TR201806828T4

TR201806828T4 - Gut ve hiperürisemi tedavisi.

Info

Publication number: TR201806828T4
Application number: TR2018/06828T
Authority: TR
Inventors: Miner Jeffrey; D Quart Barry; Girardet Jean-Luc
Original assignee: Ardea Biosciences Inc
Priority date: 2010-06-15
Filing date: 2011-06-14
Publication date: 2018-06-21
Also published as: US20160143889A1; CA2802407C; PT2582683T; SI2582683T1; EP2582683A1; CA2802407A1; PL2582683T3; HUE038265T2; RS57275B1; JP5964821B2; US20190015392A1; US9216179B2; DK2582683T3; LT2582683T; US20130178484A1; HRP20180780T1; ES2670700T3; NO2019008I1; CY1120473T1; JP2013528650A

Abstract

Sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat açıklanmıştır. Ek olarak, çeşitli hastalıklar ve durumların tedavisi için farmasötik bileşimler ve bu tür bileşimlerin kullanımları da açıklanmıştır.

Description

TARIFNAME GUT VE HIPERÜRISEMI TEDAVISI ÇAPRAZ REFERANS Bu basvuru; 15 Haziran 2010 tarihinde dosyalanan U.S. Provizyonel Basvuru 61/489,420 için öncelik talebinde bulunmaktadir.

BULUS SAHASI Bu bulus, allopurinal refrakter gut tedavisine veya profilaksisine iliskindir.

BULUSUN ALT YAPISI Gut, kan akisinda anormal seviyede yükselmis ürik asit düzeylerinin neden oldugu agrili, zayiflatici ve ilerleyici bir hastaliktir. Gut; eklemlerde, tendonlarda ve çevreleyen dokularda kristallesen ve biriken yüksek seviyelerde ürik asit ile iliskilidir. Gut; tekrarlayan kirmizi, hassas, sicak ve/veya sismis eklem ataklari ile göze çarpar. Bu da, iltihaplanma, sekilsiz nodüllerin olusumu, aralikli siddetli agri ve böbrek hasari saldirilari ile sonuçlanan sekilde eklemlerin bag dokusunda ve çevresinde ve böbreklerde agrili, igneye benzer ürik asit kristallerinin birikmesine yol açar. Ek olarak kanitlar, hiperürisemi olarak bilinen gut ile iliskili ürik asitin kronik yükselmesinin, böbrek fonksiyon bozuklugu ve kardiyovasküler hastalik için artan riskler de dahil olmak üzere sistemik sonuçlara sahip olabilecegini düsündürmektedir. 2008 yilinda, ABD'de yaklasik 8,3 milyon hasta, Avrupa Birligi'nde 6,4 milyon hasta ve Japonya'da 2,9 milyon hastaya gut teshisi konuldu. Gut, 40 yasin 01564-P-0002 üstündeki erkeklerde en sik görülen bir inflamatuvar artrit seklidir ve sinirli tedavi seçenekleriyle önemli ölçüde bir karsilanmamis tibbi ihtiyaci temsil eder. Kandaki ürik asit seviyelerinin modülasyonuna iliskin olarak belirli bilesikler, bilesimler ve BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Burada sunulan birinci düzenlemede allopurinol refrakter gut profilaksisinde veya tedavisinde kullanilmak üzere Lesinurad veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz ve allopurinol mevcuttur.

Burada sunulan diger düzenlemeler veya açiklamalar, ihtiyaç duyan bireylerde serum ürik asit seviyelerinin (sUA) azaltilmasi veya gut tedavisi için yöntemler ve bilesimlerdir. Bu tür bilesimler ve bu tür yöntemler, ihtiyaç duyan bir bireye, formül I'in bir bilesiginin etkin bir miktarinin uygulanmasini içerir: Br N S/II/O formül (I) Spesifik düzenlemelerde formül Pin bilesigi, 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen- l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iliy0)asetat veya bununla ilgili bir polimorf veya 2-(5- bununla ilgili bir polimorfun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur. Daha spesifik düzenlemelerde M+, H+, Na+ veya K+3d1r.

Burada belirtilen belirli düzenlemelerde veya açiklamalarda, formül Tin bilesiginin etkin miktarinin bir bireye uygulanmasini içeren gut ve/veya gut 01564-P-0002 alevlenmelerinin tedavi edilmesi yöntemini içerir. Bazi düzenlemelerde veya açiklamalarda yöntem, etkin kolsisi'n miktarinin ve etkin formül I bilesigi miktarinin bir bireye uygulanmasini içerir. Belirli düzenlemelerde veya açiklamalarda, yöntem, bireye etkin miktarda bir formül l bilesiginin ve etkin miktarda bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün (örnegin, Allopurinol veya febukostat) uygulanmasini içerir. Bazi düzenlemelerde veya açiklamalarda, yöntem, bireye etkin miktarda bir formül I bilesiginin, etkin miktarda kolsisinin ve etkin miktarda bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün (örnegin, Allopurinol veya febukostat) uygulanmasini içerir. Burada tarif edilen belirli düzenlemelerde veya açiklamalarda, böbrek yetmezliginden (ömegin, Orta derecede böbrek yetmezligi) yakinan bir bireydeki gut ve/veya gut alevlenmelerini tedavi etmek için bir yöntem açiklaninaktadir.

Burada tarif edilen bir bireyde serum ürik asit seviyelerinin (örnegin, Gut ve/veya gut alevlenmelerini tedavi etme yöntemi dahil olmak üzere) azaltilmasi için bir yöntem açiklanmakta olup yöntem, bireye, bir bilesigin etkin miktarinin uygulanmasini içeren bir yöntemdir. Diger durumlarda yöntem, ayrica bireye (i) etkin miktarda kolsisinin, (ii) etkin miktarda bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün veya (iii) bunlarin bir kombinasyonunun uygulanmasini içerir.

Belirli durumlarda burada, bir bireyde yüksek taban seviyesi serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi için bir yöntem açiklanmis olup yöntem, bireye etkin miktarda bir formül l bilesiginin ve bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün (örnegin, allopurinol veya febuksostat) uygulanmasini içerir. Belirli durumlarda yüksek taban seviyesi serum ürik asit seviyesi, > 10 mg/dL, > 9.5 mg/dL, > 9mg/dL, > 8.5 mg/dL, >8 mg/dL veya benzeridir. Belirli durumlarda bu tür yöntemler, serum ürik asit seviyelerini <6.5 mg/dL, <6.4 mg/dL, <6.3 mg/dL, mg/dL, < 5 mg/dL veya benzerine azaltmayi içerir. Bazi durumlarda burada >%70, >%75, >%80 veya daha fazlasina azaltma yöntemini içerir. 01564-P-0002 Burada belirtilen spesifik düzenlemelerde, tofuslü gutun tedavi edilmesi yöntemi verilmistir.

Bazi düzenlemelerde burada açiklanan birinci ajanin ve ikinci ajanin uygulanmasini içeren herhangi bir kullanim, bir XO inhibitörü veya formül Fin bir bilesigi gibi bir ajanin ve ardindan formül Isin bir bilesigi veya bir XO inhibitörü (veya her ikisi) gibi tedaviye dahil edilen diger bir ajanin kullaniminin (veya burada açiklanan sekilde birinci ve ikinci ajanin kombinasyonu) ilk uygulamasini içerir (örnegin, bir gün, iki gün, üç gün, bir hafta, iki hafta, bir ay, iki ay, üç ay veya benzeri için).

Belirli durumlarda gut tedavisi, serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasini içerir.

Ancak gut alevlenmeleri, ürik asit seviyelerinin azalmasi ile iliskilidir. Kolsisin gibi ilaçlar, bir hastanin serum ürik asit seviyeleri azalirken, gut alevlenmelerine bagli olarak agriyi azaltabilir ancak kolsisin, gastrointestinal bozukluklar da dahil olmak üzere birçok istenmeyen yan etki ile iliskilidir.

Buradaki bazi düzenlemelerde veya durumlarda, diger gut ilaçlariyla olan iliskili gut alevlenmelerinin yogunlugu ve süresinde es zamanli bir azalma saglamak için serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi için yöntemler, bilesimler ve doz rejimleri açiklanmaktadir. Ayrica burada, bir hastanin es zamanli uygulanan kolsisinden ayrilmasi için yöntemler, bilesimler ve doz rejiinleri açiklanmistir; bu tür bir ayrilma; diger gut ilaç tedavilerine iliskin olarak kolsisinde daha az süre ve daha düsük kolsisin dozlarini içerir.

Burada açiklanan bazi durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve kolsisinin es zamanli uygulanmasini içeren gut tedavi yöntemini açiklamakta olup burada söz konusu yöntem, gut alevlenmelerinde, URAT1”in ve bir inflamazomun dual bir inhibitörü olmayan terapötik maddenin ve kolsisinin es zamanli uygulanmasindan daha fazla azalma saglar. 01564-P-0002 Burada belirtilen diger durumlar, bir yöntemi açiklamakta olup burada 2-(5- bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda uygulanan toplam kolsisin dozu, URATllin ve bir inflamazomun dual bir inhibitörü olmayan bir terapötik ajan ile es zamanli olarak uygulanan toplam kolsisin dozundan en az %50 daha azdir.

Bazi durumlar, bir yöntemi açiklamakta olup burada 2-(5-bromo-4-(4- siklopropilnaftalen-l-i1)-4l-l-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda uygulanan kolsisin süresi, kolsisinin URAT1°in ve bir inflamazomun dual bir inhibitörü olmayan bir terapötik ajan ile es zamanli olarak uygulandigi zaman en az bir hafta daha azdir.

Buradaki diger durumlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)- 4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun uygulanmasini içeren gut alevlenmelerinin süresini azaltma yöntemini açiklamakta olup burada, ürik asit seviyesinin azalmasina tabi olan bir hastada gut alevlenmelerinin ortalama süresi, dört günden azdir. Buradaki belirli durumlar, bir yöntemi açiklamakta olup burada gut alevlenmelerinin ortalama süresi, üç günden azdir. Belirli durumlarda gut alevlenmelerinin ortalama süresi, iki günden azdir.

Ayrica, buradaki bazi düzenlemelerde veya açiklamalarda, bir hastaya URATl ve bir inflamazomun dual bir inhibitörü olan terapötik bir ajana ihtiyaç duyan bir hastaya uygulama yapilmasini da içeren sekilde gut tedavisi için yöntemler verilmistir. Spesifik düzenlemelerde URATl ve inflamazomun dual inhibitörü, 2- (5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3 -iliyo)asetat veya bununla ilgili bir polimorf veya 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili bir polimorûin farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur. 01564-P-0002 Burada açiklanan bazi durumlar, hem ürikozürik hem de anti-inflamatuvar aktiviteye sahip olan bir farmasötik ajan içeren farmasötik bir bilesimin uygulanmasini içeren bir monosodyum üratla indüklenen intlamasyonu azaltma yöntemini saglar. Belirli durumlarda farmasötik ajan, anti-inflamatuvar aktiviteye sahip bir URATl inhibitörüdür. Belirli spesifik düzenlemelerde farmasötik ajan, 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen- l -il)-4H- l ,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzdur.

Burada açiklanan belirli düzenlemeler, kullaniini vermekte olup burada 2-(5- bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H- l ,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik 750 mgldir.

Bazi düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol- 3-iltiy0)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 600 mg°dir. Diger düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 500 mg°dir.

Belirli düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-iltiyo)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 400 mg”dir. Bazi düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4- siklopropilnaftalen-1-i1)-4H-1,2,4-triaZOl-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili farinasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 200 mg7dir.

Bazi düzenlemelerde günlük doz, oral olarak uygulanir. Diger düzenlemelerde günlük doz, sabahlari uygulanir. Bazi düzenlemelerde günlük doz, gidalarla birlikte uygulanir.

Burada belirli durumlarda açiklananlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren gut tedavi yöntemidir. Diger durumlarda açiklananlar, bir denege 2-(5- bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetatin veya 01564-P-0002 bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren sekilde bir insanda serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi yöntemleridir. Bazi durumlarda burada açiklanan, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren sekilde bir insanda hiperüriseminin tedavi edilmesi yöntemidir. Belirli durumlarda burada açiklananlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren sekilde gut hastaligi olan bir insanda hiperüriseminin tedavi edilmesi yöntemidir. Diger durumlarda burada açiklananlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen- l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren sekilde bir bireyde ürik asidin organ seviyeleri veya anormal doku ile karakterize olan bir durumun tedavi edilmesi veya önlenmesi yöntemidir. Çesitli durumlarda bu tür herhangi bir yöntem, burada açiklanan herhangi bir terapötik etkiyi saglar iltiy0)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febukostatin es zamanli uygulamasini içeren kombinasyon tedavileri için), örnegin, sinirlayici olmayan örnek yoluyla, asagida belirtilenleri saglar: a. 6 mg/dUden az serum ürat seviyeleri; b. 5 mg/dUden az serum ürat seviyeleri; c. 4 mg/dUden az serum ürat seviyeleri; d. 3 mg/dL°den az serum ürat seviyeleri; e. Gün içerisinde, %50”den fazla serum ürat seviyeleri degisikligi; f. Gün içerisinde, %60°dan fazla serum ürat seviyeleri degisikligi ve/veya g. veya bunlarla ilgili bir kombinasyon.

Burada sunulan birinci düzenlemede allopurinol refrakter gut profilaksisinde veya tedavisinde kullanilmak üzere Lesinurad veya bununla ilgili farmasötik olarak 01564-P-0002 kabul edilebilir bir tuz ve allopurinol mevcuttur. Diger durumlarda açiklananlar, iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zainanli uygulamasini içeren sekilde bir insanda serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi yöntemleridir. Bazi durumlarda burada açiklanan, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen- l-il)-4H- l ,2,4-triazol-3 - iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasini içeren sekilde bir insanda hiperüriseminin tedavi edilmesi yöntemidir. Belirli durumlarda burada açiklananlar, bir denege 2- bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasini içeren sekilde gut hastaligi olan bir insanda hiperüriseminin tedavi edilmesi yöntemidir. Diger durumlarda burada açiklananlar, bir denege 2-(5- bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasini içeren sekilde bir bireyde ürik asidin organ seviyeleri veya anormal doku ile karakterize olan bir durumun tedavi edilmesi veya önlenmesi yöntemidir. Çesitli düzenlemelerde bu tür herhangi bir yöntem, burada açiklanan herhangi bir terapötik etkiyi saglar (örnegin, 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasini içeren kombinasyon tedavileri için), örnegin, sinirlayici olmayan örnek yoluyla, asagida belirtilenleri saglar: a. 6 mg/dUden az serum ürat seviyeleri; b. 5 mg/dL°den az serum ürat seviyeleri; c. 4 mg/dL”den az serum ürat seviyeleri; d. 3 mg/dL7den az serum ürat seviyeleri; e. gün içerisinde, %50iden fazla serum ürat seviyeleri degisikligi; e. gün içerisinde, %60,den fazla serum ürat seviyeleri degisikligi; g. serum ürat seviyelerinde, %89den fazla ortalama degisiklik; h. öznelerin %15”ten azinda advers olaylar; 01564-P-0002 i. %507den fazla yanit hizi (örnegin, [TT analizi); j. veya bunlarla ilgili bir kombinasyon.

Buradaki belirli Örnekler, yukarida söz konusu ikinci bir ürik asit azaltici ajanin uygulanmasini içeren gut alevlenmesinin süresini azaltma yöntemlerini açiklamaktadir. Bazi durumlarda ikinci serum ürik asit azaltici ajan, bir ksantin oksidaz inhibitörüdür. Belirli durumlarda ksantin oksidaz inhibitörü, febuksostat veya allopurinoldür.

SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Bulusun yeni özellikleri, ekli istemlerde özellikleri ile birlikte belirtilmistir. Bu bulusun özelliklerinin ve avantajlarinin daha iyi anlasilmasi, bulusun prensiplerinin kullanildigi açiklayici düzenlemeleri belirten sekilde asagida verilen detayli açiklamaya ve ilgili çizimlere istinaden elde edilecek olup burada: SEKIL l, IL-l üretimi üzerinde sodyum 2-(5-br0ni0-4-(4- siklopropilnaftalen- 1 -yl)-4H-1 ,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin etkisini göstermektedir.

SEKIL 2, TNF-a üretimi üzerinde rinolaseptin etkisini göstermektedir.

SEKIL 3, IL-l üretimi üzerinde rinolaseptin etkisini göstermektedir.

SEKIL 4, siçan inflamasyon modelinde bilesik 1”in etkisini göstermektedir.

SEKIL 5, siçan inflamasyon modelinde bilesik 1”in etkisini göstermektedir.

SEKIL 6, allopurinol ile kombinasyon halinde formül Fin bilesiginin etkisinin yalniz formül I'in bilesiginden daha yüksek oldugunu göstermektedir. (Noktali çizgi, tek basina allopurinol için 10-15. günlerde yürütülen son gözlemi belirtir.) SEKIL 7, Formül I ve allopurinol kombinasyonunun, sUAlyi, yalniz allopurinolden daha fazla azalttigini göstermektedir. 01564-P-0002 SEKIL 8, febuksostat ile kombinasyon halinde mükemmel katki etkilerini ve Formül Fin bilesigi ile dozlama sonrasinda gözlemlenen önemli ölçüde daha düsük sUA etkilerini göstermektedir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Bu bulusun tercih edilen düzenlemelerinin burada gösterilmis ve açiklanmis olmasina ragmen, teknikte uzman olan kisiler tarafindan açikça görülecegi üzere, bu düzenlemeler sadece örnek olarak verilmistir. Artik teknikte uzman olan kisiler tarafindan bulustan ayrilmadan çesitli varyasyonlar, degisiklikler ve ikameler meydana gelecektir. Bulusun uygulanmasinda, burada açiklanan bulusun düzenlemelerinde çesitli alternatiflerin kullanilabilecegi anlasilmalidir. Asagida belirtilen istemlerin bulusun kapsamini tanimlamasi ve bu istemlerin kapsami içindeki yöntemler ve yapilarin kapsam içine alinmasi amaçlanmaktadir.

Burada kullanilan bölüm basliklari sadece organizasyon amaçlari içindir ve açiklanan konuyu sinirlayici olarak yorumlanmamalidir.

Gut tedavisi, tipik olarak serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasini içerir. Ancak gut alevlenmeleri, ürik asit seviyelerinin azalmasi ile iliskilidir. Kolsisin gibi ilaçlar, bir hastanin serum ürik asit seviyeleri azalirken, gut alevlenmelerine bagli olarak agriyi azaltabilir ancak kolsisin, gastrointestinal bozukluklar da dahil olmak üzere birçok istenmeyen yan etki ile iliskilidir.

Ayrica bazi düzenlemelerde veya örneklerde açiklananlar, diger gut ilaçlariyla olan iliskili gut alevlenmelerinin yogunlugu ve süresinde es zamanli bir azalma saglamak için serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi için yöntemler, bilesimler ve doz rejimleri açiklanmaktadir. Ayrica buradaki diger durumlarda, es zamanli olarak uygulanan kolsisinin bir hastadan ayrilmasi için yöntemler, bilesimler ve dozlama rejimleri açiklanmistir; bu tür bir ayrilma, diger gut ilaç tedavilerine iliskin olarak kolsisinde daha az süre ve daha düsük kolsisin dozlarini içerir. 01564-P-0002 Burada açiklanan bazi durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen- l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve kolsisinin es zamanli uygulanmasini içeren gut tedavi yöntemini saglamakta olup burada söz konusu yöntem, gut alevlenmelerinde, URATllin ve bir intlamazomun dual bir inhibitörü olmayan terapötik maddenin ve kolsisinin es zamanli uygulanmasindan daha fazla azalma saglar. iltiyo)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda uygulanan kolsisinin toplam dozu; URATl ve bir inflamazomun dual inhibitörü olmayan bir terapötik akan ile es zamanli uygulanan toplam kolsisin dozundan en az %30, en az %35, en az %38, en az 4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda uygulanan toplam kolsisin dozu, URATl”in ve bir intlamazomun dual bir inhibitörü olmayan bir terapötik ajan ile es zainanli olarak uygulanan toplam kolsisin dozundan en az %50 daha azdir.

Diger durumlarda kolsisinin 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-yl)-4H-l,2,4- triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ile es zamanli uygulandiginda süre, URATl ve bir inflamazomun dual inhibitörü olmadigi bir terapötik akan ile kolsisinin es zamanli uygulamasindan en az bir gün, iki gün, üç gün, dört gün, bes gün, alti gün, bir hafta, 1.5 hafta, 2 hafta, 2.5 hafta, 8 hafta, 9 hafta veya 10 hafta daha azdir. Belirli durumlarda, 2-(5-bromo-4- (4-siklopr0pilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu ile es zamanli uygulama esnasinda uygulanan kolsisin süresi, kolsisinin URAT1”in ve bir inflamazomun dual bir 01564-P-0002 inhibitörü olmayan bir terapötik ajan ile es zamanli olarak uygulandigi zaman en az bir hafta daha azdir.

Burada verilen bazi durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l- il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun uygulanmasini içeren gut alevlenmelerinin süresini azaltma yöntemini açiklamakta olup burada, ürik asit seviyesinin azalmasina tabi olan bir hastada gut alevlenmelerinin ortalama süresi, 7, 6, 5, 4, 3, 2 veya 1 gün(ler)den azdir. Buradaki bazi durumlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen-1- il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun uygulanmasini içeren gut alevleninelerinin süresini azaltma yöntemini açiklamakta olup burada, ürik asit seviyesinin azalmasina tabi olan bir hastada gut alevlenmelerinin ortalama süresi, dört günden azdir. Belirli durumlarda gut alevlenmelerinin ortalama süresi, üç günden azdir. Diger veya alternatif durumlarda gut alevlenmelerinin ortalama süresi, iki günden azdir.

Burada açiklanan diger durumlar, bir hastaya URATI ve bir inflamazomun dual bir inhibitörü olan terapötik bir ajana ihtiyaç duyan bir hastaya uygulama yapilmasini da içeren sekilde gut tedavisi için bir yöntemi açiklamaktadir. Belirli spesifik durumlarda URATl ve inflamazomun dual inhibitörü, 2-(5-br01n0-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili bir iltiy0)asetatin veya bununla ilgili bir poliinorfun farmasötik olarak kabul edilen bir tuzudur.

Belirli durumlar, hem ürikozürik hem de anti-inflamatuvar aktiviteye sahip olan bir farmasötik ajan içeren farmasötik bir bilesimin uygulanmasini içeren bir monosodyum üratla indüklenen inflamasyonu azaltma yöntemini saglar. Burada verilen belirli spesifik durumlar, farmasötik ajanin anti-inflamatuvar aktiviteye sahip bir URATl inhibitörü oldugu yöntemi açiklamaktadir. Spesifik durumlarda 01564-P-0002 farmasötik ajan, 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen- 1-il)-4H- l ,2,4-triazol-3 - iltiyo)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzdur. 3-iltiy0)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetatin veya bununla ilgili fannasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu yaklasik il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 600 mgsdir. Diger düzenlemelerde bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 500 mgldir. Diger veya alternatif düzenlemelerde 2-(5-br0m0-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4l-l-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat1n veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 400 mg”dir.

Yine diger veya alternatif düzenlemelerde 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l- i1)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun günlük dozu, yaklasik olarak 200 mg7dir.

Bazi düzenlemelerde günlük doz, oral olarak uygulanir. Belirli düzenlemelerde günlük doz, sabahlari uygulanir. Belirli düzenlemelerde günlük doz, ögleden sonra uygulanir. Belirli düzenlemelerde günlük doz, aksamlari uygulanir. Diger veya ilave düzenlemelerde günlük doz, gidalarla birlikte uygulanir. Diger veya ilave düzenlemelerde günlük doz, gidalar olmadan uygulanir.

Bazi durumlarda, gut alevleninelerinin süresinin azaltilmasi yöntemleri ayrica, 01564-P-0002 ikinci bir ürik asit azaltici ajanin uygulaninasini da içerir. Belirli durumlarda ikinci serum ürik asit azaltici ajan, bir ksantin oksidaz inhibitörüdür. Belirli spesifik durumlarda ksantin oksidaz inhibitörü, febuksostat veya allopurinoldür.

Burada açiklanan belirli durumlar, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulanmasini içeren sekilde gut tedavisi yöntemine iliskin olup burada söz az serum ürat seviyeleri saglar. Belirli spesifik durumlar, bir denege 2-(5-br0m0- 4-(4-siklopr0pilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren gut tedavi yöntemini açiklamakta olup burada söz konusu yöntem, 6 mg/dL7den az serum ürat seviyeleri saglar.

Belirli spesifik durumlarda, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulanmasini içeren gut tedavi yöntemi, 5 mg/dL”den az serum ürat seviyeleri saglar.

Diger veya alternatif durumlarda, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulainasini içeren gut tedavi yöntemi, 4 mg/dUden az serum ürat seviyeleri saglar.

Diger veya alternatif durumlarda, bir denege 2-(5-br0m0-4-(4-siklopr0pilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul 01564-P-0002 edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren gut tedavi yöntemi, 3 ing/dLiden az serum ürat seviyeleri saglar.

Burada açiklanan diger durumlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren bir gut tedavi yöntemini verniekte olup burada söz konusu yöntem, serum ürat seviyelerinde seviyelerinde gün içinde %50'den fazla degisiklik saglar.

Burada açiklanan bazi durumlar, bir denege 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen- 1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve febuksostatin es zainanli uygulamasini içeren gut tedavi yöntemini açiklamakta olup burada söz konusu yöntem, gün içinde serum ürat seviyelerinde %60,dan fazla degisiklik saglar.

Bazi düzenlemelerde, denekteki gut durumu, büyük miktarda birikmis ürik asit veya tofinin varligi ile karakterize edilir.

Burada açiklanan bazi düzenlemeler, bir denekteki gutun tedavi edilmesinde iltiyo)asetat veya bununla ilgili farrnasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulanmasini saglamakta olup burada söz konusu az serum ürat seviyeleri saglar. Belirli düzenlemelerde kullanim, 6 mg/dLaden az 01564-P-0002 serum ürat seviyeleri saglar. Diger veya alternatif düzenlemelerde, bir denekte gutun tedavi edilmesinde kullanim için allopurinol ve 2-(5-br0m0-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun es zamanli uygulamasi, 5 mg/dUden az serum ürat seviyeleri saglar.

Yine diger veya alternatif durumlarda, bir denekte gut tedavisinde kullanim için 2- bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasi, 4 mg/dL7den az serum ürat seviyeleri saglar.

Yine diger veya alternatif durumlarda, bir denekte gut tedavisinde kullanim için 2- bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zainanli uygulamasi, 3 mg/dLsden az serum ürat seviyeleri saglar.

Burada açiklanan diger düzenlemeler, bir denekte gut tedavisinde kullanim için 2- bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasini saglamakta olup burada söz konusu kullanim, serum ürat seviyelerinde gün içerisinde %807den fazla, %75,den fazla, %70°den fazla, denekte gutun tedavi edilmesinde kullanim için allopurinol ve 2-(5-br0m0-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetatin veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun es zamanli uygulamasi, gün içinde serum ürat seviyelerinde %50”den daha fazla degisiklik saglar. Diger belirli düzenlemelerde kullanim, serum ürat seviyelerinde gün içinde %60,tan fazla degisiklik saglar. 01564-P-0002 Gut, kandaki yüksek ürik asidin (hiperürisemi) neden oldugu agrili bir artrit seklidir. Serum ürik asit (sUA) seviyeleri arttikça, gut ve agrili alevlenmelerin olmasi riski de artar. Ürik asit azalmasinin (örnegin, 6 mg/dL”den daha düsük seviyeye), uzun süre içerisinde gut yönetimi için etkin oldugu gösterilmistir. 1988-1994 Ulusal Saglik ve Beslenme Incelemesi Arastirmasi'na göre, Amerika Birlesik Devletleri'nde tahmini 5,1 milyon kisi, gut hastaligindan yakinmaktadir.

Gut, erkeklerde inflamatuvar artritin en yaygin seklidir. Gut, kadinlardan yaklasik 3 kat daha fazla erkegi etkilemektedir ve her yasta, erkeklerin kadinlara göre gut hastaligina yakalanmasi daha olasidir. Irk ve etnik farkliliklar, ABD'de hastalar arasinda ayirici degildir, ancak 45 yas ve üstü Afrikali Amerikalilar, ayni yas grubundaki Kafkaslardan daha fazla gut hastaligina yakalanma olasiligina sahiptir.

Fazla ürik asit kristaller olusturdugunda, sislik ve agriya neden olan eklemlerde inflamasyona neden olarak gut alevlenmeleri meydana gelir. Alevlenmeler siklikla ayak parmaklarinda görülür, ancak ellerde, dirseklerde ve dizlerde de meydana gelebilir. Gut alevlenmeleri genellikle herhangi bir uyari olmadan ortaya çikar ve eklem sisligi, siddetli agri, hassasiyet, kizariklik ve hararete neden olabilir. Zaman içerisinde gut alevlenmeleri, daha sik ve/Veya daha uzun süreli olinaya baslar.

Akut gut, artan serum ürat konsantrasyonu durumlari altinda meydana gelebilen - sicakliga bagli bir olay olan- monosodyum ürat monhidrat (MSUM) kristal olusumuna inflamatuvar bir yanittan kaynaklanir. Gut alevlenmesi, dogumla veya uzun kemik kiriklarina benzer agri siddeti ile romatolojide en agrili durumlardan biri olarak bilinir. Durum, düzenli olarak uykuyu böler, yürümeyi engeller ve is ve bos zaman etkinliklerini engeller.

Pürinler metabolize edildiginde üretilen serum ürat, vücuttan ürik asit seklinde 01564-P-0002 atilir. Ürik asit, askorbat kadar etkili oldugu bir rol olan antioksidan olarak hareket eden önemli ölçüde bir fizyolojik fonksiyona sahip olabilir. Bununla birlikte, pürin nükleotid sentezi dengesi, parçalanma ve geri dönüsüm ve eliininasyon dengesiz hale geldiginde, hiperürisemi ortaya çikar.

Hiperüriseminin gelisimi basittir: ürik asit, vücudun ürik asit üretimini aittirdigi zaman veya böbrekler, etkili bir sekilde elimine etmedigi zaman veya her ikisi birden mevcut oldugunda kanda ürik asit olusturur. Asiri üretim, primer gut vakalarinin %10,undan, az atilim ise %90,indan sorumludur. Üretim, endojenöz (hücre döngüsü ve metabolizma) ve/veya ekzojenöz (besinsel) faktörler yoluyla artabilir.

Azaltilmis eliminasyon, çogu ürik asidin böbrekler yoluyla atildigindan ötürü renal öne sürer. (Enterik eliminasyon, eliminasyonun bir sonraki en önemli yoludur ve hiperürisemiye yanit olarak artabilir). Genetik faktörler, hiperürisemi olan bireylerde ve ürik asitte renal klerensin azalmasinda rol oynayabilir. Gut hastasi olan çogu denek, üratin inülin klerensi orani olarak (Kürat/Sinulin orani) veya dogrudan ölçülebilen sekilde ürik asit için daha düsük klerens oranlarina sahiptir. Ancak çogu gut ve hiperürisemi hastasi, diger bir renal fonksiyon anormalligi göstermez.

Her ne kadar primer gut vakalarinin %90'1 ürat eliminasyonundaki zorluklarla tetiklense de, düsük ürik asit klerensi oranlarinin arkasindaki kesin mekanizma henüz olusturulmamistir. Ürat klerensini etkileyebilecek olan bilinen faktörler, ürin akisinin hacmini (ürin akisi ikiye katlanirsa atilim >%25 artar), östrojenlerin seviyesi (menopoz öncesinde kadinlarda ve çocuklarda daha düsük serum ürik asit konsantrasyonlari ile kanitlanan sekilde), cerrahi ve otonom sinir sistemi fonksiyonlarini içerir.

Sekonder gutun ayrica, glomeiüler filtrasyon oraninda azalmaya, ürik asitin 01564-P-0002 böbrek tarafindan atiliminda bir azalmaya neden oldugu düsünülmektedir. Bu, belirli böbrek bozukluklarinda veya diüretikler gibi ürat atilimi ile etkilesimde bulunan ilaçlarda görülür.

Gut alevlenmeleri Serum ürat satürasyon noktasi, yaklasik olarak 6.8 mg/dL'dir. Bir birey, bu noktada bir alevlenme yasasin veya yasamasin, çesitli biyokimyasal faktörlerin etkili olmasina ragmen gut semptomlarinin gelisme riski, 6 mg/dL9den daha yüksek konsantrasyonlarda kararli bir sekilde artar. Hiperürisemisi olan bazi hastalarda ürat, monosodyum ürat monohidrat (MSUM) olarak kristalize olur ve sinoviyal membranda kalintilar olusturur. Akut bir gut atagi, bu kristal kalintilara önemli ölçüde bir inflamatuar yanit oldugunda ortaya çikar.

Genis anlamda, gut ataklari, monosodyum ürat kristal depozisyonuna intlamatuvar yanitin semptomlaridir. Altta yatan neden, serum üratin süpersatürasyonudur ancak çökelmeye neden olmak için tek basina yeterli degildir. Benzer sekilde, tek basina kristallerin varligi, bir intlamatuar yaniti ortaya çikarmak için yetersiz olabilir.

Asemptomatik hastalarda, gutun sinovyumun tanisal klinik belirtileri içinde sinovyal sivida kristaller ve nötrofiller olabilir. Ek olarak, gut saldirilarinin erken evrelerinde sinovyal bölgelerinde mikrotofüsler tespit edilmistir. Bu gözlemler, kronik gutta akut ataklar ve kritik dönemler arasindaki inflamatuvar yanitin sürekliligi ile tutarlidir.

Bazi durumlarda, mikrokristaller eklem bosluguna bitisik olan mikrotoûisten döküldügünde ve sinoviyal siviya girdiginde inflamatuvar yanit baslatilir.

Lokasyonlarina ek olarak, kristallerin büyüklügü de önemli bir faktör olabilir.

Daha büyük kristalleri olusturan ve parçalayan yeni mikrokristallerin, proses için önemli oldugu görülmektedir. Belirli durumlarda, bu gözlem, agresif 01564-P-0002 antihiperürisemik tedavinin neden bir mobilizasyon alevlenmesini tetikleyebilecegini açiklayabilir: daha büyük kristallerin çözünmesine ve mikrokristalleri serbestlemesine neden olabilir. Bu nedenle anti-inflamatuvar ilaçlarla profilaktik tedavinin, antihiperürisemik tedavinin baslamasindan sonra 6 ay ve/veya daha uzun süre boyunca, ürat seviyeleri flukstayken uygulanmasi önerilir.

Birçok biyokimyasal mediyatörler, inflamatuvar yanita dahildir. Monositler, proinflamatuvar sitokinleri salinimlayarak ve alana nötrofilleri çekerek ve dolayisiyla yaniti amplifîye ederek büyük bir rol oynarlar. Sinovyum içinde bulunan fagositler, mikro kristallere karsi bir bagisiklik yanitini tetiklemek için yetersiz olabilir. Bununla birlikte, yeni monositlerin ve nötrofillerin girisi, bagisiklik dengesini degistirerek gut alevleninesine yol açabilir.

Gut Tedavisi için Terapötik Ajanlar NSAIDler NSAID'ler, etkinlik açisindan ajanlar arasinda önemli ölçüde bir fark olmadan gutun yaygin olan birinci basamak tedavisidir. ilerlemeler, genellikle 4 saat içerisinde görülür. Ancak bunlar, gastrointestinal kanama, böbrek yetmezligi veya kalp yetmezligi gibi diger saglik sorunlari olan kisilerde önerilmez. Indometasin, tarihsel olarak en sik kullanilan NSAID iken, yan etki endiseleri ve daha fazla fayda göstermemesi nedeniyle ibuprofen gibi bir alternatif tercih edilebilir.

NSAID'lerden gastrik iritasyon riski olanlar için ek bir proton pompasi inhibitörü verilebilir. NSAIDler; enfenamik asit, etofenamat, flufenamik asit, izoniksin, meklofenamik asit, mefenamik asit, niflumik asit, talnitlumat, terofenamat ve tolfenamik asit gibi aminoarilkarboksilik asit türevlerini; aseklofenak, asemetasin, alklofenak, amfenak, amtolmetin guasil, bromfenak, bufeksamak, sinmetasin, klopirak, diklofenak sodyum, etodolak, felbinak, fenklozik asit, fentiazak, glukametasin, ibufenak, indometasin, izofezolak izoksepak, lonazolak, metiazinik 01564-P-0002 asit, mofezolak, oksametasin, pirazolak, proglumetasin, sulindak, tiaramid, tolmetin, tropesin ve zomepirak gibi arilasetik asit türevlerini; bumadizon, butibufen, fenbufen, ksenbusin gibi arilbütirik asit türevlerini; klidanak, ketorolak, tinoridin gibi arilkarboksilik asitleri; alminoprofen, benoksaprofin, bermoprofen, bukloksik asit, karprofen, fenoprofen, Ilunoksaprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ibuproksam, indoprofen, ketoprofen, loksoprofen, naproksen, oksaprozin, piketoprofin, pirprofen, pranoprofen, protizinik asit, suprofen, tiaprofenik asit, ksimoprofen ve zaltoprofen gibi arilpropiyonik asit türevlerini; difenamizol ve epirozol gibi pirazolleri; apazon, benzpiperilon, feprazon, mofebutazon, morazon, oksifenbütazon, fenilbütazon, pipebuzon, propifenazon, prostaglandinler, ramifenazon, suksibuzon ve tiyazolinobutazon gibi pirazolonlari; asetaminosalol, aspirin, benorilat, bromosaligenin, kalsiyum asetilsalisilat, diflunisal, etersalat, fendosal, gentisik asit, glikol salisilat, imidazol salisilat, lizin asetilsalisilat, mezalamin, morfolin salisilat, l-naftil salisilat, olsalazin, parsalmid, fenil asetilsalisilat, fenil salisilat, salasetamid, salisilamid o-asetik asit, salisilsülfiirik asit, salsalat, sulfasalazin gibi salisilik asit türevlerini; ampiroksikam, droksikam, izoksikam, lomoksikam, piroksikam ve tenoksikam gibi tiyazinkarbosamidleri; Celebrex (Celecoxib), Vioxx, Relafen, Lodine ve Voltaren gibi siklooksijenaz-II inhibitörlerini (“COX-ll”) ve epsilon-asetamidokaproik asit, s-adenosilmetiyonin, 3-amin0-4-hidr0ksibütirik asit, amiksetrin, bendazak, benzidamin, a-bisabolol, bukololom, difenpiramid, ditazol, emorfazon, fepradinol, guaiazulen, nabumeton, nimesulid, oksaseprol, paranilin, perisokzal, prokuazon, tenidap ve zilenton gibi digerlerini; benzodiazepin hipnotik, non-benzodiazepin hipnotik, antihistaminik hipnotik, antidepresan hipnotik, bitkisel ekstrakt, barbiturat, peptid hipnotik, triazolam, brotizolam, loprazolam, lormetazepam, flunitrazepam, Ilurazepam, nitrazepam, kuazepam, estazolam, temazepam, lorazepam, oksazepam, diazepam, halazepam, prazepam, alprazolam, klordiyazepoksit, klorazepat, bir imidazopiridin veya pirazolopirimidin hipnotik, zolpidem veya zolpidem tartarat, zopiklon, eszopiklon, zaleplon, indiplon, difenhidramin, doksilamin, feniltoloksamin, pirilarnin, doksepin, amtriptilin, trimipramin, trazodon, nefazodon, buproprion, bupramitriptilin içeren ancak bunlarla sinirli olmayan 01564-P-0002 uykuya yardimci ilaçlari, kedi otu ekstrakti veya amentoilavon gibi bitkisel bir ekstrakti, melatonin veya gabapeptin gibi bir hormonu içerir ancak bunlarla sinirli degildir.

Steroidler Glukokortikoidlerin, NSAID'lere esit derecede etkili oldugu bulunmustur ve NSAID'ler için kontrendikasyonlarin mevcut olmasi halinde kullanilabilir.

Intraartiküler steroidlerin de etkili oldugu bulunmustur, ancak es zamanli eklem enfeksiyonu riski göz ardi edilmelidir.

Kolsisin Kolsisin, NSAID'leri tolere edemeyen kisiler için alternatif bir terapötik ajandir.

Kolsisin ile iliskili yan etkiler (öncelikle gastrointestinal bozukluk), kullanimini azaltmistir. Ancak gastrointestinal bozukluk, doza baglidir ve daha küçük ancak yine de etkin olan dozlar kullanilarak risk azaltilir. Kolsisin, digerleri arasinda atorvastatin ve eritromisin gibi yaygin olarak reçete edilen diger ilaçlarla etkilesime girebilir. COLCRYS (kolsisin, USP) olarak piyasaya sürülen forrnülasyonda uygulandiginda, gut alevlenmesinin profilaksisi için önerilen doz günde bir veya iki kez 0.6 mg'dir. Gut alevlenmelerinin tedavisi için önerilen doz, ilk alevlenmede 1,2 mg, ardindan bir saat sonra 0,6 mg'dir.

Gut tedavisinde kullanimi olan ajanlar; P2X reseptörü inhibitörleri, reaktif oksijen türleri inhibitörleri, toll benzeri reseptör antagonistleri, ILl inhibitörleri-anakinra, rilonasept, TNF blokörleri-enbrel vs., glukokortikodielr prednison, prednisolon, triamsinolon, deksametazon, inflamazom inhibitörleri, kaspaz inhibitörleri, NSAIDler-selekoksib, Ibuprofen, naproksen, fenbufen, fenoprofen, Ilur-biprofen, ketoprofen, tiaprofenik asit, azapropazon, diklofenak, diflunisal, etodolak, indometasin (indometasin), ketorolak, mefenamik, meloksikam, nabumeton, fenilbütazon, piroksikam, sulindak, tenoksikam, tolfenamik asit, 01564-P-0002 hidroksiklorokuin (Plaquenil) veya klorokuin (Aralen), leflunomid (Arava), metotreksat, sulfasalazin azulfidin, Abatacept (Orencia), Adalimumab (Humira), Anakinra (Kineret), Etanersept (Enbrel), lnfliksimab (Remicade), Rituksimabü (Rituxan) içerir.

URATl, bir ürat tasiyicisi ve kandaki ürat düzeyini düzenleyen bir ürat-anyon degistiricisidir. Bu protein, temel olarak böbrekte bulunan bütünlesik bir membran proteindir.

Inflamazom Inflamazom, inIlamatuvar proseslerin aktivasyonundan sorumludur ve apoptozdan farkli bir programlanmis hücre ölümü prosesi olan hücre proptozunu indükledigi gösterilmistir. Inflamazom, kaspaz l, PYCARD, bir NALP ve bazen kaspaz 5 veya kaspaz ll'den olusan bir multiprotein kompleksidir. Bir entlaminflamasyonun kesin bilesimi, inflamazom tertibatini baslatan aktivatöre baglidir, yani dsRNA, bir inflamazom bilesimini tetikleyecektir öyle ki asbest ise farkli bir varyanti olusturacaktir. Inflamazom, inflamatuvar sitokinler olan interlökin l-ß ve interlökin 18,in matürasyonunu destekler. iltiy0)asetat iltiyo)asetatin ürik asit seviyelerini azalttigi bilinmektedir: (bakiniz Örnegin U.S. 1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat1 içeren klinik çalismalarin detaylari, U.S. provizyonel 01564-P-0002 patent basvurusu 61/252,530, U.S. provizyonel patent basvurusu Ürik asit, ksantinin oksidasyonunun sonucudur. Ürik asit metabolizmasi bozukluklari, polisitemi, miyeloid metaplazi, gut, tekrarlayan gut atagi, gut artriti, hiperürisemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalik, koroner kalp hastaligi, Lesch-Nyhan sendromu, Kelley-Seegmiller sendromu, böbrek hastaligi, böbrek taslari, böbrek yetmezligi, eklem inflamasyonu, aitrit, ürolitiyazis, plumbizm, hiperparatiroidizm, sedef hastaligi veya sarkoidozu içerir ancak bunlarla sinirli degildir.

Tanimlar yakinan bireylere iliskin olarak kullanilir, memelileri ve memeli olmayanlari kapsar. Memeliler için örnekler, Memeli sinifinin herhangi bir üyesini içerir ancak bunlarla sinirli degildir: insanlar, sempanzeler ve diger maymunlar ve maymun türleri gibi insan olmayan primatlar; sigir, atlar, keçiler, domuz gibi çiftlik hayvanlari; tavsanlar, köpekler ve kediler gibi domestik hayvanlar; siçanlar, fareler ve kobay fareleri ve benzeri gibi kemirgenleri içeren laboratuvar hayvanlari. Memeli olmayanlarin örnekleri, kuslari, baliklari ve benzerlerini içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Burada saglanan yöntemlerin ve bilesimlerin bir düzenlemesinde, memeli, bir insandir.

Burada kullanilan sekilde "etkili miktar", "terapötik olarak etkili miktar" veya etmek veya önlemek için yeterli olan en az miktardaki bir ajani veya bilesigin bir miktarini belirtir. Sonuç, bir hastaligin belirtileri, semptomlari veya nedenlerinin azaltilmasi ve/veya hafifletilmesi veya biyolojik bir sistemin istenilen baska herhangi bir sekilde degistirilmesi olabilir. Örnegin, terapötik kullanimlar için 01564-P-0002 gerekli olan, burada açiklanan bir bilesigi içeren bilesimin miktaridir. Herhangi bir bireysel durumda uygun bir "etkin" miktar, doz yükseltme çalismasi gibi teknikler kullanilarak belirlenebilir.

URA T-I aktivitesinin modüle edilmesi Burada açiklanan, URAT-1°in burada açiklanan sekilde URAT-l aktivitesini modüle etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4- siklopropilnaftalen-l-i1)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ile temas etmesi yoluyla URAT-l aktivitesini modüle etme yöntemleridir. Bazi durumlarda URAT-ISIn ile temas etmesi, URAT-l aktivitesini inhibe eder. Diger durumlarda URAT-l ,in ile temas etmesi, URAT-l aktivitesini aktive eder.

Ayni zamanda burada açiklanan, bazi durumlarda, URAT-l”in burada açiklanan sekilde URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5- bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ile temas etmesi yoluyla URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, URAT-llin burada açiklanan sekilde söz konusu çözeltide URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-bromo- 4-(4-siklopr0pilnaftalen-l-i1)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ile söz konusu çözeltinin temas etmesi yoluyla URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, URAT-l”in burada açiklanan sekilde söz konusu hücrede URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2- (5-brom0-4-(4-siklopropilnaftalen- l -il)-4H-l ,2,4-triazol-3 -iltiy0)asetat ile söz konusu hücrenin temas etmesi yoluyla bir hücre içerisinde URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan sekilde söz konusu dokuda URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-i1)-4H-l ,2,4-triazol-3 - iltiyo)asetat ile söz konusu dokunun temas etmesi yoluyla dokuda URAT-l 01564-P-0002 aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan sekilde kanda URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan iltiy0)asetat ile kanin temas etmesi yoluyla kanda URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Diger durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan sekilde plazmada URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2- plazmanin temas etmesi yoluyla plazma içerisinde URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan sekilde söz konusu hayvanda URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen- l -il)-4H- l ,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ile söz konusu hayvanin temas etmesi yoluyla bir hayvanda URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan sekilde söz konusu memelide URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan iltiy0)asetat ile söz konusu memelinin temas etmesi yoluyla bir memelide URAT- 1 aktivitesini inhibe etme yöntemleridir. Bazi durumlarda burada açiklanan, burada açiklanan sekilde söz konusu insanda URAT-l aktivitesini inhibe etmek için yeterli olan miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ile söz konusu insanin temas etmesi yoluyla bir insanda URAT-l aktivitesini inhibe etme yöntemidir.

Farmasötik Bilesimler Burada açiklanan, açiklanan sekilde etkin miktarda sodyum 2-(5-br0mo-4-(4- siklopropilnaftalen- l -il)-4H- l ,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat içeren farmasötik bilesimlerdir. Bazi düzenlemelerde farrnasötik bilesimler, burada açiklanan sekilde etkin miktarda sodyum 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ve en az bir farmasötik olarak kabul edilen bir tasiyici içerir. Bazi düzenlemelerde fannasötik bilesimler, bozukluklarin tedavisi içindir.

Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, bir memelideki bozukluklarin tedavisi 01564-P-0002 içindir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, bozukluklarin tedavisi içindir.

Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, ürik asit metabolizmasinin bozukluklarinin tedavisi veya profilaksisi içindir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesimler, hiperüriseminin tedavisi veya profilaksisi içindir. Diger düzenlemelerde farmasötik bilesimler, gut tedavisi veya profilaksisi içindir.

Uygulama yollari, F orm ülasyonlar ve Doz Sekilleri Burada açiklanan, açiklanan sekilde sodyum 2-(5-brom0-4-(4-siklopropi1naftalen- l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat içeren farmasötik bilesimlerdir. Belirli düzenlemelerde burada açiklanan bilesik, bilesik sekilleri ve bilesimler, standart farmasötik uygulamaya göre, tek basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, yardiinci maddeler veya seyrelticiler ile kombinasyon halinde, farmasötik bir bilesim içinde uygulanir. Bazi düzenlemelerde uygulama, etki alanina bilesiklerin tasinmasini saglayan herhangi bir yöntemden etkilenir. Bu yöntemler, örnegin alicinin durumu ve bozukluguna dayanarak en uygun yol olmasina ragmen enteral yollar (oral, gastrik veya duodenal beslenme tüpü, rektal supozituvar ve rektal enema dahil), parenteral yollar (enjeksiyon veya inûizyon; intraarteryel, intrakardiyak, intradermal, intraduodenal, intrameduller, intramüsküler, intraosseöz, intraperitoneal, intratekal, intravasküler, intravenöz, intravitreal, epidural ve subkutanöz dahil), inhalasyonel, transdermal, transmukosal, sublingual, bukkal ve topikal (epikutanöz, dermal, enema, göz damlalari, kulak damlalari, intranazal, vajinal dahil) uygulama yoluyla iletimi içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Teknikte uzman olan kisiler, bulusun bilesikleri ve yöntemleri ile kullanilabilecek uygulama tekniklerine asina olacaklardir. Sadece örnek olarak, burada tarif edilen bilesikler, bilesik sekiller ve bilesimler, tedaviye ihtiyaç duyan bölgeye, örnegin ameliyat sirasinda lokal infüzyon, kremler veya merhemler, enjeksiyon, kateter veya implant gibi topikal uygulama ile lokal olarak uygulanabilir, söz konusu implant örnegin sialastik ineinbranlar veya fiberler gibi membranlar da dahil olmak üzere gözenekli, 01564-P-0002 gözeneksiz veya jelatinimsi bir maddeden yapilmistir. Bazi düzenlemelerde uygulama, hastalikli doku veya organ alanina dogrudan enjeksiyon ile yapilir.

Bazi düzenlemelerde burada açiklanan farmasötik bilesimler, oral uygulama (örnegin bir tablet, kapsül, hap, toz, uzatilmis salimli formülasyonlar, çözelti, süspansiyon olarak), parenteral enjeksiyon Için (örnegin, steril çözelti, süspansiyon veya emülsiyon olarak), topikal uygulama için (örnegin merhem veya krem olarak) veya rektal uygulama (örnegin, supozituvar olarak) için uygun sekildedir. Belirli düzenlemelerde farmasötik bilesim, kesin dozaj miktarlarinin tekli uygulamasi için uygun olan birim doz sekillerindedir. Diger veya ilave düzenlemelerde farmasötik bilesim, konvansiyonel bir farmasötik tasiyiciyi veya yardimci maddeyi ve aktif bilesen olarak bulusa göre bir bilesigi içerir. Yine diger veya ilave düzenlemelerde farmasötik bilesim, diger tibbi veya farmasötik ajanlari, tasiyicilari, adjuvanlari vs. içerebilir.

Bazi düzenlemelerde formülasyon, birim doz seklinde sunulur ve eczacilik tekniginde iyi bilinen yöntemlerden herhangi biri ile hazirlanir. Bütün yöntemler, bir ve/veya daha fazla yardimci bilesen olusturan tasiyici ile birlikte bu bulusun bir bilesiginin veya bilesik formunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, esterinin, ön ilacinin veya çözücüsünün (“aktif bilesen”) bir araya getirilmesi asamasini içerir. Genel olarak formülasyonlar, etkin içerigin sivi tasiyicilar veya ince bölünmüs kati tasiyicilar veya her ikisi ile düzgün bir sekilde ve bir araya getirilmesiyle hazirlanir ve ardindan, gerekirse, ürünü istenen formülasyona sekillendirir.

Dozlar Uygulanan farmasötik bilesimlerin miktari, öncelikle tedavi edilmekte olan memeliye bagli olacaktir. Farmasötik bilesimlerin bir insan denege uygulandigi durumlarda günlük doz, normalde genel olarak yas, cinsiyet, beslenme, kilo, hastanin genel sagligi ve yaniti, hastanin semptomlarinin siddeti, tedavi edilen 01564-P-0002 endikasyon veya durum, tedavi edilen endikasyon veya durumunu siddeti, uygulama süresi, uygulama yolu, bilesimin dispozisyonu, atilim orani, ilaç kombinasyonu ve reçete eden doktorun inisiyatifine göre degisken doz ile reçete eden doktor tarafindan belirlenecektir. Belirli düzenlemelerde uygulama yolu, duruma ve siddetine dayanarak degiskenlik gösterebilir. Bazi düzenlemelerde farmasötik bilesim, birim doz seklindedir. Böyle bir sekilde hazirlama, aktif bilesenlerin uygun miktarlarini (örnegin, istenen amaca ulasmak için etkin olan miktar) içeren birim dozlara bölünür. Bazi düzenlemelerde toplam günlük doz, bölünü ve istenilmesi halinde gün içerisinde parçalar halinde uygulanir. Uygulama miktari ve sikligi, yukarida açiklanan faktörler göz önüne alinarak, katilan klinisyenin (doktorun) kararina göre düzenlenecektir. Belirli düzenlemelerde uygulanacak olan farmasötik bilesim miktari, genis ölçüde farklilik gösterir. Bir doz miktarina atifta bulunuldugunda, belirtilen iniktar, etkin farmasötik bilesenin miktaridir. Bazi düzenlemelerde uygulama, günlük olarak vücut agirliginin yaklasik 0.001 mg/kg ila vücut agirliginin yaklasik 100 mg/kg arasinda (tekli veya bölünmüs dozlar olarak uygulanir) veya en az günde vücut agirliginin yaklasik 0.1 mg/kg°i miktarinda meydana gelir. Belirli düzenlemelerde belirli br terapötik doz, örnegin, bilesigin yaklasik 0.0] mg ila yaklasik 7000 mg`1n1 veya örnegin, yaklasik 0.05 mg ila yaklasik 2500 mg,ini içerir. Diger veya ilave düzenlemelerde bir hazirlamanin birim dozundaki etkin bilesik miktari, belirli bir mg ila 200 mg arasinda degisir veya ayarlanir. Bazi durumlarda yukarida belirtilen araligin alt limitinin altinda olan doz seviyeleri, daha uygun iken baska durumlarda örnegin bu tür büyük dozlari gün içerisinde uygulama için birkaç küçük doza bölerek hala herhangi bir zararli yan etkiye neden olmadan daha yüksek dozlar kullanilir. Bazi düzenlemelerde, bilesigin tek tedavi olmadigi kombinasyonel uygulamalar, daha az miktardaki bilesigin uygulanmasina izin verir ve halen terapötik veya profilaktik etkiye sahiptir.

Spesifik düzenlemelerde burada açiklanan bir ajanin etkin miktari, sUA'yi azaltmak, gutu tedavi etmek veya burada açiklanan herhangi bir bozuklugu tedavi 01564-P-0002 etmek için etkin terapötik bir miktardir. Bazi düzenlemelerde formül Fin bilesiginin etkin miktari, 50 mg”den fazla, 100 mg,den fazla, 150 mg9den fazla, mg veya diger herhangi bir uygun dozdur. Belirli düzenlemelerde, burada açiklanan herhangi bir yönteme göre uygulanan veya burada açiklanan herhangi bir bilesimde mevcut olan etkin bir miktar, bir, iki, üç, dört, bes, alti ve/veya daha fazla doz seklini içerir. Örnegin, belirli spesifik düzenlemelerde, etkin bir miktar 1200 mgai içerebilir ve iki 600 mg doz seklinin (örnegin, haplar) dahil olmasini veya uygulanmasini içeren bir bilesimi içerebilir.

Belirli düzenlemelerde bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörünün etkin miktari, herhangi bir uygun miktardir. Belirli düzenlemelerde ksantin oksidaz (XO) inhibitörü, allopurinoldür ve etkin miktar, yaklasik 50 mg ila yaklasik lOOOmg, yaklasik 50 mg°den fazla, yaklasik 100 mg”den fazla, yaklasik 150 mgîden fazla, yaklasik 200 mg”den fazla, yaklasik 250 mg”den fazla, yaklasik 300 mg”den fazla, yaklasik 350 mg'den fazla, yaklasik 400 mg”den fazla, yaklasik 450 mg”den fazla, yaklasik 500 mg,den fazla, yaklasikIOOO mg,den az, yaklasik 750 mg°den az, yaklasik 600 mg“den az, yaklasik 550 mgsden az, yaklasik 500 mg'den az, 01564-P-0002 800 mg veya diger herhangi bir uygun miktardir.

Burada açiklanan diger belirli durumlarda ksantin oksidaz (XO) inhibitörü, febuksostattir ve etkin miktar, yaklasik 10 mg ila yaklasik 300 mg, yaklasik 30 mg ila yaklasik 150 mg, yaklasik 40 mg ila yaklasik 80 mg, yaklasik 50 mg,den fazla, yaklasik 250 mg'den fazla, yaklasik 300 mglden fazla, yaklasik 350 mgsden fazla, yaklasik 400 mg”den fazla, yaklasik 450 mg°den fazla, yaklasik 500 mgsden fazla, yaklasiklOOO mgsden az, yaklasik 750 mg°den az, yaklasik 600 mg1den az, yaklasik 550 mg'den az, yaklasik 500 mg”den az, yaklasik 450 mg,den az, yaklasik 400 mg'den az, yaklasik 350 mgsden az, yaklasik 300 mg*den az, yaklasik 250 mg,den az, yaklasik 200 mg”den az, yaklasik 150 mg”den az, yaklasik 100 mg,den az, yaklasik 40 mg, yaklasik 45 mg, yaklasik 50 mg, bir uygun miktardir. 01564-P-0002 Kombinasyon Tedavileri Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan bilesikler ve bilesik sekilleri, tek bir tedavi veya baska tedavi veya tedaviler ile kombinasyon halinde uygulanir.

Sadece örnek olarak, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin alinmasi üzerine bir hastanin maruz kaldigi yan etkilerden biri hipertansiyon ise, o zaman bilesik ile kombinasyon halinde bir anti-hipertansif ajanin uygulanmasi da uygun olabilir. Veya örnek olarak, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bir bilesik seklinin terapötik etkinligi, bir adjuvanin uygulanmasi ile iyilestirilebilir (yani, kendi kendine adjuvanin yalniz minimal terapötik bir faydasi olabilir ama diger bir terapötik ajan ile kombinasyon halinde hastaya saglanan genel terapötik fayda artar). Veya, sadece örnek olarak, bir hastanin yasadigi fayda, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin, terapötik faydaya sahip olan baska bir terapötik ajan (ayni zamanda bir terapötik rejimi de içerir) ile uygulanmasiyla arttirilabilir. Tedavi edilmekte olan hastalik, bozukluk veya durumdan bagimsiz olarak, hastanin yasadigi genel yarar, iki terapötik maddenin katkisi olabilir veya hasta, sinerjistik bir fayda deneyimleyebilir.

Burada açiklanan sekilde bilesikler veya bilesik sekillerinin diger terapötik ajanlarla uygulandigi durumlarda, diger terapötik ajanlar olarak ayni farmasötik bilesimde uygulanmalarina gerek yoktur ve farkli fiziksel ve kimyasal özelliklerinden ötürü, farkli bir yolla uygulanabilirler. Örnegin burada açiklanan bilesik veya bilesik sekli, iyi kan seviyelerini üretmek ve korumak için oral olarak uygulanabilirken, diger terapötik ajan, intravenöz olarak uygulanabilir. Ayni farmasötik bilesiinde uygulama yolunun ve uygulama uygunlugunun belirlenmesi, mümkün olan durumlarda, uzman bir doktorun bilgisi dahilindedir. Ilk uygulama, belirlenen protokollere göre yapilabilir ve daha sonra, gözlemlenen etkilere dayanarak, doz, uygulama sekilleri ve uygulama zamanlari, uzman klinisyen tarafindan degistirilebilir. 01564-P-0002 Burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri ve bilesimler (ve uygun olan yerlerde diger kemoterapötik ajan), hastaligin dogasina, hastaligin durumuna ve uygulanacak olan diger kemoterapötik ajanin gerçek seçimine dayanarak es zamanli (örnegin, ayni anda, temel olarak ayni anda veya ayni tedavi protokolünde), ardisik veya ayri ayri uygulanabilir. Kombinasyonel uygulamalar ve kullanimlar için, burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri ve bilesimler ve kemoterapötik ajanin ayni anda veya esas olarak es zamanli olarak uygulanmasi gerekmez. Bu nedenle, burada tarif edilen bilesikler, bilesik sekilleri ve bilesimler, önce kemoterapötik ajanin uygulanmasindan sonra verilebilir; veya kemoterapötik ajan, önce burada açiklanan bilesiklerin, bilesik sekillerinin ve bilesimlerin uygulanmasini takiben verilebilir. Bu alternatif uygulama, tek bir tedavi protokolü esnasinda tekrarlanabilir. Uygulama sirasinin belirlenmesi ve bir tedavi protokolü sirasinda her bir terapötik aj anin uygulanmasinin tekrarlanma sayisi; tedavi edilen hastaligin ve hastanin durumunun degerlendirilmesinden sonra uzman hekimin bilgisi dahilindedir. Örnegin kemoterapötik ajan, özellikle sitotoksik bir ajan ise, ilk olarak uygulanabilir ve ardindan tedavi, burada açiklanan sekilde bilesikler, bilesik sekilleri ve bilesimlerin uygulanmasi ile devam eder, ardindan, avantajli oldugu belirlendiginde, kemoterapötik ajan uygulanir ve tedavi protokolü tamamlanincaya kadar bu sekilde devam eder. Bu nedenle, deneyim ve bilgi ile uyumlu olarak, doktor, tedavi ilerledikçe, tedaviye yönelik her bir tedavi protokolünü, hastanin ihtiyaçlarina göre tedavi için degistirebilir. Uzman doktor, tedavinin uygulanan dozda etkili olup olmadigina karar verirken, hastanin genel refahini ve ayrica hastaliga bagli semptomlarin giderilmesi gibi daha kesin belirtileri dikkate alacaktir. Agri gibi hastaliga iliskin semptomlarin giderilmesi ve genel durumun iyilestirilmesi de tedavinin etkinligini sorgulamak amaciyla kullanilabilir.

Olasi kombinasyon tedavilerinin spesifik, kisitlayici olmayan örnekleri, Febuksostat, Allopurinol, Probenasit, Sülfinpirazon, Losartan, Fenofibrat, Benzbromaron veya PNP-inhibitörleri (örnegin Forodesine, BCX-1777 veya BCX-4208 dahil olmak ancak bunlarla sinirli olinamak üzere) ile burada 01564-P-0002 açiklanan bilesiklerin ve bilesimlerin kullanimini içerir. Bu liste kapanacak sekilde yorumlanmamali, bunun yerine su andaki ilgili tedavi alaniyla ortak bir örnek teskil etmelidir. Ayrica kombinasyon rejimleri, oral, intravenöz, intraoküler, subkutanöz, dermal ve solunan topikal dahil olmak ancak bunlarla sinirli olmamak üzere çesitli uygulama yollarini içerebilir.

Spesifik düzenlemelerde veya durumlarda formül I°in bilesigi, bir ksantin oksidaz (XO) inhibitörü ile kombinasyon halinde uygulanir. Diger spesifik düzenlemelerde veya durumlarda, burada açiklanan bir tedaviye ihtiyaci olan bir bireye etkin miktarda bir formül I bilesigi ve etkin miktarda bir XO inhibitörünün uygulanmasini içerir. Daha spesifik düzenlemelerde veya duiumlarda XO inhibitörü allopurinol veya febuksostattir. Ayrica burada belirtilen belirli düzenlemeler veya durumlar, formül Iiin bir bilesiginin etkin miktarini ve bir XO inhibitörünün etkin miktarini içerir. Belirli düzenlemelerde veya durumlarda formül l bilesiginin ve/veya bir XO inhibitörünün etkin miktari, burada açiklanan sekildedir. Bazi düzenlemelerde formül I'e ait bir bilesigin ve/veya bir XO inhibitörünün etkin miktari, kombinasyon halinde oldugunda veya kombinasyonda, tek basina uygulandigina veya tek basina olduguna kiyasla daha düsüktür. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan tedaviler, yalniz bir XO inhibitörünün uygulanmasiyla baslar (örnegin bir hafta), bunu bir süre boyunca (Örnegin bir hafta) formül Fin bilesiginin birinci dozu (örnegin XO inhibitörü ile kombinasyon halinde) izler ve ardindan bir süre boyunca (örnegin bir hafta) formül l bilesiginin ikinci dozu (örnegin XO inhibitörü ile kombinasyon halinde) vb. izler. Çesitli düzenlemelerde birinci doz, ikinci dozdan daha büyüktür; diger düzenlemelerde birinci doz, ikinci dozdan daha düsüktür. Dolayisiyla formül Fin dozu, istege bagli olarak sUA,yi istenilen seviyeye titre etmek için arttirilir.

Bazi düzenlemelerde mevcut bulus, gut tedavisi için mevcut bakim standardi, allopurinol, ile kombinasyon halinde Formül Fin bir bilesiginin Faz 2b çalismasindaki pozitif, öncül, üst seviye sonuçlarini açiklamaktadir. Allopurinol su anda kronik gut için reçeteli ilaçlarin birim satislarinin %90'indan fazlasini 01564-P-0002 olusturmaktadir; ancak, kontrollü çalismalarda, gut hastalarinin sadece %30-40'1, 6 mg/dL'den daha düsük serum ürik asit (sUA) seviyesinin elde edilmesiyle tanimlanan sekilde tibbi olarak önerilen hedefe uygun olarak allopurinole yeterli yaniti vermektedir. Faz 2b çalismasinin bazi düzenlemelerinde, hedef sUA”ya erisen allopurinol ve formül Fin bilesiginin 600 mg kombinasyonunu alan hastalarin %89,una kadarinda ve sUA”da yüksek istatistiksel olarak önemli ölçüde redüksiyonlar ile birincil ve anahtar ikincil uç noktalar elde edildi. Bazi düzenlemelerde formül I'in bir bilesigi, gutun kronik tedavisi için bir kursun ürünü adayi olarak, allopurinol ve siklikla gut için onayli oral ilaç, febuksostatin (Uloric®) mekanizmasi için komplementer olan bir biyolojik mekanizma olan URATl tasiyicisini inhibe eden sekilde oral uygulanan bir bilesiktir.

Belirli düzenlemelerde burada saglanan, stabil allopurinol dozundan ziyade yükselmis ürik asit seviyeleri (6 mg/dL”ye esit veya yüksek olan sUA) olan 208 gut hastasinda yürütülen 28-günlük, randomize, çift kör, plasebo-kontrollü bir çalismadir. Bazi düzenlemelerde hastalar, stabil bir allopurinol dozunda kaldi ve ayrica günde bir kez 200 mg'lik bir formül I bilesigi, 400 mg'lik bir formül I bilesigi, 600 mg'lik bir formül I bilesigi veya plasebo aldi. Bazi düzenlemelerde stabil allopurinol dozu, 300 ing/günden yüksek, 300 mg/güniden düsük, yaklasik mg/gün, yaklasik 250 mg/gün, yaklasik 275 mg/gün, yaklasik 300 mg/gün, mg/gün, yaklasik 425 mg/gün, yaklasik 450 mg/gün, yaklasik 475 mg/gün, yaklasik 500 mg/gün veya diger bir uygun miktardir. Bazi düzenlemelerde, 400 mg formül I bilesigi ve 600 mg formül I bilesigi almak üzere randomize edilmis hastalar için, günlük foimül I bilesigi dozu haftada 200 mg/günlük artislarla yükseltildi. Belirli düzenlemelerde çalismanin birincil uç noktasi, tek basina allopurinol ile kiyaslandiginda kombinasyon ile 4 haftalik tedaviden sonra sUA'da yüzde azalma olmasiydi. Bazi belirli düzenlemelerde, kilit ikincil etkinlik uç noktasi; allopurinol ve plaseboya kiyasla formül Fin bilesiginin ve allopurinol 01564-P-0002 tedavisinin kombine tedavisinden 4 hafta sonra <6 mg/dL olan klinik olarak ilgili hedefin altinda sUA azalmasi olarak tanimlanan bir yanit alan hastalarin orani olarak tanimlandi.

Belirli düzenlemelerde formül I'in bir bilesigi allopurinol ile birlestirildiginde ve tek basina allopurinol ile kiyaslandiginda tüm doz seviyelerinde klinik olarak ve istatistiksel olarak önemli ölçüde oldugunda, sUA'daki azalmalar ve doz oranlari dozla iliskili bir sekilde artti. Belirli spesifik düzenlemelerde 600 mg7nin test edilen en yüksek dozunda plasebodaki ortalama %3,1ük artisa kiyasla 4 hafta sonra sUA seviyelerinde ortalama %30 azalma vardi (p<0.0001). Bazi düzenlemelerde burada saglanan, gut tedavisi alan bir denege 2-(5-br0mo-4-(4- siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasi olup burada söz konusu kullanim, serum ürat seviyelerinde %8,den fazla, Belirli bir düzenlemede kullanim, %seruin ürat seviyelerinde %10,dan fazla ortalama degisiklik saglar.

Bazi düzenlemelerde, daha siddetli “tedavi ainaçli” (lTT) analizini kullanarak 600 mg doz (p<0.0001) için %79 yanit hizi ile sonuçlandi, bu da herhangi bir nedenden ötürü tedaviyi birakanlari da içeren sekilde yanit vermeyenler olarak 4. haftada etkinlik sonuçlari olmayan tüm hastalari göz önüne aldi. Diger düzenlemelerde, Uloric® onayi için kullanilan analiz yöntemi olan “yapilan son gözlem” (LOCF) analizi kullanildi, 600 mg doz grubu için yanit hizi %89”du (p<0.0001). Bazi düzenlemelerde burada saglanan, gut tedavisi alan bir denege 2- (5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen- l -i1)-4H-l ,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya bununla ilgili farrnasötik olarak kabul edilen bir tuzun ve allopurinolün es zamanli uygulamasi olup burada söz konusu kullanim, %35,den fazla, %40°dan fazla, 01564-P-0002 yöntem, %60,tan fazla bir yanit hizi (örnegin lTT analizi) saglar.

Allopurinol-refrakter Gut hastalarinda Formül Ilin Bilesiginin Faz 2b Kombinasyon Tedavisi Çalismasinin Baslangiç, Üst Seviye Etkililik Sonuçlari Tedavi gruplari Formül 1 Formül 1 Formül 1 Plasebo qd serum ürat degisikligi vs. Yalniz P-degerlerine karsi allopurinol + plasebo Belirli düzenlemelerde formül Fin bir bilesiginin ve allopurinolün kombinasyonu, bu çalismada iyi tolere edildi. Belirli spesifik düzenlemelerde çalismadaki tek ciddi advers olay, yalniz allopurinolde meydana gelen ölümcül bir miyokard enfarktüstü. Bazi düzenlemelerde hastalar, formül I bilesigini alirken ciddi advers olay veya ölüm meydana gelmedi. Belirli düzenlemelerde advers olaylar nadir görüldü, formül I bilesigini ve plasebo alan gruplar arasinda kiyaslanabilir degildi ve doza bagli degildi. Spesifik düzenlemelerde bes hasta, bir advers olaydan ötürü 01564-P-0002 tedaviyi birakti; bunlarin üçü yalniz allopurinolde ve ikici allopurinol ve formül l bilesiginin koinbinasyonunda meydana geldi. Bazi düzenlemelerde burada saglanan, gut tedavisi için bir denege, 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinolün es zamanli uygulamasi olup burada söz konusu kullanim, deneklerin %1 ,den az, %Tsinden az, % 4lünden az, %5”inden az, %6,sindan az, ile sonuçlanmistir.

Allopurinol-refrakter Gut hastalarinda Formül 1 Bilesiginin Faz 2b Kombinasyon Tedavisi Çalismasinin Baslangiç Güvenlik Sonuçlari Birden fazla hastada meydana gelen tedaviye iliskin advers olaylar ile hastalarin orani Tedavi gruplari Formül 1 Formül 1 Formül 1 Formül 1 Havuzlanmis 600mg qd + 400mg qd + 200mg qd + Tüm dozlar plasebo + allopurinol Herhangi bir advers Diyare %0 %2,4 %0 %0,7 %2,8 dönmesi %0 %0 %2,2 %0,7 %2,8 01564-P-0002 Allopurinol-refrakter Gut hastalarinda Formül I Bilesiginin Faz 2b Kombinasyon Tedavisi Çalismasinin Baslangiç Güvenlik Sonuçlari Birden fazla hastada meydana gelen tedaviye iliskin advers olaylar ile hastalarin orani Tedavi gruplari Formül 1 Formül 1 Formül 1 Formül 1 Havuzlanmis 600mg qd + 400mg qd + 200mg qd + Tüm dozlar plasebo + allopurinol Artmis Bazi düzenlemelerde veya açiklamalarda, formül I'in bilesigi tek basina veya hali hazirda mevcut ürünlerle uygun sekilde tedavi edilmeyen bir kisiye diger ajanlarla Bazi düzenlemelerde formül Isin bir bilesigi, vücuttan ürik asit atilimini düzenleyen sekilde böbrekte bir tasiyici olan URATl `in oral, günde bir kez alinan inhibitörüdür. Diger düzenlemede, formül Ilin bilesigi, hiperürisemi ve gut tedavisi için kullanilir. Belirli düzenlemelerde gut hastalarinin yaklasik %90”i, ürik asidin alt ekskretörleri olarak göz önüne alinirlar ve yakin zamanli çalismalar, renal tasiyicilardaki kusurlarin, genetik olarak gut ile baglantili oldugunu göstermistir. Diger veya ilave düzenlemelerde, URATl tasiyici aktivitesini ayarlayarak ürik asitin böbrek atilimini arttirmak, gut için fizyolojik olarak en uygun tedaviyi saglayabilir. Yine diger veya ilave düzenlemelerde, serum ürik asidin atiliminin artmasi, allopurinol ve febuksostat gibi ürik asit üretimini azaltan ilaçlarin etkileri için aditif olmasindan ötürü bu tür ilaçlar ile kombinasyon 01564-P-0002 halinde formül llin bilesigi, mevcut tedavilerle uygun sekilde tedavi edilen gut popülasyonunun önemli ölçüdeki bir kismini tedavi etme potansiyeline sahiptir.

Belirli düzenlemelerde formül Fin bir bilesigi, tekli ajan olarak ve onayli ksantin oksidaz inhibitörü, allopurinol, ile kombinasyon halinde, Faz 2 gelisiminde yer alir. Bazi düzenlemelerde 500,den fazla kisi, Paz 1 ve 2 klinik çalismalarda formül I`in bir bilesigini almistir.

Ayrica burada açiklanan, ürat azaltici bir tedavi olmadan 8 mg/dL'den büyük SUA'ya sahip gut hastalarinin 2 kohortunu içeren açik etiketli bir klinik farmakoloji çalismasidir. Bazi durumlarda hastalar, alevlenme profilaksisi için taban seviyesinden bir hafta önce baslanan ve 5 hafta boyunca devam eden kolsinin aldi. Diger durumlarda çalismadaki hastalarin birinci kohortu; inedyan taban seviyesi sUA degeri 9.2 mg/dL ile birinci hafta için 40 mg febuksostat uygulanan, ikinci hafta için formül Isin bir bilesiginin 400 mg”i ile kombinasyon halinde 40 mg febuksostat uygulanan ve üçüncü hafta için formül Pin bir bilesiginin 600 mg7i ile kombinasyon halinde 40 mg febuksostat uygulanan gut hastalarini içerdi. Bazi durumlarda bu dizi, medyan taban seviyesi sUA degeri .4 mg/dL olan ikinci hasta kohortunda 80 mg febuksostat ile tekrarlandi. Bazi durumlarda 40 mgaden az, 40 mglden fazla, 80 mg”den az, 80 mgiden fazla veya diger uygun miktarda febuksostat uygulandi. Belirli durumlarda formül Fin bir bilesigi ve febuksostat kombinasyon olan hastalarin %100,ü, yalniz 40 mg ve 80 mg febuksost için yüzde 67 ve yüzde 56,ya kiyasla 6 mg/dL*nin klinik olarak önemli hedefinin altinda serum ürat (“sUA”) seviyelerine eristi. Bazi durumlarda formül Ilin bir bilesigi ve febuksostat kombinasyonunu alan hastalarin yaklasik yaklasik %50”si, yaklasik %75,ten fazlasi, yaklasik %80,den fazlasi, yaklasik mg/dL”lik klinik olarak önemli hedefin altinda serum ürat (veya “sUA”) seviyeleri elde etti. Bazi durumlarda formül Fin bir bilesiginin test edilen en yüksek 01564-P-0002 kombinasyon dozlarinda, hastalarin yaklasik %100”ü, yaklasik %99”u, yaklasik erisen yüzde 58 ile 4 mg/dL°nin altinda sUA seviyelerine eristi.

Bazi durumlarda hiçbir hasta, herhangi bir dozda yalniz febuksostatta bu azaltilmis sUA seviyelerine ulasmadi. Belirli durumlarda Formül Pin bir bilesigi ve febuksostat kombinasyonu; yalniz 40 mg ve 80 mg febuksostata kiyasla ilave yüzde 39 ve 51 azalma saglayan Formül l”in bir bilesiginin 600 mghnin eklenmesi ile sinerjistikti. Belirli spesifik durumlarda, birinci ve ikinci kohortta en yüksek kombinasyon dozlarini alan hastalarin sirasiyla gün içi medyan sUA seviyeleri 2.4 mg/dL ve 2.0 mg/dL oldu. Belirli durumlarda sUA azalmasinin bu seviyeleri, Formül Pin bilesiginin ve febuksostatin kombinasyonunun fazla ürik asit veya tofus kalintilari olan hastalarda özellikle faydali olabilecegini öne sürmektedir. Bazi durumlarda, hastalardaki sUA'nin önemli ölçüde azaltilmasi, Formül 1 URATl mekanizmasinin bir bilesigi ile iliskili artan ürik asit atilimi ile birlestiginde bu, tofîisün daha iyi bir sekilde çözülmesine yol açabilir.

Bazi durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve febuksostat arasinda klinik olarak uygun bir ilaç etkilesimi gözlenmedi. Bazi durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve febuksostat kombinasyonu, böbrek tasi riskini artirmaz. Bazi durumlarda, Formül l°in bir bilesigi ve febuksostat kombinasyonu, 24 saat çözünmemis ürin ürat seviyelerinin analizine dayanarak böbrek tasi için riski artirmaz. Bazi durumlarda Formül Pin bir bilesigi ve febuksostatin kombinasyonu; 10 mg/dL, 9, mg/dL, 8 3 mg/dL, 2.5 mg/dL, 2 mg/dL veya 1.5 mg/dL°nin altinda ortalama (SE) çözünmemis ürin ürat seviyeleri saglar. Belirli durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve febukostat kombinasyonu, yaklasik çözünmemis ürin ürat seviyeleri saglar. Bazi durumlarda, Formül Fin bir bilesigi 01564-P-0002 ve febukostat kombinasyonu, gut hastalarinda ürin pH'ini arttirir. Diger durumlarda ürin pHsi, Formül Pin bir bilesigi ve febuksostat ile tedavi edildiginde gut hastalarinda ayni kalir. Belirli durumlarda ortalama (SE) 24 saat ürin pH”1, durumlarda ortalama (SE) 24 saat ürin pH”i, 5.5”ten fazla, 5.6`dan fazla, 5.7”den fazla, 5.8,den fazla veya 5.9`dan fazladir.

Bazi durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve febukostatin kombinasyonu, tek basina febuksostat ile kiyaslandiginda, febuksostat maruziyetinin kararli durum plazmasini arttirir. Belirli durumlarda febuksostatin farmakokinetigi, formül Pin bilesigi ile es zamanli uygulama ile degistirilir. Diger veya ilave durumlarda Formül Pin bir bilesiginin ve febuksostatin es zamanli uygulamasi, yalniz febuksostat uygulamasina kiyasla febuksostat maruziyetinde yaklasik %50, %45, spesifik durumlarda, Formül Fin bir bilesiginin ve febuksostatin es zamanli uygulamasi, tek basina febuksostat uygulamasina kiyasla febuksostat maruziyetini yaklasik %30 arttirir. Bazi durumlarda, Formül I'in bir bilesiginin farmakokinetigi, febuksostat ile es zamanli uygulama ile degistirilmez. Diger durumlarda, Formül l'in bir bilesiginin farmakokinetigi, febuksostat ile es zamanli uygulama ile degistirilir.

Bazi durumlarda, Formül Pin bir bilesigi ve febuksostatin kombinasyonu, advers olaylara bagli olan ciddi yan etkiler veya kesilineler olmadan iyi tolere edildi.

Bazi durumlarda burada, bir denege formül I°in bir bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun ve febuksostatin es zamanli uygulamasini içeren gut tedavi yöntemi verilmis olup burada söz konusu yöntem, %l°den az, %2°den az, veya %333ten az veya %35“ten azinda tedaviyle iliskili bir advers olay ile sonuçlanmistir. Bazi durumlarda advers olaylar; dispepsi, gut alevlenmeleri, bas 01564-P-0002 agrisi, bulanti, bas dönmesi, diyare, artmis lipaz veya hematüriyi içerir ancak bunlarla sinirli degildir. Belirli spesifik durumlarda advers olaylar dispepsi, gut alevlenmeleri ve bas agrilaridir.

Hastaliklar Burada açiklanan, etkin miktarda sodyum 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnattalen-l- il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatin söz konusu bireye uygulanmasini içeren sekilde söz konusu hastalik veya bozukluktan yakinan bir bireyde bir hastaligin veya bozuklugun tedavi edilmesi yöntemleridir.

Açiklanan bazi durumlarda hastalik veya bozukluk, hiperürisemidir. Belirli durumlarda hiperürisemi, uzun süre içerisinde sürdürülebilir olan ürik asidin normal kan seviyelerinden daha yüksek olarak karakterize edilir. Belirli durumlarda artan kan ürat seviyeleri, ürik asidin iyilestirilmis ürik asit üretiminden (~%10-20) ve/veya azaltilmis renal atilimindan (~%80-90) kaynaklanabilir. Belirli durumlarda hiperüriseminin nedenleri; obezite/kilo alimi, asiri alkol kullanimi, asiri besinsel pürin alimi (kabuklu deniz ürünleri, balik yumurtasi, tarak, bezelye mercimek, fasulye ve kirmizi et, özellikle sakatat, beyin, böbrek, iskembe, karaciger gibi gidalar) doz aspirin, diüretikler, niasin, siklosporin, pirazinamid, etanbutol, bazi yüksek tansiyon ilaçlari ve bazi kanser kemoterapötik ajanlari, immünosupresif ve sitotoksik ajanlar, spesifik hastalik durumlari, özellikle yüksek hücre döngüsü hizi ile iliskili olanlar (malignite, lösemi, lenforna veya sedef hastaligi) ve ayrica yüksek tansiyon, hemoglobin hastaliklari, hemolitik anemi, orak hücreli anemi, çesitli nefropatiler, miyeloproliferatif ve lenfoproliferatif hastaliklar, hiperparatiroidizm, böbrek hastaligi, insülin direnci ve diabetes mellitus ile iliskili durumlar ve transplantasyon alicilarinda ve muhtemelen kalp dahil hastalik, kalitsal enzim defektleri, anormal böbrek fonksiyonu (örnegin artmis ATP dönüsü, azaltilmis glomerül filtrasyon) ve kursuna maruz kalma (plumbizm veya “saturnin gut”) içerebilir. 01564-P-0002 Belirli durumlarda hiperürisemi, asemptomatik olabilir, asagidaki durumlarla iliskilidir: gut, gut artriti, üriner kanaldaki ürik asit taslari (ürolitiyaz), yumusak dokuda ürik asit kalintilari (tofüs), böbreklerde ürik asit kalintilari (ürik asit nefropatisi) ve bozulmus böbrek fonksiyonu, olasilikla kronik ve akut renal yetmezlige yol açar.

Burada sunulan birinci düzenlemede allopurinol refrakter gut profilaksisinde veya tedavisinde kullanilmak üzere Lesinurad veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz ve allopurinol mevcuttur. Gut, vücut dokularinda çökelen ürik asit kristallerinden ortaya çikan bir durumdur. Siklikla vücudun ürik asidi isleme becerisinde kalitsal bir anormallik ile iliskilidir, ancak ayni zamanda pürinlerde yüksek bir diyetle daha da siddetlenebilir. Hasarli ürik asit islemesi, kanda artmis ürik asit seviyelerine yol açabilir ve eklem iltihabi (artrit), eklemlerdeki ve çevresindeki ürik asit kalintilari, tofase gut, tofus olusumu, azalmis böbrek fonksiyonu ve böbrek tasi olusumuna neden olur. Amerika Birlesik Devletlerfnde yaklasik olarak 3-5 milyon kisi, kadinlara kiyasla erkeklerde 6 ila 9 kat daha fazla oranda gut atagindan yakinmaktadir (bakiniz Sanders ve Wortmann, "Harrison's Principles of Internal Medicine", 16. Sürüm; Danisma Komitesi Toplantisi, Terkeltaub Belirli durumlarda gut, tüm artrit vakalarinin yaklasik %5'ini olusturan en yaygin artrit sekillerinden biridir. Belirli durumlarda, böbrek yetmezligi ve ürolitiyaz, gut olan bireylerin % 10-18'inde görülür ve hastaliktan kaynaklanan yaygin morbidite ve mortalite kaynaklaridir.

Gut, hiperürisemi ile iliskilidir. Belirli durumlarda, gut hastasi olan bireyler, herhangi bir plazma ürat konsantrasyonu için gut olmayan bireylere kiyasla yaklasik %40 daha az ürik asit salgilarlar. Belirli durumlarda ürat seviyeleri, satürasyon noktasina erisinceye kadar artar. Belirli durumlarda ürat kristallerinin çökelmesi, satürasyon noktasina eristiginde meydana gelir. Belirli durumlarda, bu sertlesmis, kristalize çökeltiler (tofuslar), eklem inflamasyonuna (artrit) neden 01564-P-0002 olarak eklemlerde ve ciltte olusur. Belirli durumlarda, eklem sivisi (sinovyal sivi) ve/veya eklem kaplamasi (sinovyal kaplama) içinde çökeltiler yapilir. Bu çökeltiler için yaygin alanlar ayak basparmagi, ayaklar, ayak bilekleri ve ellerdir (daha az görülen alanlar kulaklari ve gözleri içerir). Belirli durumlarda etkilenen eklem çevresindeki deri, etkilenen alanin dokunmaya karsi hassas ve agrili olmasiyla kirmizi ve parlak hale gelir. Belirli durumlarda gut ataklari, frekans içerisinde artar. Belirli durumlarda tedavi edilmemis akut gut ataklari, kalici eklem hasari ve disabiliteye yol açar. Belirli durumlarda üratin doku depozisyonu, akut inflamatuvar artrit, kronik artrit, renal parenkimde ürat kristallerinin depozisyonu ve ürolitiyaza yol açar. Belirli durumlarda gut artritinin insidansi, serum ürat seviyeleri 7 ila 8.9 mg/dL olan bireylerde 5 kat ve > 9mg/dL (530umol/L) olan bireylerde 50 kata kadar artar. Belirli durumlarda, gut hastaligi olan kisilerde böbrek yetmezligi ve son dönem böbrek hastaligi (yani “gut nefropatisi”) gelisir. Belirli durumlarda, gut nefropatisi, monosodyum üratin modüller depozisyonu yoluyla tesvik edilen kronik interstisyel nefropati ile karakterizedir.

Belirli durumlarda gut; akut, monartiküler, inIlamatuvar artritin agrili ataklarini, ürat kristallerinin eklemlerdeki depozisyonunu, böbrek parenkimi içinde ürat kristallerinin depozisyonunu, ürolitiyazi (idrar yolunda dis tasi olusumu) ve nefrolithiyazisi (böbrek taslarinin olusuinu) içerir. Belirli durumlarda sekonder gut; kanser, özellikle lösemi olan bireylerde ve diger kan hastaliklari olan kisilerde (örnegin polisitemi, miyeloid metaplazi, vb.) meydana gelir.

Belirli durumlarda gut ataklari, çok hizli bir sekilde gelisir, siklikla ilk atak, gece meydana gelir. Belirli durumlarda semptomlar, eklem bölgesinde ani, ciddi eklem agrisi ve asiri hassasiyet, eklem sisligi ve eklem çevresinde parlak kirmizi veya mor renkteki deriyi içerir. Belirli durumlarda ataklar, 5-10 gün süren sekilde nadir görülür ve epizotlar arasinda hiçbir semptom görülmez. Belirli duruinlarda, özellikle hastalik kontrol edilmezse, ataklar daha sik görülür ve daha uzun süre boyunca devam eder. Belirli durumlarda epizotlar, etkilenen eklem(ler)e zarar 01564-P-0002 verir, bu da sertlik, sisme, sinirli hareket ve/veya kalici hafif-orta siddette agriya neden olur.

Plumbizm veya "saturnin gut", ürik asitin azalan renal atilimina neden olan, tübüler ürat tasiniminin yol açtigi inhibisyondan kaynaklanan, kursun-kaynakli hiperürisemidir. Belirli durumlarda, kursun nefropatisinden yakinan bireylerin dizde, bas parmagindan daha sik görülür. Belirli durumlarda böbrek hastaligi, gut hastaligindan daha sik ve daha siddetlidir. Belirli durumlarda tedavi, kursun maruziyetinden bireyi hariç tutmayi, kursunun atilmasi için selatlama ajanlarinin kullanimini ve akut gut artriti ve hiperüriseminin kontrolünü içerir. Belirli durumlarda satumin gut, primer guttan daha az siklikta ataklar ile karakterizedir.

Belirli durumlarda pre-menopoz kadinlarda, kursuna iliskin gut meydana gelir, kursuna iliskin olmayan gutta yaygin degildir.

Belirli durumlarda Lesch-Nyhan sendromu (LNS veya Nyhan sendromu), 100,000 canli dogumda yaklasik birini etkiler. Belirli durumlarda LNS, hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaz (HGPRT) enziminin genetik eksikliginden kaynaklanir.

Belirli durumlarda LNS, X,e bagli resesif bir hastaliktir. Belirli durumlarda LNS, erkek bebeklerde dogumda mevcuttur. Belirli durumlarda hastalik, yasamin ilk yilinda siddetli gut, zayif kas kontrolü ve orta mental retardasyona yol açar. Belirli durumlarda hastalik, ayni zamanda, yasamin ikinci yilindan baslayarak kendini yaralama davranislari (örnegin, dudak ve parmak isirma, kafayi vurma) ile sonuçlanir. Belirli durumlarda hastalik, eklemlerde gut benzeri sislik ve ciddi böbrek problemleri ile sonuçlanir. Belirli durumlarda hastalik, nörolojik semptomlara yol açar, yüz burusturma, istemsiz kivranma ve Huntington hastaliginda görülenlere benzer tekrarlayan kol ve bacak hareketlerini içerir. LNS olan bireyler için prognoz, zayiftir. Belirli durumlarda, LNS7si olan tedavi edilmemis bir bireyin yasam beklentisi, yaklasik 5 yil daha azdir. Belirli durumlarda, LNS,SI olan tedavi edilmis bir bireyin yasam beklentisi, yaklasik 40 yil daha fazladir. 01564-P-0002 Belirli durumlarda, kardiyovasküler hastalik (CVD) ve/veya böbrek hastaligi olan kisilerde hiperürisemi bulunur. Belirli durumlarda hiperürisemi; prehipertansiyon, hipertansiyon, artmis proksimal sodyum reabsorpsiyonu, mikroalbüminüri, proteinüri, böbrek hastaligi, obezite, hipertrigliseridemi, düsük yüksek-yogunluklu lipoprotein kolesterolü, hiperinsülinemi, hiperleptinemi, hipoadiponektinemi, periferik, karotid ve koroner arter hastaligi, ateroskleroz, konjestif kalp yetmezligi, inme, tümör liziz sendromu, endotelyal disfonksiyon, oksidatif stres, artmis renin seviyeleri, artmis endotelin seviyeleri ve/veya artmis C-reaktif protein seviyeleri olan bireylerde görülür. Belirli durumlarda, obezite (örnegin, santral obezite), yüksek tansiyon, hiperlipidemi ve/veya bozulmus açlik glikozu olan kisilerde hiperürisemi bulunur. Belirli durumlarda hiperürisemi, metabolik sendromu olan bireylerde bulunur. Belirli durumlarda gut artriti, artan akut miyokard enfarktüsü riskinin göstergesidir. Bazi düzenlemelerde burada açiklanan bir bilesigin bir bireye uygulanmasi; prehipertansiyon, hipertansiyon, artmis proksimal sodyum reabsorpsiyonu, mikroalbüminüri, proteinüri, böbrek hastaligi, obezite, hipertrigliseridemi, düsük yüksek-yogunluklu lipoprotein kolesterolü, hiperinsülinemi, hiperleptinemi, hipoadiponektinemi, periferik, karotid ve koroner arter hastaligi, ateroskleroz, konjestif kalp yetmezligi, inme, tümör liziz sendromu, endotelyal disfonksiyon, oksidatif stres, artmis renin seviyeleri, artmis endotelin seviyeleri ve/veya artmis C-reaktif protein seviyelerini içeren ancak bunlarla sinirli olmayan sekilde hiperürisemi ile baglantili olan bir hastalik veya duruma iliskin klinik bir olayin olasiligini azaltmak için faydalidir.

Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik sekli, diüretik ile tedavi edilmeyi gerektiren bir hastalik veya rahatsizligi olan bir bireye uygulanir. Bazi düzenlemelerde, burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik sekli, diüretik ile tedavi edilmeyi gerektiren bir hastalik veya rahatsizligi olan bir bireye uygulanmakta olup burada diüretik, üratin renal retensiyonuna neden olur.

Bazi düzenlemelerde hastalik veya durum, konjestif kalp yetmezligi veya esansiyel hipertansiyondur. 01564-P-0002 Bazi düzenlemelerde burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin bir bireye uygulanmasi, inotilitenin iyilestirilmesi veya yasam kalitesinin iyilestirilmesi için faydalidir.

Bazi düzenlemelerde burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin bir bireye uygulanmasi, kanser tedavisinin yan etkilerinin tedavi edilmesi veya azaltilmasi için faydalidir.

Bazi düzenlemelerde burada açiklanan sekilde bir bilesik veya bilesik seklinin bir bireye uygulanmasi, sisplatinin böbrek toksisitesinin azaltilmasi için faydalidir.

Belirli durumlarda gut, ürik asidin üretimini azaltarak tedavi edilir. Belirli durumlarda gut, ürik asidin atilimini arttirarak tedavi edilir. Belirli durumlarda gut; URAT l, ksantin oksidaz, ksantin dehidrojenaz, ksantin oksitoredüktaz, bir purin nükleosit fosforilaz (PNP) inhibitörü, bir ürik asit tasiyici (URAT) inhibitörü, bir glukoz tasiyici (GLUT) inhibitörü, bir GLUT-9 inhibitörü, bir solut tasiyici ailesi 2 (kolaylastirilmis glukoz tasiyici), eleman 9 (SLC2A9) inhibitörü, bir organik anyon tasiyici (OAT) inhibitörü, bir OAT-4 inhibitörü veya bunlarla ilgili kombinasyonlar ile tedavi edilir. Genel olarak gut tedavisinin amaçlari i) agriyi, siskinlik ve akut atak süresini azaltmak ve ii) gelecek ataklari ve eklem hasarlarini önlemektir. Belirli durumlarda gut ataklari, tedavilerin bir kombinasyonunu kullanarak basarili bir sekilde tedavi edilir. Belirli durumlarda gut, artritin en tedavi edilebilen sekillerinden biridir. i) Gut ataginm tedavi edilmesi. Belirli durumlarda akut gut atagi ile iliskili agri ve siskinlik, asetaminofen, steroidler, nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAIDler), adrenokortikotropik hormon (ACTH) veya kolsinin gibi ilaçlar ile ele alinabilir. Belirli durumlarda uygun ilaç tedavisi, 12 ila 24 saat içerisinde gutu kontrol altina alir ve tedavi, birkaç gün sonra sonlanir. Belirli durumlarda ilaç tedavisi, dinlenme, artan sivi alimi, buz torbalari, etkilenen alanin/alanlarin elevasyonu ve/Veya korunmasi ile birlikte kullanilir. Belirli durumlarda, yukarida 01564-P-0002 söz konusu tedaviler, tekrarlayan ataklari önlemez ve anormal ürik asit metabolizmasinin altinda yatan hastaliklarini etkilemez. ii) Gelecek ataklarm önlenmesi. Belirli durumlarda, satürasyon seviyesinin altindaki serum ürik asit seviyelerinin azaltilmasi, diger gut ataklarinin önlenmesi için amaçtir. Bazi durumlarda bu, ürik asit üretiminin (örnegin, Allopurinol) azaltilmasi veya ürikosürik ajanlar ile (örnegin probenesit, sulfinpirazon, benzbromaron) ürik asit atiliminin arttirilmasiyla gerçeklestirilir.

Belirli durumlarda allopurinol, ürik asit olusumunu inhibe ederek hem serum hem de üriner ürik asit seviyelerinde bir azalmaya neden olur ve 2 ila 3 ay sonra tamamen etkin hale gelir.

H Guanin HNk i \N HNk l /> Ksantin “H" Ürat N ii N N HIpoksantln Al: I . Allopurinol AIIOPUFIÜOI Hipoksantln ile inhibe edilmis Belirli durumlarda allopurinol; hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside dönüsümünden sorumlu olan enzim olan ksantin oksidazin etkisini inhibe eden hipoksantinin yapisal bir analogudur (yalniz 7 ve 8 pozisyonlarinda karbon ve azot atomlarinin transpozisyonunda farklilik gösterir). Belirli durumlarda, ayni zamanda ksantin oksidazin bir inhibitörü olan alloksantin (oksipurinol) olan ilgili ksantin analoguna metabolize edilir. Belirli durumlarda, ksantin oksidazin inhibe edilmesinde daha güçlü olmasi ile alloksantin, düsük oral biyoyararlanim nedeniyle daha az farmasötik olarak kabul edilebilirdir. Belirli durumlarda Allupurinol ile hipersensitivite, kemik iligi baskilanmasi, hepatiti ve vaskülitten ötürü ölümcül reaksiyonlar raporlanmistir. Belirli durumlarda yan etkilerin insidansi, ilaç ile tedavi edilen tüm bireylerin toplam %20lsi olabilir. Ürik asit 01564-P-0002 metabolizmasi hastaliklari için tedavi, allopurinolün tanitimindan sonraki yirmi yil içerisinde önemli ölçüde olarak gelismemistir.

Belirli durumlarda ürikosürik ajanlar (örnegin, probenesit, sulfinpirazon ve benzbromaron), ürik asit atilimini arttirir. Belirli durumlarda probenesit, renal tübüller yoluyla ürik asit atiliminda bir artisa neden olur ve kronik olarak kullanildiginda, ürat vücut depolarini mobilize eder. Belirli durumlarda probenesit ile tedavi edilen bireylerin %25-50°si, <6mg/dL serum ürik asit seviyelerinde bir azalma elde edememistir. Belirli durumlarda probenesite karsi duyarsizlik, ilaç intoleransindan, eslik eden salisilat alinimindan ve renal bozukluktan ortaya çikar.

Belirli durumlarda bireylerin üçte birinde, probenesite karsi intolerans gelisir.

Belirli durumlarda ürikosürik ajanlarin uygulanmasi ayni zamanda üriner tas, gastrointestinal tikaniklik, sarilik ve anemi ile sonuçlanir.

Basarili tedavi, hem akut gut alevlenmesi ile iliskili agriyi hem de etkilenen eklemlerde uzun süreli hasari azaltmayi amaçlainaktadir (Emerson, "The hedefler; hizli ve güvenli sekilde agrinin rahatlatilmasi, gelecek ataklarin önlenmesi, tofusün ve müteakip olarak artritin olusumunun önlenmesi ve diger tibbi durumlarin siddetlendirilinesinin önlenmesini içerir. Tedavinin baslatilmasi; böbrek fonksiyonu, beslenme ve ilaçlar gibi hiperüriseminin altta yatan nedenlerine baglidir. Gut; tedavi edilebilir bir durum olmakla birlikte, akut ve kronik gutun yönetimi için sinirli tedaviler vardir ve bazi yan etkiler, mevcut tedavilerle iliskilidir. Gutun ilaç tedavisi; akut gut atagi esnasinda eklem intlamasyonunda agri yönetimi, önlenmesi veya azalmasini ve azalan serum ürik asit seviyelerini korumak için kronik uzun süreli tedaviyi içerir.

Nonsteroidal anti-intlamatuvar ilaçlar (NSAIDler), akut gut için etkin anti- inflamatuvar ilaçlardir aina siklikla gastrointestinal (GI) sistemin tahrisi, mide ve bagirsaklarin ülserasyonu ve ara sira intestinal kanama ile iliskilidir (Schlesinger, 01564-P-0002 kolsisin, en sik olarak tabletler halinde oral olarak (agrida önemli bir iyilesme olana kadar her 1-2 saatte bir veya hastada, siddetli ishal, bulanti ve kusma gibi Gl yan etkileri gelisir) veya intravenöz olarak uygulanir. Kisa arliklarla verilen kortikosteroidler, oral olarak uygulanabilir veya dogrudan iltihapli ekleme enjekte Geri aliini inhibe ederek veya ksantin oksidazin bloke edilmesiyle ürik asit üretimini azaltarak ürik asitin böbrek atilimini arttiran kandaki ürik asit düzeylerini düsürmek için ilaçlar mevcuttur. Bu ilaçlar genel olarak akut gut artritinin inflamasyonunun hafiflemesine kadar baslatilmaz çünkü atagi siddetlendirebilirler. Eger ataktan önce alinmislarsa, devam ederler ve sadece atak sonlandiktan sonra ayarlanirlar. Yüksek kan ürik asit düzeylerine sahip pek çok denekte gut atagi veya böbrek tasi gelisemediginden, ürik asit azaltici ilaçlarla uzun süreli tedavi karari kisisellestirilir.

Burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri, bilesimler ve yöntemler, burada açiklananlar gibi hastaliklarin ve bozukluklarin tedavisi için setler saglar. Bu setler, burada açiklanan sekilde bir kap içerisindeki bir bilesik, bilesik sekli, bilesikler, bilesik sekilleri veya bilesimleri ve istege bagli olarak burada açiklanan çesitli yöntemler ve yaklasimlara göre setin kullanimini ögreten talimatlari içerir.

Bu tür setler ayni zamanda bilimsel literatür referanslari, prospektüs maddelerini, klinik çalisma sonuçlari gibi bilgileri de içerebilir ve/veya bunlari ve bilesimin aktivitelerini ve/veya avantajlarini belirten veya ortaya koyan ve/veya dozlama, uygulama, yan etkiler, ilaç etkilesimleri veya bakim veren için faydali olan benzer bilgileri de özetleyebilir. Bu tür bilgiler, çesitli çalismalarin, örnegin insan klinik çalismalara dayanan çalismalari ve in Vivo modelleri içeren deneysel hayvanlari kullanan çalismalar, sonuçlarina dayanabilir. Burada açiklanan setler; doktorlar, 01564-P-0002 hemsireler, eczacilar, kodeks yetkilileri ve benzerleri dahil olmak üzere saglik uzmanlari için saglanabilir, pazarlanabilir ve/veya gelistirilebilir. Setler ayni zamanda, bazi düzenlemelerde, dogrudan tüketiciye de pazarlanabilir.

Burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri ve farmasötik bilesimler, teshis için ve arastirma belirteçleri olarak kullanilabilir. Örnegin, bilesikler, bilesik sekiller ve farmasötik bilesimler, tek basina veya diger bilesiklerle kombinasyon halinde, hücre ve dokularda eksprese edilen genlerin ekspresyon modellerini açiklamak için diferansiyel ve/veya bilesimsel analizlerde araç olarak kullanilabilir. Bir sinirlayici olmayan örnek olarak bir ve/Veya daha fazla bilesik ile tedavi edilen hücreler veya dokular içerisindeki ekspresyon paternleri; bilesikler ile tedavi edilmeyen hücreler veya dokulari kontrol etmek için kiyaslanir ve üretilen paternler, örnegin, hastaligin iliskisi, sinyal yolagi, hücresel lokalizasyon, ekspresyon seviyesi, incelenen genlerin ebadi, yapisi veya fonksiyonu ile iliskili olan gen ekspresyonunun diferansiyel seviyeleri için analiz edilir. Bu analizler, uyarilmis veya uyarilmamis hücreler üzerinde ve ekspresyon modellerini etkileyen baska bilesiklerin varliginda veya yoklugunda gerçeklestirilebilir.

Insan tedavisinde faydali olmasinin yani sira, burada açiklanan bilesikler, bilesik sekilleri ve farmasötik bilesimler, ayni zamanda evcil hayvanlarin (örnegin kediler, köpekler), memeliler, kemirgenler ve benzerlerini içeren egzotik hayvanlar ve çiftlik hayvanlarinin (örnegin atlar) veteriner tedavileri için de faydalidir.

Asagida verilen örnekler ve preparatlar ayrica mevcut bulusun bilesiklerini ve bu tür bilesiklerin hazirlanmasi yöntemlerini gösterir ve ömeklendirir. Bu bulus kapsaminin asagidaki örneklerin ve preparatlarin kapsami ile herhangi bir sekilde sinirli olmadigi anlasilacaktir. 01564-P-0002 Lési'nurad iltiy0)asetik asit (formül 1) için jenerik isim olup kimyasal yapisi: Br/ÄNÄS/îro H formül (I) Bazi durumlarda Lesinurad terimi ayni zamanda Lesinuradlun sodyum tuzunu da iltiyo)asetat. Burada açiklanan örneklerde verilen bilesik, amorf veya polimorf bir sekilde Lesinurad veya bununla ilgili sodyum tuzu olabilir. Sodyum tuzunun kullanildigi durumlarda, burada belirtilen miktarlar, aslinda deneyde kullanilan Lesinurad'in sodyum tuzunun gerçek miktarindan daha düsük olabilir, ancak serbest asit bilesiginin etkili bir miktarini saglamak için hesaplanmistir. Örnekler Referans Örnek 1: Faz II Klinik Çalisma-Gut Doz Yaniti Çalismasi Amaç: Tedavi grubu ile 28 günlük dozlama sonrasinda serum ürat (sUA) seviyesi < 6.0 mg/dL olan deneklerin oranini kiyaslamak.

Resmi Baslik: Gut hastalarinda Hiperürisemi tedavisinde Lesinuradla karsi Plasebolnun Randomize, Çift-kör, Çok merkezli, Plasebo-kontrollü 01564-P-0002 Deneysel doz sekli: Uygun farmasötik olarak kabul edilen yardimci maddeler ile 200 mgalik Lesinurad kapsülü Durum: Hiperürisemi Girisim: Lesinurad veya Plasebo Çalisma Tipi: Girisimsel Çalisma: Dagitim: Randomize Tasarim: Kontrol: Plasebo kontrolü Uç nokta siniflandirmasi: Güvenlik/Etkinlik Çalismasi Girisim modeli: Paralel tayin Maskeleme: Çift kör (Denek, Bakim veren, Arastirmaci, Sonuçlari Degerlendiren kisi) Birincil amaç: Tedavi Birinci] sonuç ölçümleri: Tedavi grubu ile 28 günlük dozlama sonrasinda serum ürat (sUA) seviyesi < 6.0 mg/dL olan deneklerin orani kiyaslanir.

Ikinci] sonuç ölçümleri: Haftalik her çalisma ziyaretinde sUA seviyeleri <6.0 mg/dL olan deneklerin orani degerlendirilir.

Haftalik her çalisma ziyaretinde sUA seviyelerinde taban seviyesinden mutlak ve azalma yüzdeleri degerlendirilir.

Taban seviyesinden 28. güne kadar 24 saatlik ürin ürat seviyesindeki (atilim) degisim yüzdesi degerlendirilir.

Gut alevlenmelerinin insidansi degerlendirilir.

Gut hastalarinda Lesinuradün güvenligi ve tolere edilebilirligi degerlendirilir. 01564-P-0002 Tablo 1. Klinik Çalisma tasarimi Kol Girisim Lesînurad l 28 gün için 200 mg qd Lesinurad 2 7 gün için 200 mg qd, ardindan 21 gün için 400 mg qd Lesinurad 3 7 gün için 400 mg qd, ardindan 14 gün için 600 mg qd Eslesen plasebo 4 28 gün için qd Uygunluk 0 Çalisma için uygun olan yaslar: 18-75 yaslari . Çalisma için uygun olan cinsiyetler: Her ikisi 0 Saglikli gönüllüleri kabul eder: Hayir Dahil olma kriterleri: 0 Erkek veya post-menopozal veya cerrahi olarak steril kadinlar.

. Hiperürisemik (yani, sUA taramasi 28 mg/dL).

- Akut Primer Gut Artriti Siniflandirmasi Romatizma Dernegi (ARAYne göre gut teshisi için kriterleri karsilar (bakiniz Ek B) için Kriterler, 01564-P-0002 Bilgilendirilmis onam vermek ve bildirme ve ziyaret/protokol programlarina bagli kalinak istemek ve bunlari yapmak (ilk çalisma prosedürü gerçeklestirilmeden önce bilgilendirilmis onam verilmelidir).

Hariç tutma kriterleri: Ürin üratin asiri üreticisi olarak siniflandirildi (Cur > 6.0 ml/dakika/ 1.73 m2 24-saatlik üre).

Haftada 14 içecekten fazla alkol tüketimi (örnegin, 1 içecek = 5 02 [150 Madde bagimliligi geçmisi veya süphesi.

Belgelenmis böbrek tasi geçmisi veya süphesi.

Romatoid artrit veya diger otoimmün hastalik geçmisi.

Onayli (HIV ve HlV2aye karsi pozitif seroloji) veya süpheli HlV enfeksiyonu.

HCV antikorlarina (Abs) ve/veya hepatit B yüzey antijenine (HBsAg) karsi pozitif seroloji.

Tedavi edilmis melanom disi cilt kanseri veya servikal displazi disinda malignite geçmisi.

Bradikardi (sinüs hizi <45 bpm), tam sol dal blogu (LBBB), ikinci veya üçüncü derece kalp blogu, QRS süresi >120 msaniye ile intraventriküler iletim gecikmesi, sinüs aritmi hariç olmak üzere semptomatik veya asemptomatik aritmiler ventriküler pre-eksitasyon kaniti, sik palpitasyonlar veya senkopal epizotlar, kalp yetmezligi, hipokalemi, ailevi Uzun QT Sendromu geçmisi ve/veya ailede ani ölüm geçmisi gibi anormal ve klinik olarak iliskili ECG degisiklikleri, aksi durumda 1 ve 30 yas araliginda olan saglikli birey de dahil olmak üzere kardiyak anormallikler geçmisi.

Patolojik Q-dalgasi dahil olmak üzere QT uzamasina uygun hale getiren herhangi bir durum (Q-dalgasi >40 msaniye veya derinlik > 0.4-0.5 mV olarak tanimlanir). 01564-P-0002 Taban seviyesinden (Ogün) önce 14 gün içerisinde QT/QTC araligini uzatan bir es zamanli tedavi kullanimi).

Tarama zainaninda veya taban seviyesinde (Ogün) doz öncesi zamanda Fridericia (QTcF) > 450 msaniyelye göre kalp hizi için düzeltilen QT Kontrol edilmeyen hipertansiyon (150/95 üzerinde).

Yetersiz renal fonksiyon [serum kreatinin >1.5 mg/dL veya kreatinin klerensi < 60 mL/dak (Cockroft-Gault formülü ile)].

Hemoglobin < 10 g/dL (erkekler) veya < 9 g/dL (kadinlar).

Alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) > 2.5 X normalin üst siniri (ULN).

Gamma glutamil transferaz (GGT) > 3 X ULN.

Tedavi gerektiren aktif peptik ülser hastaligi.

Ksantinüri, aktif karaciger hastaligi veya hepatik disfonksiyon geçmisi Çalisma ilaci disinda diger ürat azaltici ilaçlarla tedavi gereksinimi.

Salisilatlarin, diüretiklerin, azatiyoprinin, merkaptopurinin, teofilinin, intravenöz kolsisinin, siklosporinin, siklofosfamidin, pirazinamidin, sülfametoksazolun veya trimetoprimin uzun süreli kullanim gereksinimi.

Enzim indükleyicileri olarak bilinen ilaçlarin kullanimi. Çalisma ilaci ile ilk tedavi öncesinde bir haftadan kisa süre içerisinde sona eren sekilde taramada gözlemlenen gut alevlenmesi (kronik sinovit/artrit Gebelik veya emzirme. Çalisma ilacinin uygulanmasindan önce 4 hafta içinde bir arastirma ilacinin alinmasi.

Kolsisin veya formülasyonlarindaki herhangi bir bilesene karsi bilinen hipersensitivite veya alerji.

Vücut kitle indeksi (BMI) >40 kg/mz. 1000 mg/ günden fazla Vitamin C alimi. 01564-P-0002 . Arastirmaci ve/veya Tibbi Gözlemcinin görüsüne göre, denekle ilgili olarak gereksiz risk olusturabilir veya denegin protokol gerekliliklerine uyma yetkinligini veya çalismayi tamamlama yetkinligini etkileyebilir.

Sonuçlar: Gut alevlenmelerinin insidansi, hastalarin 200 mg QD (ilaca 6/10 toplam alevlenme) aldigi birinci haftada meydana gelen alevlenmelerin çogunlugunu belirten sekilde Tablo 2'de gösterilmistir. Doz arttikça, sUA7da daha yüksek bir azalma ile dahi az sayida ilave alevlenme meydana geldi.

Alevlenmelerin süresi, daha yüksek dozlarda daha kisadir, sUA°da daha fazla azalma ile bu durumun tam tersi beklenmektedir.

Tablo 2. Gut alevleninelerinin insidansi Alevlenme Alevlenmeleri Ortalama zamaninda doz Ortalama Randomize N olan hastalarin alevlenme ile alevlenmeleri alevlenme doz grubu Plasebo 27 %4 1 gün %4 1 gün iltiy0)asetat sodyum tuzunun diger gut tedavileri ile kiyaslanmasi Intlamazom aktivasyonu, IL-liin kendisinin üretimindeki artis ile birlikte diger hedefleri aktive eden önceden olusturulmus IL-1,in salinimi ile sonuçlanir. 2-(5- Bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat sodyum tuzu (bilesik 1 veya cmpdl), Sekil 1”de gösterilen sekilde 1 saatlik stimülasyon içerisinde çok erken zamanda IL-l salinimini bloke eder. Bu aktivite, Sekil 2,de 01564-P-0002 (6 saatlik zaman noktasi) gösterilen sekilde TNF-OL üretimini inhibe eden rilonasept ile kiyaslanabilir (TNF-a üretiminin, lL-lb etkisinin asagi akisi olmasindan ötürü beklenen sekilde). Ancak rilonacept, Sekil 39te gösterilen sekilde lL-l üretimini azaltmaz. Örnek 3: Kristal ile indüklenen artropatinin siçanlarin hava posu modelinde 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazoI-3-iltiyo)asetat sodyum tuzunun anti-inflamatuvar aktivitesinin degerlendirmesi Prosedürler: 1. MSU kristallerinin hazirlanmasi. 8-9 arasinda tutmak için gereken sekilde NaOH eklendi. Çözelti filtre edildi ve 24 saat boyunca süreli olarak yavas karistirma ile ortamda inkübe edildi. b. Kristaller yikandi, kurutuldu ve otoklavlama yoluyla sterilize edildi. 0. Kristaller, kullanimdan hemen önce 0.67mg/ml, 2.67mg/ml ve 10 mg/mlide steril salin içerisinde süspanse edildi. 2. 110 Sprague-Dawley siçani (erkek, 160-] 80 g) alindi. Karantinayi takiben siçanlar, 3 günlük karantina dönemi esnasinda klinik distres belirtileri belirtilmediyse Çalisma için kabul edildiler. Siçanlara, ad libitum onayli laboratuvar besini ve suyu verildi. 3. Siçanlara, bireysel tanimlama için kulaklarina çentik atildi. 4. Siçanlarin agirliklari kaydedildi.

. Siçanlar, ortalama agirliga göre grup basina 10 siçan olacak sekilde rastgele olarak 11 gruba ayrildi. 6. Siçanlara anestezi uygulandi ve retro-orbital sinüs örnegin mikrotainer tüplerin içine kan alindi. a. Kan, serumda islendi; 01564-P-0002 b. Serum, etiketli Eppendorftüplerine (T=0) aktarildi ve-80°C”de saklandi c. Her bir siçandan, minimum 100 u] (veya 200 u] kan) serum hacmi alindi. 7. 0.GÜN: Siçanlara anestezi uygulandi. a. Boynun ense kismi traslandi, %70 izopropanol ile temizlendi ve ardindan Povidon ile temizlendi. b. Bir hava filtresine sahip 30 mPlik bir siringaya 23-gauge igne takildi.

C. Subkutanöz olarak 30 ml steril hava enjekte edildi ve siçan, rutin idameye geri döndü. 8. 3.GÜN: 7a) ila 70) asamalari tekrarlandi. 9. 4. ve 5.GÜN: a. Test bilesigi gruplarindaki siçanlar, TABLO 3”teki gibi subkutanöz enjeksiyon veya oral dozlama ile günde bir kez dozlandi. b. 4.GÜNDE dozlamadan 24 saat sonra (5.GÜN) numune kanlari, 5.GÜNDE dozlamadan hemen önce her bir siçandan alindi, serumda islendi ve -80°C,de saklandi. Her bir kan için minimum 0.100 ml serum alindi. . 6.GÜN: SÜRE : 0 SAAT: Siçanlara, subkutanöz olarak Kolsisin enjekte edildi veya Araç, Test Bilesigi 1 (2-(5-bromo-4-(4-siklopr0pilnaftalen-1-il)-4H- l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat sodyum tuzu) veya Test Bilesigi Allopurinol ile oral olarak dozlandilar.

Test bilesigi 1 formülasyonu: 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat sodyum tuzu, 20 mg/ml dozlama çözeltisi hazirlamak için distile su (dH2O) içinde çözündü (Grup 10). 20mg/ml stok, 6 mg/ml çözelti (Grup 9) ve 2 mg/ml çözelti (Grup 8) hazirlamak için dH20 içinde seyreltildi. 01564-P-0002 Allopurinol formülasyonu: Allopurinol, 2 mg/ml doz çözeltisi (Grup 11) hazirlamak için distile su (dH20) içinde çözündü.

SC enjeksiyonlarindan heinen sonra her hayvana, Evans mavi boyasi (%25 W/hac; 2.0 ml/kg) ile intravenöz enjeksiyon yapildi. Evans mavi, albümine baglanir ve plazma ekstravazasyonu için bir belirteç olarak hareket eder. 1 1. Tedaviler TABLO 3: GRUP TEDAVILERI Grug Siganlarin Tedavi Doz ROA Zamanlama MSU(m2) 2:& Mi:) 1 10 Araç N/A PO - 30 dakika Yok 2 10 Araç N/A PO - 30 dakika 10 3 10 Araç N/A PO - 30 dakika 40 4 10 Araç N/A PO - 30 dakika 150 7 10 Kolsisin 1 SC - 30 dakika 150 12. Tedaviden otuz dakika sonra siçanlara anestezi uygulandi ve 15 m1 MSU süspansiyonu olan hava posu içerisine enjekte edildi. 13. MSU enjeksiyonundan dört (4) saat sonra siçanlara anestezi uygulandi ve retro-orbital sinüs Örnegin mikrotainer tüplerin içine kan alindi. 01564-P-0002 a. Kan, serumda islendi; b. Serum, etiketli Eppendorf tüplerine (T:0) aktarildi ve-80°C,de saklandi c. Her bir siçandan, minimum 100 u] (veya 200 ul kan) serum hacmi alindi. d. 10 U/ml heparin içeren 5 ml steril PBS, anestezi uygulanan siçanlarin hava posuna enjekte edildi. 1) Pos, nazikçe ovusturuldu ve eksudat, hemen hava posundan çikarildi. Eksudatlarin hacmi ölçüldü ve her bir hayvan için kaydedildi. a. Eksudat hücreleri, oda sicakliginda 5 dakika boyunca 2,000 rpm”de santrifüjleme yoluyla toplandi. Üst fazlar, iki kisim halinde alikuotlandi ve -80°C,de saklandi. b. Hücreler, nötrofil hücre sayimlari için 0.5 ml heparinize salin c. Plazma ekstravazasyonu, her bir eksudat numunesi için 620 nmlde optik absorbans yoluyla ölçüldü. 14. Her bir hayvandan eksudat, TNF-alfa ve IL-l için tayin edildi.

. Tedavi verileri: a. Ortalama hücre sayimlari ve standart sapmalar, her bir grup için belirlendi. b. Ortalama optik absorbans ölçümleri ve standart sapmalar, her bir grup için belirlendi. c. TNF-alfa ve lL-l için grup ortalamalari ve standart sapmalar, her bir grup için belirlendi. (1. Ortalama hücre sayimlari, ortalama optik absorbans ölçümleri ve ortalama sitokin ölçümleri üzerinde tedavilerin istatistiksel anlamliligi. araç grubu ile tedavi ve pozitif kontrol gruplari için kiyaslama yoluyla belirlendi. 01564-P-0002 Sonuçlar: Sekiller 4 ve 5”te gösterildigi üzere monosodyum ürat kristal kaynakli inflamatuvar yanit, bilesik 1 tarafindan bloke edildi. Sekil 4, l mg/kg kolsisin ile kiyaslamayi verir ve Sekil 5, 0.1 mg/kg kolsisin ile kiyaslamayi verir.

A: Hastalar, 1 hafta boyunca allopurinol 300 mg QD ve ardindan Formül Pin bir bilesigini aldi. Formül I“in bir bilesigi (200 mg), yalniz allopurinol için gözlenen azalmanin Ötesinde %9 oraninda serum ürik asit seviyelerini azaltti. Formül l7in bir bilesiginin 400 mg,sine kadar titrasyon, %6 oraninda daha serum ürik asit seviyelerinde azalina sagladi. Formül Pin bir bilesigi (400 mg) ve allopurinol kombinasyonu, %100 yanit (yani, sUA <6 mg/dL) ve 5 mg/dL”nin altinda %80 sUA azalmasi sagladi. Bu yanitlar, Sekil 6'de gösterilmistir.

B: Hastalar, bir hafta boyunca yalniz allopurinol aldi. Ikinci hafta için Panel 1, Formül Fin bir bilesigini aldi (400 mg) ve Panel 2, allopurinol 300 mg ile kombinasyon halinde Formül I°in bir bilesigini (600 mg) aldi. Kombinasyon tedavisi yanitlari, Sekil 7,de gösterilmistir ve asagidaki tabloda açiklanmistir: Yalniz Formül 1 400 mg + Formül 1 600 mg + Ortalama % 32 45 58 azalmasi Tepki: % Hasta 63 100 100 <6 mg/dL 01564-P-0002 Referans Örnek 5: Saglikli gönüllülerde çoklu doz plasebo kontrollü çalisma; sUA azaltici etkilerini, PK ilaç-ilaç etkilesim potansiyelini, Formül I'in güvenlik ve tolere edilebilirligini degerlendirmek için tasarlandi. Panel 1, Formül 1 (200 mg) aldi ve Panel 2, hem tek basina hem de febuksostat 40 mg ile kombinasyon halinde Formül 1 (400 mg) aldi. Formül I'in bir bilesigi ve febuksostat kombinasyonu, 1.2 mg/dL ortalama sUA seviyelerine eriserek gün içerisinde %80”den fazla azalma ile taban seviyesine kiyasla sUA seviyelerinde yaklasik olarak %70 ortalama azalma ile sonuçlandi. Sonuçlar, Sekil 8'de gösterilmistir.

Referans Örnek 6: Sodyum 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ve febuksostat kombinasyonu Bu 21 hasta içeren, açik etiketli klinik farmakoloji çalismasi, ürat azaltici bir tedavi olmadan 8 mg/dL'den büyük sUA'ya sahip gut hastalarinin 2 kohortunu içerdi. Tüm hastalar, alevlenme profilaksisi için taban seviyesinden bir hafta önce baslanan ve 5 hafta boyunca devam eden sekilde kolsinin aldi. Çalismadaki birinci hasta kohortu, birinci hafta için 40 mg febuksostat uygulanan, ikinci hafta için 400 kombinasyon halinde 40 mg febuksostat uygulanan ve daha sonra üçüncü hafta iltiy0)asetat ile kombinasyon halinde 40 mg febuksostat uygulanan ve medyan taban seviyesi sUA degeri 9.2 mg/dL olan 12 gut hastasini içerdi. Bu dizi, medyan taban seviyesi sUA degeri 10.4 mg/dL olan 9 hasta içeren ikinci hasta kohortunda 80 mg febuksostat ile tekrarlandi. Asagidaki tablolarda gösterilen sekilde 2-(5- bromo-4-(4-siklopropilnaftalen- 1 -il)-4H- 1 ,2,4-triazol-3 -iltiyo)asetat ve febuksostat kombinasyonu alan hastalarin yüzde 100”ü, yalniz 40 mg ve 80 mg febuksostat için yüzde 67 ve yüzde 563ya kiyasla 6 mg/dLilik klinik olarak önemli hedefin altinda serum ürat (veya “sUA”) seviyeleri elde etti. Test edilen en yüksek kombinasyon dozlarinda (600 mg 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H- 01564-P-0002 1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve 80 mg febuksostat), hastalarin yüzde 100”ü ayni zamanda 4 mg/dLZnin altinda sUA seviyelerine eristi ve yüzde 58”i, 3 mg/dUnin altindaki seviyelere eristi. Hiçbir hasta, herhangi bir dozda yalniz febuksostatta bu azaltilmis sUA seviyelerine ulasmadi. 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-i1)- 4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve febuksostat kombinasyonu, 40 mg ve 80 mg yalniz febuksostata kiyasla ilave yüzde 39 ve 51 azalma üreten 600 mg 2-(5- bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ilavesi ile sinerjistikti. Birinci ve ikinci kohortta en yüksek kombinasyon dozlarini alan hastalar, sirasiyla gün içi medyan sUA seviyeleri 2.4 mg/dL ve 2.0 mg/dLsye eristi. Bu sUA azalmasi seviyeleri, 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve febuksostat kombinasyonunun, fazla ürik asit veya tofî'is kalintilari olan hastalarda özellikle faydali olabilecegini öne sürmektedir. Bu hastalarda, sUA'nin önemli ölçüde azalmasi, 2-(5-br01n0-4-(4-siklopr0pilnaftalen- l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat URATl mekanizmasi ile iliskili artan ürik asit atilimi ile birlestiginde bu, tofusün daha iyi bir sekilde çözülmesine yol iltiyo)asetat ve febuksostat arasinda klinik olarak iliskili ilaç etkilesimleri iltiyo)asetat ve febuksostat kombinasyonu, ciddi advers olaylar veya advers olaylardan ötürü sonlandirrnalar olmadan iyi tolere edildi. Yanliz 2-(5-bromo-4- (4-siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat veya febuksostat ile kombinasyon halinde serum kreatininde Seviye 2 ve/veya daha yüksek artis yoktu ama bir Seviye 2 serum kreatinin artisi, yalniz kolsisin kullaniininda meydana kombinasyon tedavisi esnasinda normalize edilen yalniz febuksostat 40 mgsde karaciger enzimlerinde, alanin aminotransferazda (ALT) yalniz bir Seviye 3 artisi 01564-P-0002 kombinasyonda Gut hastalarinda taban seviyesinden (Medyan taban seviyesi : 9.2 ing/dL) yanit oranlari ve inedyan degisiklik yüzdeleri Yalniz Febuksostat (40 mg) ve 2- Febuksostat (40 mg) ve 2- febuksostat (5-bromo-4-(4- 40 mg siklopropilnaftalen-l-il)- 4H-1,2,4-triazol-3- iltiyo)asetat (400 mg) Yanit hizi %67 %100 yüzdesi < 4 ing/dL degisim yüzdesi degisim yüzdesi (5 -br0m0-4-(4- siklopropilnaftalen-1-il)- 4H-1,2,4-triazol-3- iltiy0)asetat (600 mg) -%61 (P <0.001) -%71 (P <0.001) br0m0-4-(4-skilopropilnaftalen-l -il)-4H- l ,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ile kombinasyonda Gut hastalarinda taban seviyesinden (Medyan taban seviyesi = .4 mg/dL) yanit oranlari ve medyan degisiklik yüzdeleri 01564-P-0002 Yalniz Febuksostat (80 mg) ve 2- Febuksostat (80 mg) ve 2- febuksostat (5-br0mo-4-(4- (5-br0m0-4-(4- 80 mg siklopropilnaftalen-l -il)- siklopropilnaftalen- 1 -i1)- Yanit hizi %56 % yüzdesi < 4 mg/dL degisim yüzdesi degisim yüzdesi iltiyo)asetat ve Allopurinol kombinasyonu Bu 20 hasta içeren, açik etiketli klinik farmakoloji çalismasi, taban seviyesinden bir hafta önce kolsisin dozlanmasina baslayan ve 5 hafta boyunca devam eden, ürat azaltici bir tedavi olmadan 8 mg/dL'den büyük sUA'ya sahip gut hastalarinin 2 kohortunu içerdi. 9.8 mg/dL medyan taban seviyesi sUA degeri olan 10 hasta içeren birinci kohort, birinci hafta için yalniz 300 mg allopurinol, ikinci hafta için 01564-P-0002 l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve ardindan üçüncü hafta için yalniz 400 mg 2-(5- bromo-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat aldi. Ikinci kohortta, 9.1 mg/dL medyan taban seviyesi sUA degerine sahip 10 hasta, 300 mg 3-iltiy0)asetat dozunda ayni süre için ayni doz semasini uyguladi. Asagidaki tablolarda gösterildigi üzere tüm 2-(5-br0m0-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve Allopurinol kombinasyonlarini alan hastalarin yüzde 100,ü, 6 mg/dL hedefi altinda SUA azalmasina eristi. Yalniz 300 mg allopurinol”de, hastalarin yalniz %ZOjsi, 6 mg/dL7nin altinda hedef SUA seviyelerine eristi. Yalniz 600 mg 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-l-i1)-4H- 1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetatta, hastalarin yüzde 67,si, yalniz allopurinolden daha iyi olan sekilde 6 mg/dUnin altinda SUA seviyelerine eristi (p < 0.05). Test edilen en yüksek kombinasyon dozlarinda hastalarin yüzde 90,1 ayni zamanda 5 mg/dL`nin altinda sUA seviyelerine eristi ve yüzde 50°si, 4 mg/dL7nin altindaki seviyelere eristi. Test edilen en yüksek kombinasyon dozlarinda, 3 mg/dL”nin altinda gün içi medyan SUA seviyelerine erisildi. Bu çalismada 2-(5-br0m0-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve allopurinol arasinda klinik olarak iliskili ilaç etkilesimleri gözlenmedi ancak, allopurinolün etkin metaboliti olan oksipurinolün plazma seviyeleri yaklasik yüzde 25-35 azaldi. Bu l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve allopurinol kombinasyonu, tamamen aditif bir yanit gösterdi. 2-(5-bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiyo)asetat ve allopurinol kombinasyonu, iyi tolere edildi. 2-(5-brom0-4-(4- siklopropilnaftalen-l-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat veya kombinasyona iliskin olarak göz önüne alinan ciddi advers olay veya sonlandirmalar yoktu. Bu çalismada serum kreatinin veya ALTSde klinik olarak iliskili artislar yoktu. 2-(5- bromo-4-(4-siklopropilnaftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-iltiy0)asetat ve kolsisin alan iki hasta, kreatin kinazda (CK) Seviye 4 artisa sahipti; bunlardan biri, asemptomatik olmasina ragmen, arastirmaci tarafindan rabdomiyoliz olarak göz önüne alindi. Her iki vakanin da, olasilikla kolsisinc iliskin oldugu ve 2-(5-bromo- 01564-P-0002 4-(4-siklopr0pilnaftalen-1-il)-4H-l,2,4-triazol-3-iltiy0)asetata iliskin olmadigi göz Önüne alindi. CK”daki artislar ve rabdomiyoliz, kolsisinin bilinen yan etkileridir.

Bu hastalardan biri, ayni zamanda, özellikle kolsisin ile kombine edildiginde, CK artislarina neden oldugu bilinen, statin aliyordu. triazol-3-iltiyo)asetat monoterapisi ile kombinasyon halinde 300 mg Allopurinol monoterapisi için Gut Hastalarinda taban seviyesinden (Medyan taban seviyesi = 9.8 mg/dL) yanit oranlari ve medyan degisiklik yüzdeleri Yalniz Allopurinol (300 Yalniz 2-(5-bromo- allopurinol (300 mg) ve 2-(5-bromo- 4-(4- siklopropilnaftalen- l-il)-4H-1,2,4- 1-il)-4H-1,2,4- triazol-3- triazol-3-iltiyo)asetat iltiy0)asetat (400 (400 mg) mg) Yanit hizi (< 6 %10 % %20 Hasta yüzdesi < +%5 %50 (P <0.01) %0 mg/dL sUA degisim yüzdesi degisim yüzdesi 01564-P-0002 triazol-3-iltiy0)asetat monoterapisi ile kombinasyon halinde 300 mg Allopurinol monoterapisi için Gut hastalarinda taban seviyesinden (Medyan taban seviyesi = 9.1 mg/dL) yanit oranlari ve medyan degisiklik yüzdeleri Yalniz Allopurinol (300 Yalniz 2-(5-br0m0- allopurinol (300 mg) ve 2-(5-br0mo- 4-(4- siklopropilnaftalen- l-il)-4H-l,2,4- l-il)-4H-1,2,4- triazol-3- triazol-3-iltiy0)asetat iltiy0)asetat (600 (600 mg) mg) Yanit hizi (< 6 %30 % Hasta yüzdesi < %5 %90 (P <0.001) %33 ing/dL SUA degisim yüzdesi degisim yüzdesi 01564-P-0002 Yalniz hücreler 2 ATP (SmM) ve 1 ug MSU kristalleri üzerinde cmpdl'in doz yaniti 80:30- 50510- 4000- 1000- 2 S, t: 2 9;. â ;2.

:' *E 2' 37'› > Deney Kosullari esmzwmmi gez basna makabnnns 125x10^5(100ulhadnu 1 saat stimüIasyon 01564-P-0002 Ölçüien TNF-alfa 11700 11100 MSU SOIL im MSU iooii im MSU SOOIL ii.. Yalniz hücreler H_- I ra nlonasept 01564-P-0002 Ölçülen IL-1b 4000" MSU SO Il-lra MSU 100IL-1ra MSU 500 lL-lra yalniz hücreler lL-lra yok 01564-P-0002 Toplam WBC Sivi Lçinde !Opîam WS( sayimi (-0413 3- f i( Koisism Bilesik1 Bilesik1 Bilesim 150 - mg -MSU 01564-P-0002 Toplam WBC topar“ wa: 01564-P-0002 Formül 1 (200 mg) -..3.

› Allopurmol Ortalama ›/- taban seviyesinden SEM SUA degisikîigi, Formul 1 (400 mg) 4 Alêopurinol +Allopun'nol 01564-P-0002 Ortalama (SE) sUA seviyesi (mg/dL) Taban seviyesinden ortasama (SE) sUA degmkligi, GK! 1.Hafia ZiHafta 60':) mg 01564-P-0002 Tekli ajan Kombinasyon Alternatif tekli ajan b; Taban seviycsmdcn ortalama (SE) SUA degisikligi (15] 1.Hafta [Hafta &Hafta ... Formül I [200 mg) -g Febuksoslai (40 mg) ~ 2. ve 3. haftada devam eden tek doz için noktali çizgi Formu! 1 (200 mg) + febuk'Sostat (40 mg)

Claims

ISTEMLER

. Allopurinol refrakter gut profilaksisinde veya tedavisinde kullanilmak üzere Lesinurad veya bununla ilgili farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz ve allopurinoldür.
. Istem 1,de belirtilen sekilde kullanimina yönelik Lesinurad sodyum ve allopurinoldür.
. Istem lide belirtilen sekilde kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada gut, ürik asit veya tofîisün büyük miktarda biriken çökeltilerinin varligi ile karakterize edilir.
. Istemler 1 ila 3`ten herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun hastaya uygulanmasi, oral uygulamadir.
. Istemler 1 ila 4”ten herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun hastaya uygulanmasi, sabah yapilir.
. Istemler 1 ila 5`ten herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun günlük dozu, 200 mg7dir.
. Istemler 1 ila 5°ten herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen tuzunun günlük dozu, 400 mg9dir.
8. Istemler 1 ila Tden herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür, burada allopurinol dozu, 100 mg ila 300 mg,dir.
9. Istemler 2 ila 7'den herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik besinler ile birlikte uygulama için Lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuz ve allopurinoldür.
10.lstemler 1 ila 9,dan herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Allopurinol ve lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu içeren bir farmasötik bilesimdir.
11.Istemler 1 ila 10'den herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Allopurinol ve lesinurad veya farmasötik olarak kabul edilen bir tuzu içeren bir farmasötik bilesimdir, burada allopurinol dozu, 100 mg ila 300 mg,dir.
12. Istemler 2 ila 8”den herhangi birinde belirtilen sekildeki kullanimina yönelik Lesinurad sodyum ve allopurinoldür, burada lesinurad sodyum, amorftur.