BR112021014677A2 - Métodos para tratar ou prevenir a insuficiência cardíaca e reduzir o risco de insuficiência cardíaca - Google Patents

Métodos para tratar ou prevenir a insuficiência cardíaca e reduzir o risco de insuficiência cardíaca Download PDF

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Jean-Claude Tardif
Eric Rhéaume
Nolwenn Merlet
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Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch
Montreal Heart Institute
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Abstract

métodos para tratar ou prevenir a insuficiência cardíaca e reduzir o risco de insuficiência cardíaca. a presente invenção refere-se a composições e métodos úteis para tratar ou prevenir a insuficiência cardíaca congestiva, disfunção sistólica ventricular, disfunção diastólica ventricular ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, e para reduzir o risco de insuficiência cardíaca congestiva, disfunção sistólica ventricular, disfunção diastólica ventricular ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA TRATAR OU PREVENIR A INSUFICIÊNCIA CARDÍACA E REDUZIR O RISCO DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA".
REFERÊNCIA CRUZADA PARA PEDIDO RELACIONADO
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. Nº 62/815.068, depositado em 7 de março de 2019, cuja descrição é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se composições e métodos úteis para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, disfunção sistólica ventricular, disfunção diastólica ventricular ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e para reduzir o risco de insuficiência cardíaca congestiva, disfunção sistólica ventricular, disfunção diastólica ventricular ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada.
ANTECEDENTE
[0003] A redução das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) é uma estratégia terapêutica importante no manejo de doenças cardiovasculares. Na verdade, as estatinas, que reduzem o LDL, como Crestor, Lipitor, Pravachol e Zocar, são amplamente utilizadas e estão entre os fármacos mais prescritos. Por algum tempo, também foi geralmente aceito que o aumento das lipoproteínas de alta densidade (HDL) também poderia ser terapêutico nas doenças cardiovasculares. Vários fármacos que aumentam o HDL foram desenvolvidos, incluindo: niacina e inibidores da CETP, como torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe e dalcetrapibe.
[0004] A proteína de transferência de éster de colesterila (CETP), também chamada de proteína de transferência de lipídios plasmáticos, é uma glicoproteína hidrofóbica que é sintetizada em vários tecidos,
porém, principalmente no fígado. A CETP promove a transferência bidirecional de ésteres de colesterila e triglicerídeos entre todas as partículas de lipoproteína plasmática. A primeira evidência do efeito da atividade da CETP nas lipoproteínas plasmáticas foi fornecida por observações em pessoas com deficiências genéticas da CETP. A primeira mutação de CETP foi identificada no Japão em 1989 como uma causa de HDL-C marcadamente elevado. Desde então, dez mutações associadas à deficiência de CETP foram identificadas em asiáticos e uma em caucasianos. Verificou-se no Japão que 57% dos indivíduos com níveis de HDL-C > 100 mg/dL apresentam mutações no gene CETP. Além disso, 37% dos japoneses com níveis de HDL-C entre 75-100 mg/dL apresentam mutações no gene CETP. Posteriormente, estudos de animais tratados com um anticorpo anti- CETP mostraram que a inibição de CETP resultou em um aumento substancial na concentração de HDL-C. Consistente com essas observações em pacientes com deficiência de CETP e coelhos tratados com um anticorpo anti-CETP, desde então foi descoberto que o tratamento de humanos com fármacos inibidores de CETP aumenta a concentração de colesterol HDL e apoA-I (a principal apolipoproteína em HDLs). Numerosos estudos epidemiológicos correlacionaram os efeitos das variações na atividade da CETP com o risco de doença cardíaca coronariana, incluindo estudos de mutações humanas (Hirano et al., Curr. Opin. Lipido. (2000) 11(4), 389-396).
[0005] A aterosclerose e suas consequências clínicas, incluindo doença cardíaca coronária (CHD), acidente vascular cerebral e doença vascular periférica representam uma enorme carga sobre os sistemas de saúde internacionalmente. Os inibidores da CETP estão em desenvolvimento há algum tempo, com a expectativa de que sejam úteis no tratamento ou prevenção da aterosclerose. Foi demonstrado que várias classes de fármacos inibidores da CETP aumentam o HDL, diminuem o LDL em humanos e têm efeitos terapêuticos no tratamento da aterosclerose e doenças cardiovasculares, incluindo dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, BAY 60-5521 e outros. No entanto, há evidências de que esses fármacos podem não ser seguros e eficazes para todos os pacientes. O ensaio clínico para torcetrapibe foi encerrado na Fase III devido à incidência de mortalidade em pacientes os quais o torcetrapibe e atorvastam foram administrados concomitantemente em comparação com pacientes tratados com atorvastatina isolada. O ensaio clínico para dalcetrapibe também foi interrompido na Fase III neste caso devido à falta de eficácia em relação às estatinas sozinhas.
[0006] O ensaio de mortalidade e morbidade de dalcetrapibe (dal- OUTCOMES) foi um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupo paralelo e multicêntrico em pacientes com CHD estáveis recentemente hospitalizados por síndrome coronariana aguda (ACS). O estudo foi conduzido para testar a hipótese de que a inibição da CETP reduzirá o risco de eventos cardiovasculares recorrentes em pacientes com ASC recente, aumentando os níveis de HDL-C por meio da inibição da CETP. Os pacientes elegíveis entraram em um período de run-in com placebo simples-cego de aproximadamente 4 a 6 semanas para permitir que os pacientes se estabilizassem e para a conclusão dos procedimentos de revascularização planejados. No final do período de run-in, os pacientes elegíveis em condição estável foram randomizados em uma relação de 1:1 para 600 mg de dalcetrapibe ou placebo no topo de cuidados médicos baseados em evidências para ACS. O estudo dal-OUTCOMES resultou em observações inesperadas relacionadas com a progressão da doença cardiovascular. Apesar de um aumento acentuado no HDL-c, os pacientes em tratamento não mostraram uma redução significativa nos eventos cardiovasculares e o estudo foi encerrado.
[0007] Um estudo farmacogenômico da população do estudo dal- OUTCOMES foi conduzido para estudar a variação interindividual na resposta do dalcetrapibe e para identificar marcadores genéticos para prever a resposta terapêutica ao dalcetrapibe, ou outros inibidores de CETP, para estratificação do paciente e para seleção de tratamento. Foi descoberto que os efeitos do dalcetrapibe nos resultados ateroscleróticos são determinados por polimorfismos correlacionados no gene Adenilato Ciclase Tipo 9 (ADCY9). Especificamente, 20 SNPs que ocorrem no gene ADCY9 no cromossoma 16, incluindo rs11647778, rs1967309, rs12595857, rs2239310, rs11647828, rs8049452, rsl2935810, rs74702385, rs17136707, rs8061182, rs111590482, rs4786454, rs2283497, rs2531967, rs3730119, rs2531971, rs2238448, rsl1599911, rs12920508, e rsl3337675 foram constatados estarem associados com a resposta a um inibidor de CETP, dalcetrapibe. Em particular, rs11647778 ou rsl967309 estão ambos em forte desequilíbrio de ligação (r2 = 0,79) e fortemente associados à resposta ao dalcetrapibe. Esta descoberta foi descrita em WO2014154606A1, WO2016016157A1, Tardif et al., Circulation: Cardiovascular Genetics, (2015) 8:372-382, e Tardif et al., Circulation: Cardiovascular Genetics, (2016) 9:340-348, cada um dos quais é incorporado por referência aqui.
[0008] As adenilato ciclases (ADCYs) catalisam a formação de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (cAMP), o segundo mensageiro universal, a partir de trifosfato de adenosina (ATP). A família da adenilato ciclase consiste em 10 membros (ADCY1-ADCY10) com alta similaridade de sequência primária no sítio catalítico. ADCY9 é a nona isoforma de adenilato ciclase, menos bem caracterizada e amplamente distribuída. Foi demonstrado que polimorfismos no gene ADCY9 afetam a resposta individual à terapia inalatória em pacientes com asma. (Kim et al., J Clin Pharm Ther. (2011) 36:399–405) Recentemente, outro polimorfismo do gene ADCY9 mostrou estar associado ao índice de massa corporal e às classes clínicas de obesidade. (Berndt et al., Nat Genet. (2013) 45: 501–512) No entanto, os mecanismos subjacentes responsáveis pela interação entre ADCY9 e CETP ainda não foram descritos anteriormente. Ainda há a necessidade de desenvolver novas composições terapêuticas e métodos para o tratamento ou profilaxia de indivíduo com distúrbio cardiovascular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] Um aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[0010] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[0011] Outro aspecto da invenção fornece métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca diastólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização,
a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[0012] Outro aspecto da invenção fornece métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca diastólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação a um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[0013] Outro aspecto da invenção fornece métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[0014] Outro aspecto da invenção fornece métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[0015] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir a disfunção sistólica ventricular, compreendendo a adminis- tração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quanti- dade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[0016] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir a disfunção sistólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[0017] Outro aspecto da invenção fornece métodos para reduzir o risco de disfunção sistólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[0018] Outro aspecto da invenção fornece métodos para reduzir o risco de disfunção sistólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[0019] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir a disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[0020] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir a disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[0021] Outro aspecto da invenção fornece métodos para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[0022] Outro aspecto da invenção fornece métodos para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[0023] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada,
compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[0024] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[0025] Outro aspecto da invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[0026] Outro aspecto da invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0027] A Figura 1A mostra que a expressão de mRNA de Adcy9 (analisado por RT-qPCR) no coração foi diminuída em 50% em camundongos Adcy9WT/Gt e em pelo menos 90% em camundongos
Adcy9Gt/Gt em comparação com WT (tipo selvagem). A Figura 1E mostra que a expressão da proteína de ADCY9 foi abolida em camun- dongos Adcy9Gt/Gt em comparação com WT no músculo esquelético.
[0028] A Figura 1B mostra a concentração plasmática de PCSK9 de camundongos WT e Adcy9Gt/Gt infectados com AAV8-Pcsk9D377Y na linha de base, uma semana após a infecção e antes do início da dieta aterogênica, após 8 semanas e 12 semanas de dieta aterogênica.
[0029] A Figura 1C mostra que PCSK9D377Y induziu uma redução de 90% na expressão do receptor de LDL hepático que foi semelhante em WT e Adcy9Gt/Gt.
[0030] A Figura 1D mostra os níveis de colesterol plasmático de camundongos WT e Adcy9Gt/Gt infectados com AAV8-Pcsk9D377Y na linha de base, uma semana após a infecção e antes do início da dieta aterogênica, após 4 semanas, 8 semanas e 12 semanas de dieta aterogênica.
[0031] A Figura 2A e Figura 2B mostra o perfil de lipoproteína por cromatografia de camundongos WT (Figura 2A) e Adcy9Gt/Gt (Figura 2B) na linha de base e após 16 semanas de dieta aterogênica.
[0032] A Figura 3A mostra que 11,3 ± 2,1% da superfície da íntima coberta com lesões ateroscleróticas em camundongos WT em comparação com 3,8 ± 0,6% em camundongos Adcy9Gt/Gt no sacrifício. As lesões de aterosclerose foram quantificadas em toda a aorta dissecada en face. A Figura 3D mostra lesões ateroscleróticas na aorta de camundongos WT e Adcy9Gt/Gt conforme revelado por coloração com Oil Red O.
[0033] A Figura 3B mostra que a quantificação em corte transversal da área da placa ao longo da raiz aórtica de camundongos WT e Adcy9Gt/Gt. A Figura 3E mostra as lesões ateroscleróticas em seções transversais da válvula aórtica de camundongos WT e Adcy9Gt/Gt.
[0034] A Figura 3C e Figura 3F mostram que todos os animais WT tinham placas nas artérias braquiocefálicas em contraste com os camundongos Adcy9Gt/Gt (100%, versus 50%, P <0,05). As placas em camundongos WT também foram maiores e apresentaram mais frequentemente depósitos de fibrina em sua superfície (P <0,05) e rompimento da tampa em comparação com camundongos Adcy9Gt/Gt.
[0035] A Figura 4A mostra que as células de espuma positivas para CD68, um constituinte chave das placas ateroscleróticas, representaram 19,0 ± 1,9% e 11,4 ± 2,1% da área de lesão em camundongos WT e Adcy9Gt/Gt, respectivamente (P <0,05). A Figura 4D mostra a detecção imunofluorescente de macrófagos positivos para CD68 (células de espuma).
[0036] A Figura 4B mostra a análise de hibridização in situ da expressão de Adcy9 em lesões ateroscleróticas em sítios de acumulação de células de espuma em camundongos WT e Adcy9Gt/Gt.
[0037] A Figura 4C e Figura 4E mostram detecção de imunofluorescência de Ki67 que revelou que a proliferação de células de espuma positivas para CD68 foi significativamente diminuída em Adcy9Gt/Gt em comparação com WT (P <0,05).
[0038] A Figura 5A mostra que a vasodilatação dependente do endotélio para ACh em animais não tratados (sem AAV8-Pcsk9D377Y e sem dieta aterogênica) foi potencializada nas artérias femorais de camundongos Adcy9Gt/Gt em comparação com WT (P <0,01); em contraste, a vasodilatação independente do endotélio ao SNP doador de óxido nítrico foi semelhante em ambos os grupos (Figura 5E).
[0039] A Figura 5B mostra que a inativação de Adcy9 também potencializou a vasodilatação dependente do endotélio em resposta ao aumento da tensão de cisalhamento (15 dinas/cm2) em comparação com WT (42,3 ± 7,1% versus 28,2 ± 6,3%, P = 0,08).
[0040] A Figura 5C e Figura 5F mostram que nas artérias femorais de animais ateroscleróticos (AAV8-Pcsk9D377Y e uma dieta aterogênica) vasodilatação tanto dependente do endotélio (Ach) quanto independente do endotelial (SNP) aumentaram em camundongos Adcy9Gt/Gt em comparação com camundongos WT (P <0,05).
[0041] A Figura 5D e Figura 5G mostram que a resposta à dose de relaxante para ACh (Figura 5D) e SNP (Figura 5G) da aorta de animais tratados com a dieta para AAV8-Pcsk9D377Y e aterogênica ao comparar Adcy9Gt/Gt com camundongos WT.
[0042] A Figura 6A e Figura 6D mostram que o bloqueador de óxido nítrico sintase L-NNA inibiu significativamente a vasodilatação induzida por ACh em camundongos WT e Adcy9Gt/Gt (P <0,01), porém, a vasodilatação mediada por fluxo foi numericamente reduzida apenas em camundongos Adcy9Gt/Gt.
[0043] A Figura 6B e Figura 6E mostram que o bloqueador de ciclooxigenase meclofenamato ou o coquetel de bloqueadores de hiperpolarização dependente do endotélio (TRAM-34 e apamina), inibiu a vasodilatação dependente do endotélio induzida por ACh em camundongos Adcy9Gt/Gt (P <0,01 para ambas as vias), porém, não em camundongos WT.
[0044] A Figura 6C mostra que a especificidade do sinal de mRNA de Adcy9 por hibridização in situ na parede da artéria femoral foi confirmada pela ausência de pontos com a sonda de controle negativo.
[0045] A Figura 7A mostra que camundongos Adcy9Gt/Gt ganharam mais peso do que animais WT durante as 16 semanas de dieta aterogênica, para atingir pesos de 45,1 ± 2,4 g e 33,5 ± 1,2 g, respectivamente (P < 0,01).
[0046] A Figura 7B mostra que a ressonância magnética realizada na semana 14 mostrou que os camundongos Adcy9Gt/Gt apresentaram mais tecido adiposo do que os camundongos WT.
[0047] A Figura 7C mostra uma duplicação do volume total de tecido adiposo corporal em camundongos Adcy9Gt/Gt (9,4 ± 1,2 cm3) em comparação com WT (4,3 ± 0,4 cm3, P <0,01).
[0048] A Figura 7D mostra depósitos de gordura inguinal, perirrenal, epididimal e interescapular maiores em camundongos Adcy9Gt/Gt em comparação com WT.
[0049] A Figura 7E e Figura 7F mostram cortes histológicos mostrando que a inativação de Adcy9 resultou em adipócitos hipertróficos no tecido adiposo branco do epidídimo (Figura 7E) e gotículas lipídicas maiores no tecido adiposo marrom interescapular (Figura 7F).
[0050] A Figura 8A mostra que com a dieta aterogênica, os camundongos Adcy9Gt/Gt mostraram um aumento significativo na eficiência alimentar (1,2 ± 0,1 g/100 kCal) em comparação com WT (0,6 ± 0,1 g/100 kCal, P<0,01).
[0051] A Figura 8B mostra que o intervalo RR (representando a variabilidade da frequência cardíaca por telemetria) foi aumentado em camundongos Adcy9Gt/Gt (135 ± 5 ms) em comparação com camundongos WT (123±4 ms, P=0,05).
[0052] A Figura 8C mostra que a frequência cardíaca noturna foi menor em camundongos Adcy9Gt/Gt (447±10 bpm) em comparação com camundongos WT (475±10 bpm, P=0,06). O pNN (6), que representa a porcentagem de intervalos RR excedendo os anteriores em 6 ms ou mais e reflete a atividade do sistema nervoso parassimpático 17, foi aumentado durante o período noturno em camundongos Adcy9Gt/Gt (21,6±2,4%) em comparação com WT (14,5±2,2%, P<0,05).
[0053] A Figura 9A e Figura 9C mostram que os camundongos
CETPWT e CETPGt desenvolveram lesões ateroscleróticas semelhantes que cobriram 11,8±1,8% e 8,6±1,9% da área íntima, respectivamente (P=NS).
[0054] A Figura 9B mostra a porcentagem da área de lesão em toda a aorta em camundongos WT, Adcy9Gt/Gt, CETPWT e CETPGt.
[0055] A Figura 10A mostra a vasodilatação para ACh em artérias femorais de camundongos CETPWT e CETPGt ateroscleróticos.
[0056] A Figura 10B mostra vasodilatação para SNP em artérias femorais de camundongos CETPWT e CETPGt ateroscleróticos.
[0057] A Figura 11A mostra a progressão do peso corporal após o tratamento aterogênico em camundongos WT, Adcy9Gt/Gt, CETPWT e CETPGt.
[0058] A Figura 11B mostra os volumes de tecido adiposo em MRI em camundongos WT, Adcy9Gt/Gt, CETPWT e CETPGt.
[0059] A Figura 12A representa um modelo de infarto do miocárdio em camundongos. Esses camundongos têm quatro genótipos diferentes: WT (camundongos tipo selvagem); Adcy9Gt/Gt (camundongos aprisionados no gene Adyc9); tgCETP+/- (camundongos transgênicos portadores de uma cópia do gene CETP); e Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/- (camundongos aprisionados no gene Adyc9 portadores de uma cópia do gene CETP). Todos os camundongos tinham uma base genética C57BL/6J.
[0060] A Figura 12B é um diagrama que mostra a ligação da artéria descendente anterior do ventrículo esquerdo (LAD) usando uma sutura, usada para simular o infarto do miocárdio causado pela formação de placa.
[0061] A Figura 12C descreve uma linha do tempo cirúrgica de um modelo de infarto de camundongo ligando LAD. A ecocardiografia ("Echo") foi realizada no início do estudo, 24 horas, 1 semana e antes de 4 semanas de pós-operatório.
[0062] A Figura 13A mostra testes de Kruskal-Wallis da idade dos camundongos com os quatro genótipos no dia 0.
[0063] A Figura 13B mostra testes de Kruskal-Wallis do peso corporal ("BW") dos camundongos com os quatro genótipos no dia 0.
[0064] A Figura 13C mostra a sobrevivência dos camundongos em 28 dias. Não foram observadas diferenças na sobrevivência entre os camundongos com os quatro genótipos.
[0065] A Figura 14A (todos os camundongos) e Figura 14B (apenas camundongos vivos) mostram a análise de índice de movimento da parede ecocardiográfica (WMSI) que foi realizada 24 horas após a ligação LAD para camundongos simulados ou induzidos por infarto do miocárdio ("MI") com os quatro genótipos (WT, Adcy9Gt/Gt, tgCETP+/- e Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/-).
[0066] A Figura 15 mostra WMSI correlacionado com troponina-I cardíaca sérica (cTn-I) em 24 horas.
[0067] A Figura 16A mostra que o WMSI reduzido para camundongos Adcy9Gt/Gt observado 24 horas após a ligação LAD é mantido ao longo do tempo.
[0068] A Figura 16B mostra a análise ANOVA repetida bidirecional para camundongos induzidos por infarto do miocárdio ("MI") com os quatro genótipos (WT, Adcy9Gt/Gt, tgCETP+/- e Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/-) (p <0,001).
[0069] A Figura 17A mostra como a porção do miocárdio isquêmico foi calculada.
[0070] A Figura 17B mostra a proporção do miocárdio isquêmico em camundongos com os quatro genótipos.
[0071] A Figura 18A mostra como os corações dos camundongos com as quatro bases genéticas foram secionados para análise histológica.
[0072] A Figura 18B mostra a coloração tricrômica de Masson do coração para estimativa do tamanho do infarto.
[0073] A Figura 19A e Figura 19B mostram redução do tamanho do infarto em camundongos com os quatro genótipos (WT, Adcy9Gt/Gt, tgCETP+/- e Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/-).
[0074] A Figura 19C mostra que os camundongos Adcy9Gt/Gt MI tiveram um WMSI menor em comparação com os camundongos com os outros genótipos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0075] Uma "quantidade eficaz", quando usada em conexão com um inibidor de CETP e um inibidor de ADCY, é a quantidade total de inibidor de CETP e inibidor de ADCY que é eficaz para tratar ou prevenir um distúrbio cardiovascular ou reduzir o risco de um evento cardiovascular em um indivíduo.
[0076] Um "gene" é uma sequência ordenada de nucleotídeos localizada em uma posição particular em um cromossoma particular que codifica um produto funcional específico e pode incluir sequências não transladadas e não transcritas nas proximidades das regiões codificantes. Essas sequências não codificantes podem conter sequências regulatórias necessárias para a transcrição e translação da sequência ou íntrons etc. ou podem ainda ter qualquer função atribuída a eles além da ocorrência de SNP de interesse.
[0077] O termo "genotipagem" refere-se à determinação da informação genética que um indivíduo carrega em uma ou mais posições no genoma. Por exemplo, a genotipagem pode compreender a determinação de qual alelo ou alelos um indivíduo carrega para um único SNP ou a determinação de qual alelo ou alelos um indivíduo carrega para uma pluralidade de SNPs. Por exemplo, em rs 1967309, os nucleotídeos podem ser um A em alguns indivíduos e um G em outros indivíduos. Aqueles indivíduos que têm um A na posição têm o alelo A e aqueles que têm um G têm o alelo G. Em um organismo diploide, o indivíduo terá duas cópias da sequência contendo a posição polimórfica, de modo que o indivíduo possa ter um alelo A e um alelo G ou, alternativamente, duas cópias dos alelos A ou duas cópias do alelo G. Aqueles indivíduos que têm duas cópias do alelo G são homozigotos para o alelo G, aqueles indivíduos que têm duas cópias do alelo A são homozigotos para o alelo A e aqueles indivíduos que têm uma cópia de cada alelo são heterozigotos. Os alelos são frequentemente referidos como o alelo A, frequentemente o alelo principal, e o alelo B, frequentemente o alelo secundário. Os genótipos podem ser AA (homozigoto A), BB (homozigoto B) ou AB (heterozigoto).
[0078] O termo "cerca de" quando usado em conexão com uma indicação numérica referenciada significa a indicação numérica referenciada mais ou menos até 10% daquela indicação numérica referenciada. Por exemplo, a linguagem "cerca de 50" significa de 45 a
55.
[0079] O termo "indivíduo", quando aqui usado, a menos que definido de outra forma, é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, tal como um macaco, chimpanzé ou babuíno. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano pediátrico.
[0080] Quando aqui usado, o termo "humano adulto" refere-se a um humano que tem 18 anos ou mais.
[0081] Quando aqui usado, o termo "humano pediátrico" refere-se a um humano que tem de 1 a 18 anos de idade. Inibidores de CEPT
[0082] Os inibidores de CETP que são úteis nas composições e métodos da invenção incluem pequenas moléculas, anticorpos anti- CETP e peptídeos que inibem ou suprimem a atividade de CETP.
[0083] Os inibidores de CETP que são úteis nas composições e métodos da invenção incluem, porém, não estão limitados a, dalcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, torcetrapibe, BAY 60-5521, obicetrapibe, BMS-795311, CP-800,569, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, DLBS-1449 (Dexa Medica) e ATH-03 (Affris), e sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer dos anteriores.
[0084] "Dalcetrapibe" refere-se a S-[2-({[1-(2-Etilbutil)ciclo- hexil]carbonil}amino)fenil]-2-metilpropanotioato, e é também conhecido como JTT-705 ou CAS 211513-37-0. Dalcetrapibe tem a estrutura:
[0085] "Anacetrapibe" refere-se a (4S,5R)-5-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-3-{[4'-fluoro-2'-metóxi-5'-(propan-2-il)-4- (trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]metil}-4-metil-1,3-oxazolidin-2-ona, e é também conhecido como (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-({2-[4- fluoro-2-metóxi-5-(propan-2-il)fenil]-5-(trifluorometil)fenil}metil)-4-metil- 1,3-oxazolidin-2-ona; MK-0859; ou CAS 875446-37-0. Anacetrapibe tem a estrutura:
[0086] "Evacetrapibe" refere-se a ácido trans-4-({(5S)-5-[{[3,5- bis(trifluorometil)fenil]metil}(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7,9-dimetil- 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzazepin-1-il}metil)ciclo-hexanocarboxílico, e é também conhecido como LY2484595 ou CAS 1186486-62-3. Evacetrapibe tem a estrutura:
[0087] "Torcetrapibe" refere-se a etil éster de ácido (2R,4S)-4- [(3,5-bistrifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil- 3,4-di-hidro-2H-quinolina-1-carboxílico, e é também conhecido como Etil (2R,4S)-4-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}(metoxicarbonil)amino)- 2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato ; CP- 529,414; ou CAS 262352-17-0. Torcetrapibe tem a estrutura:
[0088] "BAY 60-5521" refere-se a (S)-4-ciclo-hexil-2-ciclopentil-3- ((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-
hidroquinolin-5-ol, e é também conhecido como CAS 893409-49-9. BAY 60-5521 tem a estrutura:
[0089] "Obicetrapibe" refere-se a ácido 4-((2-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)((2R,4S)-1-(etoxicarbonil)-2-etil-6- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)amino)pirimidin-5- il)óxi)butanoico, e é também conhecido como AMG-899, DEZ-001, TA- 8995 ou CAS 866399-87-3. Obicetrapibe tem a estrutura:
[0090] "BMS795311" refere-se a (R)-N-(1-(3-ciclopropóxi-4- fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropanoil)fenil)-2-feniletil)-4- fluoro-3-(trifluorometil)benzamida, e é também conhecido como CAS 939390-99-5. BMS795311 tem a estrutura:
[0091] "CP-800.569" refere-se a (2R)-3-[3-(4-cloro-3-etilfenóxi)-n- [[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil]metil]anilino]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. CP-800,569 tem a estrutura:
[0092] "DRL-17822" refere-se a CAS 1454689-50-9 and is disclosed in WO 2014128564 e WO 2014076568. DRL-17822 tem a estrutura:
[0093] "JNJ-28545595" refere-se a 1,1,1-Trifluoro-3-[2-[3-(1,1,2,2- tetra-fluoroetóxi)fenil]-5-(3-trifluorometoxifenil)-3,4-di-hidro-2H-quinolin- 1-il]-propan-2-ol.
[0094] "JNJ-28614872" refere-se a 1,1,1-Trifluoro-3-[3-[3-(1,1,2,2- tetrafluoro-etóxi)-fenil]-8-(3-trifluorometóxi-fenil)-2,3-di-hidro- benzo[1,4]oxazin-4-il]-propan-2-ol.
[0095] A estrutra de JNJ-28545595 e JNJ-28614872 é apresentada abaixo:
[0096] A estrutra de "BAY 19-4789" e "BAY 38-1315" é apresentada abaixo:
[0097] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e métodos da invenção incluem aqueles descritos em WO 2016/086453 ou Chen et al., European Journal of Medicinal Chemistry, (2017) 139:201-213, e têm a estrutura:
R1 R2
H -CO2H
-COCH3 -CO2H
-COCH2CH3 -CO2H
-CO(CH2)2CH3 -CO2H
-CO(CH2)7CH3 -CO2H
-CO(CH2)14CH3 -CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
R1 R2
-CO2H
-CO(CH2)2CO2H -CH3
-CO(CH2)3CO2H -CH3
-CO(CH2)2CO2H -CO2H
-CO(CH2)3CO2H -CO2H
-CO(CH2)4CO2H -CO2H
-CO2H
-CO(CH2)2CONH2 -CO2H
-CO(CH2)2CON(CH3)2 -CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
R1 R2
-CO2H
-CO(CH2)3CONH2 -CO2H
-CO(CH2)3CON(CH3)2 -CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO(CH2)3CO2H -CO2CH2CO2H
-CO(CH2)3CO2H -CO2CH3
H -CONH2
H -CO2CH2CO2H e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
n R 0 -CO2H 0 -CO2CH3 1 -CO2H 1 -CO2CH3 2 -CO2H 2 -CO2CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
n R 0 -CONH2 0 -CON(CH3)2 1 -CONH2 1 -CON(CH3)2 1 -CONHCH2CO2H 1 -CONHCH2CO2CH3 1 -COCH2CO2H 2 -CONH2 2 -CON(CH3)2 2 -CONHCH2CO2H 2 -CONHCH2CO2CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
n R
1 -CO2H
1 -CO2CH3
2 -CO2H
2 -CO2CH3
0 -CON(CH3)2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
n R
0 -CON(CH3)2
0 -CONH2
1 -CO2H
2 -CO2H
2 -CO2CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R1 R2 R
H OH CH3
CH3 CH3 CH3
H OH -CO2H
H OH -CONH2
CH3 CH3 -CONH2
H OH -CON(CH3)2
CH3 CH3 -CON(CH3)2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R1 R2 R
H OH CH3
H OH -CO2H
H OH -CONH2
CH3 CH3 -CONH2
H OH -CON(CH3)2
CH3 CH3 -CON(CH3)2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R
-CO2CH3
-CONH2
-CON(CH3)2
-CONHCH2CO2H
-CONHCH2CO2CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores; e
R1 R2 R H OH CH3
CH3 CH3 CH3 H OH -CONH2 CH3 CH3 -CONH2
H OH -CON(CH3)2 CH3 CH3 -CON(CH3)2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[0098] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e métodos da invenção são descritos em WO 2016/086453 ou Chen et al. e incluem, porém, não estão limitados a: Estrutura
Estrutura e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[0099] Outros inibidores de CETP úteis nas composições e métodos da invenção incluem aqueles descritos em WO 2017/011279, e têm a estrutura:
X R1 R2
S S S S S S
X R1 R2
S S S S S
S CH2 CH2
X R1 R2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[00100] Ainda outros inibidores de CETP úteis nas composições e métodos da invenção incluem aqueles descritos em WO 2016/018729 e têm uma estrutura de acordo com o seguinte: R R1 R2
F H
F H H CH3
F H
H H e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R1 R2
H CH3 CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
X Y R R1
CH N CF3
CH N CF3
N CH CF3
N CH OCH3
N CH OCH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores; e
R R2
F H H CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[00101] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e métodos da invenção são descritos em 7.781.426, incluindo, porém, não se limitando a:
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores; e
R
H e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[00102] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e métodos da invenção são descritos em US 7.652.049, incluindo, porém, não se limitando a:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores; e
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[00103] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e métodos da invenção são descritos em US20150374675 A1 e incluem, porém, não estão limitados a: S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3-piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2- dimetiltiopropionato; O-metil S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino fenil monotiocarbonato; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato;
S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanecarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanecarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltio- propionato; S-[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato;
bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; e S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4- tiocarboxilato; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[00104] Exemplos adicionais de inibidores de CETP úteis nas composições e métodos da invenção incluem, porém, não estão limitados a: torcetrapibe; dalcetrapibe; anacetrapibe; evacetrapibe; obicetrapibe; BMS-79531; CP-800,569; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ-28614872; BAY 19-4789; BAY 38-1315; 1,1,1-trifluoro-3-((3- fenoxifenil)(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)benzil)amino)propan-2-ol; (R)-3- ((4-(4-cloro-3-etilfenóxi)pirimidin-2-il)(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)benzil) amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; (R)-3-((3-(4-cloro-3-etilfenóxi)fenil)(3- (1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)benzil)amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CP- 800,569); N-(4-(5,7-dimetilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o-tolilóxi) acetamida; 2-(4-cloro-2,3-dimetilfenóxi)-N-(4-(5-cianobenzo[d]oxazol-2- il)fenil)acetamida; N-(4-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o-tolilóxi) acetamida; N-(4-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o-tolilóxi) acetamida; N-(4-(5-ciano-7-metilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o-tolilóxi) acetamida; N-(4-(5-ciano-7-(2-hidroxipropan-2-il)benzo[d]oxazol-2- il)fenil)-2-(o-tolilóxi)acetamida; 2-(4-((2-(3,3,3-trifluoro-2-metil-2-
(trifluorometil)propóxi)etil)amino)fenil)benzo[d]oxazol-5-carbonitrila; terc-butil 4-(2-((4-(5-cianobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)amino)-2-oxoetóxi) piperidina-1-carboxilato; N-(4-(5-ciano-7-metilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)- 2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetamida; N-(4-(5-ciano-7- metilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il) acetamida; N-(4-(5-ciano-7-metilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(4-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida; 4-(5-ciano-7- metilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)metil) benzamida; 4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metil)benzamida; 4-(5-ciano-7- isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1-(5-fenilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metil) benzamida; 4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1-(5-(2- isopropil-5-metilfenil)piridin-2-il)piperidin-4-il)metil)benzamida; 4-(5- ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1-(5-(5-fluoro-2-isopropilfenil) piridin-2-il)piperidin-4-il)metil)benzamida; (R)-4-(5-ciano-7-isopropil- benzo[d]oxazol-2-il)-N-((2-oxo-3-(5-(2-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il) oxazolidin-5-il)metil)benzamida; (S)-4-(5-ciano-7-isopropilbenzo [d] oxazol-2-il)-N-((2-oxo-3-(5-(2-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)oxazolidin- 5-il)metil)benzamida; (R)-4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N- ((5-metil-2-oxo-3-(5-(2-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)oxazolidin-5- il)metil)benzamida; (S))-4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N- ((5-metil-2-oxo-3-(5-(2-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)oxazolidin-5-il) metil)benzamida; N-((4-(4-(terc-butil)fenil)ciclo-hexil)metil)-4-(5-ciano-7- isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)benzamida; metil (3,5-bis(trifluorometil) benzil)((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil) carbamato; metil (3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-((etoxicarbonil)(propil) amino)-5-(trifluorometil)benzil)carbamato; metil (3,5-bis(trifluorometil) benzil)(2-(2-oxooxazolidin-3-il)-5-(trifluorometil)benzil)carbamato; metil (3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-5-(trifluorometil) benzil)carbamato; 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-
metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)oxazolidin-2-ona; (R)-4- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-2-il)metil)oxazolidin-2-ona; (S)-4-(3,5-bis(trifluorometil) fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil) oxazolidin-2-ona; (4R,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil- 2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2- ona; (4S,5R)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4R,5R)- 5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)-5-(3,5-bis(tri- fluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]- 2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; 5-(2,6-bis(trifluorometil)piridin-4-il)-3- ((4'-fluoro-5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)- 4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4'- fluoro-2'-hidróxi-5'-isopropil-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4- metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4'- fluoro-2',3'-di-hidróxi-5'-isopropil-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2- il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)- 3-((4'-fluoro-2',3'-di-hidróxi-5'-(2-hidroxipropan-2-il)-4-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)-5-(3,5-bis(tri- fluorometil)fenil)-3-((4'-fluoro-5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)- 3,4,5,6-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; N-(6'- (((4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il) metil)-2-metóxi-4',4'-dimetil-2',3',4',5'-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N- metilacetamida; (S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4'-fluoro-5'-isopropil- 2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4,4-dimetiloxazolidin-2- ona; 3-(6'-(((4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-oxooxazolidin- 3-il)metil)-2-metóxi-4',4'-dimetil-2',3',4',5'-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2- dimetilpropanoico ácido; ácido 3-(3-(2-(((4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil) fenil)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)metil)-6-metoxipiridin-3-il)-4-metoxifenil) propanoico; ácido 3'-(6-(azetidin-1-il)-2-(((4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)
fenil)-4-metil-2-oxooxazolidin-3-il)metil)piridin-3-il)-5'-fluoro-4'-metóxi-2- metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; isopropil (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil) benzil)(2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina- 1(2H)-carboxilato; isopropil (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil- 2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)- carboxilato; isopropil (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-(2- cianoetil)-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroqui- nolina-1(2H)-carboxilato; isopropil (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil) benzil)(2-(2-hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)- 3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato; isopropil (2R,4S)-4-((2-(2- aminoetil)-2H-tetrazol-5-il)(3,5-bis(trifluorometil)benzil)amino)-2-etil-6- (trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato; isopropil (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-(2-hidroxipropil)-2H-tetrazol- 5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)- carboxilato; etil (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)- carboxilato; etil (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino)-2-etil-8-metil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina- 1(2H)-carboxilato; etil (2R,4S)-4-(N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil) acetamido)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)- carboxilato; etil (2R,4S)-4-(N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)acetamido)-2- etil-6-metóxi-3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; etil (2R,4S)- 4-(N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)acetamido)-6-(dimetilamino)-2-etil- 3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; etil (2R,4S)-4-((3,5-bis (trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)- 3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; etil (2R,4S)-4-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-metóxi- 3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; etil (2R,4S)-4-((3,5-bis(tri- fluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-6-(dimetilamino)-2-etil-3,4- di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; isopropil (2R,4S)-4-((3,5-bis(tri- fluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-
di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; isopropil (2R,4S)-4-((3-cloro-5- (trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)- 3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; isopropil (2R,4S)-4-((3,5- diclorobenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-metil-3,4-di-hidro-1,5- naftiridina-1(2H)-carboxilato; 5-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino)metil)-N-(ciclopentilmetil)-N-etil-1,3-dimetil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina; 6-(((2-(bis(ciclopropilmetil)amino)-7,7- dimetil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-3-il)metil)(3,5-bis(trifluorometil) benzil)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 3-(((3,5-bis(trifluorometil) benzil)(5-morfolinopirimidin-2-il)amino)metil)-N,N-bis(ciclopropilmetil)-7,7- dimetil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-amina; isopropil (2R)-4-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-2- etilpirrolidine-1-carboxilato; 3-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H- tetrazol-5-il)amino)metil)-5-bromo-N-(ciclopentilmetil)-N-etil-6-metilpiridin- 2-amina; 3-(((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino) metil)-N-(ciclopentilmetil)-N-etil-6-metil-5-(metiltio)piridin-2-amina; ((2R)-4- ((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-2- etilpirrolidin-1-il)(ciclo-hexil)metanona; ácido (1r,4r)-4-(((2-(((3,5-bis(trifluoro- metil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil) (etil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; 3-((((3-((ciclopentilmetil) (etil)amino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino)metil)-5-(trifluorometil)benzonitrila; ácido (1R,4r)-4-(((2R,6S)-4- ((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2- il)amino)-2,6-dietilpiperidina-1-carbonil)óxi)ciclo-hexano-1-carboxílico; ácido (1R,3R)-3-(((2R,6S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-2,6-dietilpiperidina-1-carbonil)óxi) ciclobutano-1-carboxílico; ácido 1-(2-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2- (etil(2-metoxietil)amino)benzil)amino)pirimidin-5-il)piperidina-4-carboxílico; 5-(((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)(5-(2-(metilsulfonil)etóxi)pirimidin- 2-il)amino)metil)-N-(ciclopentilmetil)-N-etil-1,3-dimetil-1H-indazol-6- amina; N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)-N-(2-((ciclopentilmetil)(etil)
amino)-5-(trifluorometil)benzil)-5-(2-(metilsulfonil)etóxi)pirimidin-2- amina; ácido 4-((2-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)((3-((ciclopropilmetil) (propil)amino)quinolin-2-il)metil)amino)pirimidin-5-il)óxi)butanoico; 3- ((((3-((ciclopentilmetil)(etil)amino)-6-metoxipiridin-2-il)metil)(5-(2-(metil- sulfonil)etóxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)benzonitrila; ácido 2-((1S,4r)-4-(((2-((((S)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)(5-(2- (metilsulfonil)etóxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(etil) amino)metil)ciclo-hexil)acético; etil (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil) benzil)(5-(2-(metilsulfonil)etóxi)pirimidin-2-il)amino)-2-etil-6-metóxi-3,4- di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; etil (2R,4S)-4-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(5-morfolinopirimidin-2-il)amino)-2-etil-6- (trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato; etil (2R,4S)-4- ((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-morfolinopirimidin-2-il)amino)-2-etil-6- metóxi-3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato; isopropil 5-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-7-metil-8- (trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepina-1-carboxilato; isopropil 5-(N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)acetamido)-7-metil-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-benzo[b]azepina-1-carboxilato; 3-(5-(4-cloro-3-etilfenóxi)- 2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-il)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol; (S)-1,1,1-trifluoro-3-((R)-2-(3-(1,1,2,2- tetrafluoroetóxi)fenil)-5-(4-(trifluorometóxi)fenil)-3,4-di-hidroquinolin-1(2H)- il)propan-2-ol (JNJ-28545595); (S)-1,1,1-trifluoro-3-((S)-3-(3-(1,1,2,2- tetrafluoroetóxi)fenil)-8-(4-(trifluorometóxi)fenil)-2,3-di-hidro-4H- benzo[b][1,4]oxazin-4-il)propan-2-ol (JNJ-28614872); (R)-3-((R)-4-(3- (difluorometóxi)benzil)-2-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidroquinoxalin- 1(2H)-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; (S)-(2-ciclopentil-4-etil-5-hidróxi-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona; (S)- 2-ciclopentil-3-((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-4-(4-fluorofenil)-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ol (BAY 19-4789); (S)-3'-((S)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-4'-(4-fluorofenil)-2'-isopropil-5',8'-di- hidro-6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-5'-ol (BAY 38-1315); (S)-4-
ciclo-hexil-2-ciclopentil-3-((S)-hidróxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ol; (S)-4-ciclo-hexil-2-ciclopentil-3- ((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-5-ol; (S)-4-ciclo-hexil-2-ciclopentil-7,7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ol; (S)-6'-((S)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5'-(4-fluorofenil)-7'-isopropil-3',4'-di- hidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-6'-((S)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5'-(4-fluorofenil)-7'-isopropil-3',4'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-5'-(4- fluorofenil)-6'-((S)-hidróxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7'-isopropil-3',4'- di-hidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-5'-(4- fluorofenil)-6'-((S)-hidróxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7'-isopropil-3',4'- di-hidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-(2- ciclopentil-5-hidróxi-4-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3- il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona; composto de (S)-(2-ciclopentil-5- hidróxi-7,7-dimetil-4-(penta-1,3-diin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3- il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona com di-hidrogênio (1:3); composto de (S)-(2-ciclopentil-4-(hexa-1,3,5-triin-1-il)-5-hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona com di- hidrogênio (1:5); (S)-(2'-ciclopentil-5'-hidróxi-4'-isopropil-5',8'-di-hidro-6'H- espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona; composto de (S)-(2'-ciclopentil-5'-hidróxi-4'-(penta-1,3-diin-1-il)-5',8'-di-hidro- 6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona com di-hidrogênio (1:3); composto de (S)-(2'-ciclopentil-4'-(hexa-1,3,5-triin-1- il)-5'-hidróxi-5',8'-di-hidro-6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanona com di-hidrogênio (1:5); (S)-(4-ciclo-hexil-5- hidróxi-2-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3-il)(4-(trifluoro- metil)fenil)metanona; (S)-(4'-ciclo-hexil-5'-hidróxi-2'-isopropil-5',8'-di-hidro- 6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona; (S)-4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-2-(1- (5-(3-hidróxi-3-metilbutóxi)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-7,7-dimetil-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ol; N-((2-(4-((S)-4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3- ((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5-hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro- quinolin-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)metil)-N-metilmetanossulfonamida; (S)-4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7,7- dimetil-2-(1-(5-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-5-ol; (S)-6'-((R)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5'-(4- fluorofenil)-7'-isopropil-3',4'-di-hidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3- b]piridin]-4'-ol; (S)-6'-((R)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5'-(4- fluorofenil)-7'-isopropil-3',4'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirano[2,3- b]piridin]-4'-ol; 2-fenil-1-(piridin-2-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil 3,3- dimetilbutanoato; (S)-1-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetóxi)fenil)-2-feniletil)-3-ciclopentilureia; (S)-N-(1-(5-cloropiridin- 2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3- (trifluorometil)benzamida; 1-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetóxi)fenil)-2-feniletil)-3-((R)-3,3-difluorociclopentil)ureia; (S)-1-(1- (5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-2- feniletil)-3-(3,3-difluorociclobutil)ureia; (3'R,9'S)-4'-isopropil-7',7'-dimetil- 3'-(4-(trifluorometil)fenil)-6',7',8',9'-tetra-hidro-3'H-espiro[ciclopentano- 1,1'-furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol; (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2',3',5',6,6',7,8,9-octa-hidro-3H-espiro[furo[3,4- c]quinolina-1,4'-piran]-9-ol; (3'R,6'R,9'S)-4'-isopropil-3'-(4- (trifluorometil)fenil)-2'',3',3'',5'',6',6'',8',9'-octa-hidrodiespiro[ciclopropano-1,7'- furo[3,4-c]quinolina-1',4''-piran]-6',9'-diol; (S)-1-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3- fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) ureia; (R)-3-(((S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi) fenil)-4-fenilbutil)amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; (R)-3-(((R)-2-(5-cloropiri din-2-il)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-3-fenilpropil)amino)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol; 5-cloro-6-fluoro-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-N-(4- (trimetilsilil)benzil)-1H-indol-7-carboxamida; 5-cloro-6-fluoro-N-(3- (trifluorometóxi)fenetil)-N-(4-(trimetilsilil)benzil)-1H-indol-7-carboxamida; Dacetrapibe; N-(4-(terc-butil)benzil)-5-cloro-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-
1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida; 3,5-dicloro-N-(4-clorofenetil)- N-(4-(perfluoropropan-2-il)benzil)benzamida; e N-((5-(terc-butil)tiofen-2- il)metil)-5-cloro-2-(metilamino)-N-(4-(trifluorometil)fenetil)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[00105] Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP é um anticorpo ou peptídeo. Patente Norte-americana Nº. 5.519.001, aqui incorporado por referência, descreve um peptídeo de 36 aminoácidos derivado de babuíno apo C-1 que inibe a atividade de CETP. Cho et al. (Biochim. Biophys. Acta (1998) 1391: 133-144) descreve um peptídeo de plasma de porco que inibe a CETP humana. Bonin et al. (J. Peptide Res. (1998) 51, 216-225) descreve um inibidor de decapeptídeo de CETP. Um metabólito fúngico de depsipeptídeo é descrito como um inibidor de CETP por Hedge et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett., (1998) 8:1277-80. Um anticorpo anti-CETP foi descrito em WO2013075040 A1, aqui incorporado por referência. Inibidores de ADCY
[00106] Um inibidor de ADCY pode ser uma molécula pequena, anticorpo anti-ADCY ou peptídeo que inibe ou suprime a expressão ou atividade da adenilato ciclase. Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY inibe ou suprime a expressão ou atividade da adenilato ciclase de uma ou mais dentre ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 e ADCY10. Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
[00107] A tabela a seguir lista inibidores de ADCY ilustrativos. Estes inibidores de ADCY e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis nos métodos e composições da presente invenção. A estrutura de cada composto é representada imediatamente à direita de seu nome.
Composto Estrutura Composto Estrutura
SQ 22.536 2', 5'-dd-3'-ATP
NKY80 AraAde vidarabina PMC6
NB001 MDL 12330A
BODIPY-FS 1,9-dd-FS
6A7DA-FS calmidazólio
Composto Estrutura Composto Estrutura Tirfostina A25 9-Ciclopentiladenina monometanossulfonato (E)-2-(1H- SB-268262 Benzo[d]imidaz ol-2-iltio)-N′-(5- bromo-2- hidroxibenzilide no)propano- hidrazida LRE1 2′,5′-Didesoxiadenosina Sal tetrassódico de 2′,5′- didesoxiadenosi na 3′-trifosfato
[00108] Inibidores ADCY adicionais úteis nas composições e métodos da presente invenção são descritos em Dessauer et al. Pharmacol Rev, (2017) 69 (2): 93-139, e têm a estrutura:
Composto R1 R2 X Y
MANT-ATP OH MANT-ITP OH MANT-GTP OH MANT-XTP OH MANT-CTP OH MANT-UTP OH
2'-MANT- H 3'dATP
3'-MANT- H 2'dATP
MANT- OH ATPγS
MANT-ITPγS OH
MANT- OH GTPγS
MANT- OH UTPγS
ANT-ATP OH
Cl-ANT-ATP OH
Cl-ANT-ITP OH
Br-ANT-ITP OH
Pr-ANT-ATP OH
Pr –ANT-ITP OH AcNH-ANT- OH
ATP AcNH-ANT- OH
ITP MANT- OH AppNHp MANT- OH GppNHp TNP-ATP TNP-GTP
TNP-CTP TNP-UTP Bis-MANT-
ATP Bis-MANT-
ITP Bis-MANT-
CTP Bis-MANT-
IDP Bis-MANT-
IMP Bis-Cl-ANT-
ATP
Bis-Cl-ANT-
ITP Bis-Br-ANT-
ATP Bis-Br-ANT-
ITP Bis-Pr-ANT-
ATP Bis-Pr-ANT-
ITP Bis-AcNH- ANT-ATP Bis-AcNH- ANT-ITP e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[00109] Exemplos adicionais de inibidores de ADCY de molécula pequena incluem, porém, não estão limitados a: SQ22536 (9-(tetra- hidro-2-furanil)-adenina); 2′,5′-didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina; 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-difosfato; 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-
monofosfato; MDL-12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1- en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7- fenil-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona);MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT-UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT- ATPγS; MANT-ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl- ANT-ATP; Cl-ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH- ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP- ATP; TNP-GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis-MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis- Cl-ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis- Pr-ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos anteriores.
[00110] Peptídeos inibidores de ADCY ilustrativos úteis nas composições e métodos da presente invenção incluem, porém, não estão limitados a: hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); e polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária. Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[00111] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais de adição de ácido e sais de adição de base. O ácido que forma um sal de adição de ácido pode ser um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Uma base que forma um sal de adição de base pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Em algumas formas de realização, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de metal. Em algumas formas de realização, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de amônio.
[00112] Os sais de adição de ácido podem surgir da adição de um ácido à forma de base livre de um composto útil nas composições e métodos da presente invenção. Em algumas formas de realização, o ácido é orgânico. Em algumas formas de realização, o ácido é inorgânico. Exemplos não limitativos de ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, um ácido phosphoric, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido lático, ácido salicílico, ácido 4- aminossalicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido gentisínico, ácido glicônico, ácido glucarônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido pantotênico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido glicólico, ácido málico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano- 1,2-dissulfônico, ácido 4-metilbenzenossulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 2-fosfoglicérico, ácido 3-fosfoglicérico, ácido glicose-6-fosfórico, e um aminoácido.
[00113] Exemplos não limitativos de sais de adição de ácido adequados incluem um sal de cloridrato, um sal de bromidrato, um sal de hidroiodeto, um sal de nitrato, um sal de nitrito, um sal de sulfato, um sal de sulfito, um sal de fosfato, um sal de hidrogenofosfato, um sal de di-hidrogenofosfato, um sal de carbonato, um sal de bicarbonato, um sal de nicotinato, um sal de isonicotinato, um sal de lactato, um sal de salicilato, um sal de 4-aminossalicilato, um sal de tartrato, um sal de ascorbato, um sal de gentisinato, um sal de gliconato, um sal de glucaronato, um sal de sacarato, um sal de formiato, um sal de benzoato, um sal de glutamato, um sal de pantotenato, um sal de acetato, um sal de propionato, um sal de butirato, um sal de fumarato, um sal de succinato, sal de citrato, um sal de oxalato, um sal de maleato, um sal de hidroximaleato, um sal de metilmaleato, um sal de glicolato, um sal de malato, um sal de cinamato, um sal de mandelato, um sal de 2-fenoxibenzoato, sal de 2-acetoxibenzoato, um sal de embonato, sal de fenilacetato, um sal de N-ciclo-hexilsulfamato, sal de metanossulfonato, um sal de etanossulfonato, um sal de benzenossulfonato, um sal de p-toluenossulfonato, sal de 2- hidroxietanossulfonato, um sal de etano-1,2-dissulfonato, um sal de 4- metilbenzenossulfonato, um sal de naftaleno-2-sulfonato, um sal de naftaleno-1,5-dissulfonato, um sal de 2-fosfoglicerato, um sal de 3- fosfoglicerato, sal de glicose-6-fosfato, e um sal de aminoácido.
[00114] Os sais de metal podem surgir da adição de uma base inorgânica a um composto com um grupo carboxila. A base inorgânica pode incluir um cátion metálico pareado com um contraíon básico, como, por exemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato ou fosfato. O metal pode ser um metal alcalino, metal alcalino-terroso, metal de transição ou metal do grupo principal. Exemplos não limitativos de metais adequados incluem lítio, sódio, potássio, césio, cério, magnésio, manganês, ferro, cálcio, estrôncio, cobalto, titânio, alumínio, cobre, cádmio e zinco.
[00115] Exemplos não limitativos de sais de metal adequados incluem um sal de lítio, um sal sódico, um sal de potássio, um sal de césio, um sal de cério, um sal de magnésio, um sal de manganês, um sal de ferro, um sal de cálcio, um sal de estrôncio, um sal de cobalto, um sal de titânio, um sal de alumínio, um sal de cobre, um sal de cádmio e um sal de zinco.
[00116] Os sais de amônio podem surgir da adição de amônia ou de uma amina orgânica a um composto com um grupo carboxila. Exemplos não limitativos de aminas orgânicas adequadas incluem trietil amina, diisopropil amina, etanol amina, dietanol amina, trietanol amina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperidina, N- etilpiperidina, dibenzil amina, piperazina, piridina, pirrazol, imidazol, pirazina, pipirazina, etilenodiamina, N,N'-dibenziletileno diamina, procaína, cloroprocaína, colina, diciclo-hexil amina, e N-metilglicamina.
[00117] Exemplos não limitativos de sais de amônio adequados incluem um sal de trietilamônio, um sal de diisopropilamônio, um sal de etanolamônio, um sal de dietanolamônio, um sal de trietanolamônio, um sal de morfolínio, um sal de N-metilmorfolínio, um sal de piperidínio, um sal de N-metilpiperidínio, um sal de N-etilpiperidínio, um sal de dibenzilamônio salt, um sal de piperazínio, um sal de piridínio, um sal de pirrazólio, um sal de imidazólio, um sal de pirazínio, um sal de etilenodiamônio, um sal de N,N'-dibenziletilenodiamônio, um sal de procaína, um sal de cloroprocaína, um sal de colina, um sal de diciclo-hexilamônio, e um sal de N-metilglicamina. Métodos para Tratar ou Prevenir um Distúrbio Cardiovascular
[00118] A presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir um distúrbio cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[00119] Em certas formas de realização, o distúrbio cardiovascular é síndrome coronariana aguda (ACS), aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, doença cardiovascular, doença coronariana, doença arterial coronariana, hiperlipidemia, hiperlipidoproteinemia ou uma complicação vascular de diabetes, obesidade ou endotoxemia.
[00120] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00121] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00122] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'- didesoxiadenosina; 9-ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'- didesoxiadenosina; 3'-monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N- (2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4- clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)- 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di-
hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5- bromo-2-hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; Hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00123] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00124] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG,
rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00125] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00126] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir um distúrbio cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[00127] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00128] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595,
JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00129] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00130] O nível de atividade de ADCY pode ser detectado usando técnicas conhecidas na arte. Por exemplo, os ensaios de adenilato ciclase foram descritos por Salomon et al., (1974) Analytical Biochemistry, 58(2): 541-548; Wiegn et al., (1993) Anal Biochem. 208(2):217-22; e Storm et al., (1998) Neuron, 20:1199-1210.
[00131] Em algumas formas de realização, o nível de expressão de ADCY é determinado no nível de expressão da proteína. Em algumas formas de realização, o nível de expressão da proteína de ADCY é analisado usando um anticorpo específico e um ensaio de proteína. Qualquer método ou ensaio adequado pode ser usado para medir o nível de expressão da proteína de ADCY na amostra biológica de um indivíduo. Numerosos formatos de detecção baseados em anticorpos são bem conhecidos na técnica e incluem ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática), radioimunoensaios, imunoblots, Western blots, citometria de fluxo, ensaios de imunofluorescência, imunoprecipitação, ensaios de proteína A, ensaios de imunoeletroforese e outras técnicas relacionadas. Em algumas formas de realização, a ligação do anticorpo é detectada pela detecção de um marcador no anticorpo primário. Em outra forma de realização, o anticorpo primário é detectado pela detecção da ligação de um anticorpo secundário ou reagente ao anticorpo primário. Em uma outra forma de realização, o anticorpo secundário é marcado. Muitos meios são conhecidos na técnica para detectar a ligação em um imunoensaio e estão dentro do escopo dos kits, ensaios e métodos descritos neste documento. Os anticorpos específicos para ADCY podem ser fornecidos em um kit de diagnóstico que incorpora pelo menos um desses procedimentos para quantificar a expressão de ADCY. O kit pode conter outros componentes, embalagens, instruções ou outro material para auxiliar na quantificação da proteína e uso do kit.
[00132] Anticorpos anti-ADCY como aqui descritos podem ser obtidos comercialmente ou rotineiramente feitos de acordo com métodos tais como, porém, não se limitando a, inoculação de um animal apropriado com o polipeptídeo ou um fragmento antigênico, estimulação in vitro de populações de linfócitos, métodos sintéticos, hibridomas e/ou células recombinantes que expressam o ácido nucleico que codifica tais anticorpos anti-ADCY. A imunização de um animal usando ADCY recombinante purificada ou fragmentos de peptídeo deste é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY. Da mesma forma, a imunização de um animal usando ADCY recombinante purificada ou seus fragmentos de peptídeo é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY.
[00133] Em outras formas de realização, o nível de ADCY é analisado no nível de mRNA. Por exemplo, RT-PCR e um par de iniciadores específicos podem ser usados. O mRNA é preparado e analisado de acordo com protocolos bem estabelecidos.
[00134] Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo é específico do tecido ou do tipo de célula. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00135] Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
[00136] Em algumas formas de realização, o indivíduo dos métodos anteriores é um humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano pediátrico.
[00137] Em certas formas de realização, o distúrbio cardiovascular é síndrome coronariana aguda (ACS), aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, angina, isquemia, isquemia cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão, reestenose angioplástica, hipertensão, doença cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença arterial coronariana, hiperlipidemia, hiperlipidoproteinemia ou uma complicação vascular de diabetes, obesidade ou endotoxemia.
[00138] Em certas formas de realização, o indivíduo tem síndrome coronariana aguda (ACS).
[00139] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00140] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP No. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis-
MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00141] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00142] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00143] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00144] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00145] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir um distúrbio cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-
800.569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00146] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir um distúrbio cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA,
rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00147] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir um distúrbio cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00148] Métodos para determinar se um indivíduo tem um genótipo particular são bem conhecidos por alguém versado na técnica, veja, por exemplo, WO 2014 / 154606A1 e WO 2016 / 016157A1. Métodos para Reduzir o Risco de um Evento Cardiovascular
[00149] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de um evento cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[00150] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00151] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de um evento cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[00152] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9. Métodos para medir a expressão ou nível de atividade de ADCY são descritos aqui.
[00153] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00154] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00155] Em certas formas de realização, o evento cardiovascular é doença coronariana, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, infarto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revascularização coronária.
[00156] Em certas formas de realização, o evento cardiovascular é um evento cardiovascular adverso, por exemplo, doença cardíaca coronariana, morte, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico, angina ou revascularização coronária. Em algumas formas de realização, a parada cardíaca é uma parada cardíaca ressuscitada. Em algumas formas de realização, o infarto do miocárdio é um infarto do miocárdio não fatal. Em algumas formas de realização, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral isquêmico não fatal. Em algumas formas de realização, a angina é uma angina instável. Em algumas formas de realização, a revascularização coronária é uma revascularização coronária imprevista.
[00157] Em certas formas de realização, o indivíduo tem síndrome coronariana aguda (ACS).
[00158] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00159] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6,
ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP Nº. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00160] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00161] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00162] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00163] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00164] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de um evento cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00165] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de um evento cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00166] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de um evento cardiovascular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG,
rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT. Métodos para Tratar ou Prevenir Insuficiência Cardíaca Congestiva
[00167] A presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[00168] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00169] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521 ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00170] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'- didesoxiadenosina; 9-ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'-
didesoxiadenosina; 3'-monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N- (2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4- clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)- 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT-ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl-ANT-ITP; Br- ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP-GTP; TNP-CTP; TNP- UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis-MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl-ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis- Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr-ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2- (1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′- trifosfato; Hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00171] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA,
rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00172] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00173] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00174] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[00175] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00176] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00177] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00178] O nível de atividade de ADCY pode ser detectado usando técnicas conhecidas na arte. Por exemplo, os ensaios de adenilato ciclase foram descritos por Salomon et al., (1974) Analytical Biochemistry, 58(2): 541-548; Wiegn et al., (1993) Anal Biochem. 208(2):217-22; e Storm et al., (1998) Neuron, 20:1199-1210.
[00179] Em algumas formas de realização, o nível de expressão de ADCY é determinado no nível de expressão da proteína. Em algumas formas de realização, o nível de expressão da proteína de ADCY é analisado usando um anticorpo específico e um ensaio de proteína. Qualquer método ou ensaio adequado pode ser usado para medir o nível de expressão da proteína de ADCY na amostra biológica de um indivíduo. Numerosos formatos de detecção baseados em anticorpos são bem conhecidos na técnica e incluem ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática), radioimunoensaios, imunoblots, Western blots, citometria de fluxo, ensaios de imunofluorescência, imunoprecipitação, ensaios de proteína A, ensaios de imunoeletroforese e outras técnicas relacionadas. Em algumas formas de realização, a ligação do anticorpo é detectada pela detecção de um marcador no anticorpo primário. Em outra forma de realização, o anticorpo primário é detectado pela detecção da ligação de um anticorpo secundário ou reagente ao anticorpo primário. Em uma outra forma de realização, o anticorpo secundário é marcado. Muitos meios são conhecidos na técnica para detectar a ligação em um imunoensaio e estão dentro do escopo dos kits, ensaios e métodos descritos neste documento. Os anticorpos específicos para ADCY podem ser fornecidos em um kit de diagnóstico que incorpora pelo menos um desses procedimentos para quantificar a expressão de ADCY. O kit pode conter outros componentes, embalagens, instruções ou outro material para auxiliar na quantificação da proteína e uso do kit.
[00180] Anticorpos anti-ADCY como aqui descritos podem ser obtidos comercialmente ou rotineiramente feitos de acordo com métodos tais como, porém, não se limitando a, inoculação de um animal apropriado com o polipeptídeo ou um fragmento antigênico, estimulação in vitro de populações de linfócitos, métodos sintéticos, hibridomas e/ou células recombinantes que expressam o ácido nucleico que codifica tais anticorpos anti-ADCY. A imunização de um animal usando ADCY recombinante purificado ou fragmentos de peptídeo deste é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY. Da mesma forma, a imunização de um animal usando ADCY recombinante purificado ou seus fragmentos de peptídeo é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY.
[00181] Em outras formas de realização, o nível de ADCY é analisado no nível de mRNA. Por exemplo, RT-PCR e um par de iniciadores específicos podem ser usados. O mRNA é preparado e analisado de acordo com protocolos bem estabelecidos.
[00182] Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo é específico do tecido ou do tipo de célula. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00183] Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
[00184] Em algumas formas de realização, o indivíduo dos métodos anteriores é um humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano pediátrico.
[00185] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00186] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP No. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80;
vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00187] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00188] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00189] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00190] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC,
rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00191] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[00192] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA,
rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[00193] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800.569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica. Métodos para Reduzir o Risco de Insuficiência Cardíaca Congestiva
[00194] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[00195] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00196] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[00197] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9. Métodos para medir o nível de expressão ou atividade de ADCY são descritos aqui.
[00198] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00199] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00200] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789 ou BAY 38-1315 ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00201] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP Nº. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00202] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00203] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG,
rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00204] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00205] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00206] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[00207] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800.569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica.
[00208] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca congestiva, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG,
rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é uma insuficiência cardíaca sistólica. Em certas formas de realização, a insuficiência cardíaca congestiva é a insuficiência cardíaca diastólica. Métodos para Tratar ou Prevenir Disfunção Sistólica Ventricular
[00209] A presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir a disfunção sistólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a disfunção sistólica ventricular é a disfunção sistólica ventricular esquerda. Em certas formas de realização, a disfunção sistólica ventricular é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00210] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00211] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00212] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização,
o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'- didesoxiadenosina; 9-ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'- didesoxiadenosina; 3'-monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N- (2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4- clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)- 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00213] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00214] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00215] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00216] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir a disfunção sistólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP. Em certas formas de realização, a disfunção sistólica ventricular é a disfunção sistólica ventricular esquerda. Em certas formas de realização, a disfunção sistólica ventricular é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00217] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00218] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00219] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00220] O nível de atividade de ADCY pode ser detectado usando técnicas conhecidas na arte. Por exemplo, os ensaios de adenilato ciclase foram descritos por Salomon et al., (1974) Analytical Biochemistry, 58(2): 541-548; Wiegn et al., (1993) Anal Biochem. 208(2):217-22; e Storm et al., (1998) Neuron, 20:1199-1210.
[00221] Em algumas formas de realização, o nível de expressão de ADCY é determinado no nível de expressão da proteína. Em algumas formas de realização, o nível de expressão da proteína de ADCY é analisado usando um anticorpo específico e um ensaio de proteína. Qualquer método ou ensaio adequado pode ser usado para medir o nível de expressão da proteína de ADCY na amostra biológica de um indivíduo. Numerosos formatos de detecção baseados em anticorpos são bem conhecidos na técnica e incluem ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática), radioimunoensaios, imunoblots, Western blots, citometria de fluxo, ensaios de imunofluorescência, imunoprecipitação, ensaios de proteína A, ensaios de imunoeletroforese e outras técnicas relacionadas. Em algumas formas de realização, a ligação do anticorpo é detectada pela detecção de um marcador no anticorpo primário. Em outra forma de realização, o anticorpo primário é detectado pela detecção da ligação de um anticorpo secundário ou reagente ao anticorpo primário. Em uma outra forma de realização, o anticorpo secundário é marcado. Muitos meios são conhecidos na técnica para detectar a ligação em um imunoensaio e estão dentro do escopo dos kits, ensaios e métodos descritos neste documento. Os anticorpos específicos para ADCY podem ser fornecidos em um kit de diagnóstico que incorpora pelo menos um desses procedimentos para quantificar a expressão de ADCY. O kit pode conter outros componentes, embalagens, instruções ou outro material para auxiliar na quantificação da proteína e uso do kit.
[00222] Anticorpos anti-ADCY como aqui descritos podem ser obtidos comercialmente ou rotineiramente feitos de acordo com métodos tais como, porém, não se limitando a, inoculação de um animal apropriado com o polipeptídeo ou um fragmento antigênico, estimulação in vitro de populações de linfócitos, métodos sintéticos, hibridomas e/ou células recombinantes que expressam o ácido nucleico que codifica tais anticorpos anti-ADCY. A imunização de um animal usando ADCY recombinante purificado ou fragmentos de peptídeo deste é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY. Da mesma forma, a imunização de um animal usando ADCY recombinante purificado ou seus fragmentos de peptídeo é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY.
[00223] Em outras formas de realização, o nível de ADCY é analisado no nível de mRNA. Por exemplo, RT-PCR e um par de iniciadores específicos podem ser usados. O mRNA é preparado e analisado de acordo com protocolos bem estabelecidos.
[00224] Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo é específico de tecido ou tipo de célula. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00225] Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
[00226] Em algumas formas de realização, o indivíduo dos métodos anteriores é um humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano pediátrico.
[00227] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00228] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP No. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis-
MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00229] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00230] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00231] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00232] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00233] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir disfunção sistólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA. Em certas formas de realização, a disfunção sistólica ventricular é a disfunção sistólica ventricular esquerda. Em certas formas de realização, a disfunção sistólica ventricular é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00234] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir a disfunção ventricular sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG,
rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG. Em certas formas de realização, a disfunção sistólica ventricular é uma disfunção sistólica ventricular esquerda. Em certas formas de realização, a disfunção sistólica ventricular é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00235] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir a disfunção ventricular sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00236] Métodos para determinar se um indivíduo tem um genótipo particular são bem conhecidos por alguém versado na técnica, veja, por exemplo, WO 2014/154606A1 e WO 2016/016157A1. Métodos para Reduzir Risco de Disfunção Sistólica Ventricular
[00237] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção ventricular sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica ventricular esquerda. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00238] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00239] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção ventricular sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00240] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9. Métodos para medir a expressão ou nível de atividade de ADCY são descritos aqui.
[00241] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00242] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00243] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00244] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′-
didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP No. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00245] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00246] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA,
rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00247] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00248] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00249] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção ventricular sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG,
rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00250] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção ventricular sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315 ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica ventricular direita.
[00251] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção ventricular sistólica, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção ventricular sistólica é a disfunção sistólica ventricular direita. Métodos para Tratar ou Prevenir Disfunção Diastólica Ventricular
[00252] A presente invenção fornece métodos para o tratamento ou prevenção da disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00253] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00254] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00255] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'- didesoxiadenosina; 9-ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'- didesoxiadenosina; 3'-monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N- (2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4- clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)- 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00256] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00257] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00258] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00259] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir a disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00260] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00261] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00262] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00263] O nível de atividade de ADCY pode ser detectado usando técnicas conhecidas na arte. Por exemplo, os ensaios de adenilato ciclase foram descritos por Salomon et al., (1974) Analytical Biochemistry, 58(2): 541-548; Wiegn et al., (1993) Anal Biochem. 208(2):217-22; e Storm et al., (1998) Neuron, 20:1199-1210.
[00264] Em algumas formas de realização, o nível de expressão de ADCY é determinado no nível de expressão da proteína. Em algumas formas de realização, o nível de expressão da proteína de ADCY é analisado usando um anticorpo específico e um ensaio de proteína. Qualquer método ou ensaio adequado pode ser usado para medir o nível de expressão da proteína de ADCY na amostra biológica de um indivíduo. Numerosos formatos de detecção baseados em anticorpos são bem conhecidos na técnica e incluem ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática), radioimunoensaios, imunoblots, Western blots, citometria de fluxo, ensaios de imunofluorescência, imunoprecipitação, ensaios de proteína A, ensaios de imunoeletroforese e outras técnicas relacionadas. Em algumas formas de realização, a ligação do anticorpo é detectada pela detecção de um marcador no anticorpo primário. Em outra forma de realização, o anticorpo primário é detectado pela detecção da ligação de um anticorpo secundário ou reagente ao anticorpo primário. Em uma outra forma de realização, o anticorpo secundário é marcado. Muitos meios são conhecidos na técnica para detectar a ligação em um imunoensaio e estão dentro do escopo dos kits, ensaios e métodos descritos neste documento. Os anticorpos específicos para ADCY podem ser fornecidos em um kit de diagnóstico que incorpora pelo menos um desses procedimentos para quantificar a expressão de ADCY. O kit pode conter outros componentes, embalagens, instruções ou outro material para auxiliar na quantificação da proteína e uso do kit.
[00265] Anticorpos anti-ADCY como aqui descritos podem ser obtidos comercialmente ou rotineiramente feitos de acordo com métodos tais como, porém, não se limitando a, inoculação de um animal apropriado com o polipeptídeo ou um fragmento antigênico, estimulação in vitro de populações de linfócitos, métodos sintéticos, hibridomas e/ou células recombinantes que expressam o ácido nucleico que codifica tais anticorpos anti-ADCY. A imunização de um animal usando ADCY recombinante purificado ou fragmentos de peptídeo deste é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY. Da mesma forma, a imunização de um animal usando ADCY recombinante purificado ou seus fragmentos de peptídeo é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY.
[00266] Em outras formas de realização, o nível de ADCY é analisado no nível de mRNA. Por exemplo, RT-PCR e um par de iniciadores específicos podem ser usados. O mRNA é preparado e analisado de acordo com protocolos bem estabelecidos.
[00267] Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo é específico de tecido ou tipo de célula. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00268] Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
[00269] Em algumas formas de realização, o indivíduo dos métodos anteriores é um humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano pediátrico.
[00270] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789, BAY 38-1315 ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00271] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP Nº. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT-
ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00272] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00273] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00274] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC,
rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00275] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00276] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir a disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00277] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir a disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00278] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir a disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00279] Métodos para determinar se um indivíduo tem um genótipo particular são bem conhecidos por alguém versado na técnica, veja, por exemplo, WO 2014/154606A1 e WO 2016/016157A1. Métodos para Reduzir Risco de Disfunção Diastólica Ventricular
[00280] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00281] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00282] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00283] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9. Métodos para medir o nível de expressão ou atividade de ADCY são descritos aqui.
[00284] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00285] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00286] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00287] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP No. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00288] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00289] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00290] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00291] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00292] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-
1315 ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00293] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo direito.
[00294] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP- 800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica do ventrículo esquerdo. Em certas formas de realização, a disfunção diastólica ventricular é a disfunção diastólica ventricular direita. Métodos para Tratar ou Prevenir Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada
[00295] A presente invenção fornece métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[00296] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00297] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe,
BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521 ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00298] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'- didesoxiadenosina; 9-ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'- didesoxiadenosina; 3'-monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N- (2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4- clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)- 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-
Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00299] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00300] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00301] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00302] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[00303] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00304] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00305] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00306] O nível de atividade de ADCY pode ser detectado usando técnicas conhecidas na arte. Por exemplo, os ensaios de adenilato ciclase foram descritos por Salomon et al., (1974) Analytical Biochemistry, 58(2): 541-548; Wiegn et al., (1993) Anal Biochem. 208(2):217-22; e Storm et al., (1998) Neuron, 20:1199-1210.
[00307] Em algumas formas de realização, o nível de expressão de ADCY é determinado no nível de expressão da proteína. Em algumas formas de realização, o nível de expressão da proteína de ADCY é analisado usando um anticorpo específico e um ensaio de proteína. Qualquer método ou ensaio adequado pode ser usado para medir o nível de expressão da proteína de ADCY na amostra biológica de um indivíduo. Numerosos formatos de detecção baseados em anticorpos são bem conhecidos na técnica e incluem ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática), radioimunoensaios, imunoblots, Western blots, citometria de fluxo, ensaios de imunofluorescência, imunoprecipitação, ensaios de proteína A, ensaios de imunoeletroforese e outras técnicas relacionadas. Em algumas formas de realização, a ligação do anticorpo é detectada pela detecção de um marcador no anticorpo primário. Em outra forma de realização, o anticorpo primário é detectado pela detecção da ligação de um anticorpo secundário ou reagente ao anticorpo primário. Em uma outra forma de realização, o anticorpo secundário é marcado. Muitos meios são conhecidos na técnica para detectar a ligação em um imunoensaio e estão dentro do escopo dos kits, ensaios e métodos descritos neste documento. Os anticorpos específicos para ADCY podem ser fornecidos em um kit de diagnóstico que incorpora pelo menos um desses procedimentos para quantificar a expressão de ADCY. O kit pode conter outros componentes, embalagens, instruções ou outro material para auxiliar na quantificação da proteína e uso do kit.
[00308] Anticorpos anti-ADCY como aqui descritos podem ser obtidos comercialmente ou rotineiramente feitos de acordo com métodos tais como, porém, não se limitando a, inoculação de um animal apropriado com o polipeptídeo ou um fragmento antigênico, estimulação in vitro de populações de linfócitos, métodos sintéticos, hibridomas e/ou células recombinantes que expressam o ácido nucleico que codifica tais anticorpos anti-ADCY. A imunização de um animal usando ADCY recombinante purificado ou fragmentos de peptídeo deste é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY. Da mesma forma, a imunização de um animal usando ADCY recombinante purificado ou seus fragmentos de peptídeo é um exemplo de um método de preparação de anticorpos anti-ADCY.
[00309] Em outras formas de realização, o nível de ADCY é analisado no nível de mRNA. Por exemplo, RT-PCR e um par de iniciadores específicos podem ser usados. O mRNA é preparado e analisado de acordo com protocolos bem estabelecidos.
[00310] Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo é específico do tecido ou do tipo de célula. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9.
[00311] Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
[00312] Em algumas formas de realização, o indivíduo dos métodos anteriores é um humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano pediátrico.
[00313] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00314] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP No. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT-
ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00315] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00316] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00317] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC,
rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00318] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00319] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00320] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-
28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00321] A invenção fornece ainda métodos para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00322] Métodos para determinar se um indivíduo tem um genótipo particular são bem conhecidos por alguém versado na técnica, veja, por exemplo, WO 2014/154606A1 e WO 2016/016157A1. Métodos para Reduzir Risco de Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Preservada
[00323] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
[00324] Em certas formas de realização, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição.
[00325] A presente invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP.
[00326] Em certas formas de realização, o nível de controle é uma expressão ou nível de atividade de ADCY estabelecido com base na expressão ou nível de atividade de ADCY de indivíduos que não respondem positivamente ao tratamento de um inibidor de CETP na ausência de um inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY no indivíduo em comparação com um nível de controle é causado por um ou mais polimorfismos ou mutações no gene de ADCY do indivíduo. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9. Métodos para medir o nível de expressão ou atividade de ADCY são descritos aqui.
[00327] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou
ADCY10, e o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00328] Em algumas formas de realização, a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00329] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores. Em outras formas de realização, o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789 ou BAY 38-1315 ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00330] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10. Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′- didesoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′- didesoxiadenosina, 3′-monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL- 12330A (cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP No. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7- (4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-
quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00331] Em algumas formas de realização, o inibidor de ADCY é o hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária.
[00332] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00333] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG,
rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00334] Em certas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
[00335] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
[00336] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada,
compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800.569, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT. Em algumas formas de realização, o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AG.
[00337] A invenção fornece ainda métodos para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade dos mesmos de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o inibidor de CEPT é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores e em que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT. Dosagens
[00338] A dosagem dos inibidores de CETP e inibidores de ADCY dos métodos e composições da invenção pode ser selecionada de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do indivíduo; a gravidade do distúrbio a ser tratado ou prevenido; a gravidade do evento cardiovascular; a rotina de administração; a função renal ou hepática do indivíduo; ou o inibidor de CETP ou ADCY a ser administrado.
[00339] Em algumas formas de realização, a quantidade de dosagem diária de inibidor de CETP útil nos métodos e composições da presente invenção varia de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg.
[00340] Em algumas formas de realização, a quantidade de dosagem diária de inibidor de ADCY útil nos métodos e composições da presente invenção varia de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg.
[00341] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que dalcetrapibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma dose de cerca de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, ou 1000 mg diariamente.
[00342] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é torcetrapibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que torcetrapibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma dose de cerca de 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, ou 100 mg diariamente.
[00343] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é anacetrapibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que anacetrapibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma dose de cerca de 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, ou 200 mg diariamente.
[00344] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é evacetrapibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que evacetrapibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma dose de cerca de 30 mg, 60 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg ou 600 mg diariamente.
[00345] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é BAY 60-5521 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que BAY 60-5521 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma dose de cerca de 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 30mg, 40mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg ou 100 mg diariamente.
[00346] Em algumas formas de realização, o indivíduo dos métodos anteriores é um humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano pediátrico. Composições e Kits
[00347] A presente invenção também fornece composições que compreendem a) uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP e um inibidor de ADCY; e b) um transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00348] Em certas formas de realização, o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00349] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
[00350] Em certas formas de realização, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′-didesoxiadenosina, 9- ciclopentiladenina, 3′-difosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, 3′-
monofosfato de 2′,5′-didesoxiadenosina, MDL-12330A (cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP Nº. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, 4.2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos anteriores.
[00351] Em certas formas de realização, o transportador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode ser líquido, como água e óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal,
ureia e similares. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em uma forma de realização, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são estéreis quando administrados a um indivíduo. A água é um excipiente útil quando o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY é administrado por via intravenosa. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser empregadas como excipientes líquidos, especificamente para soluções injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As presentes composições, se desejado, também podem compreender pequenas quantidades de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH.
[00352] As composições podem ser especialmente formuladas para administração na forma líquida ou sólida, incluindo aquelas adaptadas para o seguinte: (1) administração oral, por exemplo, purgantes (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sublingual e sistêmica, bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua; (2) administração parentérica, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril, ou formulação de liberação prolongada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou um emplastro ou spray de liberação controlada aplicado na pele; (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermicamente; ou (8) nasalmente.
[00353] As composições da presente invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As composições podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material transportador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material transportador para produzir uma forma de dosagem única será geralmente a quantidade do composto que produz um efeito terapêutico. Geralmente, de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 0,1 por cento a cerca de noventa e nove por cento do ingrediente ativo, por exemplo, de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, ou de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
[00354] Em certas formas de realização, uma composição da presente invenção compreende um excipiente selecionado a partir do grupo que consiste em ciclodextrinas, celuloses, lipossomas, agentes formadores de micelas, por exemplo, ácidos biliares e transportadores poliméricos, por exemplo, poliésteres e polianidridos; e um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY. Em certas formas de realização, uma composição acima mencionada torna oralmente biodisponível um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY.
[00355] Métodos de preparação dessas composições ou composições incluem a etapa de trazer em associação um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY com o transportador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas trazendo uniformemente e intimamente em associação um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY com transportadores líquidos, ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, moldando o produto.
[00356] As composições da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguantes bucais e similares, cada qual contendo uma quantidade predeterminada de um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY como ingrediente ativo. Um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY também pode ser administrado em bolus, eletuário ou pasta.
[00357] Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, trociscos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário e tensoativos, como poloxâmero e lauril sulfato de sódio; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol e tensoativos não iônicos; (8) absorventes, tais como caulino e argila bentonítica; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico e suas misturas; (10) agentes corantes; e (11) agentes de liberação controlada, tal como crospovidona ou etilcelulose. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
[00358] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carboximetil celulose sódica reticulada), agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[00359] Os comprimidos e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente marcados ou preparados com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser formulados para liberação rápida, por exemplo, liofilizados. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições também podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo também pode estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[00360] As formas de dosagem líquidas para administração oral do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleo de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, óleo de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas.
[00361] Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.
[00362] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas.
[00363] As composições das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado pela mistura de um ou ambos inibidores de CETP e inibidor de ADCY com um ou mais excipientes não irritantes adequados ou transportadores compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, porém, líquido à temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou na cavidade vaginal e liberará o composto ativo.
[00364] As composições da presente invenção que são adequadas para administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou composições em spray contendo tais veículos como são conhecidos na técnica como apropriados.
[00365] As formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O composto ativo pode ser misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser necessários.
[00366] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou suas misturas.
[00367] Pós e sprays podem conter, além de um composto desta invenção, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os sprays podem conter adicionalmente propulsores usuais, como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, como butano e propano.
[00368] Os emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY a um indivíduo. Essas formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto no meio apropriado. Os realçadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto na pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[00369] As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral podem compreender um inibidor de CETP, um inibidor de ADCY e uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas isotônicas estéreis ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões estéreis injetáveis imediatamente antes do uso, que podem conter açúcares, alcoóis, antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessamento.
[00370] Exemplos de transportadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, como azeite e ésteres orgânicos injetáveis, como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[00371] Estas composições também podem conter adjuvantes, tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos sobre os compostos em questão pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[00372] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco por injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende, então, de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada por via parentérica é abrangida dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo oleoso.
[00373] As formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes de microencapsulação dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis, como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação do fármaco para o polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As composições injetáveis de depósito também são preparadas capturando o fármaco em liposso- mas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[00374] Quando o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY é administrado como produtos farmacêuticos, a humanos e animais, eles podem ser administrados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente, 10 a 30%) de ingrediente ativo em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável.
[00375] As preparações da presente invenção podem ser administradas por via oral, parenteral, tópica ou retal. É claro que são apresentadas em formas adequadas para cada via de administração. Por exemplo, eles são administrados na forma de comprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loção para os olhos, pomada, supositório, etc. administração por injeção, infusão ou inalação; tópico por loção ou pomada; e retal por supositórios. As administrações orais são preferidas.
[00376] As frases "administração parenteral" e "administrado parenteralmente", quando aqui usadas, significam modos de administração diferentes da administração enteral e tópica, geralmente por injeção e incluem, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinhal e intraesternal e infusão.
[00377] As frases "administração sistêmica", "administrado sistemicamente", "administração periférica" e "administrado perifericamente", quando aqui usadas, significam a administração de um composto, fármaco ou outro material que não seja diretamente no sistema nervoso central, de modo que entre no sistema do paciente e, assim, é submetido ao metabolismo e a outros processos similares, por exemplo, administração subcutânea.
[00378] Estes compostos podem ser administrados a humanos e outros animais para terapia por qualquer rotina de administração adequada, incluindo oral, nasal, como por, por exemplo, um spray, retal, intravaginal, parenteral, intracisternal e topicamente, como em pós, unguentos ou gotas, incluindo bucal e sublingualmente.
[00379] Independentemente da rotina de administração selecionada, o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY, que pode ser usado em uma forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica.
[00380] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições desta invenção podem ser variados de modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que seja eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um determinado paciente, composição e modo de administração, sem ser tóxico para o paciente.
[00381] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do inibidor de CETP particular ou inibidor de ADCY empregado, ou o éster, sal ou amida do mesmo, a rotina de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção ou metabolismo do composto particular a ser empregado, a taxa e extensão da absorção, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente a ser tratado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00382] Um médico ou veterinário pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farmacêutica. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY empregadas na composição farmacêutica em níveis mais baixos do que os necessários para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.
[00383] Em algumas formas de realização, uma dose diária adequada de um inibidor de CETP ou um inibidor de ADCY é aquela quantidade do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima.
[00384] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária, por exemplo, uma administração por dia.
[00385] A invenção também fornece kits úteis para tratar ou prevenir um distúrbio cardiovascular ou reduzir o risco de um evento cardiovascular, conforme descrito neste documento. Em algumas formas de realização, os kits compreendem um inibidor de CETP ou um inibidor de ADCY e instruções para seu uso. Em algumas formas de realização, cada inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes em uma composição separada. Em algumas formas de realização, o inibidor de CETP e o inibidor de ADCY estão presentes na mesma composição. A invenção também fornece um inibidor de CETP e um inibidor de ADCY como aqui descrito e composições compreendendo uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP e um inibidor de ADCY como aqui descrito para uso nos métodos aqui descritos. Exemplos Exemplo 1: Geração de camundongos aprisionados no gene Adyc9
[00386] Camundongos aprisionados no gene Adyc9 (Adcy9Gt/Gt) foram gerados inicialmente a partir de Lexicon Pharmaceuticals
(Zambrowicz et al., Proc Natl Acad Sci U S A. (2003)100:14109-14). Espermatozoides criopreservados da cepa B6;129S5- Adcy9Gt(neo)159Lex/Mmucd foi importado do Mutant Mouse Regional Resource Center (MMRRC) e usado para fertilização in vitro e transferência de oviduto na instalação de animais de Research in Immunology and Cancer (IRIC) em uma área livre de patógenos específicos e sua criação e reprodução foram aprovadas pelo University de Montréal Deontology Committee on Animal Experimentation. Retrocruzamento e genotipagem acelerados MaxBax (Charles River, Sherbrooke, Canada) foram realizados para atingir a base genética de C57BL/6J de > 98,6%. Os procedimentos envolvendo camundongos foram realizados no Montreal Heart Institute (MHI) Research Center e aprovados pelo comitê de ética local para pesquisa em animais de acordo com as diretrizes do Canadian Council on Animal Care. Camundongos Adcy9Gt/Gt foram criados por acasalamento de animais Adcy9WT/Gt. Os camundongos hemizigóticos para minigene CETP humano transgênico (CETPWT) foram obtidos do laboratório Jackson (Bar Harbor, ME) e tinham uma base genética de C57BL/6J de 100%. Para obter camundongos que eram transgênicos para CETP e com inativação homozigótica para Adcy9 (CETPGt), camundongos CETPWT foram primeiro cruzados com animais Adcy9WT/Gt, em seguida camundongos transgênicos para CETP e heterozigotos para Adcy9WT/Gt foram cruzados com animais Adcy9Gt/Gt ou Adcy9WT/Gt. Todos os camundongos tinham uma base de C57BL/6J, machos e com idades entre 8 e 12 semanas. A coleta de sangue foi realizada após jejum de 4 horas. Exemplo 2: Modelo de aterosclerose
[00387] Camundongos selvagens (WT) e Adcy9Gt/Gt machos (8 a 12 semanas de idade) foram injetados com uma dose única de um vetor viral AAV8 expressando ganho de função Pcsk9D377Y (AAV8-
Pcsk9D377Y, cópias de gene 6,5x1011) conforme descrito anteriormente. (Roche-Molina et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2015) 35:50-59). Um grupo controle foi injetado com uma solução salina em experimentos preliminares para confirmar o efeito da infecção de AAV8-Pcsk9D377Y na expressão do receptor de LDL. Começando uma semana após a injeção de AAV8-Pcsk9D377Y, os camundongos foram alimentados por 16 semanas com uma dieta aterogênica à base de ração (Purina 5015) (TD, 150545, Envigo, Madison, WI) enriquecida com 0,75% de colesterol e tendo a seguinte composição calórica: proteínas 20,4%, carboidratos 42,7% e gorduras 36,9% (3,9 kcal/g). Comida e água estavam disponíveis ad libitum. Após o sacrifício, o desenvolvimento de aterosclerose foi investigado em toda a aorta, raiz aórtica e artéria braquiocefálica por um observador experiente cego para o genótipo do camundongo. Exemplo 3: Inativação de Adcy9 protege contra a aterosclerose Quantificação da expressão de mRNA de Adcy9 por PCR quantitativa de transcrição reversa (RT-qPCR)
[00388] O RNA total dos camundongos foi extraído dos ventrículos do coração usando o kit de isolamento RNeasy (QIAGEN, Toronto, ON, Canada) com o procedimento DNase I de acordo com o protocolo do fabricante. O cDNA foi sintetizado com componentes de Kits de transcrição reversa de cDNA de Alta Capacidade sem inibidor (Applied Biosystems # 4368814, Foster City, CA) e com o uso da transcriptase reversa MultiScribeTM, de acordo com os procedimentos do fabricante. A quantificação e a qualidade do RNA foram avaliadas usando o kit Agilent RNA 6000 Nano para o sistema Bioanalyzer 2100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Os iniciadores para Adcy9 foram projetados usando o software Beacon designer v.8 (Premier Biosoft) e obtidos de IDT (Coralville, IA). Gapdh foi usado como o gene de referência para normalização. A PCR quantitativa (qPCR) foi realizada com mistura de reação SYBR-Green (BioRad, Hercules, CA). As condições de qPCR consistiram em uma desnaturação inicial a 95°C por 3 minutos seguida de 40 ciclos de amplificação, cada ciclo consistindo em 95°C por 10 segundos e 60°C por 30 segundos.
[00389] O efeito do locus alvo modificado por Adcy9Gt na expressão de Adcy9 em camundongos Adcy9Gt/Gt foi caracterizado. Usando RT- qPCR, foi demonstrado que a expressão de mRNA de Adcy9 no coração foi diminuída em 50% em camundongos Adcy9WT/Gt e em pelo menos 90% em camundongos Adcy9Gt/Gt em comparação com WT (Figura 1A). No músculo esquelético, onde o gene ADCY9 foi relatado como altamente expresso, foi observado que a expressão da proteína foi abolida em camundongos Adcy9Gt/Gt em comparação com WT (Figura 1E). Em seguida, camundongos WT e Adcy9Gt/Gt foram infectados com AAV8-Pcsk9D377Y para induzir hipercolesterolemia. Uma semana após a infecção e antes do início da dieta aterogênica, a concentração plasmática de PCSK9 aumentou dramaticamente de 0,1 µg/mL para 17,9 ± 3,5 µg/mL em WT e 26,6 ± 7,5 µg/mL em camundongos Adcy9Gt/Gt. As concentrações de PCSK9 aumentaram para 71,0 ± 19,1 g/mL em WT e 90,8 ± 20,1 µg/mL em camundongos Adcy9Gt/Gt, após 8 semanas de dieta aterogênica, onde permaneceram quase estáveis em 12 semanas (Figura 1B). PCSK9D377Y induziu uma redução de 90% na expressão do receptor de LDL hepático que foi semelhante em WT e Adcy9Gt/Gt (Figura 1C). Determinação da concentração de colesterol plasmático, perfil de lipoproteína e PCSK9 plasmático
[00390] Amostras de sangue foram coletadas em tubos revestidos com EDTA e o plasma foi separado por centrifugação (2.000 x g, 10 minutos) e conservado a -80°C até a análise. O colesterol total foi quantificado por ensaio enzimático colorimétrico (Wako Diagnostics, 999-02601, Richmond, VA) e medido a 600 nm em microplacas pretas de 96 cavidades com fundo plano de acordo com um micrométodo usado em nosso laboratório. Para determinar o perfil de lipoproteínas, amostras de sangue foram reunidas de 5 camundongos por grupo e um fracionamento de tamanho de cromatografia líquida de proteína rápida (FPLC) em Sepharose foi realizado por um centro especializado em lipidômica (University of Alberta, Edmonton, AB). A concentração de PCSK9 no plasma foi determinada usando um kit ELISA direcionado a camundongo PCSK9 (Cyclex Co, # CY-8078, Japan).
[00391] Os níveis de colesterol no plasma aumentaram de 3,8 ± 0,3 mM em WT e 4,9 ± 0,2 mM em Adcy9Gt/Gt para 44,5 ± 6,7 mM e 42,4 ± 5,1 mM (P = NS) em 16 semanas (Figura 1D). A visualização do perfil de lipoproteína por cromatografia mostrou que os camundongos WT e Adcy9Gt/Gt tinham um perfil semelhante rico em HDL na linha de base. PCSK9D377Y e a dieta hipercolesterolêmica induziram uma redistribuição aterogênica de colesterol de partículas de HDL e em partículas de VLDL e LDL em ambos os tipos de camundongos (Figura 2A e Figura 2B). Quantificação En face de lesões ateroscleróticas aórticas
[00392] As lesões de aterosclerose foram quantificadas em toda a aorta dissecada en face. As aortas foram fixadas em paraformaldeído a 4% (PFA) durante a noite e, em seguida, coradas com uma solução de 0,7% de Oil Red O (Sigma-Aldrich) por uma hora e, em seguida, contrastadas com Nuclear Fast Green a 0,05% (Sigma-Aldrich, F7258) para otimizar o contraste. As imagens foram capturadas usando um estereomicroscópio Leica Microsystem (Concord, ON, Canada) com câmera digital (MC170 HD, Leica Microsystem). Lesões ateroscleróticas foram quantificadas da raiz aórtica até a bifurcação da artéria ilíaca usando Image-Pro Premier 9.2 (Media Cybernetics, Inc, Rockville, MD). A porcentagem da área da lesão aterosclerótica foi expressa como a porcentagem da área íntima apresentando coloração Oil Red O.
Quantificação Transversal da Lesão Aterosclerótica na Raiz da Aorta
[00393] A base do coração foi incrustada em composto de OCT e fatiada em seções de 10 µm antes da fixação com formalina fria a 10% por cinco minutos e depois enxaguada duas vezes com água desionizada. As lâminas foram imersas duas vezes em propileno glicol 100% por cinco minutos. As raízes da aorta foram coradas com uma solução de Oil Red O a 0,7% durante 48 horas à temperatura ambiente. A seguir, as lâminas foram sucessivamente imersas em solução de propileno glicol 100%, solução de propileno glicol 85% e banhos de água deionizada, sob agitação. As lâminas foram contrastadas com solução de hematoxilina por alguns segundos, enxaguadas e montadas em meio aquoso. As lesões de aterosclerose foram quantificadas em distâncias regulares da base dos seios da aorta até 500 µm mais distalmente na raiz da aorta. As imagens foram obtidas em microscópio e quantificadas por Image-Pro Premier 9.2. Quantificação da Lesão Aterosclerótica na Artéria Braquiocefálica
[00394] A presença de placas, fibrina, glóbulos vermelhos e quebra da tampa da placa foi determinada na artéria braquiocefálica. Todas as soluções utilizadas para a coloração eram de EMS (Hatfield, PA), exceto o ácido fosfotúngstico que era da Sigma-Aldrich. Seções de seis micrômetros de espessura (6 µm), retirados da artéria braquiocefálica incrustada em parafina, foram corados de acordo com o método de Carstairs com modificação conforme descrito anteriormente12. Após a reidratação, as seções foram incubadas em solução de sulfato de amônio férrico a 5% por 5 minutos e enxaguadas com água da torneira. As seções foram, então, coradas com solução de hematoxilina Mayer durante 5 minutos e enxaguadas com água da torneira. Colorações adicionais foram realizadas com ácido pícrico laranja G por uma hora e Ponceau-fucsina por 5 minutos antes do enxágue com água destilada para cada coloração. O tecido muscular foi diferenciado de outras estruturas com ácido fosfotúngstico 1% por 3 minutos antes do enxágue com água destilada. A coloração final para colágeno foi realizada com Anilin Blue (2,5%, 2 minutos) antes da limpeza da desidratação com xileno e montagem em Permount (Thermo Fisher Scientific, Toronto, ON, Canada). As seções foram pontuadas quanto à presença de placas, deposição de fibrina na superfície e na placa e quebras na tampa da placa. Para obter uma pontuação positiva, um camundongo precisava mostrar o recurso de interesse em duas seções separadas por 48 µm. O tamanho da placa foi pontuado de acordo com a porcentagem da área transversal ocupada pela placa (pontuações de 0: <50%, 1: 50-75% e 2: >75%).
[00395] No sacrifício, as aortas mostraram 11,3 ± 2,1% da superfície da íntima coberta com lesões ateroscleróticas em camundongos WT em comparação com 3,8 ± 0,6% em camundongos Adcy9Gt/Gt (P<0,01, Figura 3A e Figura 3D), uma redução de 65%. A quantificação em corte transversal mostrou uma redução numérica da área da placa ao longo da raiz aórtica por inativação de Adcy9 (p = 0,07 a 500 µm, Figura 3B e Figura 3E). As artérias braquiocefálicas são o sítio em camundongos onde as placas são mais complexas e propensas à ruptura (Rosenfeld et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. (2000) 20: 2587-92); Figura 3C mostra que todos os animais WT tinham placas nas artérias braquiocefálicas em contraste com os camundongos Adcy9Gt/Gt (100%, versus 50%, P < 0,05). As placas em camundongos WT também eram maiores e apresentavam mais frequentemente depósitos de fibrina em sua superfície (P < 0,05) e rupturas da tampa em comparação com camundongos Adcy9Gt/Gt (Figura 3F).
Exemplo 4: Inativação do Adcy9 reduz o acúmulo de macrófagos positivos para CD68 (células de espuma) e sua proliferação em lesões ateroscleróticas
[00396] Detecção imunofluorescente de macrófagos positivos para CD68 (células de espuma) e sua proliferação na raiz da aorta (Figura 4A e Figura 4D)
[00397] A base do coração foi incrustada no composto de OCT e seções de 10 µm foram cortadas com um criostato. As lâminas foram incubadas em PBS para remover a OCT e, então, imersas em PFA 4% (pH 7,4) por 20 minutos. Após a fixação, as lâminas foram lavadas em PBS. A permeabilização, o bloqueio e a incubação dos anticorpos foram realizados em solução Tris (em mM): Tris-base 50, NaCl 150, BSA 1%, Triton X-100 0,4% e soro fetal bovino 20% em pH 7,4. O anticorpo de rato contra CD68 foi diluído 1/200 (BioRad, # MCA19557) e o anticorpo de coelho contra Ki67 foi usado em 1 µg/mL (Abcam, #ab15580). Para a determinação da acumulação de células positivas para CD68 nas lesões ateroscleróticas, o CD68 foi visualizado usando anticorpo antirrato de cabra marcado com Alexa-647 (Thermo Fisher Scientific, # cat A-21247). Para a cocoloração com Ki67, o CD68 foi visualizado com anticorpo antirrato de cabra marcado com Alexa-568 (Thermo Fisher Scientific, #A11077) e Ki67 foi visualizado com um anticorpo anticoelho de cabra marcado com Alexa-647 (Thermo Fisher Scientific, #A-27040). Os núcleos foram contracorado com DAPI. As imagens foram adquiridas com um microscópio confocal (LSM 710, Zeiss, Peabody, CA). As quantificações de imagem foram realizadas com Image-Pro Premier 9.2 de três seções da raiz aórtica. A acumulação de células de espuma positivas para CD68 foi quantificada como porcentagem da área total da lesão de três seções da raiz da aorta. As células foram consideradas positivas para Ki67 se a coloração colocalizada com DAPI. Para avaliar a proliferação de células de espuma positivas para CD68, células Ki67/CD68 positivas duplas foram contadas.
[00398] As células de espuma positivas para CD68, um constituinte chave das placas ateroscleróticas, representaram 19,0 ± 1,9% e 11,4 ± 2,1% da área de lesão em camundongos WT e Adcy9Gt/Gt, respectivamente (P < 0,05, Figura 4A).
[00399] A hibridização in situ mostrou a expressão de Adcy9 em lesões ateroscleróticas em sítios de acumulação de células de espuma (Figura 4B). A hibridização in situ foi realizada de acordo com o procedimento recomendado pelo fabricante (Advanced Cell diagnostic, Hayward, CA). A coloração foi realizada em seções de 6 µm de espessura de artéria femoral incrustada em parafina ou raiz aórtica. As seções foram contracoradas com hematoxilina. Foi observado que o sinal para Adcy9 era específico comparando seções de tecido de camundongos Adcy9Gt/Gt e WT (dados não mostrados). A sonda de Adcy9 era Mm-Adcy9 direcionada aos nucleotídeos 1522-2502 de NM_009624.3. A sonda para o gene bacteriano dapB foi usada como controle negativo.
[00400] A detecção de imunofluorescência de Ki67 revelou que a proliferação de células de espuma positivas para CD68 foi significativamente diminuída em Adcy9Gt/Gt em comparação com WT (P < 0,05, Figura 4C e Figura 4E). Exemplo 5: Inativação de Adcy9 potencializa a função endotelial
[00401] A vasodilatação dependente do endotélio para ACh em animais não tratados (sem AAV8-Pcsk9D377Y e sem dieta aterogênica) foi potencializada nas artérias femorais de camundongos Adcy9Gt/Gt em comparação com WT (P < 0,01, Figura 5A); em contraste, a vasodilatação independente do endotélio ao SNP doador de óxido nítrico foi semelhante em ambos os grupos (Figura 5E). A inativação de Adcy9 também potencializou a vasodilatação dependente do endotélio em resposta ao aumento da tensão de cisalhamento (15 dynes/cm2) em comparação com WT (42,3 ± 7,1% versus 28,2 ± 6,3%, P = 0,08, Figura 5B). Não houve diferença detectada entre camundongos não tratados (sem AAV8-Pcsk9D377Y e sem dieta aterogênica) quando a aorta foi avaliada. Nas artérias femorais de animais ateroscleróticos (AAV8-Pcsk9D377Y e dieta aterogênica), tanto a vasodilatação dependente do endotélio (induzida por ACh) quanto a vasodilatação independente do endotélio foram aumentadas em camundongos Adcy9Gt/Gt em comparação com WT (P < 0,05, Figura 5C e Figura 5F). Isso sugere que a sensibilidade das células do músculo liso vascular ao NO pode ser aumentada pela inativação do Adcy9. Benefícios semelhantes foram observados na aorta de animais tratados com AAV8-Pcsk9D377Y e dieta aterogênica ao comparar camundongos Adcy9Gt/Gt com WT (Figura 5D e Figura 5G).
[00402] O bloqueio farmacológico seletivo das vias de sinalização responsáveis pela vasodilatação dependente do endotélio (Vanhoutte et al., Acta Physiol (Oxf). (2017) 219:22-96) foi, então, usado para identificar o mecanismo responsável pela melhoria observada em camundongos Adcy9Gt/Gt. O bloqueador de óxido nítrico sintase L-NNA inibiu significativamente a vasodilatação induzida por ACh em camundongos WT e Adcy9Gt/Gt (P < 0,01), porém, a vasodilatação mediada por fluxo foi numericamente reduzida apenas em camundongos Adcy9Gt/Gt (Figura 6A e Figura 6D ) Em contraste, o bloqueador de ciclooxigenase (responsável pela produção de prostaciclina) meclofenamato ou o coquetel de bloqueadores de hiperpolarização dependente do endotélio (TRAM-34 e apamina), inibiu a vasodilatação dependente do endotélio induzida por ACh em camundongos Adcy9Gt/Gt (P < 0,01 para ambas as vias, Figura 6B e Figura 6E), porém, não em camundongos WT. No geral, esses resultados farmacológicos demonstram que o efeito da inativação de
Adcy9 na função endotelial é dependente de todas as três vias de sinalização das células endoteliais.
[00403] Camundongos Adcy9Gt/Gt são sistemicamente inativados para Adcy9 tornando difícil identificar seu papel no tecido vascular que poderia estar associado à função endotelial potencializada observada. Portanto, a expressão de mRNA de Adcy9 foi estudada por hibridização in situ em seções histológicas e foi demonstrada na parede da artéria femoral. A especificidade do sinal de mRNA de Adcy9 foi confirmada pela ausência de pontos com a sonda de controle negativo (Figura 6C). Exemplo 6: Inativação do Adcy9 aumenta o peso corporal e o volume do tecido adiposo
[00404] O peso corporal foi medido todas as semanas a partir da semana da infecção com AAV8-Pcsk9D377Y e por um total de 16 semanas. A eficiência alimentar, a relação entre o ganho de peso e a ingestão calórica (g/100kcal), foi calculada para um total de 8 semanas durante a dieta aterogênica.
[00405] Os camundongos Adcy9Gt/Gt ganharam mais peso do que os animais WT durante as 16 semanas de dieta aterogênica, para atingir pesos de 45,1 ± 2,4 g e 33,5 ± 1,2 g, respectivamente (P < 0,01, Figura 7A). A ressonância magnética realizada na semana 14 mostrou que camundongos Adcy9Gt/Gt apresentaram mais tecido adiposo do que WT (Figura 7B), com uma duplicação do volume total de tecido adiposo corporal em camundongos Adcy9Gt/Gt (9,4 ± 1,2 cm3) em comparação com WT (4,3 ± 0,4 cm3, P < 0,01, Figura 7C). Este aumento foi confirmado pelos depósitos maiores de gordura inguinal, perirrenal, epididimal e interescapular (Figura 7D). Os cortes histológicos mostraram que a inativação do Adcy9 resultou em adipócitos hipertróficos no tecido adiposo branco epididimal e gotículas lipídicas maiores no tecido adiposo marrom interescapular (Figura 7E e Figura 7F). Nenhuma mudança significativa na glicose no sangue ou nas concentrações de insulina foi observada em resposta à dieta aterogênica e depósitos de gordura aumentados, sugerindo que o ganho de peso em resposta à inativação do Adcy9 não modifica a sensibilidade à insulina (dados não mostrados). Exemplo 7: Inativação de Adcy9 modula a atividade do sistema nervoso autônomo Telemetria para gravação de ECG
[00406] A telemetria foi usada para monitorar e registrar ECG em camundongos WT e Adcy9Gt/Gt de movimento livre consciente não anestesiados. Os camundongos foram equipados com um transmissor de ECG (ETA-F10, DSI, St Paul, MN) para camundongos e os eletrodos foram colocados por via subcutânea no abdômen em uma posição convencional de derivação II (Brouillette et al., J Mol Cell Cardiol. (2007) 43:159-67). As gravações foram realizadas continuamente em 1 KHz por canal com IOX (versão 2.8.0.17, EMKA Inc) 10 dias após a cirurgia. Os ECGs foram analisados quanto à variabilidade da frequência cardíaca (HRV) de acordo com o guia por Thireau et al. (Exp Physiol. (2008) 93:83-94), e com o software ECG Auto (versão v3.3.0.25, EMKA Inc). Períodos contendo 1.500 batimentos para o período diurno (6 horas às 18 horas) e noturno (18 horas às 6 horas) foram analisados. Os dados foram analisados para extrair os parâmetros do domínio do tempo intervalo RR e pNN (6), este último representando a porcentagem de intervalos RR excedendo os anteriores em 6 ms ou mais e reflete a atividade do sistema nervoso parassimpático.
[00407] Dadas as diferenças no ganho de peso entre os camundongos Adcy9Gt/Gt e WT, a eficiência alimentar definida como a relação do ganho de peso sobre a ingestão de energia foi avaliada durante o mesmo período de tempo. Com a dieta aterogênica, os camundongos Adcy9Gt/Gt mostraram um aumento significativo na eficiência alimentar (1,2 ± 0,1 g/100 kCal) em comparação com WT (0,6 ± 0,1 g/100 kCal, P < 0,01, Figura 8A). Isso indica que o controle do equilíbrio energético, que é dependente do sistema nervoso autônomo, é modificado pela inativação do Adcy9. Portanto, a atividade do sistema nervoso autônomo foi avaliada medindo a variabilidade da frequência cardíaca por telemetria em camundongos WT e Adcy9Gt/Gt. O intervalo RR foi aumentado em camundongos Adcy9Gt/Gt (135 ± 5 ms) em comparação com camundongos WT (123 ± 4 ms, P = 0,05, Figura 8B). A frequência cardíaca noturna foi menor em camundongos Adcy9Gt/Gt (447 ± 10 bpm) em comparação com camundongos WT (475 ± 10 bpm, P = 0,06). O pNN (6), que representa a porcentagem de intervalos RR excedendo os anteriores em 6 ms ou mais e reflete a atividade do sistema nervoso parassimpático17, foi aumentado durante o período noturno em camundongos Adcy9Gt/Gt (21,6 ± 2,4%) em comparação com WT (14,5 ± 2,2%, P < 0,05, Figura 8C). Exemplo 8: Ateroproteção induzida pela inativação de Adcy9 é perdida em camundongos que expressam CETP.
[00408] A fim de estudar as interações entre a expressão de Adcy9 e CETP, camundongos transgênicos para o minigene CETP humano (CETPWT) foram cruzados com camundongos Adcy9Gt/Gt para obter animais com CETP e inativados para Adcy9 (CETPGt). Ambos os tipos de camundongos (CETPWT e CETPGt) foram, então, submetidos ao protocolo aterogênico descrito anteriormente (envolvendo injeção de AAV8-Pcsk9D377Y e dieta aterogênica). Camundongos CETPWT e CETPGt desenvolveram lesões ateroscleróticas semelhantes que cobriram 11,8 ± 1,8% e 8,6 ± 1,9% da área íntima, respectivamente (P = NS, Figura 9A e Figura 9C). A Figura 9B compara a porcentagem da área de lesão em toda a aorta em camundongos WT, Adcy9Gt/Gt,
CETPWT e CETPGt para enfatizar a ausência da ateroproteção em camundongos CETPGt em comparação com camundongos Adcy9Gt/Gt (P<0,05). Estes resultados indicam que Adcy9 não afeta significativamente o desenvolvimento da aterosclerose na presença de CETP. Exemplo 9: Proteção da função endotelial induzida pela inativação de Adcy9 é perdida em camundongos que expressam CETP
[00409] Dada a perda de ateroproteção induzida pela inativação de Adcy9 quando o gene CETP é introduzido, a vasodilatação para ACh e SNP nas artérias femorais de CETPWT e CETPGt ateroscleróticos (Figura 10A e Figura 10B) foi estudada. A inativação de Adcy9 não modificou mais a vasodilatação dependente do endotélio em resposta a ACh quando CETP estava presente (FIG.10A). No entanto, a vasodilatação induzida por SNP permaneceu potencializada pela inativação de Adcy9 em camundongos com CETP (P<0,01 para CETPGt versus CETPWT, Figura 10B). Esses resultados sugerem que o efeito ateroprotetor da inativação de Adcy9 na ausência de CETP está associado ao seu papel na regulação da função endotelial. Exemplo 10: Ganhos induzidos pela inativação de Adcy9 em peso corporal e volume de tecido adiposo são perdidos em camundongos que expressam CETP. Quantificação do Volume de Tecido Adiposo de Corpo Inteiro por Ressonância Magnética
[00410] MRI do camundongo inteiro foi realizada na posição prona em um scanner MR horizontal 7T de 30 cm (Agilent, Palo Alto, CA), com uma inserção de bobina de gradiente de 12 cm de diâmetro interno, intensidade de gradiente 600 mT/m, tempo de subida 130 µs e uma bobina de gaiola de transmissão/recepção em quadratura Agilent com um diâmetro interno de 38 mm. Um transdutor de pressão para monitoramento respiratório e gating (usado para calços) foi colocado sob o abdômen próximo ao esterno. A anestesia foi mantida com 2,0- 3,0% de isoflurano em oxigênio puro para atingir uma taxa de respiração entre 80 e 120 BPM, enquanto a frequência cardíaca e a saturação de oxigênio foram monitoradas com um oxímetro de pulso na pata traseira direita e a temperatura corporal mantida a 37,0°C com uma sonda retal e um ventilador de ar quente (SA Instruments, Stony Brook, NY). Uma sequência TFISP 3D foi usada para criar imagens de todo o camundongo (exceto a cauda), com voxels isotrópicos e FOV 70x36x36 mm, tamanho da matriz 256x192x192, resolução 270x190x190 µm, um pulso assimétrico de 500 µs com ângulo de giro de 30 graus, TR/TE = 4,8/2,4 ms, largura de banda de aquisição de 83 kHz, 8 varreduras com deslocamento de frequência reconstruídas pela raiz quadrada da soma dos quadrados, para um tempo de aquisição de 24 minutos. A gordura do camundongo foi quantificada manualmente usando ITK-SNAP (Yushkevich et al., Neuroimage. (2006) 31: 1116-28).
[00411] Para estudar mais as interações entre Adcy9 e CETP, o efeito da inativação de Adcy9 na mudança de peso corporal em camundongos que expressam CETP durante o tratamento aterogênico foi investigado. Camundongos CETPWT e CETPGt tiveram progressão semelhante de peso corporal após tratamento aterogênico (Figura 11A). No sacrifício, seus pesos (CETPWT: 34,1 ± 1,1 g; CETPGt: 35,6 ± 1,3 g) foram semelhantes aos dos animais WT (33,5 ± 1,2 g) e significativamente menores do que o peso dos camundongos Adcy9Gt/Gt (45,1 ± 2,4 g, P<0,01, Figura 11A). Na semana 14, os volumes de tecido adiposo em MRI foram semelhantes em camundongos CETPWT (4,1 ± 0,5 cm3) e CETPGt (5,4 ± 0,7 cm3, Figura 11B). Esses resultados demonstram que Adcy9 e CETP também interagem na regulação do peso e adiposidade.
Exemplo 11: Modelo de infarto do miocárdio em camundongos
[00412] O modelo de infarto do miocárdio em camundongos foi gerado pela ligação da artéria descendente anterior do ventrículo esquerdo (LAD) usando uma sutura para imitar o infarto do miocárdio causado pela formação de placa (Figura 12B). Ao fechar a LAD, nenhum fluxo sanguíneo adicional é permitido nessa área, enquanto o tecido miocárdico circundante quase não é afetado. Este procedimento cirúrgico imita os aspectos patobiológicos e fisiopatológicos que ocorrem na isquemia miocárdica relacionada ao infarto. Esses camundongos têm quatro genótipos diferentes: WT (camundongos tipo selvagem); Adcy9Gt/Gt (camundongos aprisionados no gene Adyc9); tgCETP+/- (camundongos transgênicos portadores de uma cópia do gene CETP); e Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/- (camundongos aprisionados no gene Adyc9 portadores de uma cópia do gene CETP) (Figura 12A). Todos os camundongos tinham base genética C57BL/6J. A Figura 12C descreve a linha do tempo cirúrgica de um modelo de infarto de camundongo ligando LAD. A ecocardiografia ("Echo") foi realizada no início do estudo, 24 horas, uma semana e antes de 4 semanas de pós- operatório. Os camundongos tinham 10 ± 3 semanas de idade no D0 na linha do tempo. Exemplo 12: Efeitos de genótipo dos camundongos
[00413] Os testes de Kruskal-Wallis foram realizados para a idade (Figura 13A) e peso corporal (Figura 13B) dos camundongos com os quatro genótipos: WT (camundongos tipo selvagem); Adcy9Gt/Gt (camundongos aprisionados no gene Adyc9); tgCETP+/- (camundongos transgênicos portadores de uma cópia do gene CETP); e Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/- (camundongos aprisionados no gene Adyc9 portadores de uma cópia do gene CETP). Não foram observadas diferenças estatisti- camente significativas na idade (Figura 13A) e no peso corporal (Figura 13B) entre os camundongos com os quatro genótipos.
[00414] A sobrevivência dos camundongos em 28 dias foi analisada. Nenhuma diferença na sobrevivência entre os camundongos com os quatro genótipos foi observada (Figura 13C). Exemplo 13: Análise do índice de pontuação de movimento da parede (WMSI)
[00415] A análise do índice de movimento da parede ecocardiográfica (WMSI) foi realizada 24 horas após a ligação LAD para camundongos simulados ou induzidos por infarto do miocárdio ("MI") com os quatro genótipos (WT, Adcy9Gt/Gt, tgCETP+/- e Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/-). Os camundongos Adcy9Gt/Gt MI tiveram um WMSI menor em comparação aos camundongos com os outros genótipos. Veja a Figura 14A (todos os camundongos) e Figura 14B (apenas camundongos vivos). O WMSI correlacionou-se com a troponina-I cardíaca sérica (cTn-I) em 24 horas (Figura 15).
[00416] O WMSI reduzido para camundongos Adcy9Gt/Gt observado 24 horas após a ligação LAD é mantido ao longo do tempo, como mostrado na Figura 16A. Como mostrado na Figura 19C, camundongos Adcy9Gt/Gt MI tiveram um WMSI mais baixo em comparação com os camundongos com os outros genótipos. Figura 16B mostra uma análise ANOVA repetida bidirecional para camundongos induzidos por infarto do miocárdio ("MI") com os quatro genótipos (WT, Adcy9Gt/Gt, tgCETP+/-, Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/-) (p<0,001). Exemplo 14: Análise Isquêmica do Miocárdio
[00417] Os testes de Kruskal-Wallis foram realizados para a porção de miocárdio isquêmico dos camundongos com os quatro genótipos. A porção do miocárdio isquêmico foi calculada de acordo com a Figura 17A. A observação foi feita em +4 semanas após a ligação LAD. A proporção de miocárdio isquêmico é semelhante entre os quatro genótipos (Figura 17B).
[00418] Os corações dos camundongos com os quatro bases genéticas foram seccionados para análise histológica, conforme ilustrado na Figura 18A. O tamanho do infarto foi estimado com a coloração com tricrômio de Masson (Figura 18B). Os tamanhos do infarto dos camundongos foram qualitados para as diferentes seções. Os tamanhos do infarto em camundongos Adcy9Gt/Gt foram significativamente menores do que os tamanhos do infarto nos camundongos tipo selvagem e tgCETP+/-. A redução do tamanho do infarto em camundongos Adcy9Gt/Gt foi menos pronunciada em camundongos Adcy9Gt/Gt - tgCETP+/- (Figura 19A e Figura 19B).
[00419] A descrição completa de cada um dos documentos de patentes e publicações científicas aqui referidos é incorporada por referência para todos os fins.

Claims (101)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopro- pionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3-piridina- tiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltio- propionato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofeno- xitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropa- notiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltio- propionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenil] 2,2-dimetiltiopropionato; O-metil S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato;
S[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino) fenildissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexano- tiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopen- tanoato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina- 4-tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltio- propionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitio- acetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4-clorofenoxitio- acetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina- 4-tiocarboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é 9-(tetra- hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-didesoxiadenosina; 9-ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; 3'-monofosfato de 2',5'- didesoxiadenosina; cis-N-(2-fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2- amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2- amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-
fenil-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona); 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2- amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2- tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT-UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT-ITPγS; MANT-GTPγS; MANT- UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl-ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT- ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP-GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis- MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis-MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis- MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl-ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis- Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr-ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2- (1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′- trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT , rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
11. Método para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ou ADCY10, e em que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-
28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
12. Método para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca congestiva, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
15. Método para tratar ou prevenir disfunção diastólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
18. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetil- tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetila- mino-3-feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3-piridina- tiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi- tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopro- pionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofeno- xitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropa- notiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetil- amino-4-carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato;
S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetil- tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometil- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; O-metil S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocar- bonato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltio- carbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltio- propionato; S[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino) fenil dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo- hexanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxi- tiopentanoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltio- propionato;
S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopro- pionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpi- peridina-4-tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopro- pionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi- 2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4-clorofe- noxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofeno- xitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil- piperidina-4-tiocarboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 19, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-didesoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; 3'- monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4-
metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
25. Método para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY.
27. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 26,
caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
28. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopro- pionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3-piridinatiocar- boxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocar- boxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltio- propionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenil] 2,2-dimetiltiopropionato; O-metil S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltio- propionato; S[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato;
S[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo- hexanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopen- tanoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopro- pionato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperi- dina-4-tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopro- pionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4-clorofenoxi- tioacetato;
S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxi- tioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil- piperidina-4-tiocarboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 29, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-didesoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; 3'- monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80;
vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 30, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 30, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 30, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 30, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA,
rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
35. Método para tratar ou prevenir disfunção diastólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8 ou ADCY10, e em que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
36. Método para tratar ou prevenir disfunção diastólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a adminis- tração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800.569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
37. Método, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
39. Método para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ou ADCY10, e em que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
40. Método para reduzir o risco de disfunção diastólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
41. Método, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
43. Método para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de: c) um inibidor de CETP; e d) um inibidor de ADCY.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY.
45. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
46. Método, de acordo com a reivindicação 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltio- propionato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3-piridinatio- carboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitio- acetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotio- carboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2-metil- tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopro- pionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenil] 2,2-dimetiltiopropionato; O-metil S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato;
S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltio- propionato; S[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino) fenil dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida;
N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotio- carboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitio- pentanoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina- 4-tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopro- pionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4-clorofenoxi- tioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitio- acetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil- piperidina-4-tiocarboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 46, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 47, caracterizado pelo fato de que o inibidor de
ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-didesoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; 3'- monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 48, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 48, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 48, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 43 a 48, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
53. Método para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY.
55. Método, de acordo com a reivindicação 53 ou 54, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
56. Método, de acordo com a reivindicação 53 ou 54, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopro- pionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3-piridinatiocar- boxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi- tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitio- acetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropa- notiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetil- amino-4-carbamoiltiobutirato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometil- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; O-metil S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocar- bonato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltio- carbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetil- tiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato;
S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanecarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanecarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino) fenil dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo- hexanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5- carboxitiopentanoato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltio propionato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopro pionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpi- peridina-4-tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi- 2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4-clorofe- noxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofeno- xitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil- piperidina-4-tiocarboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 56, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 57, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-didesoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; 3'- monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N-(2-
fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 58, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG,
rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG.
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 58, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 58, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT.
62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 53 a 58, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
63. Método para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ou ADCY10, e em que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
64. Método para tratar ou prevenir insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
65. Método, de acordo com a reivindicação 63 ou 64, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle.
66. Método, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
67. Método para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ou ADCY10, e em que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ- 28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60- 5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
68. Método para reduzir o risco de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800,569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
69. Método, de acordo com a reivindicação 67 ou 68, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
71. Método para tratar ou prevenir a disfunção sistólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
72. Método, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY.
73. Método, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
74. Método, de acordo com a reivindicação 71 ou 72, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetil- tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3-piridinatiocar- boxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofe- noxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopro- panotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetil- amino-4-carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetil- tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometil- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; O-metil S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltio- carbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetil- tiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato;
S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanecarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanecarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino) fenil dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo- hexanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxi- tiopentanoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltio- propionato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopro- pionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpi- peridina-4-tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dime- tiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi- 2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4-clorofe- noxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofeno- xitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil- piperidina-4-tiocarboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 74, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 75, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-didesoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; 3'- monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT-ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl-ANT-ITP; Br- ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP-GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis-MANT-CTP; Bis-MANT- IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl-ANT-ITP; Bis-Br-ANT- ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr-ANT-ITP; Bis-AcNH- ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9- ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′- trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 76, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 76, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 76, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 71 a 76, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
81. Método para reduzir o risco de disfunção sistólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
82. Método, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre antes, simultaneamente ou após a administração do inibidor de ADCY.
83. Método, de acordo com a reivindicação 81 ou 82, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
84. Método, de acordo com a reivindicação 81 ou 82, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetil- tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetil- amino-3-feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3-piridina- tiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitio- acetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropa- notiocarboxilato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetil- amino-4-carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetil- tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil] 2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenil] 2,2-dimetiltiopropionato; O-metil S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocar- bamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltio- propionato; S[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino) fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato;
S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilcicloheptanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanecarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)- fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo- hexanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopen- tanoato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltio- propionato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopro- pionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpi- peridina-4-tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dime- tiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi- 2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4-clorofe- noxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofeno- xitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil- piperidina-4-tiocarboxilato, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
85. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 84, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
86. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 85, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-didesoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3'-difosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; 3'- monofosfato de 2',5'-didesoxiadenosina; cis-N-(2-
fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2'-MANT-3'dATP; 3'-MANT-2'dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabina; 2', 5'-dd-3'-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9- dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; Monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina; (E)-2-(1H- Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2-hidroxibenzilideno)propano- hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′-Didesoxiadenosina; Sal tetrassódico de 2′,5′-didesoxiadenosina 3′-trifosfato; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação da adenilato ciclase pituitária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
87. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 86, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CC, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG,
rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8061182/AA, rs2238448/TT, rs12920508/GG, rs2531971/AA ou rs12599911/GG.
88. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 86, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs1967309/AA.
89. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 86, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs2238448/TC, rs12920508/CG, rs2531971/AC ou rs12599911/GT.
90. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 81 a 86, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter o genótipo rs11647778/GG, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs8049452/AA, rs8061182/GG, rs2238448/CC, rs12920508/CC, rs2531971/CC ou rs12599911/TT.
91. Método para tratar ou prevenir disfunção sistólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ou ADCY10, e em que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
92. Método para tratar ou prevenir disfunção sistólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que a expressão reduzida ou o nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800.569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38- 1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
93. Método, de acordo com a reivindicação 91 ou 92, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle.
94. Método, de acordo com a reivindicação 93, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
95. Método para reduzir o risco de disfunção sistólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que o expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ou ADCY10, e em que o inibidor de CETP é dalcetrapibe, torcetrapibe, anacetrapibe, evacetrapibe, obicetrapibe, BMS795311, CP-800,569, DLBS-1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ- 28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315 ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
96. Método para reduzir o risco de disfunção sistólica ventricular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, em que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY em comparação com um nível de controle, em que expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY é indicativo de que o indivíduo se beneficiaria da administração do inibidor de CETP, em que a ADCY é ADCY9, e em que o inibidor de CETP é BMS795311, CP-800.569, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789 ou BAY 38-1315, ou um sal farmaceuticamente aceitável de quaisquer dos antecedentes.
97. Método, de acordo com a reivindicação 95 ou 96, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no sistema nervoso central do indivíduo em comparação com um nível de controle.
98. Método, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido por ter expressão reduzida ou nível de atividade de ADCY no hipotálamo do indivíduo em comparação com um nível de controle.
99. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
100. Método, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto.
101. Método, de acordo com a reivindicação 99, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano pediátrico.
Petição 870210067872, de 26/07/2021, pág. 239/282 â-actina
Expressão normalizada relativa 1/35
Controle Infectado
Concentração de PCSK9 Base Início da Semana 8 Semana 12 dieta aterogênica
Petição 870210067872, de 26/07/2021, pág. 240/282 2/35
Colesterol total Base Início da Semana 4 Semana 12 Semana 16 dieta aterogênica
Tempo (minuto)
Semana 16 Base Tempo (minuto)
Colesterol
(% da área da aorta en face) Lesão aórtica
Distância do seio aórtico área aórtica total Área da lesão normalizada para na tampa Quebra
Fibrina Placas
Hibridização in situ para Adcy9
(% da área da lesão) Células CD68 + por seção Células Ki67+CD68+
P=0,08 para 15 dynes/cm Artérias femorais
% de dilatação máxima
Artérias femorais
% de dilatação máxima
% de relaxamento
Petição 870210067872, de 26/07/2021, pág. 250/282 12/35
% de dilatação máxima Tensão de cisalhamento (dynes/cm2)
Artérias femorais Bloqueador de controle
TRAM-34+ Apamina Meclofenamato
% de dilatação máxima
Controle negativo
Visão
Petição 870210067872, de 26/07/2021, pág. 253/282 Tecido adiposo transversal intercapular Visão Tecido adiposo corporal subcutâneo Sagital Coronal Transversal 15/35
Peso do camundongo Semanas
Inguinal
Epididimal Interescapular
Perirrenal adiposo (cm3) Volume do tecido
Tecido adiposo marrom Epididimal
Noite Dia Noite P=0,05 para genótipo
Dia
Eficiência da alimentação
(% da área da aorte en face) Lesão aórtica
(% da área da aorte en face) Lesão aórtica máxima % de dilatação
Semanas adiposo (cm3) Volume do tecido Semanas
Peso do camundongo (g)
4 genótipos:
Camondongos C57BI/6J
10 + 3 semanas de idade no D0
Cirurgia Ligação LAD permanente (MI)* Simulação
Base
Echo rápido Soro Soro Soro Soro (citocinas) (citocinas) (citocinas) Sacrifício de Millar
Teste de Kruskal-Wallis Teste de Kruskal-Wallis Valor P Valor P Idade no d0 (semanas de idade)
BW no d0 (g) Sobrevida
Dias
WMSI em +24h (UA)
Simulação
WMSI em +24h (UA) 27/35
Simulação cTn-I em + 24h (ng/mL)
Lança
WMSI em +24h
Semanas
ANOVA repetido bidirecional (MI apenas)
Efeito de genótipo: p<0,001
Ligação
Proporção do miocárdio Comprimento de Ligação-Apex isquêmico Comprimento de Base-Apex
Teste de Kruskal-Wallis (MI): Porção do miocárdio isquêmico
Ligação
Seções seriais para histologia
Coloração tricrômica de Masson
% da área do infarto na parede do LV 33/35
Distância da ligação (µm) Simulação (n=4)
Efeito do genótipo (MI) % da área do infarto na parede do LV
Simulação
WMSI em +4 semanas (UA)
Simulação
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