄ−１０５、Ｄ−１０６、Ｄ−１０７、Ｄ−１０８、Ｄ−１０９、Ｄ−１１０、Ｄ−１１１、Ｄ−１１２、Ｄ−１１３、Ｄ−１１４、Ｄ−１１５、Ｄ−１１６、Ｄ−１１７、Ｄ−１１８、Ｄ−１１９、Ｄ−１２０、Ｄ−１２１、Ｄ−１２２、Ｄ−１２３、Ｄ−１２４、Ｄ−１２５、Ｄ−１２６、Ｄ−１２７、Ｄ−１２８、Ｄ−１２９、Ｄ−１３０、Ｄ−１３１、Ｄ−１３２、Ｄ−１３３、Ｄ−１３４、Ｄ−１３５、Ｄ−１３６、Ｄ−１３７、Ｄ−１３８、Ｄ−１３９、Ｄ−１４０、Ｄ−１４１、Ｄ−１４２、Ｄ−１４３、Ｄ−１４４、Ｄ−１４５、Ｄ−１４６、Ｄ−１４７、Ｄ−１４８、Ｄ−１４９、Ｄ−１５０、Ｄ−１５１、Ｄ−１５２、Ｄ−１５３、Ｄ−１５４、Ｄ−１５５、Ｄ−１５６、Ｄ−１５７、Ｄ−１５８、Ｄ−１５９、Ｄ−１６０、Ｄ−１６１、Ｄ−１６２、Ｄ−１６３、Ｄ−１６４、Ｄ−１６５、Ｄ−１６６、Ｄ−１６７、Ｄ−１６８、Ｄ−１６９、Ｄ−１７０、Ｄ−１７１、Ｄ−１７２、Ｄ−１７３、Ｄ−１７４、Ｄ−１７５、Ｄ−１７６、Ｄ−１７７、Ｄ−１７８、Ｄ−１７９、Ｄ−１８０、Ｄ−１８１、Ｄ−１８２、Ｄ−１８３、Ｄ−１８４、Ｄ−１８５、Ｄ−１８６、Ｄ−１８７、Ｄ−１８８、Ｄ−１８９、Ｄ−１９０、Ｄ−１９１、Ｄ−１９２、Ｄ−１９３、Ｄ−１９４、Ｄ−１９５、Ｄ−１９６、Ｄ−１９７、Ｄ−１９８、Ｄ−１９９、Ｄ−２００、Ｄ−２０１、Ｄ−２０２、Ｄ−２０３、Ｄ−２０４、Ｄ−２０５、Ｄ−２０６、Ｄ−２０７、Ｄ−２０８、Ｄ−２０９、Ｄ−２１０、Ｄ−２１１、Ｄ−２１２、Ｄ−２１３、Ｄ−２１４、Ｄ−２１５、Ｄ−２１６、Ｄ−２１７、Ｄ−２１８、Ｄ−２１９、Ｄ−２２０、Ｄ−２２１、Ｄ−２２２、Ｄ−２２３、Ｄ−２２４、Ｄ−２２５、Ｄ−２２６、Ｄ−２２７、Ｄ−２２８、Ｄ−２２９、Ｄ−２３０、Ｄ−２３１、Ｄ−２３２、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態５５のキット、
５７．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態５５のキット、
５８．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３）、４−シクロヘキシル−５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−オキサゾール（ＪＴＥ−５２２）、及び６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＲＳ ５７０６７）、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択される、実施形態５５のキット、
５９．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブである、実施形態５８のキット、
６０．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブである、実施形態５８のキット、
６１．ここで、パレコキシブ、ＣＡＳ１９８４７０−８４−７が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブのプロドラッグ及び源として用いられる、実施形態５８のキット、
６２．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾピラン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態５５のキット、
６３．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、及びジヒドロナフタレン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択された置換ベンゾピラン類似体である、実施形態５５のキット、
６４．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチエピン化合物である、実施形態５５のキット、
６５．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチアゼピン化合物である、実施形態５５のキット、
６６．ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、実施形態５５のキット、
６７．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、実施形態６６のキット、
６８．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチンである、実施形態６７のキット、
６９．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチンである、実施形態６７のキット、
７０．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである、実施形態６７のキット、
７１．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチンである、実施形態６７のキット、
７２．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである、実施形態６７のキット、
７３．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、セリバスタチンである、実施形態６７のキット、
７４．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ベルバスタチンである、実施形態６７のキット、
７５．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンである、実施形態６７のキット、
７６．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、イタバスタチンである、実施形態６７のキット、
７７．ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで患者を処置することを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法、
７８．ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで患者を処置することを含み、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法、である。
【０３７５】
ここで例を、前の例で使用したものの代わりに包括的に又は具体的に記載した治療の化合物又は不活性な調合物成分を用いることによって、行うことができる。
【０３７６】
このように本発明を記載してきたが、同じものを多くの方法で変形することができることは明白である。このような変形を、本発明の主旨及び範囲からの逸脱とみなしてはならず、当業者には明らかであろう、全てのこのような変更されたもの及び均等物を、以下の請求項の範囲内に含むことが意図されている。
［本発明の背景］
この出願は、米国特許商標庁よりも前に２００１年３月２８日に出願された米国の仮出願番号６０／２７９，２３９（’２３９）に対する優先権を主張する。上記の’２３９の米国仮出願は、全ての目的に関してことごとく、ここでは参照によって組み込まれる。
【０００２】
［本発明の分野］
本発明は、心臓血管、炎症性、及び他の疾患を治療する方法に関し、具体的には、医学における、特に哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、冠状斑炎症、及び他の心臓血管の疾患に関連するような高脂血症性又は炎症性の容態の予防及び処置におけるそれらの使用のための化合物、組成物、及び方法の組み合わせに関する。より詳しくは、本発明は、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤）、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に関する。
【０００３】
［関連技術の説明］
コレステロール及び低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの合計の上昇した濃度に関連する高脂血症性の容態は、冠状の心臓疾患及び特にアテローム性動脈硬化症に冠する主要な危険因子であることは、上記文献でよく解決されている。つい最近、心臓血管の疾患における炎症の役割は、はるかによく理解されるようになってきた。これらの発見は、炎症性及び高脂血症性の容態の両方を同時に制御する際に有効である心臓血管の疾患に対する予防及び治療の戦略に関する急性の要求を指摘することに役立つ。
【０００４】
非ステロイド性の抗炎症性の薬物（Ｎ前記）は、ヒトのアラキドン酸／プロスタグランジン経路において酵素、特に酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することによって、プロスタグランジンの形成を予防することが知られている。この理由のために、Ｎ前記は、炎症性の過程と関連するプロスタグランジンで誘発される痛み及び腫脹を減少させる際に有効である。ＣＯＸ酵素の二つのイソ型、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２があるという最近の発見は、ＣＯＸ−２が、多くの炎症性の組織で具体的に誘発されたイソ型であることが示されてきたので、Ｎ前記の発見及び利用のための新しいアプローチを生じさせてきた。ＣＯＸ−２阻害剤としての活性を有する多くの化合物が、同定されてきた。ＣＯＸ−２選択的阻害剤の最近の概説は、Ｃａｒｔｙ及びＭａｒｆａｔ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，１（２０），８９−９６（１９９９））によって提供される。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症は、現代社会における冠状動脈疾患（ＣＡＤ）のほとんどの発現、罹患率及び死亡率の主要な原因の基礎となる。高いＬＤＬコレステロール（約１８０ｍｇ／ｄｌを超える）及び低いＨＤＬコレステロール（３５ｍｇ／ｄｌ未満）は、アテローム性動脈硬化症の発達に対する重要な寄与であることが示されてきた。末梢血管疾患、脳卒中、及び高コレステロール血症のような、他の疾患又は危険因子もまた、逆のＨＤＬ／ＬＤＬの比率によって否定的に影響される。
【０００６】
代謝平衡は、一般に、肝臓のコレステロール及び胆汁酸の貯留の間で存在する。胆汁酸の腸肝循環の断絶は、肝臓の胆汁酸の貯留における減少に帰着し、コレステロールからの胆汁酸の増加した肝臓の合成を刺激し、ついに、エステル型コレステロールの肝臓の貯留を枯渇させる。胆汁酸の合成を支持することに必要な肝臓のコレステロールレベルを維持するために、血清コレステロールの肝臓の摂取を、低密度のリポタンパク質コレステロールに関する肝細胞表面の受容体の数の上への調節の結果として増加させると同時に、コレステロールのデノボ合成は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素−Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の活性の上への調節を介して肝細胞において増加する。肝臓の受容体における後者の増加は、血清ＬＤＬコレステロールのレベルにおける減少を直接もたらす。このような減少が、アテローム性動脈硬化症の疾患の症状の重要な緩和をもたらすことを示す豊富な疫学的データは蓄積してきた。さらに、具体的なＡＳＢＴ阻害剤の発見は、Ｂｏｏｋｅｒ及びＡｒｂｅｅｎｙ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｕｌｍｏｎ．Ｒｅｎａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２，２０８−２１５（２０００））によって、さらに概説される。
【０００７】
胆汁酸の吸収の様々なベンゾチエピン阻害剤は、脂肪酸の代謝の調節及び冠状の血管の疾患の処置を含む、多数の用途のためにＧ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ（ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／３２１１４６）によって開示されてきた。
【０００８】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９２／１８４６２は、低脂血症及び低コレステロール血症の薬剤としての使用のために他のベンゾチエピンを挙げる。これらの個々の特許出願に記載されたベンゾチエピンの低脂血症及び低コレステロール血症の薬剤の各々は、縮合したビシクロベンゾチエピン環のフェニル環に隣接する炭素に結合したアミドによって限定される。
【０００９】
多くの低脂血症のベンゾチアゼピン化合物を記載する、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９３／１６０５５。追加の低脂血症のベンゾチアゼピン化合物（特に、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ−１−チ−４−アゼピン化合物）は、別のＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９６／０５１８８に開示されている。さらなる低脂血症のベンゾチアゼピン化合物もまた、別の国際特許出願（２８）に記載されている。
【００１０】
さらなるＡＳＢＴ阻害剤の化合物は、Ｔａｋａｓｈｉｍａ等（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１０７，２４５−２５７（１９９４））によって記載されるようなリグナン誘導体の一類を含む。
【００１１】
合計のコレステロールの減少への別のアプローチは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素が、コレステロールの生合成における律速段階に触媒作用を及ぼすという理解を頼みにする（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ ｅｄ．，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｅｒｄ，ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．８８４−８８８（１９９６））。（一般的に“スタチン（スタチン）”と呼ばれる治療の一類を含む）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、この生合成の段階の競合的阻害によってＬＤＬコレステロールの血清レベルを減少させる。
【００１２】
他のモードの作用を有する多数の抗高脂血症性の薬剤もまた、高脂血症性の容態及び障害の処置に有用であるように文献に開示されてきた。これらの薬剤は、例えば、ニコチン酸、コレスチラミン及びコレスチポールを含む胆汁酸抑制剤、プロブコール、並びにゲムフィブロチル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉ）及びクロフィブラートを含む繊維酸（ｆｉｂｒｉｃ ａｃｉｄ）誘導体のような商業的に入手可能な薬物を含む。
【００１３】
心臓血管の疾患の処置に関するいくつかの組み合わせ療法を上記文献に記載しておいた。心臓血管の疾患の処置に有用なＨＭＧ−ａ ＣｏＡ還元酵素阻害剤とのＡＳＢＴ阻害剤の組み合わせは、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９８／４０３７５に開示されている。
【００１４】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ９９／２０１１０は、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤とのＣＯＸ−２選択的阻害剤の治療の組み合わせを記載する。
【００１５】
上記参考文献が、心臓血管の疾患における高脂血症の影響力を減少させる際に既知の組み合わせ療法の価値を示すと同時に、炎症性及び高脂血症性の容態の両方を伴う心臓血管及び代謝性の疾患の予防又は処置に安全で有効な薬剤を見出すことの持続する緊急の要求がある。本発明の新規の組み合わせは、公開された文献に以前に開示された組み合わせの型に対して、活性な化合物に関して改善された効能、改善された効力、及び／又は減少した服用させる必要性を示す。
【００１６】
［本発明の要約］
心臓血管及び他の疾患の予防及び処置に関する安全で有効な薬剤を見出すための持続する要求と取り組むために、抗炎症性及び抗高脂血症性の薬物の組み合わせ療法をここに開示する。
【００１７】
そのいくつかの実施形態の中で、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む組み合わせ療法を提供し、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤を含む組み合わせ療法である。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、二環系のベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【００１８】
別の実施形態においては、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、並びに薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。
【００１９】
代わりに、本発明のある態様は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤又はそのプロドラッグ並びにある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で患者を処置することを含む心臓血管の組み合わせ療法であり、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びに表８から選択されたＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせ療法である。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【００２０】
さらに別の実施形態において、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤又はそのプロドラッグ及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、並びに薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤並びに表４、６、及び７Ａから選択されたシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤並びに表８から選択されたＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。
【００２１】
さらなる実施形態において、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送（ＡＳＢＴ）阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置するか又は予防する方法を提供し、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）を一緒に構成する。
【００２２】
さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置するか又は予防する方法を提供し、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）選択的阻害剤）を一緒に構成する。
【００２３】
また、本発明は、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のバルデコキシブの源で患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置するか又は予防する方法を提供し、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のバルデコキシブの源は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びバルデコキシブの源を一緒に構成する。
【００２４】
本発明の適用可能性のさらなる範囲は、以下に提供される詳細な説明から明らかになると思われる。しかしながら、以下の詳細な説明及び例は、本発明の好適な実施形態を示すと同時に、本発明の主旨及び範囲内における様々な変化及び変更が、当業者にはこの詳細な説明から明らかになると思われるので、説明のみによって与えられることを理解するべきである。
【００２５】
［好適な実施形態の詳細な説明］
以下の詳細な説明は、本発明を実施する際に当業者を援助するために提供される。たとえそうでも、この詳細な説明を、本発明を不当に限定するように、解釈するべきではなく、ここで議論される実施形態における変更及び変形と同程度に、本発明の発見の主旨又は範囲から逸脱することなく、当業者によってなされ得る。
【００２６】
ここで引用される参考文献の各々の内容は、これらの主たる参考文献内で引用された参考文献の内容を含むが、全ての目的に関してことごとく、ここでは参照によって組み込まれる。
【００２７】
［ａ．定義］
以下の定義は、本発明の詳細な説明を理解する際に読者を援助するために提供される。
【００２８】
ここで使用されるような用語“患者”は、処置、観察、又は実験の対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、特に人間に言及する。
【００２９】
用語“服用させる”及び“処置”は、任意の過程、作用、用途、治療などに言及し、ここで、患者、特に人間は、直接的又は間接的のいずれかで、患者の容態の改善する目的と共に医療扶助にされる。
【００３０】
“治療の化合物”は、アテローム性動脈硬化症、斑炎症、及び高コレステロール血症を含む、高脂血症性及び／又は炎症性の容態の予防又は処置に有用な化合物を意味する。
【００３１】
“組み合わせ療法”は、高脂血症性及び／又は炎症性の容態、例えばアテローム性動脈硬化症、斑炎症、及び高コレステロール血症を処置するための二つ以上の治療の化合物の投与を意味する。このような投与は、活性な調合物成分の固定された比率がを有する単一のカプセル又は多数の、各々の化合物用の別々のカプセルにおけるような、実質的の様式におけるこれらの治療の化合物の共同投与を包含する。加えて、このような投与は、連続的な様式における各々のタイプの治療の化合物の使用もまた包含する。いずれかの場合において、処置の型は、心臓血管又は他の容態を処置する際に薬物の組み合わせの有益な効果を提供することになる。
【００３２】
用語“治療の組み合わせ”は、化合物が実質的に同時に投与されても連続的に投与されてもいずれにせよ、各々の治療の化合物の有益な効果が、所望の時間に患者によって実現されるような剤形を提供するために使用される、投与された治療の化合物それら自体及び任意の薬事的に許容可能な担体に言及する。
【００３３】
句“治療に有効な”は、組み合わせ療法において組み合わせした量の治療の化合物を制限することが意図される。この組み合わせした量は、高脂血症性の容態及び／又は炎症性の容態を回避するか又は減少させるか又は除去する目標を達成することになる。
【００３４】
用語“シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤”及び“ＣＯＸ−２選択的阻害剤”は、酵素シクロオキシゲナーゼのＣＯＸ−２イソ型を優先的に阻害する治療の化合物を交替で言及する。
【００３５】
用語“シクロオキシゲナーゼ―２非選択的阻害剤”及び“ＣＯＸ−２非選択的阻害剤”は、酵素シクロオキシゲナーゼのＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２イソ型の両方を同等に阻害する治療の化合物に交替で言及する。
【００３６】
用語“プロドラッグ”は、患者の体内における代謝の又は単純な化学的過程によって治療の化合物に変換することができる化合物に言及する。例えば、一類のＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグが、ここでは参照によって組み込まれる米国特許第５，９３２，５９８号に記載されている。
【００３７】
［ｂ．組み合わせ］
本発明の組み合わせは、多くの使用を有することになる。例えば、用量の調節及び医学的な監視を通じて、本発明の組み合わせにおいて使用される治療の化合物の個々の用量は、単独療法を使用したときに治療の化合物の用量に関して典型的であるものより低いことになる。用量の低下は、単独療法と比較したとき、個々の治療の化合物の副作用の減少を含む利点を提供することになる。加えて、単独療法と比較した組み合わせ療法のより少ない副作用は、治療の型とのより大きい患者の応諾をもたらすことになる。
【００３８】
本発明の別の使用は、作用の補足的な効果又は補足的なモードを有する組み合わせにあることになる。例えば、ＡＳＢＴ阻害剤は、ＬＤＬリポタンパク質を頻繁に低下させるが、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素−Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）の活性の上への調節を介してコレステロールのデノボ合成もまた誘発する。対照的に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害を介してコレステロールの生合成を削減する。ＡＳＢＴ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の治療の組み合わせは、用量が最適に調節されるとき、ＬＤＬを著しく低下させると共に新しいコレステロールの生合成を減少させることになる。
【００３９】
［ｃ．ＡＳＢＴ阻害剤］
本発明は、一つ以上のＡＳＢＴ阻害剤及び一つ以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤での患者の処置が、他の組み合わせの型に対して心臓血管の容態及び／又は障害の予防及び／又は処置に帰着することを開示する。本方法は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグで患者を処置することを含み、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。
【００４０】
例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、化合物Ａ−２及びＡ−３として表２に図説されたリグナンＡＳＢＴ阻害剤の群から選択されたシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びリグナンＡＳＢＴ阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【００４１】
本発明の別の実施形態においては、ＡＳＢＴ阻害剤は、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、塩、互変異性体、共役酸、及びそのプロドラッグを含む、化合物Ａ−１、Ａ−４、及びＡ−５として表２に図説された二環系のベンゾチアゼピンＡＳＢＴ阻害剤の群から選択される。
【００４２】
本発明の好適な実施形態においては、ＡＳＢＴ阻害剤は、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、塩、互変異性体、共役酸、及びそのプロドラッグを含む、以下に示す一般式Ｉを有すると共に例によるが限定ではない表２に開示されたＡ−６からＡ−２２までの構造を所有するベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤の群から選択される。
【００４３】
【化１】
【００４４】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【００５１】
表３．ＡＳＢＴ阻害剤の調製に関する参考文献
【００５２】
【表８】
【表９】
【００５４】
［ｄ． シクロオキシゲナーゼ阻害剤］
本発明は、一つ以上のＡＳＢＴ阻害剤及び一つ以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤での患者の処置が、心臓血管の容態及び／又は障害の予防及び／又は処置に帰着することを開示する。本方法は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグで患者を処置することを含み、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。
【００５５】
例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の量のＡＳＢＴ阻害剤及び治療の量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む組み合わせ療法である。シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例によって、ＣＯＸ−２非選択的阻害剤又はＣＯＸ−２選択的阻害剤経由であり得る。ＣＯＸ−２非選択的阻害剤の例は、周知の化合物、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、メフェナム酸、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルビプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、アパゾン、若しくはニメスリド、又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグを含む。本発明の好適な実施形態においては、ＣＯＸ−２非選択的阻害剤は、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、イブプロフェン、又はナプロキセンを含む群から選択される。
【００５６】
本発明の別の実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、例えば、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、メロキシカム、式Ｂ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグであり得る。
【００５７】
【化２】
【００５８】
【化３】
【００５９】
【化４】
【００６０】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【００６４】
表５．クロメンＣＯＸ−２阻害剤の調製に関する参考文献
【００６５】
【表１４】
【００６６】
本発明のさらなる好適な実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式
【００６７】
【化５】
ここでＡは、部分的に不飽和又は不飽和のヘテロシクリル及び部分的に不飽和又は不飽和の環状炭素の環から選択された置換基であり、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びアリールから選択さばれた少なくとも一つの置換基であり、
ここでＲ１は、置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、及びアルキルチオから選択された一つ以上のラジカルで、自由選択で置換され、
Ｒ２は、メチル又はアミノであり、
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニル、又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグから選択されたラジカルである。
【００６８】
本発明のさらにより好適な実施形態においては、上式ＩＩＩによって表されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ（Ｂ−１８）、バルデコキシブ（Ｂ−１９）、デラコキシブ（Ｂ−２０）、ロフェコキシブ（Ｂ−２１）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３、Ｂ−２２）、ＪＴＥ−５２２（Ｂ−２３）、又はその薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる、表６に図説される、化合物の群から選択される。
【００６９】
本発明のいっそうより好適な実施形態においては、ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、及びエトリコキシブからなる群から選択される。
【００７０】
表６．実施形態としての三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤の例
【００７１】
【表１５】
【表１６】
【００７３】
【化６】
【００７４】
表７．三環系のＣＯＸ−２阻害剤及びプロドラッグの調製のための参考文献
【００７５】
【表１７】
【００７６】
例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、前述の表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤及び前述の表４、６、及び７Ａから選択されたＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤を含有する組み合わせである。
【００７７】
本発明の別の好適な実施形態は、治療の用量の、表２から選択されたＡＳＢＴ阻害剤及び以下の表７Ａから選択されたＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。
【００７８】
表７Ａ
【００７９】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【表５５】
【表５６】
【表５７】
【表５８】
【表５９】
【表６０】
【表６１】
【表６２】
【表６３】
【表６４】
【表６５】
【表６６】
【表６７】
【表６８】
【表６９】
【表７０】
【表７１】
【表７２】
【表７３】
【表７４】
【表７５】
【表７６】
【表７７】
【表７８】
【表７９】
【表８０】
【表８１】
【表８２】
【表８３】
【表８４】
【表８５】
【表８６】
【表８７】
【表８８】
【表８９】
【表９０】
【表９１】
【表９２】
【表９３】
【表９４】
【表９５】
【表９６】
【表９７】
【表９８】
【表９９】
【表１００】
【表１０１】
【表１０２】
【表１０３】
【０１６５】
［ｅ．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤］
本発明は、一つ以上のＡＳＢＴ阻害剤、一つ以上のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及び一つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤での患者の処置が、他の組み合わせの型に対して心臓血管の容態及び／又は障害の予防及び／又は処置に帰着することを開示する。本方法は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤で患者を処置することを含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。
【０１６６】
例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の上記のＡＳＢＴ阻害剤、治療の用量の上記のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びここで提供したような治療の用量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【０１６７】
広範囲の構造を包含するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、本発明の方法及び組み合わせにおいて有用である。このようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、例えば、合成して又は半合成して調製しておいたスタチン、植物のような天然の源から抽出されたスタチン、又は適切な微生物の培養物からカビの代謝産物として単離されたスタチンであってもよい。本発明で使用してもよいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の限定しない例は、そのジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、塩、互変異性体、共役酸、及びプロドラッグを含む、表８における例によって開示されると共に限定ではないそれらのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む。表８の治療の化合物を、酸の形態、塩の形態、ラセミ化合物、エナンチオマー、両性イオン、及び互変異性体を含む、様々な形態で本発明において使用することができる。
【０１６８】
表８．実施形態としてのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例
【０１６９】
【表１０４】
【表１０５】
【表１０６】
【表１０７】
【表１０８】
【表１０９】
【表１１０】
【表１１１】
【０１７７】
本発明のいっそうより好適な実施形態において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アトルバスタチン、アトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチンからなるスタチンの群から選択される。
【０１７８】
表９．ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の調製用の参考文献
【０１７９】
【表１１２】
【０１８０】
［ｆ．投与の用量、調合物、及び経路］
本発明において有用な化合物の多くは、少なくとも二つの不斉炭素原子を有し、従って、純粋な形態又は混合の形態で、ジアステレオマー及びエナンチオマーのような、ラセミ化合物及び立体異性体を含むことができる。このような立体異性体を、エナンチオマーの出発原料を反応させることによってか、又は本発明の化合物の異性体を分離させることによってかいずれかで、従来の技術を使用して調製することができる。異性体は、幾何異性体、例えば、二重結合にわたるシス−異性体又はトランス−異性体を含んでもよい。全てのこのような異性体は、本発明において有用な化合物の中で予期される。また、本発明において有用な化合物は、互変異性体を含む。
【０１８１】
以下で議論されるような本発明において有用な化合物は、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含む。
【０１８２】
本発明の組み合わせを、身体において、例えば、哺乳動物、例えばヒトの回腸において、それらの活性のサイトとのこれらの化合物の接触を生じさせる任意の手段、好ましくは経口によって、高脂血症性の及び心臓血管の疾患又は容態の予防及び処置のために投与することができる。
【０１８３】
上で参照された容態の予防又は処置に対しては、本発明の組み合わせ及び方法において有用な化合物を、化合物それ自体として使用することができる。薬事的に許容可能な塩は、親化合物に対するそれらのより大きい水溶性のために、医療用に特に適切である。このような塩は、明らかに、薬事的に許容可能な陰イオン又は陽イオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な薬事的に許容可能な酸添加塩は、可能なとき、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸、及び硫酸のような無機酸、並びに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸のような有機酸から誘導されたものを含む。塩化物の塩は、医学の目的に特に好適である。適切な薬事的に許容可能な塩基の塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属の塩、並びにマグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ土類の塩を含む。
【０１８４】
本発明において有用な陰イオンは、もちろん、薬事的に許容可能であることもまた要求され、また、上のリストから選択される。
【０１８５】
本発明において有用な化合物を、薬事的な組み合わせの形態で許容可能な担体と共に与えることができる。担体は、もちろん、組み合わせの他の調合物成分と適合するという意味で許容可能でなければならず、受容体に有害であってはならない。担体は、固体若しくは液体又は両方であり得るし、好ましくは、単位服用量の組み合わせ、例えば、０．０５重量％から９５重量％までの活性な化合物を含有することができる、錠剤として上記化合物と共に調合物される。本発明の他の化合物を含む、他の薬理学的に活性な物質もまた与えることができる。本発明の薬事的な組み合わせを、本質的にはその成分を混ぜることからなる、調剤の周知技術のどれによっても調製することができる。
【０１８６】
これらの化合物を、個々の治療の化合物としてか又は治療の化合物の組み合わせとしてかのいずれかで、医薬品と併せた使用のために利用可能な任意の従来の手段によって投与することができる。
【０１８７】
所望の生物学的効果を達成するために要求される化合物の量は、もちろん、選ばれた特定の化合物、それが意図される使用、投与のモード、及び受容体の臨床的な容態のような多くの要因に依存することになる。
【０１８８】
一般に、ＡＳＢＴ阻害剤の１日当たりの服用量の合計は、約０．０１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日まで、好ましくは約０．１ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日まで、より好ましくは約０．５ｍｇ／日から約５．０ｍｇ／日までの範囲にあり得る。
【０１８９】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の１日当たりの服用量の合計は、約０．３ｍｇ／体重ｋｇ／日から約１３３ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、好ましくは約１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、より好ましくは約３ｍｇ／体重ｋｇ／日から約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日までの範囲にあり得る。
【０１９０】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の１日当たりの服用量の合計は、一般に、単一又は分割された服用量で、約０．１ｍｇ／日から約１００ｍｇ／日までの範囲にあり得る。ロバスタチン、アトルバスタチン、又はメバスタチンは、例えば、一般に、各々、約１０ｍｇ／日から約８０ｍｇ／日までの１日当たりの服用量で別々に投与される。フルバスタチンは、一般に、約２０ｍｇ／日から約４０ｍｇ／日までの１日当たりの服用量で投与される。セリバスタチンは、一般に、約０．１ｍｇ／日から約０．３ｍｇ／日までの１日当たりの服用量で投与される。
【０１９１】
様々な治療の化合物に関して前節に記載した１日当たりの服用量を、単一の服用量で、又は比例した多数の副服用量で、患者に投与することができる。副服用量を、１日当たり２回から６回まで投与することができる。服用量は、所望の結果を得るために有効な持続された放出の形態にあり得る。
【０１９２】
薬事的に許容可能な塩の場合には、上に示された重量は、塩から誘導された治療の化合物の酸の等価物又は塩基の等価物の重量を参照する。
【０１９３】
本発明の組み合わせの経口の配送は、かなり多数の機構によって胃腸管に薬物の延長された又は維持された配送を提供するための、当技術において周知であるような調合物を含むことができる。これらは、小腸の変化するｐＨに基づいた剤形からのｐＨに敏感な放出、錠剤又はカプセルの遅い浸食、調合物の物理的特性に基づいた胃における保持、腸管の路の粘膜の裏打ちへの剤形の生物付着、又は剤形からの活性な薬物の酵素の放出を含むが、限定されない。本発明において有用な治療の化合物のいくつか（例えば、ＡＳＢＴ阻害剤）に関して、意図した効果は、活性な薬物の分子が、活性のサイト（例えば、回腸）に配送される期間を、剤形の操作によって、拡張することである。このように、腸溶性に被覆された及び腸溶性に被覆された制御された放出の調合物は、本発明の範囲内にある。適切な腸溶性被覆剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸のメチルエステルの陰イオンの重合体を含む。
【０１９４】
本発明の組み合わせを、固体、半固体、又は液体の形態のいずれかで、経口で配送させることができる。液体又は半固体の形態にあるとき、本発明の組み合わせは、例えば、液体、シロップの形態にあり得るか又はゲルカプセル（例えばゲルキャップ）に含有され得る。
【０１９５】
静脈内に投与されたとき、ＡＳＢＴ阻害剤に関する服用量は、例えば、約０．０１ｍｇ／日から約２０ｍｇ／日まで、好ましくは約０．１ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日まで、より好ましくは約０．５ｍｇ／日から約５．０ｍｇ／日までの範囲にあり得る。
【０１９６】
シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤に関しては、静脈内に投与される服用量は、例えば、約０．００３ｍｇ／体重ｋｇ／日から約１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、好ましくは約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約０．７５ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、より好ましくは約０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約０．６ｍｇ／体重ｋｇ／日までの範囲にあり得る。
【０１９７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、例えば、約０．０３ｍｇ／体重ｋｇ／日から約５．０ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、好ましくは約０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日から約１．０ｍｇ／体重ｋｇ／日まで、より好ましくは約０．４ｍｇ／体重ｋｇ／日から約０．６ｍｇ／体重ｋｇ／日までの範囲で静脈内に投与され得る。
【０１９８】
任意のこれらの治療の化合物の服用量を、約１０ｎｇ／体重ｋｇ毎分から約１００ｎｇ／体重ｋｇ毎分までの注入として都合良く投与することができる。この目的に適切な注入液は、例えば、約０．１ｎｇ毎ミリリットルから約１０ｍｇ毎ミリリットルまで、好ましくは約１ｎｇ毎ミリリットルから約１０ｍｇ毎ミリリットルまでを含有することができる。単位服用量は、例えば、約１ｍｇから約１０ｇの本発明の化合物を含有することができる。このように、注射用のアンプルは、例えば、約１ｍｇから約１００ｍｇまでを含有することができる。
【０１９９】
本発明による薬事的な組み合わせは、任意の与えられた場合において最も適切な経路が、処置される容態の性質及び苦しさ、並びに使用されている特定の化合物の性質に依存することになるが、経口の、直腸の、局所的の、頬の（例えば、舌下の）、及び非経口の（例えば、皮下の、筋肉内の、皮内の、又は静脈内の）投与に適切なものを含む。ほとんどの場合には、投与の好適な経路は、経口である。
【０２００】
経口の投与に適切な薬事的な組み合わせを、各々が所定の量の、本発明において有用な少なくとも一つの治療の化合物を、粉末又は顆粒として、水性又は非水性の液体における溶液又は懸濁液として、又は水中油若しくは油中水のエマルジョンとして含有する、カプセル、カシェ剤、舐剤、又は錠剤のような個別の単位で与えることができる。示したように、このような組み合わせを、活性な化合物及び（一つ以上の付属の調合物成分を構成することができる）担体を群集に持って来る段階を含む、調剤の任意の適切な方法によって調製することができる。一般に、組み合わせは、活性な化合物を、液体若しくは微細に分割した固体又はその両方の担体と均一及び均質に混ぜること、次に必要であれば、生成物を整形することによって調製される。例えば、錠剤を、化合物の粉末又は顆粒を、自由選択で一つ以上の付属の調合物成分と共に、圧縮するか又は成形することによって調製することができる。圧縮された錠剤を、適切な機械において、易流動性の形態で、自由選択で結合剤、滑剤、不活性な希釈剤、及び／又は界面活性／分散剤と混合した、粉末又は顆粒のような化合物を圧縮することによって調製することができる。成形された錠剤を、適切な機械において、不活性な液体の希釈剤で湿らせた粉末にされた化合物を成形することによって、作ることができる。
【０２０１】
頬の（舌下の）投与に適切な薬事的な組み合わせは、風味を添える基剤、通常ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムに本発明の化合物を含む舐剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性な基剤に化合物を含む香錠を含む。
【０２０２】
非経口投与に適切な薬事的な組み合わせは、都合良くは、本発明の化合物の無菌の水性の製剤を含む。これらの製剤は、投与を皮下の、筋肉内の、又は皮内の注射によって果たすこともできるが、好ましくは、静脈内に投与される。このような製剤を、都合良くは、化合物を水と混ぜること及び結果として生じる溶液を無菌に及び血液と等張にするによって調製することができる。本発明による注射可能な組み合わせは、一般に、０．１重量％から５重量％までのここで開示した化合物を含有することになる。
【０２０３】
直腸の投与に適切な薬事的な組み合わせは、好ましくは、単位服用量の坐薬として与えられる。これらを、本発明の化合物を一つ以上の従来の固体の担体、例えばカカオ脂と混ぜること、及び次に結果として生じる混合物を整形することによって調製することができる。
【０２０４】
皮膚に対する局所的な適用に適切な薬事的な組み合わせは、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション剤、ペースト、ゲル、噴霧、エアロゾル、又は油の形態をとる。使用することができる担体は、石油ゼリー（例えば、ワセリン）、羊毛脂、ポリエチレングリコール、アルコール類、及びそれらの二つ以上の組み合わせを含む。活性な化合物は、一般に、組み合わせの０．１重量％から５０重量％まで、例えば０．５％から２％までの濃度で存在する。
【０２０５】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適切な薬事的な組み合わせを、延長された期間の間、受容体の表皮との密接な接触のままでいることに適合した個別のパッチとして与えることができる。このようなパッチは、自由選択で緩衝水溶液に、接着剤に溶解させた及び／又は分散させた、又は重合体に分散させた本発明の化合物を適切に含有する。活性な化合物の適切な濃度は、約１％から約３５％まで、好ましくは約３％から約１５％までである。一つの特定の可能性として、化合物を、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３，３１８（１９８６）に記載されるような、電気輸送又はイオン電気導入法によってパッチから配送することができる。
【０２０６】
どんな場合でも、投与される単一の剤形を生産するために担体の材料と組み合わせることができる活性な調合物成分の量は、処置されるホスト及び投与の特定のモードに依存して変動することになる。
【０２０７】
上記のカプセル、錠剤、丸剤、粉末、ゲルキャップ、及び顆粒を含む経口の投与用の固体の剤形は、ショ糖、乳糖、又は澱粉のような少なくとも一つの不活性な希釈剤と混ぜた本発明において有用な一つ以上の化合物を含む。このような剤形は、通常の実施におけるように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような平滑剤又はシクロデキストリンような可溶化剤もまた含んでもよい。カプセル、錠剤、粉末、顆粒、ゲルキャップ、及び丸剤の場合において、剤形は、また、緩衝剤を含んでもよい。追加で、錠剤及び丸剤を、腸溶性被覆剤で調製することができる。
【０２０８】
経口の投与に関する液体の剤形は、薬事的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及び水のような、当技術で一般的に使用される、エリキシル剤を含有する不活性な希釈剤を含むことができる。また、このような組み合わせは、湿潤剤、乳化及び沈殿防止剤、並びにスイートニング、調味、及び香剤のような、補助剤を含んでもよい。
【０２０９】
注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液を、適切な分散又は硬化剤及び沈殿防止剤を使用して、既知の技術によって配合してもよい。また、無菌の注射可能な製剤は、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液として、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用いてもよい許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液がある。
【０２１０】
加えて、無菌の不揮発性油を、従来、溶媒又は懸濁媒として用いる。この目的のために、合成のモノ又はジグルセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を用いてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能なものの調製における使用を見出す。
【０２１１】
薬事的に許容可能な担体は、前述のものなどを全て包含する。
【０２１２】
組み合わせ療法においては、本発明において有用な二つ以上の治療薬の投与が、個別の調合物において連続的に起こってもよく、又は、単一の調合物若しくは個別の調合物における同時の投与によって成し遂げられてもよい。投与は、経口の経路によって、又は静脈内の、筋肉内の、若しくは皮下の注射によって成し遂げられてもよい。調合物は、巨丸剤の形態で、又は水性若しくは非水性の等張の無菌の注射溶液若しくは懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液及び懸濁液を、滑剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤の一つ以上と一緒に、一つ以上の薬事的に許容可能な担体若しくは希釈剤、又はゼラチン若しくはヒドロキシプロピルメチルセルローズのような結合剤を有する無菌の粉末又は顆粒から調製してもよい。
【０２１３】
経口投与に関しては、薬事的な組み合わせは、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、又は液体の形態であってもよい。カプセル、錠剤などを、当技術において周知の従来の方法によって調製することができる。薬事的な組み合わせは、好ましくは、特定の量の単数又は複数の活性な調合物成分を含有する用量の単位の形態で作られる。用量の単位の例は、錠剤又はカプセルである。これらは、有利に、上述した量で一つ以上の治療の化合物を含有してもよい。例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の場合には、服用量の範囲は、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまでか、又は当技術において知られるような具体的な阻害剤に依存した任意の他の服用量であってもよい。
【０２１４】
また、活性な調合物成分を、組み合わせとして注射によって投与してもよく、ここで、例えば、生理食塩水、デキストロース、又は水を、適切な担体として使用してもよい。各々の活性な治療の化合物の適切な１日当たりの服用量は、上述したような経口投与によって、生産されるのと同じ血清レベルを達成するものである。
【０２１５】
さらに、治療の化合物を、経口／経口、経口／非経口、又は非経口／非経口の経路の任意の組み合わせによって投与してもよい。
【０２１６】
本発明の処置方法における使用のための薬事的な組み合わせを、経口の形態で、又は静脈内の投与によって、投与してもよい。組み合わせ療法の経口の投与は、好適である。経口の投与に関して服用させることは、単一の１日当たりの服用量、隔日で単一の服用量、終日にわたる多数の間隔を空けた服用量を要する型と共にあってもよい。組み合わせ療法を構築する治療の化合物を、実質的に同時の経口の投与のために意図された、組み合わされた剤形か又は個別の剤形かのいずれかで、同時に投与してもよい。また、組み合わせ療法を構築する治療の化合物を、二段階の摂取を要する型によって投与されるいずれか一方の治療の化合物と共に連続的に投与してもよい。
【０２１７】
このように、ある型は、個別の活性な薬剤の間隔を空けた摂取と共に治療の化合物の連続的な投与を要する場合もある。多数の摂取段階の間における期間は、患者の食物摂取並びに年齢及び容態の効果に依存するのみならず、治療の化合物の潜在能、溶解度、生物学的利用可能性、血漿半減期、及び動的プロファイルのような各々の治療の化合物の特性に依存して、数分から数時間まで変動してもよい。また、目標の分子の濃度の概日の変動は、最適の服用量の間隔を決定してもよい。組み合わせた治療の治療の化合物は、同時に、実質的に同時に、又は連続的に投与したかどうかに関わらず、経口の経路による一つの治療の化合物及び静脈内の経路による別の治療の化合物の投与を要する型を含んでもよい。組み合わせた治療の治療の化合物を、個別に又は一緒に、経口又は静脈内の経路によって投与するかどうかに関わらず、各々のこのような治療の化合物は、薬事的に許容可能な賦形剤、希釈剤、又は他の調合物の成分の適切な薬事的な調合物に含有されることになる。経口の投与のための治療の化合物を含有する適切な薬事的に許容可能な調合物の例は、上に与えられている。
【０２１８】
［ｇ．処置の型］
疾患の要素としての高脂血症及び／又は炎症、例えばアテローム性動脈硬化症を有する疾患の容態を予防する、その疾患の容態から軽減を与える、若しくはその疾患の容態を改善するための、又は斑の炎症若しくは高コレステロールの血漿若しくは血液レベルに対して保護するか若しくはその血漿若しくは血液レベルを本発明の化合物及び／又は組み合わせで処置するための用量の型は、様々な要因と一致して選択される。これらは、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、及び医学的な容態、疾患の苦しさ、投与の経路、用いられた特定の化合物の活性、効率、薬物速度論、及び毒物学的なプロファイルのような薬理学的考察、薬物の配送システムを利用するかどうか、並びに化合物を薬物の組み合わせの一部として投与するかどうかを含む。このように、現実に用いられた用量の型は、広く変動する場合もあり、従って、上で述べた好適な用量の型から逸脱する場合もある。
【０２１９】
高脂血症性の容態を患う患者の初期の処置は、上に示した用量で始まることができる。処置は、数週間から数か月又は年の期間にわたって必要なときには、高脂血症性の疾患の容態が制御されてしまうか除去されてしまうまで、一般に継続されるべきである。ここに開示した化合物又は組み合わせで処置を受ける患者を、例えば、組み合わせ療法の有効性を決定するために、当技術において周知の任意の方法によって血清のＬＤＬ及び合計のコレステロールのレベルを測定することによって日常的に監視することができる。このようなデータの連続的な分析は、最適な有効な量の各々のタイプの治療の化合物が任意の時点で投与されるように、及び、処置の継続時間を同様に決定することができるように、治療の間における処置の型の変更を許容する。この方法において、処置の型／服用する計画を、満足な有効性を一緒に示す最低の量の治療の化合物を投与するように、及び高脂血症性の容態を首尾良く処置するために必要である限りにおいてのみ投与が継続されるように、治療の進行にわたって合理的に変更することができる。
【０２２０】
ここに開示した組み合わせ療法の潜在的な利点は、アテローム性動脈硬化症及び高コレステロール血症のような高脂血症性の容態を処置する際に有効な、任意の個々の治療の化合物若しくは全ての治療の化合物の量の減少であってもよい。
【０２２１】
本発明のいくつかの実施形態の一つは、ある量のＡＳＢＴ阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤の使用を含む組み合わせ療法を含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、抗高脂血症性の容態に有効な量又は抗炎症性の容態に有効な量のＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を一緒に含む。例えば、本発明の多くの実施形態の一つは、治療の用量の、ＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせ療法である。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせ療法である。
【０２２２】
本発明の別の実施形態は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量のＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態一つは、治療の用量の、ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤及び三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤を含有する組み合わせである。
【０２２３】
本発明の別の実施形態は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせ療法であり、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態の１つは、治療の用量の、ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含有する組み合わせである。
【０２２４】
本発明の別の実施形態は、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、及び薬事的に許容可能な担体を含有する治療の組み合わせを含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はそのプロドラッグ、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の前記化合物を一緒に構成する。例えば、本発明の多くの実施形態一つは、治療の用量の、ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含む組み合わせである。本発明の好適な実施形態は、治療の用量の、ベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤、三環系のＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤を含有する組み合わせである。
【０２２５】
さらなる実施形態において、本発明は、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばクロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法を提供し、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばクロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばクロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）を一緒に構成する。
【０２２６】
さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、ある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）又はそのプロドラッグで患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法を提供し、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、クロメンＣＯＸ−２選択的阻害剤）を一緒に構成する。
【０２２７】
また、本発明は、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のバルデコキシブの源で患者を処置することを含む、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法も提供し、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のバルデコキシブの源は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びバルデコキシブの源を一緒に構成する。好ましくは、バルデコキシブの源は、バルデコキシブである。しかしながら、バルデコキシブの源は、都合良くは、バルデコキシブのプロドラッグ、例えばパレコキシブであり得る。
【０２２８】
本発明の実施形態は、ここに記載したか又は組み込まれた二つ以上の治療の化合物を使用する組み合わせ療法を含むことができる。組み合わせ療法は、異なる類の化学からの類似の効果を有する二つ以上の治療の化合物を含むことができる、例えば、ベンゾピランシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を、三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と治療に組み合わせることができる。また、治療の組み合わせは、二つより多い治療の化合物を含むこともできる。例えば、治療は、ＡＳＢＴ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ ＣＯ−Ａ還元酵素阻害剤の使用を含むことができる。代わりに、同じ治療の類の化学からの二つ以上の化合物は、治療、例えば、二つ以上のベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤又は二つ以上の三環系のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を含む組み合わせ療法を含むことができる。
【０２２９】
［ｈ．キット］
本発明は、上述した処置及び／又は予防の方法を行う際に使用に関して適切であるキットをさらに含む。一つの実施形態においては、キットは、本発明の方法を実行するのに十分な量で、表２で同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及びＣＯＸ−２非選択的阻害剤を含む第二の剤形を含有する。より好適な実施形態においては、キットは、本発明の方法を実行するのに十分な量で、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及びＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む第二の剤形を含有する。さらにより好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及び表４に同定されたＣＯＸ−２選択的クロメン阻害剤を含む第二の剤形を含有する。さらにより大いに好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、並びに表６及び７Ａに同定されたＣＯＸ−２選択的三環系阻害剤を含む第二の剤形を含有する。特に好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤Ａ−８を含む第一の剤形、及びセレコキシブ（Ｂ−１８）又はロフェコキシブ（Ｂ−２１）のいずれかを含む第二の剤形を含有する。
【０２３０】
別の実施形態においては、キットは、本発明の方法を実行するのに十分な量で、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、ＣＯＸ−２非選択的阻害剤を含む第二の剤形、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含有する。より好適な実施形態においては、キットは、本発明の方法を実行するのに十分な量で、表２に識別されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及びＣＯＸ−２選択的阻害剤を含む第二の剤形、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含有する。さらにより好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及び表４に同定されたＣＯＸ−２選択的クロメン阻害剤を含む第二の剤形、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含有する。さらにより大いに好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたＡＳＢＴ阻害剤の一つ以上を含む第一の剤形、及び表６に同定されたＣＯＸ−２選択的三環系阻害剤を含む第二の剤形、並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含有する。特に好適な実施形態においては、キットは、表２に同定されたベンゾチエピンＡＳＢＴ阻害剤Ａ−８を含む第一の剤形、及びセレコキシブ（Ｂ−１８）又はロフェコキシブ（Ｂ−２１）のいずれかを含む第二の剤形、並びにアトルバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチンからなる群から選択されるスタチンＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む第三の剤形を含む。
【０２３１】
［ｉ．有用性の生物学的評価分析］
本発明の組み合わせの有用性を以下の評価分析によって示すことができる。評価分析は、本発明の有用性を示すことがよく認識された手法を使用して、試験管内で、及び動物モデルで行われる。
【０２３２】
［組換体ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２の活性を阻害する化合物の試験管内の評価分析］
ａ．組換体ＣＯＸバキュロビールスの調製
組換体ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２は、Ｇｉｅｒｓｅ等（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０５，４７９−４８４（１９９５）によって記載されているように調製される。Ｄ．Ｒ．Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ等（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｖｅｃｔｏｒｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９９２））の方法に類似する様式でＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２用のバキュロビールス伝達ベクターを発生させるために、ヒト若しくはマウスのＣＯＸ−１又はヒト若しくはマウスのＣＯＸ−２のいずれかのコード化領域を含有する２．０ｋｂのフラグメントを、バキュロビールス伝達ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨ１サイトへクローンとして発生させる。組換体バキュロビールスは、リン酸カルシウム方法によって、リン酸カルシウム法（Ｍ．Ｄ．Ｓｕｍｍｅｒｓ ａｎｄ Ｇ．Ｅ Ｓｍｉｔｈ，Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃ．Ｅｘｐ．Ｓｔａｔｉｏｎ Ｂｕｌｌ．１５５５（１９８７））によって、２００ｎｇの線形化されたバキュロビールスプラスミドＤＮＡと一緒に４ｐｇのバキュロビールス伝達ベクターＤＮＡをＳＦ９昆虫の細胞（２×１０８）へ移入させることによって単離される。組換体のウィルスは、三回の斑の浄化によって浄化されると共に、ビールスの高い滴定濃度（１０７ｐｆｕ／ｍＬから１０８ｐｆｕ／ｍＬまで）のストックを調製した。大規模生産のために、伝染の多重度が０．１であったように、ＳＦ９昆虫の細胞を、１０リットルの発酵用容器（０．５×１０６／ｍＬ）において組換体バキュロビールスのストックで感染させる。７２時間後、細胞を遠心分離機にかけ、細胞のペレットを、１％の３−［（（３）−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート（ＣＨＡＰＳ）を含有するトリス／ショ糖（５０ｍＭ：２５％，ｐＨ８．０）において均質化した。ホモジェネートを、３０分間１０，０００×Ｇで遠心分離機にかけ、結果として生じる上澄みを、ＣＯＸの活性に関して評価分析する前に、−８０℃で蓄積する。
【０２３３】
ｂ．ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の活性に関する評価分析
ＣＯＸの活性は、放出されたプロスタグランジンを検出するためのＥＬＩＳＡを使用して、形成されたＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間として評価分析される。適当なＣＯＸの酵素を含有するＣＨＡＰＳに可溶化された昆虫の細胞壁の膜は、アラキドン酸（１０μＭ）の添加と共にエピネフリン、フェノール、及びヘムを含有する燐酸カリウム緩衝剤（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）において保温される。化合物は、アラキドン酸の添加に先立ち、１０分から２０分間、酵素と共に予め保温される。アラキドン酸及び酵素の間におけるどんな反応も、４０μＬの反応混合物を１６０μＬのＥＬＩＳＡ緩衝剤及び２５μＭのインドメタシン中へ移送することによって、３７℃／室温で１０分後に停止させられる。形成されたＰＧＥ２を、標準的なＥＬＩＳＡの技術（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によって測定することになる。
【０２３４】
ｃ．ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２の活性に関する迅速な評価分析
ＣＯＸの活性は、放出されたプロスタグランジンを検出するためのＥＬＩＳＡを使用して、形成されたＰＧＥ２／タンパク質μｇ／時間として評価分析される。適当なＣＯＸの酵素を含有するＣＨＡＰＳに可溶化された昆虫の細胞壁の膜は、２０μＬの１００μＭのアラキドン酸（１０μＭ）の添加と共に燐酸カリウム緩衝剤（５０ｍＭのリン酸カリウム、ｐＨ７．５、３００μＭのエピネフリン、２μＭのフェノール、１μＭのヘム）において保温される。化合物は、アラキドン酸の添加に先立ち、３７℃で１０分間、酵素と共に予め保温される。アラキドン酸及び酵素の間におけるどんな反応も、４０μＬの反応混合物を１６０μＬのＥＬＩＳＡ緩衝剤及び２５μＭのインドメタシン中へ移送することによって、３７℃／室温で２分後に停止させられる。形成されたＰＧＥ２を、標準的なＥＬＩＳＡの技術（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）によって測定する。
【０２３５】
［ラットのカラゲナン足パッド水腫試験における抗炎症性の化合物の生体内の評価分析］
抗炎症性の潜在能の生体内の評価に関するカラゲナン足パッド水腫試験を、本質的に、Ｗｉｎｔｅｒ等（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１９６２））によって記載さているように行うことになる。雄のＳｐｒａｎｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙのラットを、できるだけ近い平均体重を有する各々の群において、選択する。ラットを、試験に先立ち１６時間を超えて水への自由な接触と共に断食させる。ラットには、０．５％のメチルセルロース及び０．０２５％の界面活性剤を含有するビヒクル中で懸濁された化合物が、又はビヒクルのみが、経口的に（１ｍＬ）服用される。一時間後に、カラゲナン／無菌の０．９％の生理食塩水の１％溶液の０．１ｍＬの足底下の注射が投与され、足の容積を、ディジタル指示計付きの圧力変換器に接続された変位の体積変動記録器で測定する。カラゲナンの注射の三時間後に、足の容積を再度測定する。薬物で処置された動物の郡における平均の足の膨潤を、偽薬で処置された動物の群のものと比較し、水腫の百分率の阻害を、決定する（Ｏｔｔｅｒｎｅｓｓ ａｎｄ Ｂｌｉｖｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ ＮＳＡＩＤｓ，ｉｎ Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ，Ｊ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ，ｅｄ．，１９８５）。
【０２３６】
［Ｈ１４細胞における［１４Ｃ］タウロコール酸塩（ＴＣ）のＡＳＢＴを媒介した摂取を阻害する化合物の試験管内の評価分析］
ヒトのＡＳＢＴ（Ｈ１４細胞）のｃＤＮＡが移入された幼少のハムスターの腎臓の細胞（ＢＨＫ）は、２４時間の播種内に実行される分析用に９６個の井戸のＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔの組織培養プレートにおいて６０，０００細胞／井戸で、４８時間内に実行される分析用に３０，０００細胞／井戸で、及び７２時間内に実行される分析用に１０，０００細胞／井戸で、播種される。
【０２３７】
評価分析の日に、細胞の単層を、一度、１００μｌの評価分析緩衝剤（４．５ｇ／Ｌのブドウ糖＋０．２％（ｗ／ｖ）の脂肪酸の無いウシの血清のアルブミン（ＦＡＦ）ＢＳＡを伴ったＤｕｌｂｅｃｃｏのＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅの媒質）で穏やか洗浄する。各々の井戸へ、評価分析緩衝剤における試験化合物の二倍濃縮物の５０μｌＬを、５０μＬの評価分析緩衝剤における６μＭの［１４Ｃ］タウロコール酸塩と一緒に添加する（３μＭの［１４Ｃ］タウロコール酸塩の最終的な濃度）。細胞培養プレートを、０．２％（ｗ／ｖ）の（ＦＡＢ）ＢＳＡを含有する４℃における１００μＬのＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸塩で緩衝させた生理食塩水（ＰＢＳ）で二回各々の井戸を穏やかに洗浄することに先立ち、３７℃で二時間保温する。次に、井戸を、一度、（ＦＡＦ）ＢＳＡ無しで、４℃における１００μＬのＰＢＳで穏やかに洗浄する。各々の井戸へ、２００μＬの液体のシンチレーション計数液を添加し、プレートを、熱融着させると共に、ＰａｃｋａｒｄのＴｏｐ−Ｃｏｕｎｔの計器上において各々の井戸における放射能の量を測定することに先立ち、室温で３０分間振とうさせる。
【０２３８】
［［１４Ｃ］アラニンの摂取を阻害する化合物の試験管内の評価分析］
アラニンの摂取の評価分析を、放射能で標識したタウロコール酸塩の代わりに［１４Ｃ］で標識されたアラニンを用いたことを除いて、タウロコール酸塩の評価分析に対して同一の様式で行うことができる。
【０２３９】
［胆汁への［１４Ｃ］タウロコール酸塩のラットの回腸の摂取を阻害する化合物の生体内の評価分析］
（使用される方法は、Ｕｎｅ等の“Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ３α，７β−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−７α−ｍｅｔｈｙｌ−５β−ｃｈｏｌａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ３α，７β−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−７α−ｍｅｔｈｙｌ−５β−ｃｈｏｌａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ”，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，８３３，１９６−２０２（１９８５）によって記載されているものと類似である。）
雄のウィスターラット（２００ｇから３００ｇまで）を、イナクチン１００ｍｇ／ｋｇで麻酔する。胆管に、１０”の長さのＰＥ１０の管材料と共にカニューレを挿入する。小腸を露出させ、ガーゼパッドに広げた。カニューレ（１／８”のルーアーロック付きのテーパーの雌型アダプター）を、小腸及び盲腸の接合部から１２ｃｍに挿入する。スリットを、（８ｃｍの長さの回腸を利用して）この同じ接合部から４ｃｍで切る。ｐＨ６．５における温かいＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸塩で緩衝させた生理食塩水（ＰＢＳ）（２０ｍＬ）を、腸管のセグメントを洗い流すために、使用する。遠位の開口に、２０ｃｍの長さのシリコーンの管材料（０．０２”Ｉ．Ｄ．×０．０３７”Ｏ．Ｄ．）と共にカニューレを挿入する。近位のカニューレは、ぜん動性のポンプに接続され、腸管を、０．２５ｍＬ／分において温かいＰＢＳで２０分間洗浄する。消化管のセグメントの温度を、連続して監視する。実験の開始において、２．０ｍＬの対照試料（［１４Ｃ］タウロコール酸塩、０．０５ｍＣｉ／ｍＬ、５ｍＭの標識されてないタウロコール酸塩で希釈した）を、３ｍＬの注射器を使用して、消化管のセグメント中に投入し、胆汁の試料の収集を開始する。対照試料を、２１分間０．２５ｍＬ／分の速度で注入する。胆汁の試料のフラクションを、その手法の第一の２７分に対して三分毎に放射能の評価分析のために収集する。試料の注入の２１分後に、回腸のループを、（３０ｍＬの注射器を使用して）２０ｍＬの温かいＰＢＳで洗浄し、そのループを、０．２５ｍＬ／分で、温かいＰＢＳで２１分間さらに洗浄する。次に、第二の灌流を、試験の化合物を同様に（２１分の洗浄が後に続く２１分の投与）同時に投与するが、上述したように開し、胆汁を、第一の２７分対して３分毎に試料採取する。必要であれば、第三の灌留を、対照試料を使用して、上のように行う。
【０２４０】
［ラットの肝臓のコレステロール（肝臓のＣＨＯＬ）の濃度の測定］
ラットの肝臓の組織の重さを量り、クロロホルム：メタノール（２：１）において均質化する。均質化及び遠心分離の後に、上澄みを分離し、窒素化で乾燥させる。Ａａｌｌａｉｎ等のＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２０，４７０（１９７４）によって記載されているように、残留物を、イソプロパノールに溶解させ、コレステロールオキシダーゼ及びペルオキシダーゼの組み合わせを使用して、コレステロールの含有量を、酵素で測定する。
【０２４１】
［ラットの肝臓のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性の測定］
ラットの肝臓のミクロソームを、リン酸塩／ショ糖の緩衝剤において肝臓の試料を均質化することによって、引き続き遠心分離によって、調製する。最終的なペレット化された材料を、緩衝剤中で再懸濁させ、部分標本を、［１４Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ（Ｄｕｐｏｎｔ−ＮＥＷ）の存在下で、３７℃で６０分間保温することによって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の活性に関して評価分析する。６ＮのＨＣｌを添加することによって、引き続き遠心分離によって、反応を停止させる。上澄みの部分標本に、薄層クロマトグラフィーを使用する分離を受けさせ、酵素の生産物に対応するスポットを、プレートから解体し、抽出し、シンチレーションの計数によって放射能に関して評価分析する （Ａｋｅｒｌｕｎｄ ａｎｄ Ｂｊｏｒｋｈｅｍ，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，３１，２１５９（１９９０））。
【０２４２】
［ラットの血清コレステロール（ＳＥＲ．ＣＨＯＬ、ＨＤＬ−ＣＨＯＬ、ＴＧＩ、及びＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）の決定］
合計のラットの血清コレステロール（ＳＥＲ．ＣＨＯＬ）を、Ｗａｋｏ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）からの商業的なキット、Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｃ１１，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．２７６−６４９０９を使用して酵素で測定する。ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−ＣＨＯＬ）を、ＶＬＤＬ及びＬＤＬの沈殿の後に、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のＨＤＬコレステロール試薬、Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．３５２−３（デキストラン硫酸塩法）と共に、この同じキットを使用して、評価分析する。合計の血清のトリグリセリド（打ち抜かれた）（ＴＧＩ）を、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のＧＰＯ−Ｔｒｉｎｄｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．３３７−Ｂと共に酵素で評価分析する。ＶＬＤＬ及びＬＤＬ（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）のコレステロールの濃度を、合計及びＨＤＬコレステロールの間の差として計算する。
【０２４３】
［ラットの肝臓のコレステロールの７−α−ヒドロキシラーゼ（７ａ−ＨＯａｓｅ）の活性の測定］
ラットの肝臓のミクロソームを、リン酸塩／ショ糖の緩衝剤において肝臓の試料を均質化することによって、引き続き遠心分離によって、調製する。最終的なペレット化された材料を、緩衝剤中で再懸濁させ、部分標本を、ＮＡＤＰＨの存在下で、３７℃で５分間保温することによって、コレステロールの７−α−ヒドロキシラーゼの活性に関して評価分析する。石油エーテルへの抽出に引き続き、有機溶媒を、蒸発させ、残留物を、アセトニトリル／メタノールに溶解させる。酵素の生産物を、Ｃ１８の逆相ＨＰＬＣカラム上に抽出物の部分標本を注射すること及び２４０ｎｍにおけるＵＶ検出を使用して溶出した材料を定量することによって分離することになる（Ｈｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．，９３，２０８４（１９９４））。
【０２４４】
［生体内のラットの栄養のＡＳＢＴ評価分析］
雄のウィスターラット（２７５ｇから３００ｇまで）に、経口の栄養の手法を使用して、ＡＳＢＴ阻害剤を投与する。薬物又はビヒクル（水における０．２％のＴｗｅｅｎ８０）を、体重のキログラム当たり２ｍＬの最終的な容積における用量を変動させて、４日間、一日に一回（午前９：００から１０：０まで）投与する。合計の糞便の試料を、処置期間の最終の４８時間の間に収集し、以下に記載するような酵素の評価分析を使用して、胆汁酸の含有量に関して分析する。化合物の効能は、ビヒクルの群におけるラットの平均のＦＢＡ濃度に対する処置したラットにおける糞便の胆汁酸（ＦＢＡ）の濃度における増加の比較によって決定される。
【０２４５】
［ハムスターの糞便の胆汁酸（ＦＢＡ）の濃度の測定］
個々に収容されたハムスターからの合計の糞便の出力を、２４又は４８時間の間に収集し、窒素の流れの下で乾燥させ、粉砕し、重さを量る。おおよそ０．１グラムの重さを量り、有機溶媒（ブタノール／水）を使用して抽出する。分離を乾燥に引き続き、残留物を、メタノールに溶解させ、存在する胆汁酸の量を、ＮＡＤを還元するための胆汁酸との３α−ヒドロキシステロイドのステロイドデヒドロゲナーゼの反応を使用して、酵素で測定する（Ｍａｓｈｉｇｅ等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２７，１３５２（１９８１））。
【０２４６】
［ウサギの刷子縁膜の小胞（ＢＢＭＶ）におけるの摂取］
ウサギの回腸の刷子縁膜を、Ｍａｌａｔｈｉ等（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，５５４，２５９（１９７９））によって記載されているカルシウム沈殿法によって冷凍された回腸の粘膜から調製する。タウロコール酸塩を測定するための方法は、使用した評価分析の容積が、１００μＬの代わりに２００μＬであることを除いて、Ｋｒａｍｅｒ等（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１１１１，９３（１９９２））によって記載されているものと類似する。簡潔に、室温で、２μＭの［３Ｈ］タウロコール酸塩（０．７５μＣｉ）、２０ｍＭのトリス、１００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのマンニトールを含有する１９０μｌの溶液を、ｐＨ７．４で、１０μＬの刷子縁膜の小胞（６０μｇから１２０μｇまでのタンパク質）と共に、５秒間保温する。渦運動させると同時にＢＢＭＶの添加によって保温を開始し、反応を、５ｍＬ氷で冷却した緩衝剤（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ−トリス、１５０ｍＭのＫＣｌ）の添加によって終息させ、ナイロンのフィルター（０．２μｍの多孔度）を通じた濾過及び追加の５ｍＬの終息緩衝剤での洗浄が直ちに後に続く。
【０２４７】
［脂質を低下させる薬物（例えば、ＡＳＢＴ阻害剤又はＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤）の評価用のイヌのモデル］
重さが６ｋｇから１２ｋｇまでの雄のビーグルイヌに、二時間の間、一日に一回給餌し、制約無しに水を与える。イヌを、各々が、ビヒクルｉ．ｇ．（胃内）１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｇ．２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．（カプセル内の粉末）に対応する、６匹から１２匹までのイヌからなる服用する群に無作為に指定する。水溶液（例えば、０．２％のＴｗｅｅｎ８０の溶液［ポリオキシエチレン モノ−オレアート、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ］）に溶解させた治療の化合物の胃内の服用を、栄養チューブを使用して行う。服用の開始に先立ち、血清コレステロール（合計及びＨＤＬ）及びトリグリセリドを評価するために、血液の試料を、朝の給餌の前に、橈側皮静脈から抜き取る。連続的な数日に関して、動物は、給餌に先立ち、朝に服用される。その後、動物は、残りの餌を取り除く前に、二時間の間に食べることを許容される。糞便を、研究の終わりに２日の期間にわたって収集し、胆汁酸又は脂質の含有量に関して分析した。また、血液の試料も、予備研究の血清の脂質レベルとの比較のために、処置の期間の終わりに収集する。統計的な有意性は、ｐ＜．０５で標準的なＳｔｕｄｅｎｔのＴ検定を使用して、決定されることになる。
【０２４８】
［イヌの血清の脂質の測定］
血液を、血清分離器のチューブを使用して、断食させたイヌの橈側皮静脈から収集する（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ＳＳＴ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）。血液を、２０分間、２０００ｒｐｍで遠心分離機にかけ、血清をデカントする。
【０２４９】
合計のコレステロールを、熱量計で測定される、過酸化水素を生産するためのコレステロールオキシダーゼの反応を利用して、Ｗａｋｏの酵素の診断キット（Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ＣＩＩ）（Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ， Ｒｉｃｈｍｏｎｄ， ＶＡ），を使用して、９６個の井戸の形式で測定する。０．５μｇから１０μｇまでの標準曲線のコレステロールを、プレートの第一の二つのカラムにおいて調製する。血清の試料（２０μＬから４０μＫまで、予想される脂質の濃度に依存して）又は既知の血清の対照試料を、全く同一に、個々の井戸へ添加した。各々の井戸における容積を１００μＬまでもってくるために水を添加する。有色の試薬の１００μｌの部分標本を、各々の井戸に添加し、プレートを、３７℃で１５分の保温の後に、５００ｎｍで読み取る。
【０２５０】
ＨＤＬコレステロールを、ＬＤＬ及びＶＬＤＬを選択的に沈殿させるためにデキストラン硫酸塩及びＭｇ２＋を利用する、Ｓｉｇｍａ ｋｉｔ Ｎｏ．３５２−３（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、評価分析する。１５０μＬの容積の各々の血清の試料を、引き続き１５μＬのＨＤＬコレステロール試薬（Ｓｉｇｍａ ３５２−３）を、個々の微小遠心管（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ ｔｕｂｅ）に添加する。試料を混合し、５分間、５０００ｒｐｍで遠心分離機にかける。次に、上澄みの５０μＬの部分標本を、２００μＬの生理食塩水と混合し、合計のコレステロールの測定に関するのと同じ手法を使用して評価分析する。
【０２５１】
トリグリセリドを、９６個の井戸のプレートの形式におけるＳｉｇｍａ ｋｉｔ Ｎｏ．３３７を使用して、測定する。この手法は、リポタンパク質リパーゼでトリグリセリドからの放出のグリセロールを測定する。１μｇから２４μｇまでの範囲に及ぶグリセロール（Ｓｉｇｍａ ３３９−１１）の標準溶液を、標準曲線を発生させるために使用する。血清の試料（２０μＬから４０μＬまで、予想される脂質の濃度に依存して）を、全く同一に井戸に添加する。各々の井戸における容積を１００μＬまでもってくるために水を添加し、１００μＬの有色の試薬もまた各々の井戸に添加する。混合及び１５分の保温の後に、プレートを、５４０ｎｍで読み取ることになり、トリグリセリドの値を、標準曲線から計算することにする。複製のプレートもまた、血清の試料における任意の内因性のグリセロールに関して補正するために打ち抜きの酵素の試薬を使用して実行することになる。
【０２５２】
［イヌの糞便の胆汁酸の測定］
糞便の試料を、各々の動物に関して糞便の胆汁酸（ＦＢＡ）の濃度を決定するために、収集する。糞便の収集は、服用及び給餌に先立ち、各々の日に、午前９：００及び午前１０：００の間における二つの連続的な２４時間の期間に、研究の最終の４８時間の間になされる。各々の動物からの個別の二日の収集物の重さを、量り、組み合わせ、均質なスラリーを発生させるために、処理装置（Ｃｕｉｓｉｎａｒｔ）において蒸留水で均質化する。ホモジェネートの１．４ｇの試料を、３７°の水浴で４５分間、最終的な濃度の５０％第三級ブタノール／蒸留水（２：０．６）で抽出し、１３分間、２０００×Ｇで遠心分離機にかける。胆汁酸の濃度（ミリモル／日）は、９６個の井戸の酵素の評価分析システムを使用して決定される。糞便の抽出物の２０μＬの部分標本を、９６個の井戸の評価分析プレートにおいて三倍の井戸の各々の二組みに添加する。また、標準化されたタウロコール酸ナトリウム溶液及び（貯留された試料から予め作られ、その胆汁酸の濃度に関して特徴付けられた）標準化された糞便の抽出物の溶液を、評価分析の質の制御のために分析する。標準曲線を発生させるために連続的に希釈された、タウロコール酸ナトリウムの部分標本（２０μＬ）を、三倍の井戸の二組みに同様に添加する。１Ｍのヒドラジン水和物、０．１Ｍのピロリン酸塩、及び０．４６ｍｇ／ｍｌのＮＡＤを含有する２３０μＬの反応混合物を、各々の井戸に添加する。次に、３α−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素（ＨＳＤ、０．８単位／ｍｌ）又は評価分析緩衝剤（０．１Ｍのピロリン酸ナトリウム）の５０μＬの部分標本を、三倍物の二組みの一つに添加する。全ての試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから得られる。室温での６０分の保温に引き続き、３４０ｎｍにおける光学濃度を測定し、三倍の試料の各々の組みの平均を計算した。光学濃度±ＨＳＤ酵素における差を、タウロコール酸ナトリウムの標準曲線に基づいて、各々の試料の胆汁酸の濃度（ｍＭ）を決定するために使用する。各々の動物に関して、対応するＦＢＡ濃度をミリモル／ｋｇ／日で計算するために、抽出物の胆汁酸の濃度、糞便のホモジェネートの重量（グラム）、及び動物の体重を使用する。処置の結果としてＦＢＡ濃度における増加（デルタ値）を決定するために、ビヒクル群の平均のＦＢＡ濃度（ミリモル／ｋｇ／日）を、各々の処置群のＦＢＡ濃度から差し引く。
【０２５３】
［ハムスターの腸管のコレステロール吸収の評価分析］
腸管の路からのコレステロールの吸収を阻害するための様々な化合物を示すことができる。これらの化合物は、外因性の源（食餌のコレステロール）及び内因性のコレステロール（腸管の路へ胆嚢によって分泌された）の両方からのコレステロールの腸管の吸収を減少させることによって、血清のコレステロールのレベルを低下させる。
【０２５４】
ハムスターにおいては、Ｔｕｒｌｅｙ等（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，３５，３２９−３３９（１９９４））によって記載されているように、腸管のコレステロールの吸収を測定するための二重のアイソトープの血漿の比率法の使用を、洗練すると共に評価することになる。
【０２５５】
重さが８０ｇから１００ｇまでである雄のハムスターには、１２時間の交替する期間の昼及び夜と共に、ある部屋で制約無しに餌及び水が与えられる。昼の期間への四時間、各々のハムスターには、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（２０％）に懸濁された静脈内の服用量の２．５μＣｉの［１，２−３Ｈ］コレステロールが、引き続き中間の鎖のトリグリセリド（ＭＣＴ）を含有する油のビヒクルにおける経口の服用量の［４−１４Ｃ］コレステロールによって投与される。ｉ．ｖ．（静脈内）の服用量は、０．４ｍＬの容積のＩｎｔｒａｌｉｐｉｄの混合物を遠位の大腿静脈に注入することに与えられる。経口の服用量は、ポリエチレンチューブを介して０．６ｍＬの容積のＭＣＴの油の混合物を胃内に栄養供給することによって与えられる。７２時間後に、ハムスターを、出血させ、血漿における及び元来の放射能で標識した服用する混合物における［３Ｈ］及び［１４Ｃ］の量を、液体シンチレーション分光測定法によって決定する。コレステロールの吸収は、以下の式から計算される。
【０２５６】
【数１】
ウサギの血漿の脂質を、Ｓｃｈｕｈ等のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，１４５３−１４５８（１９９３）によって報告されているような標準的な方法を使用して評価分析する。雄のニュージーランドの白ウサギの群を、０．３％のコレステロール及び２％のトウモロコシ油（Ｚｅｉｇｌｅｒ Ｂｏｔｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｇａｒｄｎｅｒｓ，ＰＡ）が補われた標準の食餌（１００ｇ／日）に置く。水は、制約無しに利用可能である。対照の及び処置された動物の群は、処置の一及び三か月後に犠牲にされる。血液の試料を、血漿の脂質の濃度の決定のために収集する。組織は、アテローム性動脈硬化症の病変及び大動脈の血管の応答の特性決定のために取り除かれる。
【０２５７】
ａ．血漿の脂質
脂質分析用の血漿は、ＥＤＴＡを含有するチューブへ耳の静脈からの血液を抜くことによって（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ＆ Ｃｏ．，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，ＮＪ）、引き続き細胞の遠心分離によって得られる。合計のコレステロールは、コレステロールオキシダーゼの反応を使用して酵素で決定される（Ｃ．Ａ．Ａｌｌａｉｎ等．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２０，４７０−４７５（１９７４））。ＨＤＬコレステロールもまた、マグネシウムとのデキストラン硫酸塩によって、ＬＤＬ及びＶＬＤＬの選択的な沈殿の後に、酵素で測定される（Ｗａｒｎｉｃｋ等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，２８，１３７９−１３８８（１９８２））。血漿のトリグリセリドのレベルは、酵素に関連付けた評価分析を通じてリポタンパク質リパーゼによって放出されたグリセリンの量を測定することによって決定される（Ｇ．Ｂｕｃｏｌｏ等、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．，１９，４７６−４８２（１９７３））。
【０２５８】
ｂ．アテローム性動脈硬化症の病変
動物は、ペントバルビタール注射によって犠牲にされる。胸の大動脈は、１０％の中性の緩衝されたホルマリンにおける浸漬によって急速に取り除かれると共に固定され、オイルレッドＯ（０．３％）で染色される。動脈性の心門と対向する壁に沿った単一の縦の切開の後に、斑のエリアの評価のために、血管を開いたままピンで留る。百分率の斑の被覆率は、解剖顕微鏡に取り付けられたカラーのカメラ（Ｔｏｓｈｉｂａ ３ＣＣＤ）にインタフェースで連結された真の着色画像の分析器（Ｖｉｄｅｏｍｅｔｒｉｃ １５０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｎｏｖｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、閾値分析によって、検査された合計のエリア及び染色されたエリアに対する値から決定される。組織のコレステロールは、クロロホルム／メタノールの混合物（２：１、Ｆｏｌｃｈ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２６，４９７−５０９（１９５７））の方法による）での抽出の後に、前述したように酵素で測定される。
【０２５９】
ｃ．大動脈の血管の応答
腹部の大動脈を、ペントバルビタールナトリウムの注射の後に急速に切除し、酸化されたＫｒｅｂｓの炭酸水素塩の緩衝剤に置く。脈管周囲の組織の除去の後に、３ｍｍの環のセグメントを切り、Ｋｒｅｂｓの炭酸水素塩の溶液を含有する３７℃の筋肉浴に置き、二つのステンレス鋼のワイヤー間に吊るし、それらの一つを、力の変換器（Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）へ付ける。浴に添加されたアンギオテンシンＩＩに応じた力の変化は、チャート式記録計に記録されることになる。
【０２６０】
［アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける血漿の脂質及びアテローム性動脈硬化症の病変の評価］
雄のＬＤＬ受容体（−／−）のマウス（６週から８週までの年齢）は、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得られ、正常な食餌で一週の環境順化期間が許容される。次に、マウスを、飽和脂肪（２１重量％）及びコレステロール（０．１５重量％、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，ｃａｔａｌｏｇ ＃８８１３７）を豊富にした食餌に置く。ペレット化された食餌は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓによって準備される。化合物は、示された濃度で食餌に薬物を混合することによって投与される。折に触れて、薬物を、飲料水に投与することができる。マウスは、最少の８週及び通常の合計の１２週の間、上記の型に維持される。
【０２６１】
雄のＡｐｏＥ（−／−）のマウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から得られ、正常な食餌で一週の環境順化期間が許容される。次に、マウス（６週の年齢）を、正常な食物の食餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ ５００２ Ｄｉｅｔ）又は、アテローム性動脈硬化症の形成の速度を加速させるために飽和脂肪（２１重量％）及びコレステロール（０．１５重量％、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ，ｃａｔａｌｏｇ ＃８８１３７）に置く。ペレット化された食餌は、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ．Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓによって準備される。化合物は、示された濃度で食餌に薬物を混合することによって投与される。マウスは、最少の８週及び通常の合計の１２週の間、上記の型に維持される。
【０２６２】
ａ．脂質の分析
血清のコレステロールの濃度を、酵素の評価分析によって決定し、リポタンパク質−コレステロールの分布を、前述のようなサイズ排除クロマトグラフィーによって決定した（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ Ａ ａｎｄ Ｒａｔｅｒｉ Ｄ，Ｃｏｒｏｎｅｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｄｉｓ．２：７７５−７８７（１９９１）。
【０２６３】
ｂ．アテローム性動脈硬化症の病変の定量化及び組織学的分析
大雑把に認識可能なアテローム性動脈硬化症の病変によって被覆された大動脈の内膜の範囲を、前述のような（心臓の頂上から腸骨の分岐まで）大動脈の正面を向いた分析によって、定量化することができる（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ Ａ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００：１５７５−１５８０（１９９７）、Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ Ａ等、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０５：１６０５−１６１２（２０００））。
【０２６４】
代わりに、アテローム性動脈硬化症の病変のエリアを、正面を向いたアテローム性動脈硬化症の病変のエリアの評価と極度によく相関する、動物の大動脈の根元において決定することができるが、病変それら自体の質の組織学的評価を許容する。マウスを、ＣＯ２ガスで安楽死させ、血液を、逆軌道の収集によって取り除く。心臓は、直ちに取り除かれ、リン酸塩で緩衝させたホルマリンに固定される。２４時間後に、心臓の底部三分の二を、心房よりちょうど下で心臓を注意深く切断することによって取り除く。心臓の残りの頂上の部分を、パラフィンに埋め込み、４μｍの区画を切る。Ｎｉｓｈｉｎａ等（Ｎｉｓｈｉｎａ ＰＭ等、Ｌｉｐｉｄｓ，２８，５９９−６０５（１９９３））によって以前に記載したように、第６番目の区画毎を、心房の弁が明確に現われる場所から始めて弁が消える場所まで、ヘマトキシリン及びエオシンの染色によって、アテローム性動脈硬化症の病変の断面エリアに関して評価する。
【０２６５】
５０ミクロンの弁内における、弁の小葉の残骸を含有する、近位の大動脈の連続的な区画を、リンパ球（抗ＣＤ３）、大食細胞（抗ＣＤ１）及び平滑筋細胞（ＳＭＡ）の免疫学的な局在化のために選択し、ヘモトキシリン又はメチルグリーンを使用して対比染色する。個体当たり一つの大動脈の区画内に含有される全ての病変を評価する。病変は、早期（Ｓｔａｒｙの分類Ｉ及びＩＩ）又は複雑（Ｓｔａｒｙの分類ＩＩＩ及びＩＶとして特徴付けられる。
【０２６６】
アテローム性動脈硬化症の病変におけるＴ細胞の定量化は、抗ＣＤ３抗体で染色された区画で、Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｘのディジタルカメラ、液晶整調可能なフィルター、及びＩｓｅｅ Ｉｍａｇｉｎｇソフトウェア（Ｉｎｏｖｉｓｏｎ Ｃｏｒｐ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）が備え付けられたコンピュータで制御されたＯｌｙｍｐｕｓ ＡＸ−７０ Ｐｒｏｖｉｓ顕微鏡において引き続くディジタル画像解析によって、行われる。画像の獲得及び画像の分析のための手法は、以前に記載されてきた（Ｏｒｎｂｅｒｇ ＲＬ．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ． Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．４９：１０５９−１０６０（２０００）、Ｏｒｎｂｅｒｇ ＲＬ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４７（９）：１−７（１９９９）。
【０２６７】
平滑筋細胞の含有量に関しては、Ｓｐｏｔ ＸＸカメラ及び１．６×の倍率リング付きの１０×の対物が備え付けられたＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｐｈｏｔを使用して、大動脈の根元の区画の画像を捕らえた。ＳＭＡに対して陽性に染色された病変のエリアを、１％の陰性の対照の組織（リンパ節）及び典型的には正常な媒質であった＞８５％の陽性の対照を検出するために、閾値の基準を選択することによって、測定した。全ての病変は、分析に含まれる。早期又は複雑な病変の帰属を、データの捕捉の間に書き留める。全ての測定は、目隠しの観察者によって行われ、定量的な画像解析Ｏｐｔｉｍｕｓ ６．１．３．によって平滑筋のアクチンの測定されたエリアと共に分析される。
【０２６８】
ｃ．統計的解析
異なる群の平均の間における統計的に有意な差を、一方向の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、検定する。
【０２６９】
ｊ．実施形態の例
以下の限定しない例は、本発明の様々な態様を図説するために役立つ。
【０２７０】
例１．薬事的な組成物
表Ｘ−１に示した組成物の１００ｍｇの錠剤を、造粒の技術を使用して調製することができる。
【０２７１】
表Ｘ−１
【０２７２】
【表１１３】
表Ｘ−２に示した組成物の１００ｍｇの錠剤を、直接圧縮の技術を使用して調製することができる。
【０２７３】
表Ｘ−２
【０２７４】
【表１１４】
表Ｘ−３及びＸ−３Ａは、例及び非限定によって、本発明の多くの組み合わせのいくつかを図説し、ここで、組み合わせは、ある量のＡＳＢＴ阻害剤（成分１）及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤（成分２）を含み、ここで、ある量のＡＳＢＴ阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＡＳＢＴ阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する。
【０２７５】
表Ｘ−３
【０２７６】
【表１１５】
【表１１６】
【０２７８】
【表１１７】
【表１１８】
【表１１９】
【表１２０】
【表１２１】
【表１２２】
【表１２３】
【表１２４】
【表１２５】
【表１２６】
【表１２７】
【表１２８】
【表１２９】
【表１３０】
【表１３１】
【０２９３】
表Ｘ−４
【０２９４】
【表１３２】
【表１３３】
【表１３４】
【表１３５】
【表１３６】
【表１３７】
【０３００】
【表１３８】
【表１３９】
【表１４０】
【表１４１】
【表１４２】
【表１４３】
【表１４４】
【表１４５】
【表１４６】
【表１４７】
【表１４８】
【表１４９】
【表１５０】
【表１５１】
【表１５２】
【表１５３】
【表１５４】
【表１５５】
【表１５６】
【表１５７】
【表１５８】
【表１５９】
【表１６０】
【表１６１】
【表１６２】
【表１６３】
【表１６４】
【表１６５】
【表１６６】
【表１６７】
【表１６８】
【表１６９】
【表１７０】
【表１７１】
【表１７２】
【表１７３】
【表１７４】
【表１７５】
【表１７６】
【０３３９】
【表１７７】
【表１７８】
【表１７９】
【表１８０】
【表１８１】
【表１８２】
【表１８３】
【表１８４】
【表１８５】
【表１８６】
【表１８７】
【表１８８】
【０３５１】
表Ｘ−５
【０３５２】
【表１８９】
【表１９０】
【表１９１】
【表１９２】
【表１９３】
【０３５７】
表５Ａ
【０３５８】
【表１９４】
【表１９５】
【表１９６】
【表１９７】
【表１９８】
【表１９９】
【０３６４】
【表２００】
【表２０１】
【０３６６】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、並びに（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物における血清のトロンボキサンのレベルを減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３６７】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物における血清に可溶な細胞間の細胞接着分子のレベルを減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３６８】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物において発達するアテローム性動脈硬化症の病変のＴ−細胞の含有量を減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３６９】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物の血管系において発達するアテローム性動脈硬化症の病変の平滑筋細胞の含有量を増加させるために、独立に使用してもよい。
【０３７０】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、ヒトを含む哺乳動物における大動脈の根元のアテローム性動脈硬化症の病変エリアを減少させるために、独立に使用してもよい。
【０３７１】
（１）ＡＳＢＴ阻害剤及びＣＯＸ−２選択的阻害剤、（２）ＡＳＢＴ阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、並びに（３）ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤、の上記の組み合わせを、このような処置又は予防を必要とした患者において、高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態の処置又は予防における処置又は予防の使用のいずれかとして、独立に使用してもよい。。
【０３７２】
本発明の様々な実施形態を実例のために以下に与える。
【０３７３】
実施形態
様々な実施形態は、
１．ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで患者を処置することを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法、
２．ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤を一緒に構成する、実施形態１の方法、
３．ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、実施形態１の方法、
４．ここで、容態が、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、ここで、炎症が、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、実施形態１の方法、
５．ここで、容態が、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、及び血栓症からなる群から選択される、実施形態４の方法、
６．ここで、容態が、冠状動脈疾患である、実施形態５の方法、
７．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ４、Ｄ−５、Ｄ−６、Ｄ−７、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１０、Ｄ−１１、Ｄ−１２、Ｄ−１３、Ｄ−１４、Ｄ−１５、Ｄ−１６、Ｄ−１７、セレコキシブ（Ｄ−１８）、Ｄ−１９、Ｄ−２０、ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、Ｄ−２２、Ｄ−２３、Ｄ−２４、Ｄ−２５、Ｄ−２６、Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−２９、 Ｄ−３０、Ｄ−３１、Ｄ−３２、Ｄ−３３、Ｄ−３４、Ｄ−３５、Ｄ−３６、Ｄ−３７、Ｄ−３８、Ｄ−３９、Ｄ−４０、Ｄ−４１、Ｄ−４２、Ｄ−４３、Ｄ−４４、Ｄ−４５、Ｄ−４６、Ｄ−４７、Ｄ−４８、Ｄ−４９、Ｄ−５０、Ｄ−５１、Ｄ−５２、Ｄ−５３、Ｄ−５４、Ｄ−５５．Ｄ−５６、Ｄ−５７、Ｄ−５８、Ｄ−５９、Ｄ−６０、Ｄ−６１、Ｄ−６２、Ｄ−６３、Ｄ−６４、Ｄ−６５、Ｄ−６６、Ｄ−６７、Ｄ−６８、Ｄ−６９、Ｄ−７０、Ｄ−７１、Ｄ−７２、Ｄ−７３、Ｄ−７４、Ｄ−７５、Ｄ−７６、Ｄ−７７、Ｄ−７８、Ｄ−７９、Ｄ−８０、Ｄ−８１、Ｄ−８２、Ｄ−８３、Ｄ−８４、Ｄ−８５、Ｄ−８６、Ｄ−８７、Ｄ−８８、Ｄ−８９、Ｄ−９０、Ｄ−９１、Ｄ−９２、Ｄ−９３、Ｄ−９４、Ｄ−９５、Ｄ−９６、Ｄ−９７、Ｄ−９８、Ｄ−９９、Ｄ−１００、Ｄ−１０１、Ｄ−１０２、Ｄ−１０３、Ｄ−１０４、Ｄ−１０５、Ｄ−１０６、Ｄ−１０７、Ｄ−１０８、Ｄ−１０９、Ｄ−１１０、Ｄ−１１１、Ｄ−１１２、Ｄ−１１３、Ｄ−１１４、Ｄ−１１５、Ｄ−１１６、Ｄ−１１７、Ｄ−１１８、Ｄ−１１９、Ｄ−１２０、Ｄ−１２１、Ｄ−１２２、Ｄ−１２３、Ｄ−１２４、Ｄ−１２５、Ｄ−１２６、Ｄ−１２７、Ｄ−１２８、Ｄ−１２９、Ｄ−１３０、Ｄ−１３１、Ｄ−１３２、Ｄ−１３３、Ｄ−１３４、Ｄ−１３５、Ｄ−１３６、Ｄ−１３７、Ｄ−１３８、Ｄ−１３９、Ｄ−１４０、Ｄ−１４１、Ｄ−１４２、Ｄ−１４３、Ｄ−１４４、Ｄ−１４５、Ｄ−１４６、Ｄ−１４７、Ｄ−１４８、Ｄ−１４９、Ｄ−１５０、Ｄ−１５１、Ｄ−１５２、Ｄ−１５３、Ｄ−１５４、Ｄ−１５５、Ｄ−１５６、Ｄ−１５７、Ｄ−１５８、Ｄ−１５９、Ｄ−１６０、Ｄ−１６１、Ｄ−１６２、Ｄ−１６３、Ｄ−１６４、Ｄ−１６５、Ｄ−１６６、Ｄ−１６７、Ｄ−１６８、Ｄ−１６９、Ｄ−１７０、Ｄ−１７１、Ｄ−１７２、Ｄ−１７３、Ｄ−１７４、Ｄ−１７５、Ｄ−１７６、Ｄ−１７７、Ｄ−１７８、Ｄ−１７９、Ｄ−１８０、Ｄ−１８１、Ｄ−１８２、Ｄ−１８３、Ｄ−１８４、Ｄ−１８５、Ｄ−１８６、Ｄ−１８７、Ｄ−１８８、Ｄ−１８９、Ｄ−１９０、Ｄ−１９１、Ｄ−１９２、Ｄ−１９３、Ｄ−１９４、Ｄ−１９５、Ｄ−１９６、Ｄ−１９７、Ｄ−１９８、Ｄ−１９９、Ｄ−２００、Ｄ−２０１、Ｄ−２０２、Ｄ−２０３、Ｄ−２０４、Ｄ−２０５、Ｄ−２０６、Ｄ−２０７、Ｄ−２０８、Ｄ−２０９、Ｄ−２１０、Ｄ−２１１、Ｄ−２１２、Ｄ−２１３、Ｄ−２１４、Ｄ−２１５、Ｄ−２１６、Ｄ−２１７、Ｄ−２１８、Ｄ−２１９、Ｄ−２２０、Ｄ−２２１、Ｄ−２２２、Ｄ−２２３、Ｄ−２２４、Ｄ−２２５、Ｄ−２２６、Ｄ−２２７、Ｄ−２２８、Ｄ−２２９、Ｄ−２３０、Ｄ−２３１、Ｄ−２３２、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態１の方法、
８．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２非選択的阻害剤が、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態１の方法、
９．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３）、４−シクロヘキシル−５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−オキサゾール（ＪＴＥ−５２２）、及び６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＲＳ ５７０６７）、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法、
１０．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブである、実施形態９の方法、
１１．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブである、実施形態９の方法、
１２．ここで、パレコキシブ、ＣＡＳ１９８４７０−８４−７が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブのプロドラッグ及び源として用いられる、実施形態９の方法、
１３．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾピラン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態１の方法、
１４．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、及びジヒドロナフタレン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択された置換ベンゾピラン類似体である、実施形態１の方法、
１５．ここで、容態が、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、ここで、炎症が、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、実施形態７から１４までの方法、
１６．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチエピン化合物である、実施形態１の方法、
１７．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチアゼピン化合物である、実施形態１の方法、
１８．ここで、容態が、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、ここで、炎症が、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、実施形態１６から１７までの方法、
１９．ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で患者を処置することをさらに含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びにある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、実施形態１の方法、
２０．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、実施形態１９の方法、
２１．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチンである、実施形態２０の方法、
２２．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチンである、実施形態２０の方法、
２３．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである、実施形態２０の方法、
２４．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチンである、実施形態２０の方法、
２５．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである、実施形態２０の方法、
２６．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、セリバスタチンである、実施形態２０の方法、
２７．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ベルバスタチンである、実施形態２０の方法、
２８．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンである、実施形態２０の方法、
２９．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、イタバスタチンである、実施形態２０の方法、
３０．ここで、容態が、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、ここで、炎症が、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、実施形態１９から２９までの方法、
３１．ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、薬事的な組み合わせ、
３２．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ４、Ｄ−５、Ｄ−６、Ｄ−７、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１０、Ｄ−１１、Ｄ−１２、Ｄ−１３、Ｄ−１４、Ｄ−１５、Ｄ−１６、Ｄ−１７、セレコキシブ（Ｄ−１８）、Ｄ−１９、Ｄ−２０、ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、Ｄ−２２、Ｄ−２３、Ｄ−２４、Ｄ−２５、Ｄ−２６、Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−２９、 Ｄ−３０、Ｄ−３１、Ｄ−３２、Ｄ−３３、Ｄ−３４、Ｄ−３５、Ｄ−３６、Ｄ−３７、Ｄ−３８、Ｄ−３９、Ｄ−４０、Ｄ−４１、Ｄ−４２、Ｄ−４３、Ｄ−４４、Ｄ−４５、Ｄ−４６、Ｄ−４７、Ｄ−４８、Ｄ−４９、Ｄ−５０、Ｄ−５１、Ｄ−５２、Ｄ−５３、Ｄ−５４、Ｄ−５５．Ｄ−５６、Ｄ−５７、Ｄ−５８、Ｄ−５９、Ｄ−６０、Ｄ−６１、Ｄ−６２、Ｄ−６３、Ｄ−６４、Ｄ−６５、Ｄ−６６、Ｄ−６７、Ｄ−６８、Ｄ−６９、Ｄ−７０、Ｄ−７１、Ｄ−７２、Ｄ−７３、Ｄ−７４、Ｄ−７５、Ｄ−７６、Ｄ−７７、Ｄ−７８、Ｄ−７９、Ｄ−８０、Ｄ−８１、Ｄ−８２、Ｄ−８３、Ｄ−８４、Ｄ−８５、Ｄ−８６、Ｄ−８７、Ｄ−８８、Ｄ−８９、Ｄ−９０、Ｄ−９１、Ｄ−９２、Ｄ−９３、Ｄ−９４、Ｄ−９５、Ｄ−９６、Ｄ−９７、Ｄ−９８、Ｄ−９９、Ｄ−１００、Ｄ−１０１、Ｄ−１０２、Ｄ−１０３、Ｄ−１０４、Ｄ−１０５、Ｄ−１０６、Ｄ−１０７、Ｄ−１０８、Ｄ−１０９、Ｄ−１１０、Ｄ−１１１、Ｄ−１１２、Ｄ−１１３、Ｄ−１１４、Ｄ−１１５、Ｄ−１１６、Ｄ−１１７、Ｄ−１１８、Ｄ−１１９、Ｄ−１２０、Ｄ−１２１、Ｄ−１２２、Ｄ−１２３、Ｄ−１２４、Ｄ−１２５、Ｄ−１２６、Ｄ−１２７、Ｄ−１２８、Ｄ−１２９、Ｄ−１３０、Ｄ−１３１、Ｄ−１３２、Ｄ−１３３、Ｄ−１３４、Ｄ−１３５、Ｄ−１３６、Ｄ−１３７、Ｄ−１３８、Ｄ−１３９、Ｄ−１４０、Ｄ−１４１、Ｄ−１４２、Ｄ−１４３、Ｄ−１４４、Ｄ−１４５、Ｄ−１４６、Ｄ−１４７、Ｄ−１４８、Ｄ−１４９、Ｄ−１５０、Ｄ−１５１、Ｄ−１５２、Ｄ−１５３、Ｄ−１５４、Ｄ−１５５、Ｄ−１５６、Ｄ−１５７、Ｄ−１５８、Ｄ−１５９、Ｄ−１６０、Ｄ−１６１、Ｄ−１６２、Ｄ−１６３、Ｄ−１６４、Ｄ−１６５、Ｄ−１６６、Ｄ−１６７、Ｄ−１６８、Ｄ−１６９、Ｄ−１７０、Ｄ−１７１、Ｄ−１７２、Ｄ−１７３、Ｄ−１７４、Ｄ−１７５、Ｄ−１７６、Ｄ−１７７、Ｄ−１７８、Ｄ−１７９、Ｄ−１８０、Ｄ−１８１、Ｄ−１８２、Ｄ−１８３、Ｄ−１８４、Ｄ−１８５、Ｄ−１８６、Ｄ−１８７、Ｄ−１８８、Ｄ−１８９、Ｄ−１９０、Ｄ−１９１、Ｄ−１９２、Ｄ−１９３、Ｄ−１９４、Ｄ−１９５、Ｄ−１９６、Ｄ−１９７、Ｄ−１９８、Ｄ−１９９、Ｄ−２００、Ｄ−２０１、Ｄ−２０２、Ｄ−２０３、Ｄ−２０４、Ｄ−２０５、Ｄ−２０６、Ｄ−２０７、Ｄ−２０８、Ｄ−２０９、Ｄ−２１０、Ｄ−２１１、Ｄ−２１２、Ｄ−２１３、Ｄ−２１４、Ｄ−２１５、Ｄ−２１６、Ｄ−２１７、Ｄ−２１８、Ｄ−２１９、Ｄ−２２０、Ｄ−２２１、Ｄ−２２２、Ｄ−２２３、Ｄ−２２４、Ｄ−２２５、Ｄ−２２６、Ｄ−２２７、Ｄ−２２８、Ｄ−２２９、Ｄ−２３０、Ｄ−２３１、Ｄ−２３２、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態３１の組み合わせ、
３３．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態３１の組み合わせ、
３４．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３）、４−シクロヘキシル−５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−オキサゾール（ＪＴＥ−５２２）、及び６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＲＳ ５７０６７）、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択される、実施形態３１の組み合わせ、
３５．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブである、実施形態３４の組み合わせ、
３６．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブである、実施形態３４の組み合わせ、
３７．ここで、パレコキシブ、ＣＡＳ１９８４７０−８４−７が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブのプロドラッグ及び源として用いられる、実施形態３４の組み合わせ、
３８．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾピラン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態３１の組み合わせ、
３９．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、及びジヒドロナフタレン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択された置換ベンゾピラン類似体である、実施形態３４の組み合わせ、
４０．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチエピン化合物である、実施形態３１の組み合わせ、
４１．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチアゼピン化合物である、実施形態３１の組み合わせ、
４２．ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を組み合わせることを含む、実施形態３１の薬事的な組み合わせを調製するための工程。
【０３７４】
４３．ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、実施形態３１の組み合わせ、
４４．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、実施形態４３の組み合わせ、
４５．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
４６．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
４７．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
４８．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
４９．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
５０．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、セリバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
５１．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ベルバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
５２．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ、
５３．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、イタバスタチンである、実施形態４４の組み合わせ方法、
５４．ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を組み合わせることをさらに含む、実施形態４２の組み合わせ、
５５．ある用量の調合物におけるある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び個別の用量の調合物におけるある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで構成され、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、キット、
５６．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３、Ｄ４、Ｄ−５、Ｄ−６、Ｄ−７、Ｄ−８、Ｄ−９、Ｄ−１０、Ｄ−１１、Ｄ−１２、Ｄ−１３、Ｄ−１４、Ｄ−１５、Ｄ−１６、Ｄ−１７、セレコキシブ（Ｄ−１８）、Ｄ−１９、Ｄ−２０、ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、Ｄ−２２、Ｄ−２３、Ｄ−２４、Ｄ−２５、Ｄ−２６、Ｄ−２７、Ｄ−２８、Ｄ−２９、 Ｄ−３０、Ｄ−３１、Ｄ−３２、Ｄ−３３、Ｄ−３４、Ｄ−３５、Ｄ−３６、Ｄ−３７、Ｄ−３８、Ｄ−３９、Ｄ−４０、Ｄ−４１、Ｄ−４２、Ｄ−４３、Ｄ−４４、Ｄ−４５、Ｄ−４６、Ｄ−４７、Ｄ−４８、Ｄ−４９、Ｄ−５０、Ｄ−５１、Ｄ−５２、Ｄ−５３、Ｄ−５４、Ｄ−５５．Ｄ−５６、Ｄ−５７、Ｄ−５８、Ｄ−５９、Ｄ−６０、Ｄ−６１、Ｄ−６２、Ｄ−６３、Ｄ−６４、Ｄ−６５、Ｄ−６６、Ｄ−６７、Ｄ−６８、Ｄ−６９、Ｄ−７０、Ｄ−７１、Ｄ−７２、Ｄ−７３、Ｄ−７４、Ｄ−７５、Ｄ−７６、Ｄ−７７、Ｄ−７８、Ｄ−７９、Ｄ−８０、Ｄ−８１、Ｄ−８２、Ｄ−８３、Ｄ−８４、Ｄ−８５、Ｄ−８６、Ｄ−８７、Ｄ−８８、Ｄ−８９、Ｄ−９０、Ｄ−９１、Ｄ−９２、Ｄ−９３、Ｄ−９４、Ｄ−９５、Ｄ−９６、Ｄ−９７、Ｄ−９８、Ｄ−９９、Ｄ−１００、Ｄ−１０１、Ｄ−１０２、Ｄ−１０３、Ｄ−１０４、Ｄ−１０５、Ｄ−１０６、Ｄ−１０７、Ｄ−１０８、Ｄ−１０９、Ｄ−１１０、Ｄ−１１１、Ｄ−１１２、Ｄ−１１３、Ｄ−１１４、Ｄ−１１５、Ｄ−１１６、Ｄ−１１７、Ｄ−１１８、Ｄ−１１９、Ｄ−１２０、Ｄ−１２１、Ｄ−１２２、Ｄ−１２３、Ｄ−１２４、Ｄ−１２５、Ｄ−１２６、Ｄ−１２７、Ｄ−１２８、Ｄ−１２９、Ｄ−１３０、Ｄ−１３１、Ｄ−１３２、Ｄ−１３３、Ｄ−１３４、Ｄ−１３５、Ｄ−１３６、Ｄ−１３７、Ｄ−１３８、Ｄ−１３９、Ｄ−１４０、Ｄ−１４１、Ｄ−１４２、Ｄ−１４３、Ｄ−１４４、Ｄ−１４５、Ｄ−１４６、Ｄ−１４７、Ｄ−１４８、Ｄ−１４９、Ｄ−１５０、Ｄ−１５１、Ｄ−１５２、Ｄ−１５３、Ｄ−１５４、Ｄ−１５５、Ｄ−１５６、Ｄ−１５７、Ｄ−１５８、Ｄ−１５９、Ｄ−１６０、Ｄ−１６１、Ｄ−１６２、Ｄ−１６３、Ｄ−１６４、Ｄ−１６５、Ｄ−１６６、Ｄ−１６７、Ｄ−１６８、Ｄ−１６９、Ｄ−１７０、Ｄ−１７１、Ｄ−１７２、Ｄ−１７３、Ｄ−１７４、Ｄ−１７５、Ｄ−１７６、Ｄ−１７７、Ｄ−１７８、Ｄ−１７９、Ｄ−１８０、Ｄ−１８１、Ｄ−１８２、Ｄ−１８３、Ｄ−１８４、Ｄ−１８５、Ｄ−１８６、Ｄ−１８７、Ｄ−１８８、Ｄ−１８９、Ｄ−１９０、Ｄ−１９１、Ｄ−１９２、Ｄ−１９３、Ｄ−１９４、Ｄ−１９５、Ｄ−１９６、Ｄ−１９７、Ｄ−１９８、Ｄ−１９９、Ｄ−２００、Ｄ−２０１、Ｄ−２０２、Ｄ−２０３、Ｄ−２０４、Ｄ−２０５、Ｄ−２０６、Ｄ−２０７、Ｄ−２０８、Ｄ−２０９、Ｄ−２１０、Ｄ−２１１、Ｄ−２１２、Ｄ−２１３、Ｄ−２１４、Ｄ−２１５、Ｄ−２１６、Ｄ−２１７、Ｄ−２１８、Ｄ−２１９、Ｄ−２２０、Ｄ−２２１、Ｄ−２２２、Ｄ−２２３、Ｄ−２２４、Ｄ−２２５、Ｄ−２２６、Ｄ−２２７、Ｄ−２２８、Ｄ−２２９、Ｄ−２３０、Ｄ−２３１、Ｄ−２３２、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態５５のキット、
５７．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態５５のキット、
５８．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３）、４−シクロヘキシル−５−［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−メチル−オキサゾール（ＪＴＥ−５２２）、及び６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン（ＲＳ ５７０６７）、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択される、実施形態５５のキット、
５９．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブである、実施形態５８のキット、
６０．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブである、実施形態５８のキット、
６１．ここで、パレコキシブ、ＣＡＳ１９８４７０−８４−７が、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブのプロドラッグ及び源として用いられる、実施形態５８のキット、
６２．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾピラン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、実施形態５５のキット、
６３．ここで、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、及びジヒドロナフタレン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグからなる群から選択された置換ベンゾピラン類似体である、実施形態５５のキット、
６４．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチエピン化合物である、実施形態５５のキット、
６５．ここで、先端のナトリウム胆汁酸輸送阻害剤が、置換ベンゾチアゼピン化合物である、実施形態５５のキット、
６６．ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及びある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、実施形態５５のキット、
６７．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、実施形態６６のキット、
６８．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、フルバスタチンである、実施形態６７のキット、
６９．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチンである、実施形態６７のキット、
７０．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである、実施形態６７のキット、
７１．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シムバスタチンである、実施形態６７のキット、
７２．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである、実施形態６７のキット、
７３．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、セリバスタチンである、実施形態６７のキット、
７４．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ベルバスタチンである、実施形態６７のキット、
７５．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロスバスタチンである、実施形態６７のキット、
７６．ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、イタバスタチンである、実施形態６７のキット、
７７．ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで患者を処置することを含み、ここで、ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法、
７８．ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで患者を処置することを含み、ここで、ある量のＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びある量のクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤及びクロメンシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防するための方法、である。
【０３７５】
ここで例を、前の例で使用したものの代わりに包括的に又は具体的に記載した治療の化合物又は不活性な調合物成分を用いることによって、行うことができる。
【０３７６】
このように本発明を記載してきたが、同じものを多くの方法で変形することができることは明白である。このような変形を、本発明の主旨及び範囲からの逸脱とみなしてはならず、当業者には明らかであろう、全てのこのような変更されたもの及び均等物を、以下の請求項の範囲内に含むことが意図されている。
Claims (20)
- このような処置又は予防を必要とした患者における高コレステロール血症に関係した又は炎症に関係した容態を処置する又は予防する方法であって、
ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで前記患者を処置することを含み、
前記ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、前記ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、前記先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を一緒に構成する、方法。 - 前記ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量の、前記先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤を一緒に構成する、請求項１記載の方法。
- 前記ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、炎症に関係した容態に有効な量の、前記先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、請求項１記載の方法。
- 前記容態は、通風、膵臓炎、胆石症、胆管閉塞症、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠状動脈疾患、動脈瘤、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症、アンギナ、冠状斑炎症、細菌誘発性炎症、ウィルス誘発性炎症、及び炎症からなる群から選択され、
前記炎症は、動脈、静脈、又は毛細血管を伴う外科的手法と関連する、
請求項１記載の方法。 - 前記容態は、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、及び血栓症からなる群から選択される、請求項４記載の方法。
- 前記容態は、冠状動脈疾患である、請求項５記載の方法。
- 前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸（Ｄ−１）、
６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン若しくはＲＳ ５７０６７（Ｄ−２）、
６−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３）、
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４）、
（（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５）、
２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６）、
６−クロロ−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７）、
（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−８）、
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−９）、
６−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１０）、
２−（トリフルオロメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１１）、
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１２）、
６−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１３）、
６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１４）、
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１５）、
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｄ−１６）、
（（Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１７）、
セレコキシブ（Ｄ−１８）、
バルデコキシブ（Ｄ−１９）、
デラコキシブ（Ｄ−２０）、
ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、
エトリコキシブ（Ｄ−２２）、
ＪＴＥ−５２２（Ｄ−２３）、
パレコキシブ（Ｄ−２４）、
ＡＢＴ−９６３（Ｄ−２５）、
Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド若しくはＮＳ−３９８（Ｄ−２６）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２７）、
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２８）、
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２９）、
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３０）、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３１）、
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３２）、
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３３）、
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３４）、
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３５）、
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３６）、
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３７）
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３８）、
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３９）、
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４０）、
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４１）、
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４２）、
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４３）、
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４４）、
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４５）、
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４６）、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２９）、
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４８
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４９）、
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５０）、
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５１）、
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５２）、
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５３）、
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５４）、
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５５）、
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５６）、
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５７）、
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５８）、
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５９）、
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６０）、
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６１）、
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６２）、
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６３）、
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６４）、
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６５）、
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６６）、
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６７）、
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６８）、
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６９）、
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７０）、
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７１）、
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７２）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７３）、
ＢＭＳ−３４７０７０（Ｄ−７４）、
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｄ−７５）、
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｄ−７６）、
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−７７）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−７８）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−７９）、
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８０）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８１）、
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８２）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８３）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８４）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８５）、
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８６）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８７）、
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８８）、
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｄ−８９）、
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９０）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９１）、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９２）、
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９３）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９４）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９５）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９６）、
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９７）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９８）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９９）、
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１００）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０１）、
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０２）、
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０３）、
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０４）、
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（ｄ−１０５）、
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０６）、
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０７）、
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０８）、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０９）、
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１１０）、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｄ−１１１）、
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｄ−１１２）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｄ−１１３）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｄ−１１４）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（ｄ−１１５）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｄ−１１６）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｄ−１１７）、
２［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｄ−１１８）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｄ−１１９）、
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｄ−１２０）、
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２１）、
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｄ−１２２）、
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２３）、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２４）、
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２５）、
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２６）、
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２７）、
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２８）、
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２９）、
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３０）、
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３１）、
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３２）、
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３３）、
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１３４）、
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３５）、
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１３６）、
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３７）、
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３８）、
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３９）、
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４０）、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４１）、
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４２）、
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホアミド（Ｄ−１４３）、
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４４）、
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４５）、
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４６）、
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４７）、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｄ−１４８）、
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４９）、
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５０）、
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５１）、
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５２）、
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５３）、
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｄ−１５４）、
エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（Ｄ−１５５）、
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５６）、
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−１５７）、
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５８）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１５９）、
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１６０）、
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６１）、
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６２）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６３）、
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６４）、
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６５）、
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｄ−１６６）、
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｄ−１６７）、
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６８）、
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６９）、
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７０）、
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７１）、
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７２）、
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７３）、
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７４）、
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７５）、
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７６）、
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７７）、
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７８）、
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７９）、
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８０）、
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８１）、
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８２）、
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８３）、
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８４）、
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８５）、
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８６）、
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８７）、
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８８）、
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８９）、
エチル ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセタート（Ｄ−１９０）
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｄ−１９１）、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｄ−１９２）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｄ−１９３）、
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｄ−１９４）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１９５）、
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９６）、
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９７）、
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｄ−１９８）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９９）
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２００）、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０１）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０２）、
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−２０３）、
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−２０４）、
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０５）、
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０６）、
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０７）、
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０８）、
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０９）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２１０）、
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸、ＣＯＸ １８９（Ｄ−２１１）、
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ニメスリド（Ｄ−２１２）、
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド、フロスライド（Ｄ−２１３）、
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩、又はＬ−７４５３３７（Ｄ−２１４）、
Ｎ−［５，（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド又はＲＷＪ−６３５５６（Ｄ−２１５）、
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン、ダルブフェロン（Ｄ−２１７）、
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド、Ｔ−６１４（Ｄ−２２４）、
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸、ＣＴ３（Ｄ−２２７）、
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ＢＦ−３８９（Ｄ−２２９）、若しくは
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｄ−２３１）、
又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグ
である、請求項１記載の方法。 - 前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、請求項７記載の方法。
- ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で前記患者を処置することをさらに含み、
前記ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤並びに前記ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、前記先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及び前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、請求項１記載の方法。 - 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、請求項９記載の方法。
- ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグ、及び薬事的に許容可能な担体を含み、
前記ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、前記先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、薬事的な組み合わせ。 - 前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸（Ｄ−１）、
６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン若しくはＲＳ ５７０６７（Ｄ−２）、
６−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３）、
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４）、
（（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５）、
２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６）、
６−クロロ−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７）、
（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−８）、
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−９）、
６−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１０）、
２−（トリフルオロメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１１）、
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１２）、
６−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１３）、
６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１４）、
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１５）、
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｄ−１６）、
（（Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１７）、
セレコキシブ（Ｄ−１８）、
バルデコキシブ（Ｄ−１９）、
デラコキシブ（Ｄ−２０）、
ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、
エトリコキシブ（Ｄ−２２）、
ＪＴＥ−５２２（Ｄ−２３）、
パレコキシブ（Ｄ−２４）、
ＡＢＴ−９６３（Ｄ−２５）、
Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド若しくはＮＳ−３９８（Ｄ−２６）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２７）、
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２８）、
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２９）、
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３０）、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３１）、
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３２）、
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３３）、
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３４）、
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３５）、
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３６）、
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３７）
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３８）、
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３９）、
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４０）、
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４１）、
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４２）、
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４３）、
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４４）、
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４５）、
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４６）、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２９）、
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４８
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４９）、
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５０）、
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５１）、
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５２）、
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５３）、
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５４）、
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５５）、
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５６）、
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５７）、
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５８）、
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５９）、
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６０）、
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６１）、
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６２）、
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６３）、
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６４）、
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６５）、
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６６）、
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６７）、
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６８）、
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６９）、
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７０）、
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７１）、
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７２）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７３）、
ＢＭＳ−３４７０７０（Ｄ−７４）、
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｄ−７５）、
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｄ−７６）、
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−７７）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−７８）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−７９）、
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８０）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８１）、
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８２）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８３）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８４）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８５）、
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８６）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８７）、
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８８）、
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｄ−８９）、
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９０）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９１）、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９２）、
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９３）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９４）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９５）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９６）、
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９７）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９８）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９９）、
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１００）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０１）、
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０２）、
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０３）、
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０４）、
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（ｄ−１０５）、
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０６）、
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０７）、
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０８）、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０９）、
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１１０）、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｄ−１１１）、
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｄ−１１２）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｄ−１１３）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｄ−１１４）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（ｄ−１１５）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｄ−１１６）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｄ−１１７）、
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｄ−１１８）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｄ−１１９）、
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｄ−１２０）、
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２１）、
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｄ−１２２）、
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２３）、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２４）、
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２５）、
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２６）、
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２７）、
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２８）、
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２９）、
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３０）、
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３１）、
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３２）、
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３３）、
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１３４）、
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３５）、
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１３６）、
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３７）、
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３８）、
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３９）、
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４０）、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４１）、
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４２）、
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホアミド（Ｄ−１４３）、
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４４）、
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４５）、
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４６）、
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４７）、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｄ−１４８）、
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４９）、
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５０）、
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５１）、
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５２）、
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５３）、
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｄ−１５４）、
エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（Ｄ−１５５）、
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５６）、
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−１５７）、
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５８）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１５９）、
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１６０）、
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６１）、
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６２）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６３）、
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６４）、
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６５）、
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｄ−１６６）、
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｄ−１６７）、
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６８）、
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６９）、
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７０）、
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７１）、
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７２）、
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７３）、
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７４）、
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７５）、
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７６）、
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７７）、
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７８）、
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７９）、
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８０）、
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８１）、
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８２）、
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８３）、
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８４）、
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８５）、
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８６）、
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８７）、
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８８）、
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８９）、
エチル ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセタート（Ｄ−１９０）
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｄ−１９１）、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｄ−１９２）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｄ−１９３）、
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｄ−１９４）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１９５）、
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９６）、
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９７）、
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｄ−１９８）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９９）
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２００）、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０１）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０２）、
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−２０３）、
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−２０４）、
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０５）、
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０６）、
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０７）、
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０８）、
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０９）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２１０）、
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸、ＣＯＸ １８９（Ｄ−２１１）、
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ニメスリド（Ｄ−２１２）、
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド、フロスライド（Ｄ−２１３）、
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩、又はＬ−７４５３３７（Ｄ−２１４）、
Ｎ−［５，（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド又はＲＷＪ−６３５５６（Ｄ−２１５）、
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン、ダルブフェロン（Ｄ−２１７）、
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド、Ｔ−６１４（Ｄ−２２４）、
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸、ＣＴ３（Ｄ−２２７）、
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ＢＦ−３８９（Ｄ−２２９）、
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｄ−２３１）、
又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグ
である、請求項１１記載の組み合わせ。 - 前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、請求項１１記載の組み合わせ。
- ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含み、
前記ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、前記ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及び前記ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、前記先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及び前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、請求項１１記載の組み合わせ。 - 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、請求項１４記載の組み合わせ。
- ある用量の調合物におけるある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び個別の用量の調合物におけるある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤又はプロドラッグで構成され、
前記ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、前記先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤及び前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を一緒に構成する、キット。 - 前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸（Ｄ−１）、
６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン若しくはＲＳ ５７０６７（Ｄ−２）、
６−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３）、
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４）、
（（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５）、
２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６）、
６−クロロ−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７）、
（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−８）、
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−９）、
６−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１０）、
２−（トリフルオロメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１１）、
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１２）、
６−（１，１−ジメチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１３）、
６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１４）、
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１５）、
６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（Ｄ−１６）、
（（Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボン酸（Ｄ−１７）、
セレコキシブ（Ｄ−１８）、
バルデコキシブ（Ｄ−１９）、
デラコキシブ（Ｄ−２０）、
ロフェコキシブ（Ｄ−２１）、
エトリコキシブ（Ｄ−２２）、
ＪＴＥ−５２２（Ｄ−２３）、
パレコキシブ（Ｄ−２４）、
ＡＢＴ−９６３（Ｄ−２５）、
Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド若しくはＮＳ−３９８（Ｄ−２６）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２７）、
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２８）、
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２９）、
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３０）、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３１）、
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３２）、
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３３）、
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３４）、
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３５）、
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３６）、
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３７）
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３８）、
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−３９）、
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４０）、
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４１）、
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４２）、
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４３）、
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４４）、
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４５）、
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４６）、
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸（Ｄ−２９）、
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４８
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−４９）、
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５０）、
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５１）、
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５２）、
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５３）、
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５４）、
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５５）、
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５６）、
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５７）、
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５８）、
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−５９）、
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６０）、
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６１）、
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６２）、
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６３）、
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６４）、
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６５）、
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６６）、
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６７）、
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６８）、
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−６９）、
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７０）、
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７１）、
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７２）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−７３）、
ＢＭＳ−３４７０７０（Ｄ−７４）、
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン（Ｄ−７５）、
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（Ｄ−７６）、
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−７７）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−７８）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−７９）、
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８０）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８１）、
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８２）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８３）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８４）、
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８５）、
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８６）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８７）、
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−８８）、
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（ｄ−８９）、
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９０）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９１）、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９２）、
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９３）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９４）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９５）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９６）、
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９７）、
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９８）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−９９）、
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１００）、
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０１）、
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０２）、
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０３）、
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０４）、
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン（ｄ−１０５）、
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０６）、
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１０７）、
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０８）、
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン（Ｄ−１０９）、
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１１０）、
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｄ−１１１）、
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール（Ｄ−１１２）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール（Ｄ−１１３）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｄ−１１４）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール（ｄ−１１５）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール（Ｄ−１１６）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール（Ｄ−１１７）、
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール（Ｄ−１１８）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール（Ｄ−１１９）、
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン（Ｄ−１２０）、
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２１）、
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン（Ｄ−１２２）、
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２３）、
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２４）、
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２５）、
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル（Ｄ−１２６）、
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２７）、
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２８）、
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１２９）、
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３０）、
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３１）、
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３２）、
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−１３３）、
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１３４）、
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３５）、
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１３６）、
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３７）、
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３８）、
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１３９）、
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４０）、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４１）、
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４２）、
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホアミド（Ｄ−１４３）、
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４４）、
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４５）、
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１４６）、
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４７）、
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール（Ｄ−１４８）、
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１４９）、
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５０）、
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５１）、
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５２）、
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１５３）、
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド（Ｄ−１５４）、
エチル［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセタート（Ｄ−１５５）、
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５６）、
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール（Ｄ−１５７）、
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｄ−１５８）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１５９）、
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ−１６０）、
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６１）、
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６２）、
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６３）、
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｄ−１６４）、
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６５）、
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン（Ｄ−１６６）、
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（Ｄ−１６７）、
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６８）、
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１６９）、
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７０）、
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７１）、
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７２）、
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７３）、
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７４）、
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７５）、
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７６）、
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７７）、
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１７８）、
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１７９）、
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８０）、
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８１）、
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８２）、
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８３）、
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８４）、
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８５）、
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８６）、
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｄ−１８７）、
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８８）、
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１８９）、
エチル ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−アセタート（Ｄ−１９０）
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸（Ｄ−１９１）、
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｄ−１９２）、
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール（Ｄ−１９３）、
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール（Ｄ−１９４）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−１９５）、
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９６）、
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９７）、
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−スルホニル−２（５Ｈ）−フラノン（Ｄ−１９８）、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸（Ｄ−１９９）
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２００）、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０１）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０２）、
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−２０３）、
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン（Ｄ−２０４）、
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０５）、
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０６）、
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０７）、
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０８）、
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２０９）、
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル−２−トリフルオロメチル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ−２１０）、
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸、ＣＯＸ １８９（Ｄ−２１１）、
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ニメスリド（Ｄ−２１２）、
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミド、フロスライド（Ｄ−２１３）、
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド、ナトリウム塩、又はＬ−７４５３３７（Ｄ−２１４）、
Ｎ−［５，（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド又はＲＷＪ−６３５５６（Ｄ−２１５）、
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロン、ダルブフェロン（Ｄ−２１７）、
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド、Ｔ−６１４（Ｄ−２２４）、
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸、ＣＴ３（Ｄ−２２７）、
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、ＢＦ−３８９（Ｄ−２２９）、
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｄ−２３１）、
又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグ
である、請求項１６記載のキット。 - 前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、Ｄ−１からＤ−５まで、Ｄ−６からＤ−１０まで、Ｄ−１１からＤ−１５まで、Ｄ−１６からＤ−２０まで、Ｄ−２１からＤ−２５まで、Ｄ−２６からＤ−３０まで、Ｄ−３１からＤ−３５まで、Ｄ−３６からＤ−４０まで、Ｄ−４１からＤ−４５まで、Ｄ−４６からＤ−５０まで、Ｄ−５１からＤ−５５まで、Ｄ−５６からＤ−６０まで、Ｄ−６１からＤ−６５まで、Ｄ−６６からＤ−７０まで、Ｄ−７１からＤ−７５まで、Ｄ−７６からＤ−８０まで、Ｄ−８１からＤ−８５まで、Ｄ−８６からＤ−９０まで、Ｄ−９１からＤ−９５まで、Ｄ−９６からＤ−１００まで、Ｄ−１０１からＤ−１０５まで、Ｄ−１０６からＤ−１１０まで、Ｄ−１１１からＤ−１１５まで、Ｄ−１１６からＤ−１２０まで、Ｄ−１２１からＤ−１２５まで、Ｄ−１２６からＤ−１３０まで、Ｄ−１３１からＤ−１３５まで、Ｄ−１３６からＤ−１４０まで、Ｄ−１４１からＤ−１４５まで、Ｄ−１４６からＤ−１５０まで、Ｄ−１５１からＤ−１５５まで、Ｄ−１５６からＤ−１６０まで、Ｄ−１６１からＤ−１６５まで、Ｄ−１６６からＤ−１７０まで、Ｄ−１７１からＤ−１７５まで、Ｄ−１７６からＤ−１８０まで、Ｄ−１８１からＤ−１８５まで、Ｄ−１８６からＤ−１９０まで、Ｄ−１９１からＤ−１９５まで、Ｄ−１９６からＤ−２００まで、Ｄ−２０１からＤ−２０５まで、Ｄ−２０６からＤ−２１０まで、Ｄ−２１１からＤ−２１５まで、Ｄ−２１６からＤ−２２０まで、Ｄ−２２１からＤ−２２５まで、Ｄ−２２６からＤ−２３０まで、Ｄ２３１からＤ−２３２まで、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくは誘導体若しくはプロドラッグである、請求項１６記載のキット。
- ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含み、
前記ある量の先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、前記ある量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及び前記ある量のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高コレステロール血症に関係した容態に有効な量又は炎症に関係した容態に有効な量の、前記先端のナトリウム共依存性の胆汁酸輸送阻害剤、前記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、及び前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を一緒に構成する、請求項１６記載のキット。 - 前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、又はそれらの薬事的に許容可能な塩若しくはエステル若しくはラクトンからなる群から選択される、請求項１９記載のキット。
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