TR201806828T4 - Gut ve hiperürisemi tedavisi. - Google Patents
Gut ve hiperürisemi tedavisi. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201806828T4 TR201806828T4 TR2018/06828T TR201806828T TR201806828T4 TR 201806828 T4 TR201806828 T4 TR 201806828T4 TR 2018/06828 T TR2018/06828 T TR 2018/06828T TR 201806828 T TR201806828 T TR 201806828T TR 201806828 T4 TR201806828 T4 TR 201806828T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- gout
- allopurinol
- compound
- treatment
- cases
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 112
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 title claims description 190
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 title description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- FVYMVLTWIBGEMC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FVYMVLTWIBGEMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 150
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims description 94
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N lesinurad Chemical compound OC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960003838 lesinurad Drugs 0.000 claims description 25
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 11
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 2
- ZAIDWUNPNBKVGO-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetic acid 1,5-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=c1ncnc2[nH][nH]cc12.OC(=O)CSc1nnc(Br)n1-c1ccc(C2CC2)c2ccccc12 ZAIDWUNPNBKVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 147
- 238000000034 method Methods 0.000 description 87
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 75
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 63
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 50
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 45
- -1 4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio Chemical group 0.000 description 38
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 33
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 30
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 28
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 27
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 25
- 230000008859 change Effects 0.000 description 24
- 230000004044 response Effects 0.000 description 24
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 20
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 20
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 19
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 17
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- 101000821903 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 12 Proteins 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 102100021495 Solute carrier family 22 member 12 Human genes 0.000 description 12
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 12
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 10
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 6
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 5
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 5
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 5
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 4
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 4
- NAFSTSRULRIERK-UHFFFAOYSA-M monosodium urate Chemical compound [Na+].N1C([O-])=NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 NAFSTSRULRIERK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 3
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 3
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100030935 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 9 Human genes 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 3
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 3
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 3
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- UCUGUQPGZNAZKD-UHFFFAOYSA-M sodium;6,8-dioxo-7,9-dihydro-3h-purin-2-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)[N-]2 UCUGUQPGZNAZKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 3
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 3
- AUMHDRMJJNZTPB-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(O)=C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 AUMHDRMJJNZTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 3
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 3
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- ASUMVAPLXCRBMA-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)methanone Chemical group C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1C(=O)N1C2=CC=CC=C2OCC1 ASUMVAPLXCRBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010006580 Bundle branch block left Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 108700009884 Hypoadiponectinemia Proteins 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 2
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010089503 Organic Anion Transporters Proteins 0.000 description 2
- 102000007990 Organic Anion Transporters Human genes 0.000 description 2
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 2
- 206010065918 Prehypertension Diseases 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940083914 URAT1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 2
- 230000002961 anti-hyperuricemic effect Effects 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 229940063483 febuxostat 40 mg Drugs 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229950011423 forodesine Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N immucillin H Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1N=CNC2=O IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 229940063477 uloric Drugs 0.000 description 2
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- XOZLRRYPUKAKMU-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-phenyl-4-(propan-2-ylamino)-3-pyrazolone Chemical compound O=C1C(NC(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 XOZLRRYPUKAKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMBVHKPWDJQLNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-5-nitroindazole Chemical compound N1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=CC(F)=C1 FMBVHKPWDJQLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHRIRQXWKPKBHC-UHFFFAOYSA-N 2-(triazol-1-yl)ethanethioic S-acid Chemical compound N1=NN(C=C1)CC(=S)O MHRIRQXWKPKBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]acetamide Chemical compound CC1=C(CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 0.000 description 1
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoic acid 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ester Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoate;(5-amino-1-carboxypentyl)azanium Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[NH3+].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFFPVEVGHKMWLT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 BFFPVEVGHKMWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;1h-imidazol-1-ium Chemical compound C1=CNC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;morpholin-4-ium Chemical compound C1COCCN1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1O KNKRHSVKIORZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKNHLPRDSWAHW-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1,2-diphenylpyrazolidine-3,5-dione;4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 IMKNHLPRDSWAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNHHLILYQEHKK-BDAKNGLRSA-N 7-[[(3r,4r)-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)CN1CC1=CNC2=C1NC=NC2=O AFNHHLILYQEHKK-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- DVICWXUADSCSLL-DDEWRDOISA-N Alloxanthin/Tetradehydrozeaxanthin/(Cynthiaxanthin)/(Pectenoxanthin) Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C#CC(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)C#CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C DVICWXUADSCSLL-DDEWRDOISA-N 0.000 description 1
- 241000269627 Amphiuma means Species 0.000 description 1
- 102100029647 Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Human genes 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 101100258233 Caenorhabditis elegans sun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 1
- 101710090333 Caspase-5 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000182341 Cubitermes group Species 0.000 description 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N Emorfazone Chemical compound C1=NN(C)C(=O)C(OCC)=C1N1CCOCC1 URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127463 Enzyme Inducers Drugs 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001069765 Fridericia <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010061974 Gastrointestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010061991 Grimacing Diseases 0.000 description 1
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700017799 HPRT-Related Gout Proteins 0.000 description 1
- 208000027408 HRPT-related hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000728679 Homo sapiens Apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 1
- CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N Indiplon Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 CBIAWPMZSFFRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940122390 Inflammasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036831 Moderate mental retardation Diseases 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121985 Non-benzodiazepine hypnotic Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000035318 Partial hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000237503 Pectinidae Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSQMKHNDXWGCDB-UHFFFAOYSA-N Protizinic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2SC3=CC(OC)=CC=C3N(C)C2=C1 VSQMKHNDXWGCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 108091006303 SLC2A9 Proteins 0.000 description 1
- 208000004301 Sinus Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710104287 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 9 Proteins 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049761 Ventricular pre-excitation Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000024967 X-linked recessive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N acetaminosalol Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007008 acetaminosalol Drugs 0.000 description 1
- WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N acexamic acid Chemical compound CC(=O)NCCCCCC(O)=O WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004582 acexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000011930 active peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVICWXUADSCSLL-GUPSQEAKSA-N all-trans-Alloxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C#CC1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C#CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C DVICWXUADSCSLL-GUPSQEAKSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940086848 allopurinol 300 mg Drugs 0.000 description 1
- UFRRRMXNFIGHPC-CPZJCIGYSA-N alloxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C#CC1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC#CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C UFRRRMXNFIGHPC-CPZJCIGYSA-N 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRODTBNJUAWEJ-UHFFFAOYSA-N amixetrine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCC(C)C)CN1CCCC1 ISRODTBNJUAWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 1
- 229950003227 amtolmetin guacil Drugs 0.000 description 1
- CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N amtolmetin guacil Chemical group COC1=CC=CC=C1OC(=O)CNC(=O)CC(N1C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CWJNMKKMGIAGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M barbiturate Chemical compound O=C1CC(=O)[N-]C(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 1
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N benorilate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004277 benorilate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 229950007517 bermoprofen Drugs 0.000 description 1
- REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N bermoprofen Chemical compound C1C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC2=CC=C(C)C=C21 REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003354 bumadizone Drugs 0.000 description 1
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002973 butibufen Drugs 0.000 description 1
- UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N butibufen Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N clopirac Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009185 clopirac Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M clorazepic acid anion Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)[O-])N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940002157 colcrys Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229960001536 difenpiramide Drugs 0.000 description 1
- PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N difenpiramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960005067 ditazole Drugs 0.000 description 1
- UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N ditazole Chemical compound O1C(N(CCO)CCO)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 229950010243 emorfazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229950010996 enfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HLNLBEFKHHCAMV-UHFFFAOYSA-N enfenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 HLNLBEFKHHCAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001578 eszopiclone Drugs 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N eszopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- FRQSLQPWXFAJFO-UHFFFAOYSA-N ethoxymethyl 2-(2,6-dichloro-3-methylanilino)benzoate Chemical compound CCOCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC(C)=C1Cl FRQSLQPWXFAJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000001936 exophthalmos Diseases 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N fendosal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N2C(=CC=3C4=CC=CC=C4CCC=32)C=2C=CC=CC=2)=C1 HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005416 fendosal Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 229950008205 fepradinol Drugs 0.000 description 1
- PVOOBRUZWPQOER-UHFFFAOYSA-N fepradinol Chemical compound OCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1 PVOOBRUZWPQOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 229960004410 glucametacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000012676 herbal extract Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002595 ibuproxam Drugs 0.000 description 1
- BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N ibuproxam Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NO)C=C1 BYPIURIATSUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004769 imidazole salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229950003867 indiplon Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000006759 inflammatory activation Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000009588 inulin clearance Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229950004425 isofezolac Drugs 0.000 description 1
- LZRDDINFIHUVCX-UHFFFAOYSA-N isofezolac Chemical compound OC(=O)CC1=C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LZRDDINFIHUVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 201000001715 left bundle branch hemiblock Diseases 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 1
- XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N lonazolac Chemical compound OC(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004731 long QT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- MDMTUGIZSFHDIC-UHFFFAOYSA-N losartan(1-) Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N-]N=NN=2)C=C1 MDMTUGIZSFHDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 229960002186 morpholine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229960005113 oxaceprol Drugs 0.000 description 1
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N parsalmide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OCC#C DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229950005491 perisoxal Drugs 0.000 description 1
- XKFIQZCHJUUSBA-UHFFFAOYSA-N perisoxal Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1 XKFIQZCHJUUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N phenyl acetylsalicylate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 PSBAIJVSCTZDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009058 phenyl acetylsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N phenyltoloxamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001526 phenyltoloxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N pipebuzone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1(CCCC)CN1CCN(C)CC1 XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004769 pipebuzone Drugs 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N propyphenazone Chemical compound O=C1C(C(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 PXWLVJLKJGVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002189 propyphenazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002466 proquazone Drugs 0.000 description 1
- JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N proquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 JTIGKVIOEQASGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229950001856 protizinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 229950000385 ramifenazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 235000020989 red meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- PWQIHFCYTPFUME-UHFFFAOYSA-N s-guaiazulene Natural products CC(C)C1=CC=CC2=CC=C(C)C2=C1 PWQIHFCYTPFUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009280 salacetamide Drugs 0.000 description 1
- RLISWLLILOTWGG-UHFFFAOYSA-N salamidacetic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(O)=O RLISWLLILOTWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000417 salamidacetic acid Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000020637 scallop Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000018320 severe joint pain Diseases 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229950002207 terofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K tripotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950002470 tropesin Drugs 0.000 description 1
- UCCJWNPWWPJKGL-UHFFFAOYSA-N tropesin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UCCJWNPWWPJKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 108010078530 urate transporter Proteins 0.000 description 1
- 235000020767 valerian extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 201000002928 xanthinuria Diseases 0.000 description 1
- HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N zaleplon Chemical compound CCN(C(C)=O)C1=CC=CC(C=2N3N=CC(=C3N=CC=2)C#N)=C1 HUNXMJYCHXQEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004010 zaleplon Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005111 zolpidem tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat açıklanmıştır. Ek olarak, çeşitli hastalıklar ve durumların tedavisi için farmasötik bileşimler ve bu tür bileşimlerin kullanımları da açıklanmıştır.
Description
TARIFNAME
GUT VE HIPERÜRISEMI TEDAVISI
ÇAPRAZ REFERANS
Bu basvuru; 15 Haziran 2010 tarihinde dosyalanan U.S. Provizyonel Basvuru
61/489,420 için öncelik talebinde bulunmaktadir.
BULUS SAHASI
Bu bulus, allopurinal refrakter gut tedavisine veya profilaksisine iliskindir.
BULUSUN ALT YAPISI
Gut, kan akisinda anormal seviyede yükselmis ürik asit düzeylerinin neden oldugu
agrili, zayiflatici ve ilerleyici bir hastaliktir. Gut; eklemlerde, tendonlarda ve
çevreleyen dokularda kristallesen ve biriken yüksek seviyelerde ürik asit ile
iliskilidir. Gut; tekrarlayan kirmizi, hassas, sicak ve/veya sismis eklem ataklari ile
göze çarpar. Bu da, iltihaplanma, sekilsiz nodüllerin olusumu, aralikli siddetli agri
ve böbrek hasari saldirilari ile sonuçlanan sekilde eklemlerin bag dokusunda ve
çevresinde ve böbreklerde agrili, igneye benzer ürik asit kristallerinin birikmesine
yol açar. Ek olarak kanitlar, hiperürisemi olarak bilinen gut ile iliskili ürik asitin
kronik yükselmesinin, böbrek fonksiyon bozuklugu ve kardiyovasküler hastalik
için artan riskler de dahil olmak üzere sistemik sonuçlara sahip olabilecegini
düsündürmektedir.
2008 yilinda, ABD'de yaklasik 8,3 milyon hasta, Avrupa Birligi'nde 6,4 milyon
hasta ve Japonya'da 2,9 milyon hastaya gut teshisi konuldu. Gut, 40 yasin
01564-P-0002
üstündeki erkeklerde en sik görülen bir inflamatuvar artrit seklidir ve sinirli tedavi
seçenekleriyle önemli ölçüde bir karsilanmamis tibbi ihtiyaci temsil eder. Kandaki
ürik asit seviyelerinin modülasyonuna iliskin olarak belirli bilesikler, bilesimler ve
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI
Burada sunulan birinci düzenlemede allopurinol refrakter gut profilaksisinde veya
tedavisinde kullanilmak üzere Lesinurad veya bununla ilgili farmasötik olarak
kabul edilebilir bir tuz ve allopurinol mevcuttur.
Burada sunulan diger düzenlemeler veya açiklamalar, ihtiyaç duyan bireylerde
serum ürik asit seviyelerinin (sUA) azaltilmasi veya gut tedavisi için yöntemler ve
bilesimlerdir. Bu tür bilesimler ve bu tür yöntemler, ihtiyaç duyan bir bireye,
formül I'in bir bilesiginin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir:
Br N S/II/O
formül (I)
Spesifik düzenlemelerde formül Pin bilesigi, 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-
l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iliy0)asetat veya bununla ilgili bir polimorf veya 2-(5-
bununla ilgili bir polimorfun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur. Daha
spesifik düzenlemelerde M+, H+, Na+ veya K+3d1r.
Burada belirtilen belirli düzenlemelerde veya açiklamalarda, formül Tin
bilesiginin etkin miktarinin bir bireye uygulanmasini içeren gut ve/veya gut
01564-P-0002
alevlenmelerinin tedavi edilmesi yöntemini içerir. Bazi düzenlemelerde veya
açiklamalarda yöntem, etkin kolsisi'n miktarinin ve etkin formül I bilesigi
miktarinin bir bireye uygulanmasini içerir. Belirli düzenlemelerde veya
açiklamalarda, yöntem, bireye etkin miktarda bir formül l bilesiginin ve etkin
miktarda bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün (örnegin, Allopurinol veya
febukostat) uygulanmasini içerir. Bazi düzenlemelerde veya açiklamalarda,
yöntem, bireye etkin miktarda bir formül I bilesiginin, etkin miktarda kolsisinin
ve etkin miktarda bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün (örnegin, Allopurinol
veya febukostat) uygulanmasini içerir. Burada tarif edilen belirli düzenlemelerde
veya açiklamalarda, böbrek yetmezliginden (ömegin, Orta derecede böbrek
yetmezligi) yakinan bir bireydeki gut ve/veya gut alevlenmelerini tedavi etmek
için bir yöntem açiklaninaktadir.
Burada tarif edilen bir bireyde serum ürik asit seviyelerinin (örnegin, Gut ve/veya
gut alevlenmelerini tedavi etme yöntemi dahil olmak üzere) azaltilmasi için bir
yöntem açiklanmakta olup yöntem, bireye, bir bilesigin etkin miktarinin
uygulanmasini içeren bir yöntemdir. Diger durumlarda yöntem, ayrica bireye (i)
etkin miktarda kolsisinin, (ii) etkin miktarda bir ksantin oksidaz (XO)
inhibitörünün veya (iii) bunlarin bir kombinasyonunun uygulanmasini içerir.
Belirli durumlarda burada, bir bireyde yüksek taban seviyesi serum ürik asit
seviyelerinin azaltilmasi için bir yöntem açiklanmis olup yöntem, bireye etkin
miktarda bir formül l bilesiginin ve bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün
(örnegin, allopurinol veya febuksostat) uygulanmasini içerir. Belirli durumlarda
yüksek taban seviyesi serum ürik asit seviyesi, > 10 mg/dL, > 9.5 mg/dL, >
9mg/dL, > 8.5 mg/dL, >8 mg/dL veya benzeridir. Belirli durumlarda bu tür
yöntemler, serum ürik asit seviyelerini <6.5 mg/dL, <6.4 mg/dL, <6.3 mg/dL,
mg/dL, < 5 mg/dL veya benzerine azaltmayi içerir. Bazi durumlarda burada
>%70, >%75, >%80 veya daha fazlasina azaltma yöntemini içerir.
01564-P-0002
Burada belirtilen spesifik düzenlemelerde, tofuslü gutun tedavi edilmesi yöntemi
verilmistir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan birinci ajanin ve ikinci ajanin
uygulanmasini içeren herhangi bir kullanim, bir XO inhibitörü veya formül Fin
bir bilesigi gibi bir ajanin ve ardindan formül Isin bir bilesigi veya bir XO
inhibitörü (veya her ikisi) gibi tedaviye dahil edilen diger bir ajanin kullaniminin
(veya burada açiklanan sekilde birinci ve ikinci ajanin kombinasyonu) ilk
uygulamasini içerir (örnegin, bir gün, iki gün, üç gün, bir hafta, iki hafta, bir ay,
iki ay, üç ay veya benzeri için).
Belirli durumlarda gut tedavisi, serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasini içerir.
Ancak gut alevlenmeleri, ürik asit seviyelerinin azalmasi ile iliskilidir. Kolsisin
gibi ilaçlar, bir hastanin serum ürik asit seviyeleri azalirken, gut alevlenmelerine
bagli olarak agriyi azaltabilir ancak kolsisin, gastrointestinal bozukluklar da dahil
olmak üzere birçok istenmeyen yan etki ile iliskilidir.
Buradaki bazi düzenlemelerde veya durumlarda, diger gut ilaçlariyla olan iliskili
gut alevlenmelerinin yogunlugu ve süresinde es zamanli bir azalma saglamak için
serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi için yöntemler, bilesimler ve doz
rejimleri açiklanmaktadir. Ayrica burada, bir hastanin es zamanli uygulanan
kolsisinden ayrilmasi için yöntemler, bilesimler ve doz rejiinleri açiklanmistir; bu
tür bir ayrilma; diger gut ilaç tedavilerine iliskin olarak kolsisinde daha az süre ve
daha düsük kolsisin dozlarini içerir.
Burada açiklanan bazi durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-
1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun ve kolsisinin es zamanli uygulanmasini içeren gut tedavi
yöntemini açiklamakta olup burada söz konusu yöntem, gut alevlenmelerinde,
URAT1”in ve bir inflamazomun dual bir inhibitörü olmayan terapötik maddenin
ve kolsisinin es zamanli uygulanmasindan daha fazla azalma saglar.
01564-P-0002
Burada belirtilen diger durumlar, bir yöntemi açiklamakta olup burada 2-(5-
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya bununla
ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda
uygulanan toplam kolsisin dozu, URATllin ve bir inflamazomun dual bir
inhibitörü olmayan bir terapötik ajan ile es zamanli olarak uygulanan toplam
kolsisin dozundan en az %50 daha azdir.
Bazi durumlar, bir yöntemi açiklamakta olup burada 2-(5-bromo-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-i1)-4l-l-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda
uygulanan kolsisin süresi, kolsisinin URAT1°in ve bir inflamazomun dual bir
inhibitörü olmayan bir terapötik ajan ile es zamanli olarak uygulandigi zaman en
az bir hafta daha azdir.
Buradaki diger durumlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-
4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun uygulanmasini içeren gut alevlenmelerinin süresini azaltma
yöntemini açiklamakta olup burada, ürik asit seviyesinin azalmasina tabi olan bir
hastada gut alevlenmelerinin ortalama süresi, dört günden azdir. Buradaki belirli
durumlar, bir yöntemi açiklamakta olup burada gut alevlenmelerinin ortalama
süresi, üç günden azdir. Belirli durumlarda gut alevlenmelerinin ortalama süresi,
iki günden azdir.
Ayrica, buradaki bazi düzenlemelerde veya açiklamalarda, bir hastaya URATl ve
bir inflamazomun dual bir inhibitörü olan terapötik bir ajana ihtiyaç duyan bir
hastaya uygulama yapilmasini da içeren sekilde gut tedavisi için yöntemler
verilmistir. Spesifik düzenlemelerde URATl ve inflamazomun dual inhibitörü, 2-
(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3 -iliyo)asetat veya
bununla ilgili bir polimorf veya 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili bir polimorûin farmasötik olarak
kabul edilen bir tuzudur.
01564-P-0002
Burada açiklanan bazi durumlar, hem ürikozürik hem de anti-inflamatuvar
aktiviteye sahip olan bir farmasötik ajan içeren farmasötik bir bilesimin
uygulanmasini içeren bir monosodyum üratla indüklenen intlamasyonu azaltma
yöntemini saglar. Belirli durumlarda farmasötik ajan, anti-inflamatuvar aktiviteye
sahip bir URATl inhibitörüdür. Belirli spesifik düzenlemelerde farmasötik ajan,
2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen- l -il)-4H- l ,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya
bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzdur.
Burada açiklanan belirli düzenlemeler, kullaniini vermekte olup burada 2-(5-
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H- l ,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetat veya bununla
ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik 750 mgldir.
Bazi düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-
3-iltiy0)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun
günlük dozu, yaklasik olarak 600 mg°dir. Diger düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 500 mg°dir.
Belirli düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-
3-iltiyo)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun
günlük dozu, yaklasik olarak 400 mg”dir. Bazi düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4-
siklopropilnaftalen-1-i1)-4H-1,2,4-triaZOl-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili
farinasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 200 mg7dir.
Bazi düzenlemelerde günlük doz, oral olarak uygulanir. Diger düzenlemelerde
günlük doz, sabahlari uygulanir. Bazi düzenlemelerde günlük doz, gidalarla
birlikte uygulanir.
Burada belirli durumlarda açiklananlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat1n veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini
içeren gut tedavi yöntemidir. Diger durumlarda açiklananlar, bir denege 2-(5-
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetatin veya
01564-P-0002
bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli
uygulamasini içeren sekilde bir insanda serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi
yöntemleridir. Bazi durumlarda burada açiklanan, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini
içeren sekilde bir insanda hiperüriseminin tedavi edilmesi yöntemidir. Belirli
durumlarda burada açiklananlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen-
1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren sekilde gut
hastaligi olan bir insanda hiperüriseminin tedavi edilmesi yöntemidir. Diger
durumlarda burada açiklananlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen-
l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren sekilde bir
bireyde ürik asidin organ seviyeleri veya anormal doku ile karakterize olan bir
durumun tedavi edilmesi veya önlenmesi yöntemidir. Çesitli durumlarda bu tür
herhangi bir yöntem, burada açiklanan herhangi bir terapötik etkiyi saglar
iltiy0)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve
febukostatin es zamanli uygulamasini içeren kombinasyon tedavileri için),
örnegin, sinirlayici olmayan örnek yoluyla, asagida belirtilenleri saglar:
a. 6 mg/dUden az serum ürat seviyeleri;
b. 5 mg/dUden az serum ürat seviyeleri;
c. 4 mg/dUden az serum ürat seviyeleri;
d. 3 mg/dL°den az serum ürat seviyeleri;
e. Gün içerisinde, %50”den fazla serum ürat seviyeleri degisikligi;
f. Gün içerisinde, %60°dan fazla serum ürat seviyeleri degisikligi ve/veya
g. veya bunlarla ilgili bir kombinasyon.
Burada sunulan birinci düzenlemede allopurinol refrakter gut profilaksisinde veya
tedavisinde kullanilmak üzere Lesinurad veya bununla ilgili farmasötik olarak
01564-P-0002
kabul edilebilir bir tuz ve allopurinol mevcuttur. Diger durumlarda açiklananlar,
iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve
allopurinolün es zainanli uygulamasini içeren sekilde bir insanda serum ürik asit
seviyelerinin azaltilmasi yöntemleridir. Bazi durumlarda burada açiklanan, bir
denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen- l-il)-4H- l ,2,4-triazol-3 -
iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve
allopurinolün es zamanli uygulamasini içeren sekilde bir insanda hiperüriseminin
tedavi edilmesi yöntemidir. Belirli durumlarda burada açiklananlar, bir denege 2-
bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli
uygulamasini içeren sekilde gut hastaligi olan bir insanda hiperüriseminin tedavi
edilmesi yöntemidir. Diger durumlarda burada açiklananlar, bir denege 2-(5-
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetatin veya
bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli
uygulamasini içeren sekilde bir bireyde ürik asidin organ seviyeleri veya anormal
doku ile karakterize olan bir durumun tedavi edilmesi veya önlenmesi yöntemidir.
Çesitli düzenlemelerde bu tür herhangi bir yöntem, burada açiklanan herhangi bir
terapötik etkiyi saglar (örnegin, 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen
bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasini içeren kombinasyon tedavileri
için), örnegin, sinirlayici olmayan örnek yoluyla, asagida belirtilenleri saglar:
a. 6 mg/dUden az serum ürat seviyeleri;
b. 5 mg/dL°den az serum ürat seviyeleri;
c. 4 mg/dL”den az serum ürat seviyeleri;
d. 3 mg/dL7den az serum ürat seviyeleri;
e. gün içerisinde, %50iden fazla serum ürat seviyeleri degisikligi;
e. gün içerisinde, %60,den fazla serum ürat seviyeleri degisikligi;
g. serum ürat seviyelerinde, %89den fazla ortalama degisiklik;
h. öznelerin %15”ten azinda advers olaylar;
01564-P-0002
i. %507den fazla yanit hizi (örnegin, [TT analizi);
j. veya bunlarla ilgili bir kombinasyon.
Buradaki belirli Örnekler, yukarida söz konusu ikinci bir ürik asit azaltici ajanin
uygulanmasini içeren gut alevlenmesinin süresini azaltma yöntemlerini
açiklamaktadir. Bazi durumlarda ikinci serum ürik asit azaltici ajan, bir ksantin
oksidaz inhibitörüdür. Belirli durumlarda ksantin oksidaz inhibitörü, febuksostat
veya allopurinoldür.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Bulusun yeni özellikleri, ekli istemlerde özellikleri ile birlikte belirtilmistir. Bu
bulusun özelliklerinin ve avantajlarinin daha iyi anlasilmasi, bulusun
prensiplerinin kullanildigi açiklayici düzenlemeleri belirten sekilde asagida
verilen detayli açiklamaya ve ilgili çizimlere istinaden elde edilecek olup burada:
SEKIL l, IL-l üretimi üzerinde sodyum 2-(5-br0ni0-4-(4-
siklopropilnaftalen- 1 -yl)-4H-1 ,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin etkisini
göstermektedir.
SEKIL 2, TNF-a üretimi üzerinde rinolaseptin etkisini göstermektedir.
SEKIL 3, IL-l üretimi üzerinde rinolaseptin etkisini göstermektedir.
SEKIL 4, siçan inflamasyon modelinde bilesik 1”in etkisini
göstermektedir.
SEKIL 5, siçan inflamasyon modelinde bilesik 1”in etkisini
göstermektedir.
SEKIL 6, allopurinol ile kombinasyon halinde formül Fin bilesiginin
etkisinin yalniz formül I'in bilesiginden daha yüksek oldugunu
göstermektedir. (Noktali çizgi, tek basina allopurinol için 10-15. günlerde
yürütülen son gözlemi belirtir.)
SEKIL 7, Formül I ve allopurinol kombinasyonunun, sUAlyi, yalniz
allopurinolden daha fazla azalttigini göstermektedir.
01564-P-0002
SEKIL 8, febuksostat ile kombinasyon halinde mükemmel katki etkilerini
ve Formül Fin bilesigi ile dozlama sonrasinda gözlemlenen önemli ölçüde
daha düsük sUA etkilerini göstermektedir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI
Bu bulusun tercih edilen düzenlemelerinin burada gösterilmis ve açiklanmis
olmasina ragmen, teknikte uzman olan kisiler tarafindan açikça görülecegi üzere,
bu düzenlemeler sadece örnek olarak verilmistir. Artik teknikte uzman olan kisiler
tarafindan bulustan ayrilmadan çesitli varyasyonlar, degisiklikler ve ikameler
meydana gelecektir. Bulusun uygulanmasinda, burada açiklanan bulusun
düzenlemelerinde çesitli alternatiflerin kullanilabilecegi anlasilmalidir. Asagida
belirtilen istemlerin bulusun kapsamini tanimlamasi ve bu istemlerin kapsami
içindeki yöntemler ve yapilarin kapsam içine alinmasi amaçlanmaktadir.
Burada kullanilan bölüm basliklari sadece organizasyon amaçlari içindir ve
açiklanan konuyu sinirlayici olarak yorumlanmamalidir.
Gut tedavisi, tipik olarak serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasini içerir. Ancak
gut alevlenmeleri, ürik asit seviyelerinin azalmasi ile iliskilidir. Kolsisin gibi
ilaçlar, bir hastanin serum ürik asit seviyeleri azalirken, gut alevlenmelerine bagli
olarak agriyi azaltabilir ancak kolsisin, gastrointestinal bozukluklar da dahil
olmak üzere birçok istenmeyen yan etki ile iliskilidir.
Ayrica bazi düzenlemelerde veya örneklerde açiklananlar, diger gut ilaçlariyla
olan iliskili gut alevlenmelerinin yogunlugu ve süresinde es zamanli bir azalma
saglamak için serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi için yöntemler, bilesimler
ve doz rejimleri açiklanmaktadir. Ayrica buradaki diger durumlarda, es zamanli
olarak uygulanan kolsisinin bir hastadan ayrilmasi için yöntemler, bilesimler ve
dozlama rejimleri açiklanmistir; bu tür bir ayrilma, diger gut ilaç tedavilerine
iliskin olarak kolsisinde daha az süre ve daha düsük kolsisin dozlarini içerir.
01564-P-0002
Burada açiklanan bazi durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-
l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun ve kolsisinin es zamanli uygulanmasini içeren gut tedavi
yöntemini saglamakta olup burada söz konusu yöntem, gut alevlenmelerinde,
URATllin ve bir intlamazomun dual bir inhibitörü olmayan terapötik maddenin
ve kolsisinin es zamanli uygulanmasindan daha fazla azalma saglar.
iltiyo)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es
zamanli uygulama esnasinda uygulanan kolsisinin toplam dozu; URATl ve bir
inflamazomun dual inhibitörü olmayan bir terapötik akan ile es zamanli
uygulanan toplam kolsisin dozundan en az %30, en az %35, en az %38, en az
4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda
uygulanan toplam kolsisin dozu, URATl”in ve bir intlamazomun dual bir
inhibitörü olmayan bir terapötik ajan ile es zainanli olarak uygulanan toplam
kolsisin dozundan en az %50 daha azdir.
Diger durumlarda kolsisinin 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-yl)-4H-l,2,4-
triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ile
es zamanli uygulandiginda süre, URATl ve bir inflamazomun dual inhibitörü
olmadigi bir terapötik akan ile kolsisinin es zamanli uygulamasindan en az bir
gün, iki gün, üç gün, dört gün, bes gün, alti gün, bir hafta, 1.5 hafta, 2 hafta, 2.5
hafta, 8 hafta, 9 hafta veya 10 hafta daha azdir. Belirli durumlarda, 2-(5-bromo-4-
(4-siklopr0pilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda
uygulanan kolsisin süresi, kolsisinin URAT1”in ve bir inflamazomun dual bir
01564-P-0002
inhibitörü olmayan bir terapötik ajan ile es zamanli olarak uygulandigi zaman en
az bir hafta daha azdir.
Burada verilen bazi durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-
il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun uygulanmasini içeren gut alevlenmelerinin süresini azaltma
yöntemini açiklamakta olup burada, ürik asit seviyesinin azalmasina tabi olan bir
hastada gut alevlenmelerinin ortalama süresi, 7, 6, 5, 4, 3, 2 veya 1 gün(ler)den
azdir. Buradaki bazi durumlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen-1-
il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun uygulanmasini içeren gut alevleninelerinin süresini azaltma
yöntemini açiklamakta olup burada, ürik asit seviyesinin azalmasina tabi olan bir
hastada gut alevlenmelerinin ortalama süresi, dört günden azdir. Belirli
durumlarda gut alevlenmelerinin ortalama süresi, üç günden azdir. Diger veya
alternatif durumlarda gut alevlenmelerinin ortalama süresi, iki günden azdir.
Burada açiklanan diger durumlar, bir hastaya URATI ve bir inflamazomun dual
bir inhibitörü olan terapötik bir ajana ihtiyaç duyan bir hastaya uygulama
yapilmasini da içeren sekilde gut tedavisi için bir yöntemi açiklamaktadir. Belirli
spesifik durumlarda URATl ve inflamazomun dual inhibitörü, 2-(5-br01n0-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili bir
iltiy0)asetatin veya bununla ilgili bir poliinorfun farmasötik olarak kabul edilen
bir tuzudur.
Belirli durumlar, hem ürikozürik hem de anti-inflamatuvar aktiviteye sahip olan
bir farmasötik ajan içeren farmasötik bir bilesimin uygulanmasini içeren bir
monosodyum üratla indüklenen inflamasyonu azaltma yöntemini saglar. Burada
verilen belirli spesifik durumlar, farmasötik ajanin anti-inflamatuvar aktiviteye
sahip bir URATl inhibitörü oldugu yöntemi açiklamaktadir. Spesifik durumlarda
01564-P-0002
farmasötik ajan, 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen- 1-il)-4H- l ,2,4-triazol-3 -
iltiyo)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzdur.
3-iltiy0)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetatin veya
bununla ilgili fannasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu yaklasik
il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 600 mgsdir. Diger düzenlemelerde
bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik
olarak 500 mgldir. Diger veya alternatif düzenlemelerde 2-(5-br0m0-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4l-l-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat1n veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 400 mg”dir.
Yine diger veya alternatif düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-
i1)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 200 mg7dir.
Bazi düzenlemelerde günlük doz, oral olarak uygulanir. Belirli düzenlemelerde
günlük doz, sabahlari uygulanir. Belirli düzenlemelerde günlük doz, ögleden
sonra uygulanir. Belirli düzenlemelerde günlük doz, aksamlari uygulanir. Diger
veya ilave düzenlemelerde günlük doz, gidalarla birlikte uygulanir. Diger veya
ilave düzenlemelerde günlük doz, gidalar olmadan uygulanir.
Bazi durumlarda, gut alevleninelerinin süresinin azaltilmasi yöntemleri ayrica,
01564-P-0002
ikinci bir ürik asit azaltici ajanin uygulaninasini da içerir. Belirli durumlarda
ikinci serum ürik asit azaltici ajan, bir ksantin oksidaz inhibitörüdür. Belirli
spesifik durumlarda ksantin oksidaz inhibitörü, febuksostat veya allopurinoldür.
Burada açiklanan belirli durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli
uygulanmasini içeren sekilde gut tedavisi yöntemine iliskin olup burada söz
az serum ürat seviyeleri saglar. Belirli spesifik durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-
4-(4-siklopr0pilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini
içeren gut tedavi yöntemini açiklamakta olup burada söz konusu yöntem, 6
mg/dL7den az serum ürat seviyeleri saglar.
Belirli spesifik durumlarda, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen-1-il)-
4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulanmasini içeren gut tedavi
yöntemi, 5 mg/dL”den az serum ürat seviyeleri saglar.
Diger veya alternatif durumlarda, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen-
1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulainasini içeren gut tedavi
yöntemi, 4 mg/dUden az serum ürat seviyeleri saglar.
Diger veya alternatif durumlarda, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen-
1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
01564-P-0002
edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren gut tedavi
yöntemi, 3 ing/dLiden az serum ürat seviyeleri saglar.
Burada açiklanan diger durumlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen-
1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren bir gut tedavi
yöntemini verniekte olup burada söz konusu yöntem, serum ürat seviyelerinde
seviyelerinde gün içinde %50'den fazla degisiklik saglar.
Burada açiklanan bazi durumlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen-
1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul
edilen bir tuzun ve febuksostatin es zainanli uygulamasini içeren gut tedavi
yöntemini açiklamakta olup burada söz konusu yöntem, gün içinde serum ürat
seviyelerinde %60,dan fazla degisiklik saglar.
Bazi düzenlemelerde, denekteki gut durumu, büyük miktarda birikmis ürik asit
veya tofinin varligi ile karakterize edilir.
Burada açiklanan bazi düzenlemeler, bir denekteki gutun tedavi edilmesinde
iltiyo)asetat veya bununla ilgili farrnasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve
allopurinolün es zamanli uygulanmasini saglamakta olup burada söz konusu
az serum ürat seviyeleri saglar. Belirli düzenlemelerde kullanim, 6 mg/dLaden az
01564-P-0002
serum ürat seviyeleri saglar. Diger veya alternatif düzenlemelerde, bir denekte
gutun tedavi edilmesinde kullanim için allopurinol ve 2-(5-br0m0-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun es zamanli uygulamasi, 5 mg/dUden az
serum ürat seviyeleri saglar.
Yine diger veya alternatif durumlarda, bir denekte gut tedavisinde kullanim için 2-
bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli
uygulamasi, 4 mg/dL7den az serum ürat seviyeleri saglar.
Yine diger veya alternatif durumlarda, bir denekte gut tedavisinde kullanim için 2-
bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zainanli
uygulamasi, 3 mg/dLsden az serum ürat seviyeleri saglar.
Burada açiklanan diger düzenlemeler, bir denekte gut tedavisinde kullanim için 2-
bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli
uygulamasini saglamakta olup burada söz konusu kullanim, serum ürat
seviyelerinde gün içerisinde %807den fazla, %75,den fazla, %70°den fazla,
denekte gutun tedavi edilmesinde kullanim için allopurinol ve 2-(5-br0m0-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun es zamanli uygulamasi, gün içinde serum
ürat seviyelerinde %50”den daha fazla degisiklik saglar. Diger belirli
düzenlemelerde kullanim, serum ürat seviyelerinde gün içinde %60,tan fazla
degisiklik saglar.
01564-P-0002
Gut, kandaki yüksek ürik asidin (hiperürisemi) neden oldugu agrili bir artrit
seklidir. Serum ürik asit (sUA) seviyeleri arttikça, gut ve agrili alevlenmelerin
olmasi riski de artar. Ürik asit azalmasinin (örnegin, 6 mg/dL”den daha düsük
seviyeye), uzun süre içerisinde gut yönetimi için etkin oldugu gösterilmistir.
1988-1994 Ulusal Saglik ve Beslenme Incelemesi Arastirmasi'na göre, Amerika
Birlesik Devletleri'nde tahmini 5,1 milyon kisi, gut hastaligindan yakinmaktadir.
Gut, erkeklerde inflamatuvar artritin en yaygin seklidir. Gut, kadinlardan yaklasik
3 kat daha fazla erkegi etkilemektedir ve her yasta, erkeklerin kadinlara göre gut
hastaligina yakalanmasi daha olasidir. Irk ve etnik farkliliklar, ABD'de hastalar
arasinda ayirici degildir, ancak 45 yas ve üstü Afrikali Amerikalilar, ayni yas
grubundaki Kafkaslardan daha fazla gut hastaligina yakalanma olasiligina
sahiptir.
Fazla ürik asit kristaller olusturdugunda, sislik ve agriya neden olan eklemlerde
inflamasyona neden olarak gut alevlenmeleri meydana gelir. Alevlenmeler siklikla
ayak parmaklarinda görülür, ancak ellerde, dirseklerde ve dizlerde de meydana
gelebilir. Gut alevlenmeleri genellikle herhangi bir uyari olmadan ortaya çikar ve
eklem sisligi, siddetli agri, hassasiyet, kizariklik ve hararete neden olabilir. Zaman
içerisinde gut alevlenmeleri, daha sik ve/Veya daha uzun süreli olinaya baslar.
Akut gut, artan serum ürat konsantrasyonu durumlari altinda meydana gelebilen -
sicakliga bagli bir olay olan- monosodyum ürat monhidrat (MSUM) kristal
olusumuna inflamatuvar bir yanittan kaynaklanir. Gut alevlenmesi, dogumla veya
uzun kemik kiriklarina benzer agri siddeti ile romatolojide en agrili durumlardan
biri olarak bilinir. Durum, düzenli olarak uykuyu böler, yürümeyi engeller ve is ve
bos zaman etkinliklerini engeller.
Pürinler metabolize edildiginde üretilen serum ürat, vücuttan ürik asit seklinde
01564-P-0002
atilir. Ürik asit, askorbat kadar etkili oldugu bir rol olan antioksidan olarak hareket
eden önemli ölçüde bir fizyolojik fonksiyona sahip olabilir. Bununla birlikte,
pürin nükleotid sentezi dengesi, parçalanma ve geri dönüsüm ve eliininasyon
dengesiz hale geldiginde, hiperürisemi ortaya çikar.
Hiperüriseminin gelisimi basittir: ürik asit, vücudun ürik asit üretimini aittirdigi
zaman veya böbrekler, etkili bir sekilde elimine etmedigi zaman veya her ikisi
birden mevcut oldugunda kanda ürik asit olusturur. Asiri üretim, primer gut
vakalarinin %10,undan, az atilim ise %90,indan sorumludur.
Üretim, endojenöz (hücre döngüsü ve metabolizma) ve/veya ekzojenöz (besinsel)
faktörler yoluyla artabilir.
Azaltilmis eliminasyon, çogu ürik asidin böbrekler yoluyla atildigindan ötürü
renal öne sürer. (Enterik eliminasyon, eliminasyonun bir sonraki en önemli
yoludur ve hiperürisemiye yanit olarak artabilir). Genetik faktörler, hiperürisemi
olan bireylerde ve ürik asitte renal klerensin azalmasinda rol oynayabilir. Gut
hastasi olan çogu denek, üratin inülin klerensi orani olarak (Kürat/Sinulin orani)
veya dogrudan ölçülebilen sekilde ürik asit için daha düsük klerens oranlarina
sahiptir. Ancak çogu gut ve hiperürisemi hastasi, diger bir renal fonksiyon
anormalligi göstermez.
Her ne kadar primer gut vakalarinin %90'1 ürat eliminasyonundaki zorluklarla
tetiklense de, düsük ürik asit klerensi oranlarinin arkasindaki kesin mekanizma
henüz olusturulmamistir. Ürat klerensini etkileyebilecek olan bilinen faktörler,
ürin akisinin hacmini (ürin akisi ikiye katlanirsa atilim >%25 artar), östrojenlerin
seviyesi (menopoz öncesinde kadinlarda ve çocuklarda daha düsük serum ürik asit
konsantrasyonlari ile kanitlanan sekilde), cerrahi ve otonom sinir sistemi
fonksiyonlarini içerir.
Sekonder gutun ayrica, glomeiüler filtrasyon oraninda azalmaya, ürik asitin
01564-P-0002
böbrek tarafindan atiliminda bir azalmaya neden oldugu düsünülmektedir. Bu,
belirli böbrek bozukluklarinda veya diüretikler gibi ürat atilimi ile etkilesimde
bulunan ilaçlarda görülür.
Gut alevlenmeleri
Serum ürat satürasyon noktasi, yaklasik olarak 6.8 mg/dL'dir. Bir birey, bu
noktada bir alevlenme yasasin veya yasamasin, çesitli biyokimyasal faktörlerin
etkili olmasina ragmen gut semptomlarinin gelisme riski, 6 mg/dL9den daha
yüksek konsantrasyonlarda kararli bir sekilde artar. Hiperürisemisi olan bazi
hastalarda ürat, monosodyum ürat monohidrat (MSUM) olarak kristalize olur ve
sinoviyal membranda kalintilar olusturur. Akut bir gut atagi, bu kristal kalintilara
önemli ölçüde bir inflamatuar yanit oldugunda ortaya çikar.
Genis anlamda, gut ataklari, monosodyum ürat kristal depozisyonuna
intlamatuvar yanitin semptomlaridir. Altta yatan neden, serum üratin
süpersatürasyonudur ancak çökelmeye neden olmak için tek basina yeterli
degildir. Benzer sekilde, tek basina kristallerin varligi, bir intlamatuar yaniti
ortaya çikarmak için yetersiz olabilir.
Asemptomatik hastalarda, gutun sinovyumun tanisal klinik belirtileri içinde
sinovyal sivida kristaller ve nötrofiller olabilir. Ek olarak, gut saldirilarinin erken
evrelerinde sinovyal bölgelerinde mikrotofüsler tespit edilmistir. Bu gözlemler,
kronik gutta akut ataklar ve kritik dönemler arasindaki inflamatuvar yanitin
sürekliligi ile tutarlidir.
Bazi durumlarda, mikrokristaller eklem bosluguna bitisik olan mikrotoûisten
döküldügünde ve sinoviyal siviya girdiginde inflamatuvar yanit baslatilir.
Lokasyonlarina ek olarak, kristallerin büyüklügü de önemli bir faktör olabilir.
Daha büyük kristalleri olusturan ve parçalayan yeni mikrokristallerin, proses için
önemli oldugu görülmektedir. Belirli durumlarda, bu gözlem, agresif
01564-P-0002
antihiperürisemik tedavinin neden bir mobilizasyon alevlenmesini
tetikleyebilecegini açiklayabilir: daha büyük kristallerin çözünmesine ve
mikrokristalleri serbestlemesine neden olabilir. Bu nedenle anti-inflamatuvar
ilaçlarla profilaktik tedavinin, antihiperürisemik tedavinin baslamasindan sonra 6
ay ve/veya daha uzun süre boyunca, ürat seviyeleri flukstayken uygulanmasi
önerilir.
Birçok biyokimyasal mediyatörler, inflamatuvar yanita dahildir. Monositler,
proinflamatuvar sitokinleri salinimlayarak ve alana nötrofilleri çekerek ve
dolayisiyla yaniti amplifîye ederek büyük bir rol oynarlar. Sinovyum içinde
bulunan fagositler, mikro kristallere karsi bir bagisiklik yanitini tetiklemek için
yetersiz olabilir. Bununla birlikte, yeni monositlerin ve nötrofillerin girisi,
bagisiklik dengesini degistirerek gut alevleninesine yol açabilir.
Gut Tedavisi için Terapötik Ajanlar
NSAIDler
NSAID'ler, etkinlik açisindan ajanlar arasinda önemli ölçüde bir fark olmadan
gutun yaygin olan birinci basamak tedavisidir. ilerlemeler, genellikle 4 saat
içerisinde görülür. Ancak bunlar, gastrointestinal kanama, böbrek yetmezligi veya
kalp yetmezligi gibi diger saglik sorunlari olan kisilerde önerilmez. Indometasin,
tarihsel olarak en sik kullanilan NSAID iken, yan etki endiseleri ve daha fazla
fayda göstermemesi nedeniyle ibuprofen gibi bir alternatif tercih edilebilir.
NSAID'lerden gastrik iritasyon riski olanlar için ek bir proton pompasi inhibitörü
verilebilir. NSAIDler; enfenamik asit, etofenamat, flufenamik asit, izoniksin,
meklofenamik asit, mefenamik asit, niflumik asit, talnitlumat, terofenamat ve
tolfenamik asit gibi aminoarilkarboksilik asit türevlerini; aseklofenak, asemetasin,
alklofenak, amfenak, amtolmetin guasil, bromfenak, bufeksamak, sinmetasin,
klopirak, diklofenak sodyum, etodolak, felbinak, fenklozik asit, fentiazak,
glukametasin, ibufenak, indometasin, izofezolak izoksepak, lonazolak, metiazinik
01564-P-0002
asit, mofezolak, oksametasin, pirazolak, proglumetasin, sulindak, tiaramid,
tolmetin, tropesin ve zomepirak gibi arilasetik asit türevlerini; bumadizon,
butibufen, fenbufen, ksenbusin gibi arilbütirik asit türevlerini; klidanak, ketorolak,
tinoridin gibi arilkarboksilik asitleri; alminoprofen, benoksaprofin, bermoprofen,
bukloksik asit, karprofen, fenoprofen, Ilunoksaprofen, flurbiprofen, ibuprofen,
ibuproksam, indoprofen, ketoprofen, loksoprofen, naproksen, oksaprozin,
piketoprofin, pirprofen, pranoprofen, protizinik asit, suprofen, tiaprofenik asit,
ksimoprofen ve zaltoprofen gibi arilpropiyonik asit türevlerini; difenamizol ve
epirozol gibi pirazolleri; apazon, benzpiperilon, feprazon, mofebutazon, morazon,
oksifenbütazon, fenilbütazon, pipebuzon, propifenazon, prostaglandinler,
ramifenazon, suksibuzon ve tiyazolinobutazon gibi pirazolonlari; asetaminosalol,
aspirin, benorilat, bromosaligenin, kalsiyum asetilsalisilat, diflunisal, etersalat,
fendosal, gentisik asit, glikol salisilat, imidazol salisilat, lizin asetilsalisilat,
mezalamin, morfolin salisilat, l-naftil salisilat, olsalazin, parsalmid, fenil
asetilsalisilat, fenil salisilat, salasetamid, salisilamid o-asetik asit, salisilsülfiirik
asit, salsalat, sulfasalazin gibi salisilik asit türevlerini; ampiroksikam, droksikam,
izoksikam, lomoksikam, piroksikam ve tenoksikam gibi tiyazinkarbosamidleri;
Celebrex (Celecoxib), Vioxx, Relafen, Lodine ve Voltaren gibi siklooksijenaz-II
inhibitörlerini (“COX-ll”) ve epsilon-asetamidokaproik asit, s-adenosilmetiyonin,
3-amin0-4-hidr0ksibütirik asit, amiksetrin, bendazak, benzidamin, a-bisabolol,
bukololom, difenpiramid, ditazol, emorfazon, fepradinol, guaiazulen, nabumeton,
nimesulid, oksaseprol, paranilin, perisokzal, prokuazon, tenidap ve zilenton gibi
digerlerini; benzodiazepin hipnotik, non-benzodiazepin hipnotik, antihistaminik
hipnotik, antidepresan hipnotik, bitkisel ekstrakt, barbiturat, peptid hipnotik,
triazolam, brotizolam, loprazolam, lormetazepam, flunitrazepam, Ilurazepam,
nitrazepam, kuazepam, estazolam, temazepam, lorazepam, oksazepam, diazepam,
halazepam, prazepam, alprazolam, klordiyazepoksit, klorazepat, bir
imidazopiridin veya pirazolopirimidin hipnotik, zolpidem veya zolpidem tartarat,
zopiklon, eszopiklon, zaleplon, indiplon, difenhidramin, doksilamin,
feniltoloksamin, pirilarnin, doksepin, amtriptilin, trimipramin, trazodon,
nefazodon, buproprion, bupramitriptilin içeren ancak bunlarla sinirli olmayan
01564-P-0002
uykuya yardimci ilaçlari, kedi otu ekstrakti veya amentoilavon gibi bitkisel bir
ekstrakti, melatonin veya gabapeptin gibi bir hormonu içerir ancak bunlarla sinirli
degildir.
Steroidler
Glukokortikoidlerin, NSAID'lere esit derecede etkili oldugu bulunmustur ve
NSAID'ler için kontrendikasyonlarin mevcut olmasi halinde kullanilabilir.
Intraartiküler steroidlerin de etkili oldugu bulunmustur, ancak es zamanli eklem
enfeksiyonu riski göz ardi edilmelidir.
Kolsisin
Kolsisin, NSAID'leri tolere edemeyen kisiler için alternatif bir terapötik ajandir.
Kolsisin ile iliskili yan etkiler (öncelikle gastrointestinal bozukluk), kullanimini
azaltmistir. Ancak gastrointestinal bozukluk, doza baglidir ve daha küçük ancak
yine de etkin olan dozlar kullanilarak risk azaltilir. Kolsisin, digerleri arasinda
atorvastatin ve eritromisin gibi yaygin olarak reçete edilen diger ilaçlarla
etkilesime girebilir. COLCRYS (kolsisin, USP) olarak piyasaya sürülen
forrnülasyonda uygulandiginda, gut alevlenmesinin profilaksisi için önerilen doz
günde bir veya iki kez 0.6 mg'dir. Gut alevlenmelerinin tedavisi için önerilen doz,
ilk alevlenmede 1,2 mg, ardindan bir saat sonra 0,6 mg'dir.
Gut tedavisinde kullanimi olan ajanlar; P2X reseptörü inhibitörleri, reaktif oksijen
türleri inhibitörleri, toll benzeri reseptör antagonistleri, ILl inhibitörleri-anakinra,
rilonasept, TNF blokörleri-enbrel vs., glukokortikodielr prednison, prednisolon,
triamsinolon, deksametazon, inflamazom inhibitörleri, kaspaz inhibitörleri,
NSAIDler-selekoksib, Ibuprofen, naproksen, fenbufen, fenoprofen, Ilur-biprofen,
ketoprofen, tiaprofenik asit, azapropazon, diklofenak, diflunisal, etodolak,
indometasin (indometasin), ketorolak, mefenamik, meloksikam, nabumeton,
fenilbütazon, piroksikam, sulindak, tenoksikam, tolfenamik asit,
01564-P-0002
hidroksiklorokuin (Plaquenil) veya klorokuin (Aralen), leflunomid (Arava),
metotreksat, sulfasalazin azulfidin, Abatacept (Orencia), Adalimumab (Humira),
Anakinra (Kineret), Etanersept (Enbrel), lnfliksimab (Remicade), Rituksimabü
(Rituxan) içerir.
URATl, bir ürat tasiyicisi ve kandaki ürat düzeyini düzenleyen bir ürat-anyon
degistiricisidir. Bu protein, temel olarak böbrekte bulunan bütünlesik bir membran
proteindir.
Inflamazom
Inflamazom, inIlamatuvar proseslerin aktivasyonundan sorumludur ve apoptozdan
farkli bir programlanmis hücre ölümü prosesi olan hücre proptozunu indükledigi
gösterilmistir. Inflamazom, kaspaz l, PYCARD, bir NALP ve bazen kaspaz 5
veya kaspaz ll'den olusan bir multiprotein kompleksidir. Bir
entlaminflamasyonun kesin bilesimi, inflamazom tertibatini baslatan aktivatöre
baglidir, yani dsRNA, bir inflamazom bilesimini tetikleyecektir öyle ki asbest ise
farkli bir varyanti olusturacaktir. Inflamazom, inflamatuvar sitokinler olan
interlökin l-ß ve interlökin 18,in matürasyonunu destekler.
iltiy0)asetat
iltiyo)asetatin ürik asit seviyelerini azalttigi bilinmektedir: (bakiniz Örnegin U.S.
1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat1 içeren klinik çalismalarin detaylari, U.S. provizyonel
01564-P-0002
patent basvurusu 61/252,530, U.S. provizyonel patent basvurusu
Ürik asit, ksantinin oksidasyonunun sonucudur. Ürik asit metabolizmasi
bozukluklari, polisitemi, miyeloid metaplazi, gut, tekrarlayan gut atagi, gut artriti,
hiperürisemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalik, koroner kalp hastaligi,
Lesch-Nyhan sendromu, Kelley-Seegmiller sendromu, böbrek hastaligi, böbrek
taslari, böbrek yetmezligi, eklem inflamasyonu, aitrit, ürolitiyazis, plumbizm,
hiperparatiroidizm, sedef hastaligi veya sarkoidozu içerir ancak bunlarla sinirli
degildir.
Tanimlar
yakinan bireylere iliskin olarak kullanilir, memelileri ve memeli olmayanlari
kapsar. Memeliler için örnekler, Memeli sinifinin herhangi bir üyesini içerir ancak
bunlarla sinirli degildir: insanlar, sempanzeler ve diger maymunlar ve maymun
türleri gibi insan olmayan primatlar; sigir, atlar, keçiler, domuz gibi çiftlik
hayvanlari; tavsanlar, köpekler ve kediler gibi domestik hayvanlar; siçanlar,
fareler ve kobay fareleri ve benzeri gibi kemirgenleri içeren laboratuvar
hayvanlari. Memeli olmayanlarin örnekleri, kuslari, baliklari ve benzerlerini içerir
ancak bunlarla sinirli degildir. Burada saglanan yöntemlerin ve bilesimlerin bir
düzenlemesinde, memeli, bir insandir.
Burada kullanilan sekilde "etkili miktar", "terapötik olarak etkili miktar" veya
etmek veya önlemek için yeterli olan en az miktardaki bir ajani veya bilesigin bir
miktarini belirtir. Sonuç, bir hastaligin belirtileri, semptomlari veya nedenlerinin
azaltilmasi ve/veya hafifletilmesi veya biyolojik bir sistemin istenilen baska
herhangi bir sekilde degistirilmesi olabilir. Örnegin, terapötik kullanimlar için
01564-P-0002
gerekli olan, burada açiklanan bir bilesigi içeren bilesimin miktaridir. Herhangi
bir bireysel durumda uygun bir "etkin" miktar, doz yükseltme çalismasi gibi
teknikler kullanilarak belirlenebilir.
URA T-I aktivitesinin modüle edilmesi
Burada açiklanan, URAT-1°in burada açiklanan sekilde URAT-l aktivitesini
modüle etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-i1)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ile temas etmesi yoluyla
URAT-l aktivitesini modüle etme yöntemleridir. Bazi durumlarda URAT-ISIn
ile temas etmesi, URAT-l aktivitesini inhibe eder. Diger durumlarda URAT-l ,in
ile temas etmesi, URAT-l aktivitesini aktive eder.
Ayni zamanda burada açiklanan, bazi durumlarda, URAT-l”in burada açiklanan
sekilde URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ile temas
etmesi yoluyla URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda
burada açiklanan, URAT-llin burada açiklanan sekilde söz konusu çözeltide
URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-bromo-
4-(4-siklopr0pilnaftalen-l-i1)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ile söz konusu
çözeltinin temas etmesi yoluyla URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi
durumlarda burada açiklanan, URAT-l”in burada açiklanan sekilde söz konusu
hücrede URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-
(5-brom0-4-(4-siklopropilnaftalen- l -il)-4H-l ,2,4-triazol-3 -iltiy0)asetat ile söz
konusu hücrenin temas etmesi yoluyla bir hücre içerisinde URAT-l aktivitesini
inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan
sekilde söz konusu dokuda URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan
miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-i1)-4H-l ,2,4-triazol-3 -
iltiyo)asetat ile söz konusu dokunun temas etmesi yoluyla dokuda URAT-l
01564-P-0002
aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada
açiklanan sekilde kanda URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan
iltiy0)asetat ile kanin temas etmesi yoluyla kanda URAT-l aktivitesini inhibe
etme yöntemidir. Diger durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan sekilde
plazmada URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-
plazmanin temas etmesi yoluyla plazma içerisinde URAT-l aktivitesini inhibe
etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan sekilde söz
konusu hayvanda URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda
sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen- l -il)-4H- l ,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat
ile söz konusu hayvanin temas etmesi yoluyla bir hayvanda URAT-l aktivitesini
inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan
sekilde söz konusu memelide URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan
iltiy0)asetat ile söz konusu memelinin temas etmesi yoluyla bir memelide URAT-
1 aktivitesini inhibe etme yöntemleridir. Bazi durumlarda burada açiklanan,
burada açiklanan sekilde söz konusu insanda URAT-l aktivitesini inhibe etmek
için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ile söz konusu insanin temas etmesi yoluyla bir
insanda URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir.
Farmasötik Bilesimler
Burada açiklanan, açiklanan sekilde etkin miktarda sodyum 2-(5-br0mo-4-(4-
siklopropilnaftalen- l -il)-4H- l ,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat içeren farmasötik
bilesimlerdir. Bazi düzenlemelerde farrnasötik bilesimler, burada açiklanan
sekilde etkin miktarda sodyum 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ve en az bir farmasötik olarak kabul edilen bir tasiyici
içerir. Bazi düzenlemelerde fannasötik bilesimler, bozukluklarin tedavisi içindir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, bir memelideki bozukluklarin tedavisi
01564-P-0002
içindir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, bozukluklarin tedavisi içindir.
Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, ürik asit metabolizmasinin
bozukluklarinin tedavisi veya profilaksisi içindir. Bazi düzenlemelerde farmasötik
bilesimler, hiperüriseminin tedavisi veya profilaksisi içindir. Diger
düzenlemelerde farmasötik bilesimler, gut tedavisi veya profilaksisi içindir.
Uygulama yollari, F orm ülasyonlar ve Doz Sekilleri
Burada açiklanan, açiklanan sekilde sodyum 2-(5-brom0-4-(4-siklopropi1naftalen-
l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat içeren farmasötik bilesimlerdir. Belirli
düzenlemelerde burada açiklanan bilesik, bilesik sekilleri ve bilesimler, standart
farmasötik uygulamaya göre, tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir
tasiyicilar, yardiinci maddeler veya seyrelticiler ile kombinasyon halinde,
farmasötik bir bilesim içinde uygulanir. Bazi düzenlemelerde uygulama, etki
alanina bilesiklerin tasinmasini saglayan herhangi bir yöntemden etkilenir. Bu
yöntemler, örnegin alicinin durumu ve bozukluguna dayanarak en uygun yol
olmasina ragmen enteral yollar (oral, gastrik veya duodenal beslenme tüpü, rektal
supozituvar ve rektal enema dahil), parenteral yollar (enjeksiyon veya inûizyon;
intraarteryel, intrakardiyak, intradermal, intraduodenal, intrameduller,
intramüsküler, intraosseöz, intraperitoneal, intratekal, intravasküler, intravenöz,
intravitreal, epidural ve subkutanöz dahil), inhalasyonel, transdermal,
transmukosal, sublingual, bukkal ve topikal (epikutanöz, dermal, enema, göz
damlalari, kulak damlalari, intranazal, vajinal dahil) uygulama yoluyla iletimi
içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Teknikte uzman olan kisiler, bulusun
bilesikleri ve yöntemleri ile kullanilabilecek uygulama tekniklerine asina
olacaklardir. Sadece örnek olarak, burada tarif edilen bilesikler, bilesik sekiller ve
bilesimler, tedaviye ihtiyaç duyan bölgeye, örnegin ameliyat sirasinda lokal
infüzyon, kremler veya merhemler, enjeksiyon, kateter veya implant gibi topikal
uygulama ile lokal olarak uygulanabilir, söz konusu implant örnegin sialastik
ineinbranlar veya fiberler gibi membranlar da dahil olmak üzere gözenekli,
01564-P-0002
gözeneksiz veya jelatinimsi bir maddeden yapilmistir. Bazi düzenlemelerde
uygulama, hastalikli doku veya organ alanina dogrudan enjeksiyon ile yapilir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, oral uygulama
(örnegin bir tablet, kapsül, hap, toz, uzatilmis salimli formülasyonlar, çözelti,
süspansiyon olarak), parenteral enjeksiyon Için (örnegin, steril çözelti,
süspansiyon veya emülsiyon olarak), topikal uygulama için (örnegin merhem veya
krem olarak) veya rektal uygulama (örnegin, supozituvar olarak) için uygun
sekildedir. Belirli düzenlemelerde farmasötik bilesim, kesin dozaj miktarlarinin
tekli uygulamasi için uygun olan birim doz sekillerindedir. Diger veya ilave
düzenlemelerde farmasötik bilesim, konvansiyonel bir farmasötik tasiyiciyi veya
yardimci maddeyi ve aktif bilesen olarak bulusa göre bir bilesigi içerir. Yine diger
veya ilave düzenlemelerde farmasötik bilesim, diger tibbi veya farmasötik
ajanlari, tasiyicilari, adjuvanlari vs. içerebilir.
Bazi düzenlemelerde formülasyon, birim doz seklinde sunulur ve eczacilik
tekniginde iyi bilinen yöntemlerden herhangi biri ile hazirlanir. Bütün yöntemler,
bir ve/veya daha fazla yardimci bilesen olusturan tasiyici ile birlikte bu bulusun
bir bilesiginin veya bilesik formunun veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzunun, esterinin, ön ilacinin veya çözücüsünün (“aktif bilesen”) bir
araya getirilmesi asamasini içerir. Genel olarak formülasyonlar, etkin içerigin sivi
tasiyicilar veya ince bölünmüs kati tasiyicilar veya her ikisi ile düzgün bir sekilde
ve bir araya getirilmesiyle hazirlanir ve ardindan, gerekirse, ürünü istenen
formülasyona sekillendirir.
Dozlar
Uygulanan farmasötik bilesimlerin miktari, öncelikle tedavi edilmekte olan
memeliye bagli olacaktir. Farmasötik bilesimlerin bir insan denege uygulandigi
durumlarda günlük doz, normalde genel olarak yas, cinsiyet, beslenme, kilo,
hastanin genel sagligi ve yaniti, hastanin semptomlarinin siddeti, tedavi edilen
01564-P-0002
endikasyon veya durum, tedavi edilen endikasyon veya durumunu siddeti,
uygulama süresi, uygulama yolu, bilesimin dispozisyonu, atilim orani, ilaç
kombinasyonu ve reçete eden doktorun inisiyatifine göre degisken doz ile reçete
eden doktor tarafindan belirlenecektir. Belirli düzenlemelerde uygulama yolu,
duruma ve siddetine dayanarak degiskenlik gösterebilir. Bazi düzenlemelerde
farmasötik bilesim, birim doz seklindedir. Böyle bir sekilde hazirlama, aktif
bilesenlerin uygun miktarlarini (örnegin, istenen amaca ulasmak için etkin olan
miktar) içeren birim dozlara bölünür. Bazi düzenlemelerde toplam günlük doz,
bölünü ve istenilmesi halinde gün içerisinde parçalar halinde uygulanir. Uygulama
miktari ve sikligi, yukarida açiklanan faktörler göz önüne alinarak, katilan
klinisyenin (doktorun) kararina göre düzenlenecektir. Belirli düzenlemelerde
uygulanacak olan farmasötik bilesim miktari, genis ölçüde farklilik gösterir. Bir
doz miktarina atifta bulunuldugunda, belirtilen iniktar, etkin farmasötik bilesenin
miktaridir. Bazi düzenlemelerde uygulama, günlük olarak vücut agirliginin
yaklasik 0.001 mg/kg ila vücut agirliginin yaklasik 100 mg/kg arasinda (tekli veya
bölünmüs dozlar olarak uygulanir) veya en az günde vücut agirliginin yaklasik 0.1
mg/kg°i miktarinda meydana gelir. Belirli düzenlemelerde belirli br terapötik doz,
örnegin, bilesigin yaklasik 0.0] mg ila yaklasik 7000 mg`1n1 veya
örnegin, yaklasik 0.05 mg ila yaklasik 2500 mg,ini içerir. Diger veya ilave
düzenlemelerde bir hazirlamanin birim dozundaki etkin bilesik miktari, belirli bir
mg ila 200 mg arasinda degisir veya ayarlanir. Bazi durumlarda yukarida
belirtilen araligin alt limitinin altinda olan doz seviyeleri, daha uygun iken baska
durumlarda örnegin bu tür büyük dozlari gün içerisinde uygulama için birkaç
küçük doza bölerek hala herhangi bir zararli yan etkiye neden olmadan daha
yüksek dozlar kullanilir. Bazi düzenlemelerde, bilesigin tek tedavi olmadigi
kombinasyonel uygulamalar, daha az miktardaki bilesigin uygulanmasina izin
verir ve halen terapötik veya profilaktik etkiye sahiptir.
Spesifik düzenlemelerde burada açiklanan bir ajanin etkin miktari, sUA'yi
azaltmak, gutu tedavi etmek veya burada açiklanan herhangi bir bozuklugu tedavi
01564-P-0002
etmek için etkin terapötik bir miktardir. Bazi düzenlemelerde formül Fin
bilesiginin etkin miktari, 50 mg”den fazla, 100 mg,den fazla, 150 mg9den fazla,
mg veya diger herhangi bir uygun dozdur. Belirli düzenlemelerde, burada
açiklanan herhangi bir yönteme göre uygulanan veya burada açiklanan herhangi
bir bilesimde mevcut olan etkin bir miktar, bir, iki, üç, dört, bes, alti ve/veya daha
fazla doz seklini içerir. Örnegin, belirli spesifik düzenlemelerde, etkin bir miktar
1200 mgai içerebilir ve iki 600 mg doz seklinin (örnegin, haplar) dahil olmasini
veya uygulanmasini içeren bir bilesimi içerebilir.
Belirli düzenlemelerde bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün etkin miktari,
herhangi bir uygun miktardir. Belirli düzenlemelerde ksantin oksidaz (XO)
inhibitörü, allopurinoldür ve etkin miktar, yaklasik 50 mg ila yaklasik lOOOmg,
yaklasik 50 mg°den fazla, yaklasik 100 mg”den fazla, yaklasik 150 mgîden fazla,
yaklasik 200 mg”den fazla, yaklasik 250 mg”den fazla, yaklasik 300 mg”den fazla,
yaklasik 350 mg'den fazla, yaklasik 400 mg”den fazla, yaklasik 450 mg”den fazla,
yaklasik 500 mg,den fazla, yaklasikIOOO mg,den az, yaklasik 750 mg°den az,
yaklasik 600 mg“den az, yaklasik 550 mgsden az, yaklasik 500 mg'den az,
01564-P-0002
800 mg veya diger herhangi bir uygun miktardir.
Burada açiklanan diger belirli durumlarda ksantin oksidaz (XO) inhibitörü,
febuksostattir ve etkin miktar, yaklasik 10 mg ila yaklasik 300 mg, yaklasik 30
mg ila yaklasik 150 mg, yaklasik 40 mg ila yaklasik 80 mg, yaklasik 50 mg,den
fazla, yaklasik 250 mg'den fazla, yaklasik 300 mglden fazla, yaklasik 350 mgsden
fazla, yaklasik 400 mg”den fazla, yaklasik 450 mg°den fazla, yaklasik 500 mgsden
fazla, yaklasiklOOO mgsden az, yaklasik 750 mg°den az, yaklasik 600 mg1den az,
yaklasik 550 mg'den az, yaklasik 500 mg”den az, yaklasik 450 mg,den az,
yaklasik 400 mg'den az, yaklasik 350 mgsden az, yaklasik 300 mg*den az,
yaklasik 250 mg,den az, yaklasik 200 mg”den az, yaklasik 150 mg”den az,
yaklasik 100 mg,den az, yaklasik 40 mg, yaklasik 45 mg, yaklasik 50 mg,
bir uygun miktardir.
01564-P-0002
Kombinasyon Tedavileri
Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan bilesikler ve bilesik sekilleri, tek bir tedavi
veya baska tedavi veya tedaviler ile kombinasyon halinde uygulanir.
Sadece örnek olarak, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin
alinmasi üzerine bir hastanin maruz kaldigi yan etkilerden biri hipertansiyon ise, o
zaman bilesik ile kombinasyon halinde bir anti-hipertansif ajanin uygulanmasi da
uygun olabilir. Veya örnek olarak, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bir
bilesik seklinin terapötik etkinligi, bir adjuvanin uygulanmasi ile iyilestirilebilir
(yani, kendi kendine adjuvanin yalniz minimal terapötik bir faydasi olabilir ama
diger bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde hastaya saglanan genel terapötik
fayda artar). Veya, sadece örnek olarak, bir hastanin yasadigi fayda, burada
açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin, terapötik faydaya sahip olan
baska bir terapötik ajan (ayni zamanda bir terapötik rejimi de içerir) ile
uygulanmasiyla arttirilabilir. Tedavi edilmekte olan hastalik, bozukluk veya
durumdan bagimsiz olarak, hastanin yasadigi genel yarar, iki terapötik maddenin
katkisi olabilir veya hasta, sinerjistik bir fayda deneyimleyebilir.
Burada açiklanan sekilde bilesikler veya bilesik sekillerinin diger terapötik
ajanlarla uygulandigi durumlarda, diger terapötik ajanlar olarak ayni farmasötik
bilesimde uygulanmalarina gerek yoktur ve farkli fiziksel ve kimyasal
özelliklerinden ötürü, farkli bir yolla uygulanabilirler. Örnegin burada açiklanan
bilesik veya bilesik sekli, iyi kan seviyelerini üretmek ve korumak için oral olarak
uygulanabilirken, diger terapötik ajan, intravenöz olarak uygulanabilir. Ayni
farmasötik bilesiinde uygulama yolunun ve uygulama uygunlugunun belirlenmesi,
mümkün olan durumlarda, uzman bir doktorun bilgisi dahilindedir. Ilk uygulama,
belirlenen protokollere göre yapilabilir ve daha sonra, gözlemlenen etkilere
dayanarak, doz, uygulama sekilleri ve uygulama zamanlari, uzman klinisyen
tarafindan degistirilebilir.
01564-P-0002
Burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri ve bilesimler (ve uygun olan yerlerde
diger kemoterapötik ajan), hastaligin dogasina, hastaligin durumuna ve
uygulanacak olan diger kemoterapötik ajanin gerçek seçimine dayanarak es
zamanli (örnegin, ayni anda, temel olarak ayni anda veya ayni tedavi
protokolünde), ardisik veya ayri ayri uygulanabilir. Kombinasyonel uygulamalar
ve kullanimlar için, burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri ve bilesimler ve
kemoterapötik ajanin ayni anda veya esas olarak es zamanli olarak uygulanmasi
gerekmez. Bu nedenle, burada tarif edilen bilesikler, bilesik sekilleri ve bilesimler,
önce kemoterapötik ajanin uygulanmasindan sonra verilebilir; veya kemoterapötik
ajan, önce burada açiklanan bilesiklerin, bilesik sekillerinin ve bilesimlerin
uygulanmasini takiben verilebilir. Bu alternatif uygulama, tek bir tedavi protokolü
esnasinda tekrarlanabilir. Uygulama sirasinin belirlenmesi ve bir tedavi protokolü
sirasinda her bir terapötik aj anin uygulanmasinin tekrarlanma sayisi; tedavi edilen
hastaligin ve hastanin durumunun degerlendirilmesinden sonra uzman hekimin
bilgisi dahilindedir. Örnegin kemoterapötik ajan, özellikle sitotoksik bir ajan ise,
ilk olarak uygulanabilir ve ardindan tedavi, burada açiklanan sekilde bilesikler,
bilesik sekilleri ve bilesimlerin uygulanmasi ile devam eder, ardindan, avantajli
oldugu belirlendiginde, kemoterapötik ajan uygulanir ve tedavi protokolü
tamamlanincaya kadar bu sekilde devam eder. Bu nedenle, deneyim ve bilgi ile
uyumlu olarak, doktor, tedavi ilerledikçe, tedaviye yönelik her bir tedavi
protokolünü, hastanin ihtiyaçlarina göre tedavi için degistirebilir. Uzman doktor,
tedavinin uygulanan dozda etkili olup olmadigina karar verirken, hastanin genel
refahini ve ayrica hastaliga bagli semptomlarin giderilmesi gibi daha kesin
belirtileri dikkate alacaktir. Agri gibi hastaliga iliskin semptomlarin giderilmesi ve
genel durumun iyilestirilmesi de tedavinin etkinligini sorgulamak amaciyla
kullanilabilir.
Olasi kombinasyon tedavilerinin spesifik, kisitlayici olmayan örnekleri,
Febuksostat, Allopurinol, Probenasit, Sülfinpirazon, Losartan, Fenofibrat,
Benzbromaron veya PNP-inhibitörleri (örnegin Forodesine, BCX-1777 veya
BCX-4208 dahil olmak ancak bunlarla sinirli olinamak üzere) ile burada
01564-P-0002
açiklanan bilesiklerin ve bilesimlerin kullanimini içerir. Bu liste kapanacak
sekilde yorumlanmamali, bunun yerine su andaki ilgili tedavi alaniyla ortak bir
örnek teskil etmelidir. Ayrica kombinasyon rejimleri, oral, intravenöz, intraoküler,
subkutanöz, dermal ve solunan topikal dahil olmak ancak bunlarla sinirli
olmamak üzere çesitli uygulama yollarini içerebilir.
Spesifik düzenlemelerde veya durumlarda formül I°in bilesigi, bir ksantin oksidaz
(XO) inhibitörü ile kombinasyon halinde uygulanir. Diger spesifik
düzenlemelerde veya durumlarda, burada açiklanan bir tedaviye ihtiyaci olan bir
bireye etkin miktarda bir formül I bilesigi ve etkin miktarda bir XO inhibitörünün
uygulanmasini içerir. Daha spesifik düzenlemelerde veya duiumlarda XO
inhibitörü allopurinol veya febuksostattir. Ayrica burada belirtilen belirli
düzenlemeler veya durumlar, formül Iiin bir bilesiginin etkin miktarini ve bir XO
inhibitörünün etkin miktarini içerir. Belirli düzenlemelerde veya durumlarda
formül l bilesiginin ve/veya bir XO inhibitörünün etkin miktari, burada açiklanan
sekildedir. Bazi düzenlemelerde formül I'e ait bir bilesigin ve/veya bir XO
inhibitörünün etkin miktari, kombinasyon halinde oldugunda veya
kombinasyonda, tek basina uygulandigina veya tek basina olduguna kiyasla daha
düsüktür. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan tedaviler, yalniz bir XO
inhibitörünün uygulanmasiyla baslar (örnegin bir hafta), bunu bir süre boyunca
(Örnegin bir hafta) formül Fin bilesiginin birinci dozu (örnegin XO inhibitörü ile
kombinasyon halinde) izler ve ardindan bir süre boyunca (örnegin bir hafta)
formül l bilesiginin ikinci dozu (örnegin XO inhibitörü ile kombinasyon halinde)
vb. izler. Çesitli düzenlemelerde birinci doz, ikinci dozdan daha büyüktür; diger
düzenlemelerde birinci doz, ikinci dozdan daha düsüktür. Dolayisiyla formül Fin
dozu, istege bagli olarak sUA,yi istenilen seviyeye titre etmek için arttirilir.
Bazi düzenlemelerde mevcut bulus, gut tedavisi için mevcut bakim standardi,
allopurinol, ile kombinasyon halinde Formül Fin bir bilesiginin Faz 2b
çalismasindaki pozitif, öncül, üst seviye sonuçlarini açiklamaktadir. Allopurinol
su anda kronik gut için reçeteli ilaçlarin birim satislarinin %90'indan fazlasini
01564-P-0002
olusturmaktadir; ancak, kontrollü çalismalarda, gut hastalarinin sadece %30-40'1,
6 mg/dL'den daha düsük serum ürik asit (sUA) seviyesinin elde edilmesiyle
tanimlanan sekilde tibbi olarak önerilen hedefe uygun olarak allopurinole yeterli
yaniti vermektedir. Faz 2b çalismasinin bazi düzenlemelerinde, hedef sUA”ya
erisen allopurinol ve formül Fin bilesiginin 600 mg kombinasyonunu alan
hastalarin %89,una kadarinda ve sUA”da yüksek istatistiksel olarak önemli ölçüde
redüksiyonlar ile birincil ve anahtar ikincil uç noktalar elde edildi. Bazi
düzenlemelerde formül I'in bir bilesigi, gutun kronik tedavisi için bir kursun
ürünü adayi olarak, allopurinol ve siklikla gut için onayli oral ilaç, febuksostatin
(Uloric®) mekanizmasi için komplementer olan bir biyolojik mekanizma olan
URATl tasiyicisini inhibe eden sekilde oral uygulanan bir bilesiktir.
Belirli düzenlemelerde burada saglanan, stabil allopurinol dozundan ziyade
yükselmis ürik asit seviyeleri (6 mg/dL”ye esit veya yüksek olan sUA) olan 208
gut hastasinda yürütülen 28-günlük, randomize, çift kör, plasebo-kontrollü bir
çalismadir. Bazi düzenlemelerde hastalar, stabil bir allopurinol dozunda kaldi ve
ayrica günde bir kez 200 mg'lik bir formül I bilesigi, 400 mg'lik bir formül I
bilesigi, 600 mg'lik bir formül I bilesigi veya plasebo aldi. Bazi düzenlemelerde
stabil allopurinol dozu, 300 ing/günden yüksek, 300 mg/güniden düsük, yaklasik
mg/gün, yaklasik 250 mg/gün, yaklasik 275 mg/gün, yaklasik 300 mg/gün,
mg/gün, yaklasik 425 mg/gün, yaklasik 450 mg/gün, yaklasik 475 mg/gün,
yaklasik 500 mg/gün veya diger bir uygun miktardir. Bazi düzenlemelerde, 400
mg formül I bilesigi ve 600 mg formül I bilesigi almak üzere randomize edilmis
hastalar için, günlük foimül I bilesigi dozu haftada 200 mg/günlük artislarla
yükseltildi. Belirli düzenlemelerde çalismanin birincil uç noktasi, tek basina
allopurinol ile kiyaslandiginda kombinasyon ile 4 haftalik tedaviden sonra sUA'da
yüzde azalma olmasiydi. Bazi belirli düzenlemelerde, kilit ikincil etkinlik uç
noktasi; allopurinol ve plaseboya kiyasla formül Fin bilesiginin ve allopurinol
01564-P-0002
tedavisinin kombine tedavisinden 4 hafta sonra <6 mg/dL olan klinik olarak ilgili
hedefin altinda sUA azalmasi olarak tanimlanan bir yanit alan hastalarin orani
olarak tanimlandi.
Belirli düzenlemelerde formül I'in bir bilesigi allopurinol ile birlestirildiginde ve
tek basina allopurinol ile kiyaslandiginda tüm doz seviyelerinde klinik olarak ve
istatistiksel olarak önemli ölçüde oldugunda, sUA'daki azalmalar ve doz oranlari
dozla iliskili bir sekilde artti. Belirli spesifik düzenlemelerde 600 mg7nin test
edilen en yüksek dozunda plasebodaki ortalama %3,1ük artisa kiyasla 4 hafta
sonra sUA seviyelerinde ortalama %30 azalma vardi (p<0.0001). Bazi
düzenlemelerde burada saglanan, gut tedavisi alan bir denege 2-(5-br0mo-4-(4-
siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya bununla ilgili
farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasi
olup burada söz konusu kullanim, serum ürat seviyelerinde %8,den fazla,
Belirli bir düzenlemede kullanim, %seruin ürat seviyelerinde %10,dan fazla
ortalama degisiklik saglar.
Bazi düzenlemelerde, daha siddetli “tedavi ainaçli” (lTT) analizini kullanarak 600
mg doz (p<0.0001) için %79 yanit hizi ile sonuçlandi, bu da herhangi bir
nedenden ötürü tedaviyi birakanlari da içeren sekilde yanit vermeyenler olarak 4.
haftada etkinlik sonuçlari olmayan tüm hastalari göz önüne aldi. Diger
düzenlemelerde, Uloric® onayi için kullanilan analiz yöntemi olan “yapilan son
gözlem” (LOCF) analizi kullanildi, 600 mg doz grubu için yanit hizi %89”du
(p<0.0001). Bazi düzenlemelerde burada saglanan, gut tedavisi alan bir denege 2-
(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen- l -i1)-4H-l ,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya
bununla ilgili farrnasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli
uygulamasi olup burada söz konusu kullanim, %35,den fazla, %40°dan fazla,
01564-P-0002
yöntem, %60,tan fazla bir yanit hizi (örnegin lTT analizi) saglar.
Allopurinol-refrakter Gut hastalarinda Formül Ilin Bilesiginin Faz 2b
Kombinasyon Tedavisi Çalismasinin Baslangiç, Üst Seviye Etkililik Sonuçlari
Tedavi gruplari
Formül 1 Formül 1 Formül 1 Plasebo qd
serum ürat degisikligi
vs. Yalniz
P-degerlerine karsi allopurinol + plasebo
Belirli düzenlemelerde formül Fin bir bilesiginin ve allopurinolün kombinasyonu,
bu çalismada iyi tolere edildi. Belirli spesifik düzenlemelerde çalismadaki tek
ciddi advers olay, yalniz allopurinolde meydana gelen ölümcül bir miyokard
enfarktüstü. Bazi düzenlemelerde hastalar, formül I bilesigini alirken ciddi advers
olay veya ölüm meydana gelmedi. Belirli düzenlemelerde advers olaylar nadir
görüldü, formül I bilesigini ve plasebo alan gruplar arasinda kiyaslanabilir degildi
ve doza bagli degildi. Spesifik düzenlemelerde bes hasta, bir advers olaydan ötürü
01564-P-0002
tedaviyi birakti; bunlarin üçü yalniz allopurinolde ve ikici allopurinol ve formül l
bilesiginin koinbinasyonunda meydana geldi. Bazi düzenlemelerde burada
saglanan, gut tedavisi için bir denege, 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-
4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen
bir tuz ve allopurinolün es zamanli uygulamasi olup burada söz konusu kullanim,
deneklerin %1 ,den az, %Tsinden az, % 4lünden az, %5”inden az, %6,sindan az,
ile sonuçlanmistir.
Allopurinol-refrakter Gut hastalarinda Formül 1 Bilesiginin Faz 2b
Kombinasyon Tedavisi Çalismasinin Baslangiç Güvenlik Sonuçlari
Birden fazla hastada meydana gelen tedaviye iliskin advers olaylar ile
hastalarin orani
Tedavi gruplari
Formül 1 Formül 1 Formül 1 Formül 1 Havuzlanmis
600mg qd + 400mg qd + 200mg qd + Tüm dozlar plasebo +
allopurinol
Herhangi
bir advers
Diyare %0 %2,4 %0 %0,7 %2,8
dönmesi %0 %0 %2,2 %0,7 %2,8
01564-P-0002
Allopurinol-refrakter Gut hastalarinda Formül I Bilesiginin Faz 2b
Kombinasyon Tedavisi Çalismasinin Baslangiç Güvenlik Sonuçlari
Birden fazla hastada meydana gelen tedaviye iliskin advers olaylar ile
hastalarin orani
Tedavi gruplari
Formül 1 Formül 1 Formül 1 Formül 1 Havuzlanmis
600mg qd + 400mg qd + 200mg qd + Tüm dozlar plasebo +
allopurinol
Artmis
Bazi düzenlemelerde veya açiklamalarda, formül I'in bilesigi tek basina veya hali
hazirda mevcut ürünlerle uygun sekilde tedavi edilmeyen bir kisiye diger ajanlarla
Bazi düzenlemelerde formül Isin bir bilesigi, vücuttan ürik asit atilimini
düzenleyen sekilde böbrekte bir tasiyici olan URATl `in oral, günde bir kez alinan
inhibitörüdür. Diger düzenlemede, formül Ilin bilesigi, hiperürisemi ve gut
tedavisi için kullanilir. Belirli düzenlemelerde gut hastalarinin yaklasik %90”i,
ürik asidin alt ekskretörleri olarak göz önüne alinirlar ve yakin zamanli çalismalar,
renal tasiyicilardaki kusurlarin, genetik olarak gut ile baglantili oldugunu
göstermistir. Diger veya ilave düzenlemelerde, URATl tasiyici aktivitesini
ayarlayarak ürik asitin böbrek atilimini arttirmak, gut için fizyolojik olarak en
uygun tedaviyi saglayabilir. Yine diger veya ilave düzenlemelerde, serum ürik
asidin atiliminin artmasi, allopurinol ve febuksostat gibi ürik asit üretimini azaltan
ilaçlarin etkileri için aditif olmasindan ötürü bu tür ilaçlar ile kombinasyon
01564-P-0002
halinde formül llin bilesigi, mevcut tedavilerle uygun sekilde tedavi edilen gut
popülasyonunun önemli ölçüdeki bir kismini tedavi etme potansiyeline sahiptir.
Belirli düzenlemelerde formül Fin bir bilesigi, tekli ajan olarak ve onayli ksantin
oksidaz inhibitörü, allopurinol, ile kombinasyon halinde, Faz 2 gelisiminde yer
alir. Bazi düzenlemelerde 500,den fazla kisi, Paz 1 ve 2 klinik çalismalarda
formül I`in bir bilesigini almistir.
Ayrica burada açiklanan, ürat azaltici bir tedavi olmadan 8 mg/dL'den büyük
SUA'ya sahip gut hastalarinin 2 kohortunu içeren açik etiketli bir klinik
farmakoloji çalismasidir. Bazi durumlarda hastalar, alevlenme profilaksisi için
taban seviyesinden bir hafta önce baslanan ve 5 hafta boyunca devam eden
kolsinin aldi. Diger durumlarda çalismadaki hastalarin birinci kohortu; inedyan
taban seviyesi sUA degeri 9.2 mg/dL ile birinci hafta için 40 mg febuksostat
uygulanan, ikinci hafta için formül Isin bir bilesiginin 400 mg”i ile kombinasyon
halinde 40 mg febuksostat uygulanan ve üçüncü hafta için formül Pin bir
bilesiginin 600 mg7i ile kombinasyon halinde 40 mg febuksostat uygulanan gut
hastalarini içerdi. Bazi durumlarda bu dizi, medyan taban seviyesi sUA degeri
.4 mg/dL olan ikinci hasta kohortunda 80 mg febuksostat ile tekrarlandi. Bazi
durumlarda 40 mgaden az, 40 mglden fazla, 80 mg”den az, 80 mgiden fazla veya
diger uygun miktarda febuksostat uygulandi. Belirli durumlarda formül Fin bir
bilesigi ve febuksostat kombinasyon olan hastalarin %100,ü, yalniz 40 mg ve 80
mg febuksost için yüzde 67 ve yüzde 56,ya kiyasla 6 mg/dL*nin klinik olarak
önemli hedefinin altinda serum ürat (“sUA”) seviyelerine eristi. Bazi durumlarda
formül Ilin bir bilesigi ve febuksostat kombinasyonunu alan hastalarin yaklasik
yaklasik %50”si, yaklasik %75,ten fazlasi, yaklasik %80,den fazlasi, yaklasik
mg/dL”lik klinik olarak önemli hedefin altinda serum ürat (veya “sUA”) seviyeleri
elde etti. Bazi durumlarda formül Fin bir bilesiginin test edilen en yüksek
01564-P-0002
kombinasyon dozlarinda, hastalarin yaklasik %100”ü, yaklasik %99”u, yaklasik
erisen yüzde 58 ile 4 mg/dL°nin altinda sUA seviyelerine eristi.
Bazi durumlarda hiçbir hasta, herhangi bir dozda yalniz febuksostatta bu
azaltilmis sUA seviyelerine ulasmadi. Belirli durumlarda Formül Pin bir bilesigi
ve febuksostat kombinasyonu; yalniz 40 mg ve 80 mg febuksostata kiyasla ilave
yüzde 39 ve 51 azalma saglayan Formül l”in bir bilesiginin 600 mghnin
eklenmesi ile sinerjistikti. Belirli spesifik durumlarda, birinci ve ikinci kohortta en
yüksek kombinasyon dozlarini alan hastalarin sirasiyla gün içi medyan sUA
seviyeleri 2.4 mg/dL ve 2.0 mg/dL oldu. Belirli durumlarda sUA azalmasinin bu
seviyeleri, Formül Pin bilesiginin ve febuksostatin kombinasyonunun fazla ürik
asit veya tofus kalintilari olan hastalarda özellikle faydali olabilecegini öne
sürmektedir. Bazi durumlarda, hastalardaki sUA'nin önemli ölçüde azaltilmasi,
Formül 1 URATl mekanizmasinin bir bilesigi ile iliskili artan ürik asit atilimi ile
birlestiginde bu, tofîisün daha iyi bir sekilde çözülmesine yol açabilir.
Bazi durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve febuksostat arasinda klinik olarak
uygun bir ilaç etkilesimi gözlenmedi. Bazi durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve
febuksostat kombinasyonu, böbrek tasi riskini artirmaz. Bazi durumlarda, Formül
l°in bir bilesigi ve febuksostat kombinasyonu, 24 saat çözünmemis ürin ürat
seviyelerinin analizine dayanarak böbrek tasi için riski artirmaz. Bazi durumlarda
Formül Pin bir bilesigi ve febuksostatin kombinasyonu; 10 mg/dL, 9, mg/dL, 8
3 mg/dL, 2.5 mg/dL, 2 mg/dL veya 1.5 mg/dL°nin altinda ortalama (SE)
çözünmemis ürin ürat seviyeleri saglar. Belirli durumlarda, Formül Pin bir
bilesigi ve febukostat kombinasyonu, yaklasik
çözünmemis ürin ürat seviyeleri saglar. Bazi durumlarda, Formül Fin bir bilesigi
01564-P-0002
ve febukostat kombinasyonu, gut hastalarinda ürin pH'ini arttirir. Diger
durumlarda ürin pHsi, Formül Pin bir bilesigi ve febuksostat ile tedavi edildiginde
gut hastalarinda ayni kalir. Belirli durumlarda ortalama (SE) 24 saat ürin pH”1,
durumlarda ortalama (SE) 24 saat ürin pH”i, 5.5”ten fazla, 5.6`dan fazla, 5.7”den
fazla, 5.8,den fazla veya 5.9`dan fazladir.
Bazi durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve febukostatin kombinasyonu, tek
basina febuksostat ile kiyaslandiginda, febuksostat maruziyetinin kararli durum
plazmasini arttirir. Belirli durumlarda febuksostatin farmakokinetigi, formül Pin
bilesigi ile es zamanli uygulama ile degistirilir. Diger veya ilave durumlarda
Formül Pin bir bilesiginin ve febuksostatin es zamanli uygulamasi, yalniz
febuksostat uygulamasina kiyasla febuksostat maruziyetinde yaklasik %50, %45,
spesifik durumlarda, Formül Fin bir bilesiginin ve febuksostatin es zamanli
uygulamasi, tek basina febuksostat uygulamasina kiyasla febuksostat maruziyetini
yaklasik %30 arttirir. Bazi durumlarda, Formül I'in bir bilesiginin
farmakokinetigi, febuksostat ile es zamanli uygulama ile degistirilmez. Diger
durumlarda, Formül l'in bir bilesiginin farmakokinetigi, febuksostat ile es zamanli
uygulama ile degistirilir.
Bazi durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve febuksostatin kombinasyonu, advers
olaylara bagli olan ciddi yan etkiler veya kesilineler olmadan iyi tolere edildi.
Bazi durumlarda burada, bir denege formül I°in bir bilesiginin veya farmasötik
olarak kabul edilen tuzunun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren gut
tedavi yöntemi verilmis olup burada söz konusu yöntem, %l°den az, %2°den az,
veya %333ten az veya %35“ten azinda tedaviyle iliskili bir advers olay ile
sonuçlanmistir. Bazi durumlarda advers olaylar; dispepsi, gut alevlenmeleri, bas
01564-P-0002
agrisi, bulanti, bas dönmesi, diyare, artmis lipaz veya hematüriyi içerir ancak
bunlarla sinirli degildir. Belirli spesifik durumlarda advers olaylar dispepsi, gut
alevlenmeleri ve bas agrilaridir.
Hastaliklar
Burada açiklanan, etkin miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnattalen-l-
il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin söz konusu bireye uygulanmasini içeren
sekilde söz konusu hastalik veya bozukluktan yakinan bir bireyde bir hastaligin
veya bozuklugun tedavi edilmesi yöntemleridir.
Açiklanan bazi durumlarda hastalik veya bozukluk, hiperürisemidir. Belirli
durumlarda hiperürisemi, uzun süre içerisinde sürdürülebilir olan ürik asidin
normal kan seviyelerinden daha yüksek olarak karakterize edilir. Belirli
durumlarda artan kan ürat seviyeleri, ürik asidin iyilestirilmis ürik asit
üretiminden (~%10-20) ve/veya azaltilmis renal atilimindan (~%80-90)
kaynaklanabilir. Belirli durumlarda hiperüriseminin nedenleri; obezite/kilo alimi,
asiri alkol kullanimi, asiri besinsel pürin alimi (kabuklu deniz ürünleri, balik
yumurtasi, tarak, bezelye mercimek, fasulye ve kirmizi et, özellikle sakatat, beyin,
böbrek, iskembe, karaciger gibi gidalar) doz aspirin, diüretikler, niasin,
siklosporin, pirazinamid, etanbutol, bazi yüksek tansiyon ilaçlari ve bazi kanser
kemoterapötik ajanlari, immünosupresif ve sitotoksik ajanlar, spesifik hastalik
durumlari, özellikle yüksek hücre döngüsü hizi ile iliskili olanlar (malignite,
lösemi, lenforna veya sedef hastaligi) ve ayrica yüksek tansiyon, hemoglobin
hastaliklari, hemolitik anemi, orak hücreli anemi, çesitli nefropatiler,
miyeloproliferatif ve lenfoproliferatif hastaliklar, hiperparatiroidizm, böbrek
hastaligi, insülin direnci ve diabetes mellitus ile iliskili durumlar ve
transplantasyon alicilarinda ve muhtemelen kalp dahil hastalik, kalitsal enzim
defektleri, anormal böbrek fonksiyonu (örnegin artmis ATP dönüsü, azaltilmis
glomerül filtrasyon) ve kursuna maruz kalma (plumbizm veya “saturnin gut”)
içerebilir.
01564-P-0002
Belirli durumlarda hiperürisemi, asemptomatik olabilir, asagidaki durumlarla
iliskilidir: gut, gut artriti, üriner kanaldaki ürik asit taslari (ürolitiyaz), yumusak
dokuda ürik asit kalintilari (tofüs), böbreklerde ürik asit kalintilari (ürik asit
nefropatisi) ve bozulmus böbrek fonksiyonu, olasilikla kronik ve akut renal
yetmezlige yol açar.
Burada sunulan birinci düzenlemede allopurinol refrakter gut profilaksisinde veya
tedavisinde kullanilmak üzere Lesinurad veya bununla ilgili farmasötik olarak
kabul edilebilir bir tuz ve allopurinol mevcuttur. Gut, vücut dokularinda çökelen
ürik asit kristallerinden ortaya çikan bir durumdur. Siklikla vücudun ürik asidi
isleme becerisinde kalitsal bir anormallik ile iliskilidir, ancak ayni zamanda
pürinlerde yüksek bir diyetle daha da siddetlenebilir. Hasarli ürik asit islemesi,
kanda artmis ürik asit seviyelerine yol açabilir ve eklem iltihabi (artrit),
eklemlerdeki ve çevresindeki ürik asit kalintilari, tofase gut, tofus olusumu,
azalmis böbrek fonksiyonu ve böbrek tasi olusumuna neden olur. Amerika
Birlesik Devletlerfnde yaklasik olarak 3-5 milyon kisi, kadinlara kiyasla
erkeklerde 6 ila 9 kat daha fazla oranda gut atagindan yakinmaktadir (bakiniz
Sanders ve Wortmann, "Harrison's Principles of Internal Medicine", 16. Sürüm;
Danisma Komitesi Toplantisi, Terkeltaub
Belirli durumlarda gut, tüm artrit vakalarinin yaklasik %5'ini olusturan en yaygin
artrit sekillerinden biridir. Belirli durumlarda, böbrek yetmezligi ve ürolitiyaz, gut
olan bireylerin % 10-18'inde görülür ve hastaliktan kaynaklanan yaygin morbidite
ve mortalite kaynaklaridir.
Gut, hiperürisemi ile iliskilidir. Belirli durumlarda, gut hastasi olan bireyler,
herhangi bir plazma ürat konsantrasyonu için gut olmayan bireylere kiyasla
yaklasik %40 daha az ürik asit salgilarlar. Belirli durumlarda ürat seviyeleri,
satürasyon noktasina erisinceye kadar artar. Belirli durumlarda ürat kristallerinin
çökelmesi, satürasyon noktasina eristiginde meydana gelir. Belirli durumlarda, bu
sertlesmis, kristalize çökeltiler (tofuslar), eklem inflamasyonuna (artrit) neden
01564-P-0002
olarak eklemlerde ve ciltte olusur. Belirli durumlarda, eklem sivisi (sinovyal sivi)
ve/veya eklem kaplamasi (sinovyal kaplama) içinde çökeltiler yapilir. Bu
çökeltiler için yaygin alanlar ayak basparmagi, ayaklar, ayak bilekleri ve ellerdir
(daha az görülen alanlar kulaklari ve gözleri içerir). Belirli durumlarda etkilenen
eklem çevresindeki deri, etkilenen alanin dokunmaya karsi hassas ve agrili
olmasiyla kirmizi ve parlak hale gelir. Belirli durumlarda gut ataklari, frekans
içerisinde artar. Belirli durumlarda tedavi edilmemis akut gut ataklari, kalici
eklem hasari ve disabiliteye yol açar. Belirli durumlarda üratin doku depozisyonu,
akut inflamatuvar artrit, kronik artrit, renal parenkimde ürat kristallerinin
depozisyonu ve ürolitiyaza yol açar. Belirli durumlarda gut artritinin insidansi,
serum ürat seviyeleri 7 ila 8.9 mg/dL olan bireylerde 5 kat ve > 9mg/dL
(530umol/L) olan bireylerde 50 kata kadar artar. Belirli durumlarda, gut hastaligi
olan kisilerde böbrek yetmezligi ve son dönem böbrek hastaligi (yani “gut
nefropatisi”) gelisir. Belirli durumlarda, gut nefropatisi, monosodyum üratin
modüller depozisyonu yoluyla tesvik edilen kronik interstisyel nefropati ile
karakterizedir.
Belirli durumlarda gut; akut, monartiküler, inIlamatuvar artritin agrili ataklarini,
ürat kristallerinin eklemlerdeki depozisyonunu, böbrek parenkimi içinde ürat
kristallerinin depozisyonunu, ürolitiyazi (idrar yolunda dis tasi olusumu) ve
nefrolithiyazisi (böbrek taslarinin olusuinu) içerir. Belirli durumlarda sekonder
gut; kanser, özellikle lösemi olan bireylerde ve diger kan hastaliklari olan
kisilerde (örnegin polisitemi, miyeloid metaplazi, vb.) meydana gelir.
Belirli durumlarda gut ataklari, çok hizli bir sekilde gelisir, siklikla ilk atak, gece
meydana gelir. Belirli durumlarda semptomlar, eklem bölgesinde ani, ciddi eklem
agrisi ve asiri hassasiyet, eklem sisligi ve eklem çevresinde parlak kirmizi veya
mor renkteki deriyi içerir. Belirli durumlarda ataklar, 5-10 gün süren sekilde nadir
görülür ve epizotlar arasinda hiçbir semptom görülmez. Belirli duruinlarda,
özellikle hastalik kontrol edilmezse, ataklar daha sik görülür ve daha uzun süre
boyunca devam eder. Belirli durumlarda epizotlar, etkilenen eklem(ler)e zarar
01564-P-0002
verir, bu da sertlik, sisme, sinirli hareket ve/veya kalici hafif-orta siddette agriya
neden olur.
Plumbizm veya "saturnin gut", ürik asitin azalan renal atilimina neden olan,
tübüler ürat tasiniminin yol açtigi inhibisyondan kaynaklanan, kursun-kaynakli
hiperürisemidir. Belirli durumlarda, kursun nefropatisinden yakinan bireylerin
dizde, bas parmagindan daha sik görülür. Belirli durumlarda böbrek hastaligi, gut
hastaligindan daha sik ve daha siddetlidir. Belirli durumlarda tedavi, kursun
maruziyetinden bireyi hariç tutmayi, kursunun atilmasi için selatlama ajanlarinin
kullanimini ve akut gut artriti ve hiperüriseminin kontrolünü içerir. Belirli
durumlarda satumin gut, primer guttan daha az siklikta ataklar ile karakterizedir.
Belirli durumlarda pre-menopoz kadinlarda, kursuna iliskin gut meydana gelir,
kursuna iliskin olmayan gutta yaygin degildir.
Belirli durumlarda Lesch-Nyhan sendromu (LNS veya Nyhan sendromu), 100,000
canli dogumda yaklasik birini etkiler. Belirli durumlarda LNS, hipoksantin-guanin
fosforibosiltransferaz (HGPRT) enziminin genetik eksikliginden kaynaklanir.
Belirli durumlarda LNS, X,e bagli resesif bir hastaliktir. Belirli durumlarda LNS,
erkek bebeklerde dogumda mevcuttur. Belirli durumlarda hastalik, yasamin ilk
yilinda siddetli gut, zayif kas kontrolü ve orta mental retardasyona yol açar. Belirli
durumlarda hastalik, ayni zamanda, yasamin ikinci yilindan baslayarak kendini
yaralama davranislari (örnegin, dudak ve parmak isirma, kafayi vurma) ile
sonuçlanir. Belirli durumlarda hastalik, eklemlerde gut benzeri sislik ve ciddi
böbrek problemleri ile sonuçlanir. Belirli durumlarda hastalik, nörolojik
semptomlara yol açar, yüz burusturma, istemsiz kivranma ve Huntington
hastaliginda görülenlere benzer tekrarlayan kol ve bacak hareketlerini içerir. LNS
olan bireyler için prognoz, zayiftir. Belirli durumlarda, LNS7si olan tedavi
edilmemis bir bireyin yasam beklentisi, yaklasik 5 yil daha azdir. Belirli
durumlarda, LNS,SI olan tedavi edilmis bir bireyin yasam beklentisi, yaklasik 40
yil daha fazladir.
01564-P-0002
Belirli durumlarda, kardiyovasküler hastalik (CVD) ve/veya böbrek hastaligi olan
kisilerde hiperürisemi bulunur. Belirli durumlarda hiperürisemi; prehipertansiyon,
hipertansiyon, artmis proksimal sodyum reabsorpsiyonu, mikroalbüminüri,
proteinüri, böbrek hastaligi, obezite, hipertrigliseridemi, düsük yüksek-yogunluklu
lipoprotein kolesterolü, hiperinsülinemi, hiperleptinemi, hipoadiponektinemi,
periferik, karotid ve koroner arter hastaligi, ateroskleroz, konjestif kalp
yetmezligi, inme, tümör liziz sendromu, endotelyal disfonksiyon, oksidatif stres,
artmis renin seviyeleri, artmis endotelin seviyeleri ve/veya artmis C-reaktif
protein seviyeleri olan bireylerde görülür. Belirli durumlarda, obezite (örnegin,
santral obezite), yüksek tansiyon, hiperlipidemi ve/veya bozulmus açlik glikozu
olan kisilerde hiperürisemi bulunur. Belirli durumlarda hiperürisemi, metabolik
sendromu olan bireylerde bulunur. Belirli durumlarda gut artriti, artan akut
miyokard enfarktüsü riskinin göstergesidir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan
bir bilesigin bir bireye uygulanmasi; prehipertansiyon, hipertansiyon, artmis
proksimal sodyum reabsorpsiyonu, mikroalbüminüri, proteinüri, böbrek hastaligi,
obezite, hipertrigliseridemi, düsük yüksek-yogunluklu lipoprotein kolesterolü,
hiperinsülinemi, hiperleptinemi, hipoadiponektinemi, periferik, karotid ve koroner
arter hastaligi, ateroskleroz, konjestif kalp yetmezligi, inme, tümör liziz
sendromu, endotelyal disfonksiyon, oksidatif stres, artmis renin seviyeleri, artmis
endotelin seviyeleri ve/veya artmis C-reaktif protein seviyelerini içeren ancak
bunlarla sinirli olmayan sekilde hiperürisemi ile baglantili olan bir hastalik veya
duruma iliskin klinik bir olayin olasiligini azaltmak için faydalidir.
Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik sekli,
diüretik ile tedavi edilmeyi gerektiren bir hastalik veya rahatsizligi olan bir bireye
uygulanir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik
sekli, diüretik ile tedavi edilmeyi gerektiren bir hastalik veya rahatsizligi olan bir
bireye uygulanmakta olup burada diüretik, üratin renal retensiyonuna neden olur.
Bazi düzenlemelerde hastalik veya durum, konjestif kalp yetmezligi veya
esansiyel hipertansiyondur.
01564-P-0002
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin bir
bireye uygulanmasi, inotilitenin iyilestirilmesi veya yasam kalitesinin
iyilestirilmesi için faydalidir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin bir
bireye uygulanmasi, kanser tedavisinin yan etkilerinin tedavi edilmesi veya
azaltilmasi için faydalidir.
Bazi düzenlemelerde burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin bir
bireye uygulanmasi, sisplatinin böbrek toksisitesinin azaltilmasi için faydalidir.
Belirli durumlarda gut, ürik asidin üretimini azaltarak tedavi edilir. Belirli
durumlarda gut, ürik asidin atilimini arttirarak tedavi edilir. Belirli durumlarda
gut; URAT l, ksantin oksidaz, ksantin dehidrojenaz, ksantin oksitoredüktaz, bir
purin nükleosit fosforilaz (PNP) inhibitörü, bir ürik asit tasiyici (URAT)
inhibitörü, bir glukoz tasiyici (GLUT) inhibitörü, bir GLUT-9 inhibitörü, bir solut
tasiyici ailesi 2 (kolaylastirilmis glukoz tasiyici), eleman 9 (SLC2A9) inhibitörü,
bir organik anyon tasiyici (OAT) inhibitörü, bir OAT-4 inhibitörü veya bunlarla
ilgili kombinasyonlar ile tedavi edilir. Genel olarak gut tedavisinin amaçlari i)
agriyi, siskinlik ve akut atak süresini azaltmak ve ii) gelecek ataklari ve eklem
hasarlarini önlemektir. Belirli durumlarda gut ataklari, tedavilerin bir
kombinasyonunu kullanarak basarili bir sekilde tedavi edilir. Belirli durumlarda
gut, artritin en tedavi edilebilen sekillerinden biridir.
i) Gut ataginm tedavi edilmesi. Belirli durumlarda akut gut atagi ile iliskili agri ve
siskinlik, asetaminofen, steroidler, nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar
(NSAIDler), adrenokortikotropik hormon (ACTH) veya kolsinin gibi ilaçlar ile
ele alinabilir. Belirli durumlarda uygun ilaç tedavisi, 12 ila 24 saat içerisinde gutu
kontrol altina alir ve tedavi, birkaç gün sonra sonlanir. Belirli durumlarda ilaç
tedavisi, dinlenme, artan sivi alimi, buz torbalari, etkilenen alanin/alanlarin
elevasyonu ve/Veya korunmasi ile birlikte kullanilir. Belirli durumlarda, yukarida
01564-P-0002
söz konusu tedaviler, tekrarlayan ataklari önlemez ve anormal ürik asit
metabolizmasinin altinda yatan hastaliklarini etkilemez.
ii) Gelecek ataklarm önlenmesi. Belirli durumlarda, satürasyon seviyesinin
altindaki serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi, diger gut ataklarinin önlenmesi
için amaçtir. Bazi durumlarda bu, ürik asit üretiminin (örnegin, Allopurinol)
azaltilmasi veya ürikosürik ajanlar ile (örnegin probenesit, sulfinpirazon,
benzbromaron) ürik asit atiliminin arttirilmasiyla gerçeklestirilir.
Belirli durumlarda allopurinol, ürik asit olusumunu inhibe ederek hem serum hem
de üriner ürik asit seviyelerinde bir azalmaya neden olur ve 2 ila 3 ay sonra
tamamen etkin hale gelir.
H Guanin
HNk i \N HNk l /> Ksantin “H" Ürat
N ii N N HIpoksantln Al: I
. Allopurinol
AIIOPUFIÜOI Hipoksantln ile inhibe edilmis
Belirli durumlarda allopurinol; hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside
dönüsümünden sorumlu olan enzim olan ksantin oksidazin etkisini inhibe eden
hipoksantinin yapisal bir analogudur (yalniz 7 ve 8 pozisyonlarinda karbon ve
azot atomlarinin transpozisyonunda farklilik gösterir). Belirli durumlarda, ayni
zamanda ksantin oksidazin bir inhibitörü olan alloksantin (oksipurinol) olan ilgili
ksantin analoguna metabolize edilir. Belirli durumlarda, ksantin oksidazin inhibe
edilmesinde daha güçlü olmasi ile alloksantin, düsük oral biyoyararlanim
nedeniyle daha az farmasötik olarak kabul edilebilirdir. Belirli durumlarda
Allupurinol ile hipersensitivite, kemik iligi baskilanmasi, hepatiti ve vaskülitten
ötürü ölümcül reaksiyonlar raporlanmistir. Belirli durumlarda yan etkilerin
insidansi, ilaç ile tedavi edilen tüm bireylerin toplam %20lsi olabilir. Ürik asit
01564-P-0002
metabolizmasi hastaliklari için tedavi, allopurinolün tanitimindan sonraki yirmi
yil içerisinde önemli ölçüde olarak gelismemistir.
Belirli durumlarda ürikosürik ajanlar (örnegin, probenesit, sulfinpirazon ve
benzbromaron), ürik asit atilimini arttirir. Belirli durumlarda probenesit, renal
tübüller yoluyla ürik asit atiliminda bir artisa neden olur ve kronik olarak
kullanildiginda, ürat vücut depolarini mobilize eder. Belirli durumlarda probenesit
ile tedavi edilen bireylerin %25-50°si, <6mg/dL serum ürik asit seviyelerinde bir
azalma elde edememistir. Belirli durumlarda probenesite karsi duyarsizlik, ilaç
intoleransindan, eslik eden salisilat alinimindan ve renal bozukluktan ortaya çikar.
Belirli durumlarda bireylerin üçte birinde, probenesite karsi intolerans gelisir.
Belirli durumlarda ürikosürik ajanlarin uygulanmasi ayni zamanda üriner tas,
gastrointestinal tikaniklik, sarilik ve anemi ile sonuçlanir.
Basarili tedavi, hem akut gut alevlenmesi ile iliskili agriyi hem de etkilenen
eklemlerde uzun süreli hasari azaltmayi amaçlainaktadir (Emerson, "The
hedefler; hizli ve güvenli sekilde agrinin rahatlatilmasi, gelecek ataklarin
önlenmesi, tofusün ve müteakip olarak artritin olusumunun önlenmesi ve diger
tibbi durumlarin siddetlendirilinesinin önlenmesini içerir. Tedavinin baslatilmasi;
böbrek fonksiyonu, beslenme ve ilaçlar gibi hiperüriseminin altta yatan
nedenlerine baglidir. Gut; tedavi edilebilir bir durum olmakla birlikte, akut ve
kronik gutun yönetimi için sinirli tedaviler vardir ve bazi yan etkiler, mevcut
tedavilerle iliskilidir. Gutun ilaç tedavisi; akut gut atagi esnasinda eklem
intlamasyonunda agri yönetimi, önlenmesi veya azalmasini ve azalan serum ürik
asit seviyelerini korumak için kronik uzun süreli tedaviyi içerir.
Nonsteroidal anti-intlamatuvar ilaçlar (NSAIDler), akut gut için etkin anti-
inflamatuvar ilaçlardir aina siklikla gastrointestinal (GI) sistemin tahrisi, mide ve
bagirsaklarin ülserasyonu ve ara sira intestinal kanama ile iliskilidir (Schlesinger,
01564-P-0002
kolsisin, en sik olarak tabletler halinde oral olarak (agrida önemli bir iyilesme
olana kadar her 1-2 saatte bir veya hastada, siddetli ishal, bulanti ve kusma gibi Gl
yan etkileri gelisir) veya intravenöz olarak uygulanir. Kisa arliklarla verilen
kortikosteroidler, oral olarak uygulanabilir veya dogrudan iltihapli ekleme enjekte
Geri aliini inhibe ederek veya ksantin oksidazin bloke edilmesiyle ürik asit
üretimini azaltarak ürik asitin böbrek atilimini arttiran kandaki ürik asit
düzeylerini düsürmek için ilaçlar mevcuttur. Bu ilaçlar genel olarak akut gut
artritinin inflamasyonunun hafiflemesine kadar baslatilmaz çünkü atagi
siddetlendirebilirler. Eger ataktan önce alinmislarsa, devam ederler ve sadece atak
sonlandiktan sonra ayarlanirlar. Yüksek kan ürik asit düzeylerine sahip pek çok
denekte gut atagi veya böbrek tasi gelisemediginden, ürik asit azaltici ilaçlarla
uzun süreli tedavi karari kisisellestirilir.
Burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri, bilesimler ve yöntemler, burada
açiklananlar gibi hastaliklarin ve bozukluklarin tedavisi için setler saglar. Bu
setler, burada açiklanan sekilde bir kap içerisindeki bir bilesik, bilesik sekli,
bilesikler, bilesik sekilleri veya bilesimleri ve istege bagli olarak burada açiklanan
çesitli yöntemler ve yaklasimlara göre setin kullanimini ögreten talimatlari içerir.
Bu tür setler ayni zamanda bilimsel literatür referanslari, prospektüs maddelerini,
klinik çalisma sonuçlari gibi bilgileri de içerebilir ve/veya bunlari ve bilesimin
aktivitelerini ve/veya avantajlarini belirten veya ortaya koyan ve/veya dozlama,
uygulama, yan etkiler, ilaç etkilesimleri veya bakim veren için faydali olan benzer
bilgileri de özetleyebilir. Bu tür bilgiler, çesitli çalismalarin, örnegin insan klinik
çalismalara dayanan çalismalari ve in Vivo modelleri içeren deneysel hayvanlari
kullanan çalismalar, sonuçlarina dayanabilir. Burada açiklanan setler; doktorlar,
01564-P-0002
hemsireler, eczacilar, kodeks yetkilileri ve benzerleri dahil olmak üzere saglik
uzmanlari için saglanabilir, pazarlanabilir ve/veya gelistirilebilir. Setler ayni
zamanda, bazi düzenlemelerde, dogrudan tüketiciye de pazarlanabilir.
Burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri ve farmasötik bilesimler, teshis için
ve arastirma belirteçleri olarak kullanilabilir. Örnegin, bilesikler, bilesik sekiller
ve farmasötik bilesimler, tek basina veya diger bilesiklerle kombinasyon halinde,
hücre ve dokularda eksprese edilen genlerin ekspresyon modellerini açiklamak
için diferansiyel ve/veya bilesimsel analizlerde araç olarak kullanilabilir. Bir
sinirlayici olmayan örnek olarak bir ve/Veya daha fazla bilesik ile tedavi edilen
hücreler veya dokular içerisindeki ekspresyon paternleri; bilesikler ile tedavi
edilmeyen hücreler veya dokulari kontrol etmek için kiyaslanir ve üretilen
paternler, örnegin, hastaligin iliskisi, sinyal yolagi, hücresel lokalizasyon,
ekspresyon seviyesi, incelenen genlerin ebadi, yapisi veya fonksiyonu ile iliskili
olan gen ekspresyonunun diferansiyel seviyeleri için analiz edilir. Bu analizler,
uyarilmis veya uyarilmamis hücreler üzerinde ve ekspresyon modellerini
etkileyen baska bilesiklerin varliginda veya yoklugunda gerçeklestirilebilir.
Insan tedavisinde faydali olmasinin yani sira, burada açiklanan bilesikler, bilesik
sekilleri ve farmasötik bilesimler, ayni zamanda evcil hayvanlarin (örnegin
kediler, köpekler), memeliler, kemirgenler ve benzerlerini içeren egzotik
hayvanlar ve çiftlik hayvanlarinin (örnegin atlar) veteriner tedavileri için de
faydalidir.
Asagida verilen örnekler ve preparatlar ayrica mevcut bulusun bilesiklerini ve bu
tür bilesiklerin hazirlanmasi yöntemlerini gösterir ve ömeklendirir. Bu bulus
kapsaminin asagidaki örneklerin ve preparatlarin kapsami ile herhangi bir sekilde
sinirli olmadigi anlasilacaktir.
01564-P-0002
Lési'nurad
iltiy0)asetik asit (formül 1) için jenerik isim olup kimyasal yapisi:
Br/ÄNÄS/îro H
formül (I)
Bazi durumlarda Lesinurad terimi ayni zamanda Lesinuradlun sodyum tuzunu da
iltiyo)asetat. Burada açiklanan örneklerde verilen bilesik, amorf veya polimorf bir
sekilde Lesinurad veya bununla ilgili sodyum tuzu olabilir. Sodyum tuzunun
kullanildigi durumlarda, burada belirtilen miktarlar, aslinda deneyde kullanilan
Lesinurad'in sodyum tuzunun gerçek miktarindan daha düsük olabilir, ancak
serbest asit bilesiginin etkili bir miktarini saglamak için hesaplanmistir.
Örnekler
Referans Örnek 1: Faz II Klinik Çalisma-Gut Doz Yaniti Çalismasi
Amaç: Tedavi grubu ile 28 günlük dozlama sonrasinda serum ürat (sUA)
seviyesi < 6.0 mg/dL olan deneklerin oranini kiyaslamak.
Resmi Baslik: Gut hastalarinda Hiperürisemi tedavisinde Lesinuradla
karsi Plasebolnun Randomize, Çift-kör, Çok merkezli, Plasebo-kontrollü
01564-P-0002
Deneysel doz sekli: Uygun farmasötik olarak kabul edilen yardimci
maddeler ile 200 mgalik Lesinurad kapsülü
Durum: Hiperürisemi
Girisim: Lesinurad veya Plasebo
Çalisma Tipi: Girisimsel
Çalisma: Dagitim: Randomize
Tasarim:
Kontrol: Plasebo kontrolü
Uç nokta siniflandirmasi: Güvenlik/Etkinlik Çalismasi
Girisim modeli: Paralel tayin
Maskeleme: Çift kör (Denek, Bakim veren, Arastirmaci, Sonuçlari
Degerlendiren kisi)
Birincil amaç: Tedavi
Birinci] sonuç ölçümleri: Tedavi grubu ile 28 günlük dozlama sonrasinda serum
ürat (sUA) seviyesi < 6.0 mg/dL olan deneklerin orani kiyaslanir.
Ikinci] sonuç ölçümleri:
Haftalik her çalisma ziyaretinde sUA seviyeleri <6.0 mg/dL olan
deneklerin orani degerlendirilir.
Haftalik her çalisma ziyaretinde sUA seviyelerinde taban seviyesinden
mutlak ve azalma yüzdeleri degerlendirilir.
Taban seviyesinden 28. güne kadar 24 saatlik ürin ürat seviyesindeki
(atilim) degisim yüzdesi degerlendirilir.
Gut alevlenmelerinin insidansi degerlendirilir.
Gut hastalarinda Lesinuradün güvenligi ve tolere edilebilirligi
degerlendirilir.
01564-P-0002
Tablo 1. Klinik Çalisma tasarimi
Kol Girisim
Lesînurad
l 28 gün için 200 mg qd
Lesinurad
2 7 gün için 200 mg qd, ardindan
21 gün için 400 mg qd
Lesinurad
3 7 gün için 400 mg qd, ardindan
14 gün için 600 mg qd
Eslesen plasebo
4 28 gün için qd
Uygunluk
0 Çalisma için uygun olan yaslar: 18-75 yaslari
. Çalisma için uygun olan cinsiyetler: Her ikisi
0 Saglikli gönüllüleri kabul eder: Hayir
Dahil olma kriterleri:
0 Erkek veya post-menopozal veya cerrahi olarak steril kadinlar.
. Hiperürisemik (yani, sUA taramasi 28 mg/dL).
- Akut Primer Gut Artriti Siniflandirmasi
Romatizma Dernegi (ARAYne göre gut teshisi için kriterleri karsilar
(bakiniz Ek B)
için Kriterler,
01564-P-0002
Bilgilendirilmis onam vermek ve bildirme ve ziyaret/protokol
programlarina bagli kalinak istemek ve bunlari yapmak (ilk çalisma
prosedürü gerçeklestirilmeden önce bilgilendirilmis onam verilmelidir).
Hariç tutma kriterleri:
Ürin üratin asiri üreticisi olarak siniflandirildi (Cur > 6.0 ml/dakika/ 1.73
m2 24-saatlik üre).
Haftada 14 içecekten fazla alkol tüketimi (örnegin, 1 içecek = 5 02 [150
Madde bagimliligi geçmisi veya süphesi.
Belgelenmis böbrek tasi geçmisi veya süphesi.
Romatoid artrit veya diger otoimmün hastalik geçmisi.
Onayli (HIV ve HlV2aye karsi pozitif seroloji) veya süpheli HlV
enfeksiyonu.
HCV antikorlarina (Abs) ve/veya hepatit B yüzey antijenine (HBsAg)
karsi pozitif seroloji.
Tedavi edilmis melanom disi cilt kanseri veya servikal displazi disinda
malignite geçmisi.
Bradikardi (sinüs hizi <45 bpm), tam sol dal blogu (LBBB), ikinci veya
üçüncü derece kalp blogu, QRS süresi >120 msaniye ile intraventriküler
iletim gecikmesi, sinüs aritmi hariç olmak üzere semptomatik veya
asemptomatik aritmiler ventriküler pre-eksitasyon kaniti, sik
palpitasyonlar veya senkopal epizotlar, kalp yetmezligi, hipokalemi, ailevi
Uzun QT Sendromu geçmisi ve/veya ailede ani ölüm geçmisi gibi anormal
ve klinik olarak iliskili ECG degisiklikleri, aksi durumda 1 ve 30 yas
araliginda olan saglikli birey de dahil olmak üzere kardiyak anormallikler
geçmisi.
Patolojik Q-dalgasi dahil olmak üzere QT uzamasina uygun hale getiren
herhangi bir durum (Q-dalgasi >40 msaniye veya derinlik > 0.4-0.5 mV
olarak tanimlanir).
01564-P-0002
Taban seviyesinden (Ogün) önce 14 gün içerisinde QT/QTC araligini
uzatan bir es zamanli tedavi kullanimi).
Tarama zainaninda veya taban seviyesinde (Ogün) doz öncesi zamanda
Fridericia (QTcF) > 450 msaniyelye göre kalp hizi için düzeltilen QT
Kontrol edilmeyen hipertansiyon (150/95 üzerinde).
Yetersiz renal fonksiyon [serum kreatinin >1.5 mg/dL veya kreatinin
klerensi < 60 mL/dak (Cockroft-Gault formülü ile)].
Hemoglobin < 10 g/dL (erkekler) veya < 9 g/dL (kadinlar).
Alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) > 2.5
X normalin üst siniri (ULN).
Gamma glutamil transferaz (GGT) > 3 X ULN.
Tedavi gerektiren aktif peptik ülser hastaligi.
Ksantinüri, aktif karaciger hastaligi veya hepatik disfonksiyon geçmisi
Çalisma ilaci disinda diger ürat azaltici ilaçlarla tedavi gereksinimi.
Salisilatlarin, diüretiklerin, azatiyoprinin, merkaptopurinin, teofilinin,
intravenöz kolsisinin, siklosporinin, siklofosfamidin, pirazinamidin,
sülfametoksazolun veya trimetoprimin uzun süreli kullanim gereksinimi.
Enzim indükleyicileri olarak bilinen ilaçlarin kullanimi.
Çalisma ilaci ile ilk tedavi öncesinde bir haftadan kisa süre içerisinde sona
eren sekilde taramada gözlemlenen gut alevlenmesi (kronik sinovit/artrit
Gebelik veya emzirme.
Çalisma ilacinin uygulanmasindan önce 4 hafta içinde bir arastirma
ilacinin alinmasi.
Kolsisin veya formülasyonlarindaki herhangi bir bilesene karsi bilinen
hipersensitivite veya alerji.
Vücut kitle indeksi (BMI) >40 kg/mz.
1000 mg/ günden fazla Vitamin C alimi.
01564-P-0002
. Arastirmaci ve/veya Tibbi Gözlemcinin görüsüne göre, denekle ilgili
olarak gereksiz risk olusturabilir veya denegin protokol gerekliliklerine
uyma yetkinligini veya çalismayi tamamlama yetkinligini etkileyebilir.
Sonuçlar: Gut alevlenmelerinin insidansi, hastalarin 200 mg QD (ilaca 6/10
toplam alevlenme) aldigi birinci haftada meydana gelen alevlenmelerin
çogunlugunu belirten sekilde Tablo 2'de gösterilmistir. Doz arttikça, sUA7da daha
yüksek bir azalma ile dahi az sayida ilave alevlenme meydana geldi.
Alevlenmelerin süresi, daha yüksek dozlarda daha kisadir, sUA°da daha fazla
azalma ile bu durumun tam tersi beklenmektedir.
Tablo 2. Gut alevleninelerinin insidansi
Alevlenme
Alevlenmeleri Ortalama zamaninda doz Ortalama
Randomize
N olan hastalarin alevlenme ile alevlenmeleri alevlenme
doz grubu
Plasebo 27 %4 1 gün %4 1 gün
iltiy0)asetat sodyum tuzunun diger gut tedavileri ile kiyaslanmasi
Intlamazom aktivasyonu, IL-liin kendisinin üretimindeki artis ile birlikte diger
hedefleri aktive eden önceden olusturulmus IL-1,in salinimi ile sonuçlanir. 2-(5-
Bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat sodyum tuzu
(bilesik 1 veya cmpdl), Sekil 1”de gösterilen sekilde 1 saatlik stimülasyon
içerisinde çok erken zamanda IL-l salinimini bloke eder. Bu aktivite, Sekil 2,de
01564-P-0002
(6 saatlik zaman noktasi) gösterilen sekilde TNF-OL üretimini inhibe eden
rilonasept ile kiyaslanabilir (TNF-a üretiminin, lL-lb etkisinin asagi akisi
olmasindan ötürü beklenen sekilde). Ancak rilonacept, Sekil 39te gösterilen
sekilde lL-l üretimini azaltmaz.
Örnek 3: Kristal ile indüklenen artropatinin siçanlarin hava posu modelinde
2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazoI-3-iltiyo)asetat
sodyum tuzunun anti-inflamatuvar aktivitesinin degerlendirmesi
Prosedürler:
1. MSU kristallerinin hazirlanmasi.
8-9 arasinda tutmak için gereken sekilde NaOH eklendi. Çözelti filtre edildi ve
24 saat boyunca süreli olarak yavas karistirma ile ortamda inkübe edildi.
b. Kristaller yikandi, kurutuldu ve otoklavlama yoluyla sterilize edildi.
0. Kristaller, kullanimdan hemen önce 0.67mg/ml, 2.67mg/ml ve 10 mg/mlide
steril salin içerisinde süspanse edildi.
2. 110 Sprague-Dawley siçani (erkek, 160-] 80 g) alindi. Karantinayi takiben
siçanlar, 3 günlük karantina dönemi esnasinda klinik distres belirtileri
belirtilmediyse Çalisma için kabul edildiler. Siçanlara, ad libitum onayli
laboratuvar besini ve suyu verildi.
3. Siçanlara, bireysel tanimlama için kulaklarina çentik atildi.
4. Siçanlarin agirliklari kaydedildi.
. Siçanlar, ortalama agirliga göre grup basina 10 siçan olacak sekilde rastgele
olarak 11 gruba ayrildi.
6. Siçanlara anestezi uygulandi ve retro-orbital sinüs örnegin mikrotainer tüplerin
içine kan alindi.
a. Kan, serumda islendi;
01564-P-0002
b. Serum, etiketli Eppendorftüplerine (T=0) aktarildi ve-80°C”de saklandi
c. Her bir siçandan, minimum 100 u] (veya 200 u] kan) serum hacmi alindi.
7. 0.GÜN: Siçanlara anestezi uygulandi.
a. Boynun ense kismi traslandi, %70 izopropanol ile temizlendi ve ardindan
Povidon ile temizlendi.
b. Bir hava filtresine sahip 30 mPlik bir siringaya 23-gauge igne takildi.
C. Subkutanöz olarak 30 ml steril hava enjekte edildi ve siçan, rutin idameye
geri döndü.
8. 3.GÜN: 7a) ila 70) asamalari tekrarlandi.
9. 4. ve 5.GÜN:
a. Test bilesigi gruplarindaki siçanlar, TABLO 3”teki gibi subkutanöz
enjeksiyon veya oral dozlama ile günde bir kez dozlandi.
b. 4.GÜNDE dozlamadan 24 saat sonra (5.GÜN) numune kanlari, 5.GÜNDE
dozlamadan hemen önce her bir siçandan alindi, serumda islendi ve -80°C,de
saklandi. Her bir kan için minimum 0.100 ml serum alindi.
. 6.GÜN: SÜRE : 0 SAAT: Siçanlara, subkutanöz olarak Kolsisin enjekte
edildi veya Araç, Test Bilesigi 1 (2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen-1-il)-4H-
l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat sodyum tuzu) veya Test Bilesigi Allopurinol ile oral
olarak dozlandilar.
Test bilesigi 1 formülasyonu: 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-
4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat sodyum tuzu, 20 mg/ml dozlama çözeltisi
hazirlamak için distile su (dH2O) içinde çözündü (Grup 10). 20mg/ml stok,
6 mg/ml çözelti (Grup 9) ve 2 mg/ml çözelti (Grup 8) hazirlamak için
dH20 içinde seyreltildi.
01564-P-0002
Allopurinol formülasyonu: Allopurinol, 2 mg/ml doz çözeltisi (Grup 11)
hazirlamak için distile su (dH20) içinde çözündü.
SC enjeksiyonlarindan heinen sonra her hayvana, Evans mavi boyasi
(%25 W/hac; 2.0 ml/kg) ile intravenöz enjeksiyon yapildi. Evans mavi,
albümine baglanir ve plazma ekstravazasyonu için bir belirteç olarak
hareket eder.
1 1. Tedaviler
TABLO 3: GRUP TEDAVILERI
Grug Siganlarin Tedavi Doz ROA Zamanlama MSU(m2)
2:& Mi:)
1 10 Araç N/A PO - 30 dakika Yok
2 10 Araç N/A PO - 30 dakika 10
3 10 Araç N/A PO - 30 dakika 40
4 10 Araç N/A PO - 30 dakika 150
7 10 Kolsisin 1 SC - 30 dakika 150
12. Tedaviden otuz dakika sonra siçanlara anestezi uygulandi ve 15 m1 MSU
süspansiyonu olan hava posu içerisine enjekte edildi.
13. MSU enjeksiyonundan dört (4) saat sonra siçanlara anestezi uygulandi ve
retro-orbital sinüs Örnegin mikrotainer tüplerin içine kan alindi.
01564-P-0002
a. Kan, serumda islendi;
b. Serum, etiketli Eppendorf tüplerine (T:0) aktarildi ve-80°C,de saklandi
c. Her bir siçandan, minimum 100 u] (veya 200 ul kan) serum hacmi alindi.
d. 10 U/ml heparin içeren 5 ml steril PBS, anestezi uygulanan siçanlarin hava
posuna enjekte edildi.
1) Pos, nazikçe ovusturuldu ve eksudat, hemen hava posundan
çikarildi. Eksudatlarin hacmi ölçüldü ve her bir hayvan için kaydedildi.
a. Eksudat hücreleri, oda sicakliginda 5 dakika boyunca 2,000
rpm”de santrifüjleme yoluyla toplandi. Üst fazlar, iki kisim
halinde alikuotlandi ve -80°C,de saklandi.
b. Hücreler, nötrofil hücre sayimlari için 0.5 ml heparinize salin
c. Plazma ekstravazasyonu, her bir eksudat numunesi için 620
nmlde optik absorbans yoluyla ölçüldü.
14. Her bir hayvandan eksudat, TNF-alfa ve IL-l için tayin edildi.
. Tedavi verileri:
a. Ortalama hücre sayimlari ve standart sapmalar, her bir grup için belirlendi.
b. Ortalama optik absorbans ölçümleri ve standart sapmalar, her bir grup için
belirlendi.
c. TNF-alfa ve lL-l için grup ortalamalari ve standart sapmalar, her bir grup
için belirlendi.
(1. Ortalama hücre sayimlari, ortalama optik absorbans ölçümleri ve ortalama
sitokin ölçümleri üzerinde tedavilerin istatistiksel anlamliligi. araç grubu ile
tedavi ve pozitif kontrol gruplari için kiyaslama yoluyla belirlendi.
01564-P-0002
Sonuçlar:
Sekiller 4 ve 5”te gösterildigi üzere monosodyum ürat kristal kaynakli
inflamatuvar yanit, bilesik 1 tarafindan bloke edildi. Sekil 4, l mg/kg kolsisin ile
kiyaslamayi verir ve Sekil 5, 0.1 mg/kg kolsisin ile kiyaslamayi verir.
A: Hastalar, 1 hafta boyunca allopurinol 300 mg QD ve ardindan Formül Pin bir
bilesigini aldi. Formül I“in bir bilesigi (200 mg), yalniz allopurinol için gözlenen
azalmanin Ötesinde %9 oraninda serum ürik asit seviyelerini azaltti. Formül l7in
bir bilesiginin 400 mg,sine kadar titrasyon, %6 oraninda daha serum ürik asit
seviyelerinde azalina sagladi. Formül Pin bir bilesigi (400 mg) ve allopurinol
kombinasyonu, %100 yanit (yani, sUA <6 mg/dL) ve 5 mg/dL”nin altinda %80
sUA azalmasi sagladi. Bu yanitlar, Sekil 6'de gösterilmistir.
B: Hastalar, bir hafta boyunca yalniz allopurinol aldi. Ikinci hafta için Panel 1,
Formül Fin bir bilesigini aldi (400 mg) ve Panel 2, allopurinol 300 mg ile
kombinasyon halinde Formül I°in bir bilesigini (600 mg) aldi. Kombinasyon
tedavisi yanitlari, Sekil 7,de gösterilmistir ve asagidaki tabloda açiklanmistir:
Yalniz Formül 1 400 mg + Formül 1 600 mg +
Ortalama % 32 45 58
azalmasi
Tepki: % Hasta 63 100 100
<6 mg/dL
01564-P-0002
Referans Örnek 5:
Saglikli gönüllülerde çoklu doz plasebo kontrollü çalisma; sUA azaltici etkilerini,
PK ilaç-ilaç etkilesim potansiyelini, Formül I'in güvenlik ve tolere edilebilirligini
degerlendirmek için tasarlandi. Panel 1, Formül 1 (200 mg) aldi ve Panel 2, hem
tek basina hem de febuksostat 40 mg ile kombinasyon halinde Formül 1 (400 mg)
aldi. Formül I'in bir bilesigi ve febuksostat kombinasyonu, 1.2 mg/dL ortalama
sUA seviyelerine eriserek gün içerisinde %80”den fazla azalma ile taban
seviyesine kiyasla sUA seviyelerinde yaklasik olarak %70 ortalama azalma ile
sonuçlandi. Sonuçlar, Sekil 8'de gösterilmistir.
Referans Örnek 6: Sodyum 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ve febuksostat kombinasyonu
Bu 21 hasta içeren, açik etiketli klinik farmakoloji çalismasi, ürat azaltici bir
tedavi olmadan 8 mg/dL'den büyük sUA'ya sahip gut hastalarinin 2 kohortunu
içerdi. Tüm hastalar, alevlenme profilaksisi için taban seviyesinden bir hafta önce
baslanan ve 5 hafta boyunca devam eden sekilde kolsinin aldi. Çalismadaki birinci
hasta kohortu, birinci hafta için 40 mg febuksostat uygulanan, ikinci hafta için 400
kombinasyon halinde 40 mg febuksostat uygulanan ve daha sonra üçüncü hafta
iltiy0)asetat ile kombinasyon halinde 40 mg febuksostat uygulanan ve medyan
taban seviyesi sUA degeri 9.2 mg/dL olan 12 gut hastasini içerdi. Bu dizi, medyan
taban seviyesi sUA degeri 10.4 mg/dL olan 9 hasta içeren ikinci hasta kohortunda
80 mg febuksostat ile tekrarlandi. Asagidaki tablolarda gösterilen sekilde 2-(5-
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen- 1 -il)-4H- 1 ,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetat ve
febuksostat kombinasyonu alan hastalarin yüzde 100”ü, yalniz 40 mg ve 80 mg
febuksostat için yüzde 67 ve yüzde 563ya kiyasla 6 mg/dLilik klinik olarak önemli
hedefin altinda serum ürat (veya “sUA”) seviyeleri elde etti. Test edilen en yüksek
kombinasyon dozlarinda (600 mg 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-
01564-P-0002
1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve 80 mg febuksostat), hastalarin yüzde 100”ü ayni
zamanda 4 mg/dLZnin altinda sUA seviyelerine eristi ve yüzde 58”i, 3 mg/dUnin
altindaki seviyelere eristi. Hiçbir hasta, herhangi bir dozda yalniz febuksostatta bu
azaltilmis sUA seviyelerine ulasmadi. 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-i1)-
4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve febuksostat kombinasyonu, 40 mg ve 80 mg
yalniz febuksostata kiyasla ilave yüzde 39 ve 51 azalma üreten 600 mg 2-(5-
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ilavesi ile
sinerjistikti. Birinci ve ikinci kohortta en yüksek kombinasyon dozlarini alan
hastalar, sirasiyla gün içi medyan sUA seviyeleri 2.4 mg/dL ve 2.0 mg/dLsye
eristi. Bu sUA azalmasi seviyeleri, 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve febuksostat kombinasyonunun, fazla ürik asit veya
tofî'is kalintilari olan hastalarda özellikle faydali olabilecegini öne sürmektedir. Bu
hastalarda, sUA'nin önemli ölçüde azalmasi, 2-(5-br01n0-4-(4-siklopr0pilnaftalen-
l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat URATl mekanizmasi ile iliskili artan ürik
asit atilimi ile birlestiginde bu, tofusün daha iyi bir sekilde çözülmesine yol
iltiyo)asetat ve febuksostat arasinda klinik olarak iliskili ilaç etkilesimleri
iltiyo)asetat ve febuksostat kombinasyonu, ciddi advers olaylar veya advers
olaylardan ötürü sonlandirrnalar olmadan iyi tolere edildi. Yanliz 2-(5-bromo-4-
(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya febuksostat ile
kombinasyon halinde serum kreatininde Seviye 2 ve/veya daha yüksek artis yoktu
ama bir Seviye 2 serum kreatinin artisi, yalniz kolsisin kullaniininda meydana
kombinasyon tedavisi esnasinda normalize edilen yalniz febuksostat 40 mgsde
karaciger enzimlerinde, alanin aminotransferazda (ALT) yalniz bir Seviye 3 artisi
01564-P-0002
kombinasyonda Gut hastalarinda taban seviyesinden (Medyan taban seviyesi :
9.2 ing/dL) yanit oranlari ve inedyan degisiklik yüzdeleri
Yalniz Febuksostat (40 mg) ve 2- Febuksostat (40 mg) ve 2-
febuksostat (5-bromo-4-(4-
40 mg siklopropilnaftalen-l-il)-
4H-1,2,4-triazol-3-
iltiyo)asetat (400 mg)
Yanit hizi %67 %100
yüzdesi <
4 ing/dL
degisim
yüzdesi
degisim
yüzdesi
(5 -br0m0-4-(4-
siklopropilnaftalen-1-il)-
4H-1,2,4-triazol-3-
iltiy0)asetat (600 mg)
-%61 (P <0.001)
-%71 (P <0.001)
br0m0-4-(4-skilopropilnaftalen-l -il)-4H- l ,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ile
kombinasyonda Gut hastalarinda taban seviyesinden (Medyan taban seviyesi =
.4 mg/dL) yanit oranlari ve medyan degisiklik yüzdeleri
01564-P-0002
Yalniz Febuksostat (80 mg) ve 2- Febuksostat (80 mg) ve 2-
febuksostat (5-br0mo-4-(4- (5-br0m0-4-(4-
80 mg siklopropilnaftalen-l -il)- siklopropilnaftalen- 1 -i1)-
Yanit hizi %56 %
yüzdesi <
4 mg/dL
degisim
yüzdesi
degisim
yüzdesi
iltiyo)asetat ve Allopurinol kombinasyonu
Bu 20 hasta içeren, açik etiketli klinik farmakoloji çalismasi, taban seviyesinden
bir hafta önce kolsisin dozlanmasina baslayan ve 5 hafta boyunca devam eden,
ürat azaltici bir tedavi olmadan 8 mg/dL'den büyük sUA'ya sahip gut hastalarinin
2 kohortunu içerdi. 9.8 mg/dL medyan taban seviyesi sUA degeri olan 10 hasta
içeren birinci kohort, birinci hafta için yalniz 300 mg allopurinol, ikinci hafta için
01564-P-0002
l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve ardindan üçüncü hafta için yalniz 400 mg 2-(5-
bromo-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat aldi. Ikinci
kohortta, 9.1 mg/dL medyan taban seviyesi sUA degerine sahip 10 hasta, 300 mg
3-iltiy0)asetat dozunda ayni süre için ayni doz semasini uyguladi. Asagidaki
tablolarda gösterildigi üzere tüm 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-
1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve Allopurinol kombinasyonlarini alan hastalarin
yüzde 100,ü, 6 mg/dL hedefi altinda SUA azalmasina eristi. Yalniz 300 mg
allopurinol”de, hastalarin yalniz %ZOjsi, 6 mg/dL7nin altinda hedef SUA
seviyelerine eristi. Yalniz 600 mg 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-i1)-4H-
1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatta, hastalarin yüzde 67,si, yalniz allopurinolden daha
iyi olan sekilde 6 mg/dUnin altinda SUA seviyelerine eristi (p < 0.05). Test edilen
en yüksek kombinasyon dozlarinda hastalarin yüzde 90,1 ayni zamanda 5
mg/dL`nin altinda sUA seviyelerine eristi ve yüzde 50°si, 4 mg/dL7nin altindaki
seviyelere eristi. Test edilen en yüksek kombinasyon dozlarinda, 3 mg/dL”nin
altinda gün içi medyan SUA seviyelerine erisildi. Bu çalismada 2-(5-br0m0-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve allopurinol arasinda
klinik olarak iliskili ilaç etkilesimleri gözlenmedi ancak, allopurinolün etkin
metaboliti olan oksipurinolün plazma seviyeleri yaklasik yüzde 25-35 azaldi. Bu
l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve allopurinol kombinasyonu, tamamen aditif bir yanit
gösterdi. 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat
ve allopurinol kombinasyonu, iyi tolere edildi. 2-(5-brom0-4-(4-
siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya kombinasyona
iliskin olarak göz önüne alinan ciddi advers olay veya sonlandirmalar yoktu. Bu
çalismada serum kreatinin veya ALTSde klinik olarak iliskili artislar yoktu. 2-(5-
bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ve kolsisin
alan iki hasta, kreatin kinazda (CK) Seviye 4 artisa sahipti; bunlardan biri,
asemptomatik olmasina ragmen, arastirmaci tarafindan rabdomiyoliz olarak göz
önüne alindi. Her iki vakanin da, olasilikla kolsisinc iliskin oldugu ve 2-(5-bromo-
01564-P-0002
4-(4-siklopr0pilnaftalen-1-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetata iliskin olmadigi göz
Önüne alindi. CK”daki artislar ve rabdomiyoliz, kolsisinin bilinen yan etkileridir.
Bu hastalardan biri, ayni zamanda, özellikle kolsisin ile kombine edildiginde, CK
artislarina neden oldugu bilinen, statin aliyordu.
triazol-3-iltiyo)asetat monoterapisi ile kombinasyon halinde 300 mg
Allopurinol monoterapisi için Gut Hastalarinda taban seviyesinden (Medyan
taban seviyesi = 9.8 mg/dL) yanit oranlari ve medyan degisiklik yüzdeleri
Yalniz Allopurinol (300 Yalniz 2-(5-bromo-
allopurinol (300 mg) ve 2-(5-bromo- 4-(4-
siklopropilnaftalen- l-il)-4H-1,2,4-
1-il)-4H-1,2,4- triazol-3-
triazol-3-iltiyo)asetat iltiy0)asetat (400
(400 mg) mg)
Yanit hizi (< 6 %10 % %20
Hasta yüzdesi < +%5 %50 (P <0.01) %0
mg/dL
sUA degisim
yüzdesi
degisim yüzdesi
01564-P-0002
triazol-3-iltiy0)asetat monoterapisi ile kombinasyon halinde 300 mg
Allopurinol monoterapisi için Gut hastalarinda taban seviyesinden (Medyan
taban seviyesi = 9.1 mg/dL) yanit oranlari ve medyan degisiklik yüzdeleri
Yalniz Allopurinol (300 Yalniz 2-(5-br0m0-
allopurinol (300 mg) ve 2-(5-br0mo- 4-(4-
siklopropilnaftalen- l-il)-4H-l,2,4-
l-il)-4H-1,2,4- triazol-3-
triazol-3-iltiy0)asetat iltiy0)asetat (600
(600 mg) mg)
Yanit hizi (< 6 %30 %
Hasta yüzdesi < %5 %90 (P <0.001) %33
ing/dL
SUA degisim
yüzdesi
degisim yüzdesi
01564-P-0002
Yalniz hücreler 2
ATP (SmM) ve 1 ug MSU kristalleri üzerinde cmpdl'in doz yaniti
80:30-
50510-
4000-
1000-
2 S, t: 2 9;. â ;2.
:' *E 2' 37'› >
Deney Kosullari
esmzwmmi
gez basna makabnnns 125x10^5(100ulhadnu
1 saat stimüIasyon
01564-P-0002
Ölçüien TNF-alfa
11700
11100
MSU SOIL im MSU iooii im MSU SOOIL ii.. Yalniz hücreler
H_- I ra nlonasept
01564-P-0002
Ölçülen IL-1b
4000"
MSU SO Il-lra MSU 100IL-1ra MSU 500 lL-lra yalniz hücreler
lL-lra yok
01564-P-0002
Toplam WBC
Sivi Lçinde !Opîam WS( sayimi
(-0413
3- f i(
Koisism Bilesik1 Bilesik1 Bilesim
150 - mg -MSU
01564-P-0002
Toplam WBC
topar“ wa:
01564-P-0002
Formül 1 (200 mg) -..3.
› Allopurmol
Ortalama ›/- taban seviyesinden SEM SUA
degisikîigi,
Formul 1 (400 mg)
4 Alêopurinol
+Allopun'nol
01564-P-0002
Ortalama (SE) sUA seviyesi (mg/dL)
Taban seviyesinden ortasama (SE) sUA degmkligi, GK!
1.Hafia ZiHafta
60':) mg
01564-P-0002
Tekli ajan Kombinasyon Alternatif tekli ajan b;
Taban seviycsmdcn ortalama (SE) SUA degisikligi (15]
1.Hafta [Hafta &Hafta
... Formül I [200 mg)
-g Febuksoslai (40 mg) ~ 2. ve 3. haftada devam eden tek doz için noktali çizgi
Formu! 1 (200 mg) + febuk'Sostat (40 mg)
Claims (12)
- . Allopurinol refrakter gut profilaksisinde veya tedavisinde kullanilmak üzere Lesinurad veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz ve allopurinoldür.
- . Istem 1,de belirtilen sekilde kullanimina yönelik Lesinurad sodyum ve allopurinoldür.
- . Istem lide belirtilen sekilde kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada gut, ürik asit veya tofîisün büyük miktarda biriken çökeltilerinin varligi ile karakterize edilir.
- . Istemler 1 ila 3`ten herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun hastaya uygulanmasi, oral uygulamadir.
- . Istemler 1 ila 4”ten herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun hastaya uygulanmasi, sabah yapilir.
- . Istemler 1 ila 5`ten herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun günlük dozu, 200 mg7dir.
- . Istemler 1 ila 5°ten herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun günlük dozu, 400 mg9dir.
- 8. Istemler 1 ila Tden herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada allopurinol dozu, 100 mg ila 300 mg,dir.
- 9. Istemler 2 ila 7'den herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik besinler ile birlikte uygulama için Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür.
- 10.lstemler 1 ila 9,dan herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Allopurinol ve lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu içeren bir farmasötik bilesimdir.
- 11.Istemler 1 ila 10'den herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Allopurinol ve lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu içeren bir farmasötik bilesimdir, burada allopurinol dozu, 100 mg ila 300 mg,dir.
- 12. Istemler 2 ila 8”den herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad sodyum ve allopurinoldür, burada lesinurad sodyum, amorftur.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35500410P | 2010-06-15 | 2010-06-15 | |
US41144910P | 2010-11-08 | 2010-11-08 | |
US201161430522P | 2011-01-06 | 2011-01-06 | |
US201161489420P | 2011-05-24 | 2011-05-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201806828T4 true TR201806828T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=45348529
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/06828T TR201806828T4 (tr) | 2010-06-15 | 2011-06-14 | Gut ve hiperürisemi tedavisi. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9216179B2 (tr) |
EP (1) | EP2582683B1 (tr) |
JP (1) | JP5964821B2 (tr) |
CA (1) | CA2802407C (tr) |
CY (1) | CY1120473T1 (tr) |
DK (1) | DK2582683T3 (tr) |
ES (1) | ES2670700T3 (tr) |
HR (1) | HRP20180780T1 (tr) |
HU (1) | HUE038265T2 (tr) |
LT (1) | LT2582683T (tr) |
NO (1) | NO2019008I1 (tr) |
PL (1) | PL2582683T3 (tr) |
PT (1) | PT2582683T (tr) |
RS (1) | RS57275B1 (tr) |
SI (1) | SI2582683T1 (tr) |
TR (1) | TR201806828T4 (tr) |
WO (1) | WO2011159732A1 (tr) |
ZA (1) | ZA201300055B (tr) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011126852A2 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-13 | Ardea Biosciences, Inc. | Treatment of gout |
US9216179B2 (en) * | 2010-06-15 | 2015-12-22 | Ardea Biosciences, Inc. | Treatment of gout and hyperuricemia |
EP2776028B1 (en) * | 2011-11-03 | 2018-10-17 | Ardea Biosciences, Inc. | 3,4-di-substituted pyridine compound, methods of using and compositions comprising the same |
AR091651A1 (es) | 2012-07-03 | 2015-02-18 | Ardea Biosciences Inc | Elaboracion de acido 2-(5-bromo-4-(4-ciclopropilnaftalen-1-il)-4h-1,2,4-triazol-3-iltio)acetico |
US8883857B2 (en) | 2012-12-07 | 2014-11-11 | Baylor College Of Medicine | Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use |
CN103613552A (zh) * | 2013-12-02 | 2014-03-05 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的新晶型及其制备方法 |
WO2015095703A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Crystal Pharmatech, Inc. | Novel salts and co-crystals of lesinurad |
CN103755651A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-30 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐的新晶型及其制备方法 |
JP2015160847A (ja) * | 2014-02-28 | 2015-09-07 | ベイラー カレッジ オブ メディスンBaylor College Of Medicine | 小分子のキサンチンオキシダーゼ阻害剤および使用方法 |
CN105622531A (zh) | 2015-04-03 | 2016-06-01 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 轴手性异构体及其制备方法和制药用途 |
WO2016203436A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous and amorphous solid dispersion of lesinurad and their preparation |
EP3112334A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-04 | DPx Fine Chemicals Austria GmbH & CoKG | Process for manufacturing 1-cyclopropyl-naphthalenes |
US20180360761A1 (en) * | 2015-12-08 | 2018-12-20 | Ardea Biosciences, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a potent inhibitor of urat1 |
US11447916B2 (en) | 2018-10-26 | 2022-09-20 | The Procter & Gamble Company | Paper towel rolls |
CA3060185A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-04-26 | The Procter & Gamble Company | Sanitary tissue product rolls |
US11633076B2 (en) | 2018-10-26 | 2023-04-25 | The Procter & Gamble Company | Sanitary tissue product rolls |
CN114341120A (zh) * | 2019-08-21 | 2022-04-12 | 国立大学法人东京大学 | Abcc11抑制剂 |
CN110824067A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-02-21 | 天津药物研究院有限公司 | 一种非布司他中基因毒性杂质的检测方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2377937T3 (es) | 2003-12-26 | 2012-04-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de benzimidazol y usos médicos de los mismos |
US20060189811A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-08-24 | Fujiyakuhin Co., Ltd. | Process for producing 1,2,4-triazole compound and intermediate therefor |
RS52632B (en) | 2004-08-25 | 2013-06-28 | Ardea Biosciences Inc. | S-TRIAZOLYL ALFA-MERCAPTOACETANILIDE AS INHIBITORS OF HIV REVERSE TRANSCRIPTASE |
WO2007050087A1 (en) | 2004-08-25 | 2007-05-03 | Ardea Biosciences, Inc. | N[S(4-aryl-triazol-3-yl)α -mercaptoacetyl]-p-amino benozoic acids AS HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
KR20090127870A (ko) | 2007-01-19 | 2009-12-14 | 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 | 크산틴 산화환원효소 저해제들 및 항염증제들을 사용하여 통풍 발열을 방지하거나 또는 통풍 발열의 회수를 감소시키는 방법 |
SG183721A1 (en) | 2007-11-27 | 2012-09-27 | Ardea Biosciences Inc | Novel compounds and compositions and methods of use |
US8173690B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-05-08 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels |
MX2011002449A (es) | 2008-09-04 | 2011-05-25 | Ardea Biosciences Inc | Compuestos, composiciones y métodos para utilizar los mismos para modular niveles de ácido úrico. |
US8242154B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-08-14 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods of using same for modulating uric acid levels |
US20100160351A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Nuon Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders |
WO2010135530A2 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Ardea Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for modulating uric acid levels |
EP2266966A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-29 | Chemo Ibérica, S.A. | A process for the preparation of febuxostat |
JP5696346B2 (ja) | 2010-01-08 | 2015-04-08 | アルデア バイオサイエンシーズ インク. | ナトリウム2−(5−ブロモ−4−(4−シクロプロピルナフタレン−1−イル)−4h−1,2,4−トリアゾル−3−イルチオ)アセテートの多形性、結晶性、および、中間相の形態と、その使用 |
WO2011126852A2 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-13 | Ardea Biosciences, Inc. | Treatment of gout |
US9216179B2 (en) * | 2010-06-15 | 2015-12-22 | Ardea Biosciences, Inc. | Treatment of gout and hyperuricemia |
WO2012000103A1 (en) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | University Health Network | Methods of targeting pten mutant diseases and compositions therefor |
CN106176736A (zh) | 2010-10-15 | 2016-12-07 | 阿迪亚生命科学公司 | 用于治疗高尿酸血症及相关疾病的方法 |
SG190902A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-31 | Ardea Biosciences Inc | Polymorphic forms of 2-(5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4h-1,2,4-triazol-3-ylthio) acetic acid and uses thereof |
MY163930A (en) | 2011-05-24 | 2017-11-15 | Ardea Biosciences Inc | Hypertension and hyperuricemia |
-
2011
- 2011-06-14 US US13/704,192 patent/US9216179B2/en active Active
- 2011-06-14 CA CA2802407A patent/CA2802407C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 JP JP2013515459A patent/JP5964821B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-14 DK DK11796324.9T patent/DK2582683T3/en active
- 2011-06-14 PL PL11796324T patent/PL2582683T3/pl unknown
- 2011-06-14 LT LTEP11796324.9T patent/LT2582683T/lt unknown
- 2011-06-14 HU HUE11796324A patent/HUE038265T2/hu unknown
- 2011-06-14 SI SI201131474T patent/SI2582683T1/en unknown
- 2011-06-14 EP EP11796324.9A patent/EP2582683B1/en not_active Revoked
- 2011-06-14 TR TR2018/06828T patent/TR201806828T4/tr unknown
- 2011-06-14 PT PT117963249T patent/PT2582683T/pt unknown
- 2011-06-14 ES ES11796324.9T patent/ES2670700T3/es active Active
- 2011-06-14 WO PCT/US2011/040398 patent/WO2011159732A1/en active Application Filing
- 2011-06-14 RS RS20180571A patent/RS57275B1/sr unknown
-
2013
- 2013-01-03 ZA ZA2013/00055A patent/ZA201300055B/en unknown
-
2015
- 2015-11-12 US US14/939,963 patent/US20160143889A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-05-18 HR HRP20180780TT patent/HRP20180780T1/hr unknown
- 2018-05-18 CY CY20181100520T patent/CY1120473T1/el unknown
- 2018-09-19 US US16/135,153 patent/US20190015392A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-19 NO NO2019008C patent/NO2019008I1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP20180780T1 (hr) | 2018-07-13 |
PT2582683T (pt) | 2018-05-25 |
NO2019008I1 (no) | 2019-02-19 |
JP5964821B2 (ja) | 2016-08-03 |
RS57275B1 (sr) | 2018-08-31 |
HUE038265T2 (hu) | 2018-10-29 |
CA2802407A1 (en) | 2011-12-22 |
US20190015392A1 (en) | 2019-01-17 |
ES2670700T3 (es) | 2018-05-31 |
SI2582683T1 (en) | 2018-07-31 |
EP2582683A4 (en) | 2014-04-30 |
EP2582683B1 (en) | 2018-03-21 |
DK2582683T3 (en) | 2018-06-06 |
US20160143889A1 (en) | 2016-05-26 |
CA2802407C (en) | 2018-01-23 |
LT2582683T (lt) | 2018-06-11 |
JP2013528650A (ja) | 2013-07-11 |
PL2582683T3 (pl) | 2018-08-31 |
WO2011159732A1 (en) | 2011-12-22 |
US20130178484A1 (en) | 2013-07-11 |
CY1120473T1 (el) | 2019-07-10 |
US9216179B2 (en) | 2015-12-22 |
ZA201300055B (en) | 2018-05-30 |
EP2582683A1 (en) | 2013-04-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TR201806828T4 (tr) | Gut ve hiperürisemi tedavisi. | |
CA2794798C (en) | Treatment of gout | |
AU2013299841B8 (en) | Pharmaceutical combinations comprising a B-Raf inhibitor, an EGFR inhibitor and optionally a PI3K-alpha inhibitor | |
US20160129003A1 (en) | Pharmaceutical Combinations | |
JP7194022B2 (ja) | Notch阻害剤とPD-1またはPD-L1阻害剤との併用療法 | |
JP2022501394A (ja) | Mdm2阻害剤の医薬組成物、並びに疾患を予防及び/又は治療するためのその使用 | |
JP2014530181A (ja) | PI3Kβ阻害剤ならびにMEKおよびRAF阻害剤を含むMAPK経路阻害剤を使用する、癌を処置するための組成物および方法 | |
US20210275521A1 (en) | Oxabicycloheptanes for treatment of secondary acute myeloid leukemia | |
CN111228264A (zh) | 西达本胺联合cgb以及自体造血干细胞的应用及联合药物 | |
AU2008201290B2 (en) | Therapeutic treatment | |
JP6728166B2 (ja) | 癌の治療のための新規組成物 | |
TW202302095A (zh) | 使用bet抑制劑治療骨髓纖維化 | |
EP3453389A1 (en) | Roneparstat combined therapy of multiple myeloma | |
TW201315471A (zh) | 使用PI3Kβ抑制劑及包括MEK及RAF抑制劑之MAPK通道抑制劑之供治療癌症之組合物及方法 |