CN112390745A - 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为NaV1.8抑制剂的用途和其在制备治疗和/或减轻疼痛和疼痛相关疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是其作为NaV抑制剂的用途和其在制备治疗和/或减轻疼痛和与疼痛相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。国际疼痛研究协会将疼痛定义为“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。统计数据显示，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal rootganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，NaV)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
NaV是一类跨膜离子通道蛋白。这些蛋白由分子量260kD的α亚基和分子量为30-40kD的β亚基组成。根据α亚基的不同可以分为9种亚型，NaVl.l～NaV1.9。不同亚型表现出不同的组织分布和电生理、药理学特征。根据能否被纳摩尔河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，钠离子通道被分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3和NaV1.7为TTX-S型，编码基因位于人类染色体2q23-24，它们在神经元中大量表达。NaV1.5、NaV1.8和NaV1.9为TTX-R型，编码基因位于人类染色体3p21-24。其中，NaV1.5主要存在于心肌细胞中，NaV 1.8、NaV l.9存在于外周神经系统。NaV1.4和NaV1.6都为TTX-S型，分别在骨骼肌和中枢神经系统中大量存在。局部麻醉药利多卡因通过抑制NaV来止痛。而非选择性的NaV抑制剂，例如拉莫三嗪、拉科酰胺和美西律已经成功地用于治疗慢性疼痛。
NaV1.8为TTX-R型，编码基因为SCN10A，主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征。在表达NaV 1.8的神经元内，动作电位的上升主要由NaV1.8电流构成。在研究神经性疼痛的一些模型中，神经损伤会使NaV1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用NaV1.8反义寡核苷酸在降低NaV1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。大鼠爪内注射角叉菜胶(carrageenan)后，DRG神经元中NaV1.8的表达有所上升。NaV1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的NaV1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制NaV1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛和癌痛等多种疼痛类型的治疗。
临床中使用的NaV抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经系统中的钠离子通道，因此治疗窗口较窄，应用范围受到限制。NaV1.8主要分布在外周神经系统，所以选择性地抑制NaV1.8可以有效地减少副作用。有必要开发活性更高，选择性更好，药代动力学性质更佳，副作用更少的NaV1.8抑制剂。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0002637456050000021
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
M选自O、CReRf或S；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CH2ORw、环烷基和杂环基；Rw选自氢原子、烷基、-C(O)R6、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-PO(OH)O-Q+和-PO(O-)2W2+；Q+为药学上可接受的单价阳离子；W2+为药学上可接受的二价阳离子；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、氘代烷基、环烷基和杂环基；
R6选自烷基、烷氧基、烯基、羧基和-C(O)O-M+，其中所述的烷基、烷氧基和烯基任选被选自羟基、氨基、羧基和-C(O)O-M+中的一个或多个取代基所取代；M+为药学上可接受的单价阳离子；
Re或Rf各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、环烷基和杂环基；或者Re与Rf与所连的碳原子形成环烷基或杂环基；
s为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；且
m为0、1、2或3。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，R6选自烷基、烷氧基、烯基、羧基和羧酸盐，其中所述的烷基、烷氧基和烯基任选被选自羟基、氨基、羧基和羧酸盐中的一个或多个取代基所取代。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R2为氢原子或烷基，优选氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环A为芳基，优选苯基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的n为2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的s为2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的m为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0002637456050000041
其中所述的环A、R1、R2、R3、R4、m、n和s如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0002637456050000042
其中所述的环A、M、R1、R3、R4、m、n和s如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0002637456050000043
其中所述的R1、R3、R4、m、n和s如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0002637456050000051
其中所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选的，所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、环烷基氧基和环烷基；
R4a或R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
所述的R1、R5和m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure BDA0002637456050000052
其中所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选的，所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、环烷基氧基和环烷基；
所述的R1，R5，m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R1为氢原子或烷基，优选氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、环烷基氧基和环烷基；优选选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6环烷基氧基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基氧基和环烷基。在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基氧基和环烷基；优选选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(V)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6环烷基氧基；优选地，R3a选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6环烷基氧基；且R3b为F原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(V)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R4a或R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，R4a为卤素，且R4b为卤代烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Q+和M+相同或不同，且各自独立地为季铵盐离子和碱金属离子；优选为Na+或K+；W2+为碱土金属离子，优选为Mg2+或Ca2+。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0002637456050000071
Figure BDA0002637456050000081
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物：
Figure BDA0002637456050000082
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，可作为制备通式(III)化合物的中间体，
其中所述的Ra为烷基，优选甲基；环A、M、R1、R3、R4、m、n和s如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物：
Figure BDA0002637456050000091
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，可作为制备通式(IV)化合物的中间体，
其中所述的Ra为烷基，优选甲基；所述的R1、R3、R4、m、n和s如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(VA)所示的化合物：
Figure BDA0002637456050000092
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，可作为制备通式(V)化合物的中间体，
其中所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选的，所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、环烷基氧基和环烷基；
R4a或R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
所述的Ra为烷基，优选为C1-6烷基；更优选甲基；所述的R1、R5和m如通式(V)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(VIA)所示的化合物：
Figure BDA0002637456050000101
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，可作为制备通式(VI)化合物的中间体，
其中所述的Ra为烷基，优选为C1-6烷基；更优选甲基；所述的R3a、R3b、R1和m如通式(VI)中所定义。
所述的通式(IIIA)或(IVA)或(VA)或(VIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，各基团可以如通式(I)或(II)或(III)或(IV)或(V)或(VI)中所定义。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0002637456050000102
Figure BDA0002637456050000111
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure BDA0002637456050000121
通式(IIIA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(III)的化合物，
其中，所述的Ra为烷基，优选甲基；所述的环A、R1、R3、R4、m和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还涉及一种如上所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物在制备抑制受试者电压门控钠通道的药物中的用途。其中所述的电压门控钠通道优选为NaV1.8。
本公开还涉及一种如上所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛、与疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。其中所述的疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
本公开还涉及一种抑制受试者电压门控钠通道的方法，该方法包括向需要其的患者施用本公开如上所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物。其中所述的电压门控钠通道优选为NaV1.8。
本公开还涉及一种治疗和/或减轻疼痛、与疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物的方法，该方法包括向需要其的患者施用本公开如上所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或如上所述的药物组合物。其中所述的疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
本公开还涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用作药物，所述药物优选为用于治疗和/或减轻疼痛、与疼痛相关的疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的用途，其中所述疼痛优选为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛。
本公开还涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用作抑制受试者电压门控钠通道的药物，其中所述的电压门控钠通道优选为NaV1.8。
本公开还涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用于治疗和/或减轻疼痛或与疼痛相关的疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的用途，其中所述疼痛优选为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛。
本公开中所述的神经性疼痛优选选自三叉神经痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经痛、灼伤综合症、截肢术后疼痛、脊髓损伤后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、原发性小纤维神经病变、原发性感觉神经痛和三叉自主神经性头痛。
本公开中所述的肌肉骨骼痛优选选自骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、灼烧疼痛和牙痛。
本公开中所述的肠痛优选选自发炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎引起的肠痛。
本公开中所述的炎性疼痛优选选自类风湿性关节炎疼痛和外阴痛。
本公开中所述的特发性疼痛优选为纤维肌痛。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油混悬液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000171
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000172
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000173
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子，其中1-3是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000181
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000182
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000191
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000192
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000193
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002637456050000201
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指烷氧基被一个或多个氘原子取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一：
本公开通式(III)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002637456050000221
通式(IIIA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(III)的化合物；
其中，所述的Ra为烷基；优选为C1-6烷基；更优选甲基；所述的环A、M、R1、R3、R4、m、n和s如通式(III)中所定义。
方案二：
本公开通式(IV)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002637456050000222
通式(IVA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(IV)的化合物；
其中所述的Ra为烷基；优选为C1-6烷基；更优选甲基；所述的R1、R3、R4、m、n和s如通式(IV)中所定义。
方案三：
本公开通式(V)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002637456050000231
通式(VA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(V)的化合物；
其中所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选的，所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、环烷基氧基和环烷基；
R4a或R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
所述的Ra为烷基；优选为C1-6烷基；更优选甲基；所述的R1、R5和m如通式(V)中所定义。
方案四：
本公开通式(VI)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002637456050000232
通式(VIA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(VI)的化合物；
其中所述的Ra为烷基；优选为C1-6烷基；更优选甲基；其中所述的R3a、R3b、R1和m如通式(VI)中所定义。
以上方案提供酸性条件的试剂包括但不限于吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为吡啶氢溴酸盐。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺1
Figure BDA0002637456050000251
第一步
5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺1b
将6-(三氟甲基)吡啶-2-胺1a(12g,74mmol,韶远科技(上海)有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中，加入高氯酸(2mL)，分批加入N-氯代丁二酰亚胺(10.4g,77.9mmol)，反应过夜。反应液中加入水和二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机相，分别用水，饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，溶液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1b(9g)，产率：62％。
MS m/z(ESI):197.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,1H),6.67(d,1H)。
第二步
3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺1c
将化合物1b(1g,5.1mmol)溶于乙腈(10mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.18g，6.6mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1c(1.1g)，产率：78％。
MS m/z(ESI):275.1[M+1]
第三步
2-氨基-5-氯-6-(三氟甲基)烟酸甲酯1d
将化合物1c(1.1g,4mmol)溶于甲醇(40mL)，加入醋酸钯(45mg,0.2mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(222mg,0.4mmol)，三乙胺(1.21g,12mmol)，通过气球充入一氧化碳气体，65℃反应16小时。反应液硅藻土过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1d(700mg)，产率：68％。
MS m/z(ESI):255.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),3.97(s,3H)。
第四步
2-溴-5-氯-6-(三氟甲基)烟酸甲酯1e
将化合物1d(700mg,2.7mmol)溶于二溴甲烷(10mL)，冰浴冷却，加入溴化铜(737mg,3.3mmol)，亚硝酸特丁酯(566mg,5.5mmol)和四丁基溴化铵(79mg,0.28mmol)，搅拌反应16小时。反应液用硅藻土过滤，溶剂减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1e(362mg)，产率：42％。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.60(s,1H),3.91(s,3H)。
第五步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-6-(三氟甲基)烟酸1f
将化合物1e(220mg,0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入4-氟-2-甲基苯酚(88mg,0.7mmol上海毕得医药科技有限公司)和碳酸铯(451mg,1.4mmol)，100℃反应1小时。反应液中加入水，用稀盐酸调节反应液至弱酸性。乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，溶液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1f(140mg)，产率：57％。MS m/z(ESI):348.0[M-1]
第六步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺1g
将化合物1f(140mg,0.4mmol)溶于氯化亚砜(2mL)，80℃反应1小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(5mL)，4-氨基-2-甲氧基吡啶(50mg,0.4mmol，韶远科技(上海)有限公司)和三乙胺(81mg,0.8mmol)。搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):456.0[M+1]
第七步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺1
将化合物1g(230mg,0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入吡啶溴化氢盐(404mg,2.5mmol)，100℃反应1小时。反应液用高效液相色谱制备(Waters2767-SQDetecor2，洗脱体系：三氟乙酸，水，乙腈)纯化，得到标题化合物1(140mg)，产率：62％。
MS m/z(ESI):442.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.44(s,1H),7.50(d,1H),7.23-7.20(m,1H),7.16(d,1H),7.09-7.06(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.80-6.78(m,1H),2.16(s,3H)。
实施例2
5-氯-2-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺2
Figure BDA0002637456050000271
采用实施例1的合成路线，将第五步原料4-氟-2-甲基苯酚替换为化合物4-氟-2-乙氧基苯酚，制得标题化合物2(65mg)。
MS m/z(ESI):472.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(s,1H),7.55(d,1H),7.32(q,1H),7.24(d,1H),6.95(dd,1H),6.83(dd,1H),6.79-6.74(m,1H),4.02(q,2H),1.14(t,3H)。
实施例3
5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺3
Figure BDA0002637456050000281
采用实施例1的合成路线，将第五步原料4-氟-2-甲基苯酚替换为化合物4-氟-2-甲氧基苯酚，制得标题化合物3(150mg)。
MS m/z(ESI):458.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.47(s,1H),7.50(d,1H),7.32(q,1H),7.16(d,1H),6.98(dd,1H),6.80-6.77(m,2H),3.77(t,3H)。
实施例4
5-氯-2-(2-环丙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺4
Figure BDA0002637456050000282
第一步
1-溴-2环丙氧基-4-氟苯4b
将2-溴-5-氟苯酚4a(2g,10.5mmol,韶远化学科技(上海)有限公司)，环丙基溴(5g,41.3mmol,上海泰坦科技股份有限公司)，碳酸铯(7g,21.5mmol,韶远化学科技(上海)有限公司)，碘化钾(180mg,1.1mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。置于微波反应器中在130℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物4b(3.0g)，产率：70％。
第二步
2-环丙氧基-4-氟苯酚4c
将化合物4b(1.85g,8mmol)和硼酸三异丙酯(1.96g,10.4mmol,上海泰坦科技股份有限公司)加入四氢呋喃(20mL)。将反应瓶内空气置换为氩气，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.6M,7.5mL,12mmol)，20分钟滴加完毕。自然升至室温，搅拌过夜。冰浴降温至0℃，加入50mL甲醇，滴加双氧水(30wt％,11mL)和10％氢氧化钠溶液(50mL)。滴加完毕再加入饱和氯化钠溶液(400mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物4c(1.0g)，产率：74％。
第三步
5-氯-2-(2-环丙氧基-4-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)烟酸4d
将化合物1e(300mg,0.94mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物4c(159mg,0.94mmol)和碳酸铯(615mg,1.88mmol)，100℃反应1小时。反应液中加入水，用稀盐酸调节反应液至弱酸性。乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相合并水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，溶液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物4d(220mg)，产率：60％。
MS m/z(ESI):390.0[M-1]
第四步
5-氯-2-(2-环丙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺4e
将化合物4d(220mg,0.56mmol)溶于氯化亚砜(2mL)，80℃反应1小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(5mL)，4-氨基-2-甲氧基吡啶(70mg,0.56mmol)和三乙胺(114mg,1.1mmol)。搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):498.1[M+1]
第五步
5-氯-2-(2-环丙氧基-4-氟-苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺4
将粗品化合物4e(260mg,0.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入吡啶溴化氢盐(402mg,2.6mmol)，100℃反应1小时。用高效液相色谱制备(Waters2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸，水，乙腈)纯化，得到标题化合物4(130mg)，产率：51％。
MS m/z(ESI):484.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(s,1H),7.51(d,1H),7.31(q,1H),7.22(dd,1H),7.17(d,1H),6.81-6.79(m,2H),3.85-3.82(m,1H),0.76-0.73(m,2H),0.49-0.45(m,2H)。
实施例5
5-氯-2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺5
Figure BDA0002637456050000301
第一步
4-氟-1-甲氧基-2-(甲基-d3)苯5b
将1-氟-4-甲氧基苯5a(5g,39.6mmol,韶远化学科技(上海)有限公司)溶于四氢呋(50mL)中，冷却至-10℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M,17.5mL,43.8mmol)。滴加完毕，自然升温至室温反应1小时。冰浴冷却下，缓慢加入氘代碘甲烷(5.8g,40mmol,上海毕得医药科技有限公司)，室温反应2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5b(1.5g)，产率：26％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.86-6.81(m,2H),6.73-6.68(m,1H),3.78(s,1H)。
第二步
4-氟-2-(甲基-d3)苯酚5c
将5b(1.5g,10.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M,21mL,21mmol)。室温反应1小时，加入甲醇淬灭。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5c(900mg)，产率：66％。
第三步
2-溴-5-氯-6-(三氟甲基)烟酸5d
将化合物1e(9g,28.3mmol)加入四氢呋喃(50mL)中，加入氢氧化钠溶液(2M,20mL,40mmol)，室温反应16小时。减压浓缩除去四氢呋喃，水相调节pH＝4。乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得到标题化合物5d粗品(9g)。
第四步
2-溴-5-氯-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺5e
将化合物5d(9g,29.6mmol)加入氯化亚砜(40mL)，加热回流2小时。减压浓缩，粗品加入二氯甲烷(50mL)中。再加入2-甲氧基吡啶-4-胺(3.8g,30.6mmol,韶远化学科技(上海)有限公司)和吡啶(8.9g,112.5mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，加入水(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物5e(9.5g)，产率：83％。
MS m/z(ESI):411.9[M+1]。
第五步
5-氯-2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺5f
将化合物5e(100mg,0.24mmol)，化合物5c(35mg,0.27mmol)和碳酸铯(80mg,0.25mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，80℃反应1小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，得到含有标题化合物5f的滤液，直接用于下一步反应。
第六步
5-氯-2-(4-氟-2-(甲基-d3)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺5
将吡啶溴化氢盐(80mg,0.5mmol)加入上一步得到的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，100℃反应1小时。反应液用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟乙酸，水，乙腈)纯化，得到标题化合物5(35mg)，产率：32％。MS m/z(ESI):443.0[M-1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),10.79(s,1H),8.61(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.27-7.26(m 1H),7.21-7.19(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.78(s,1H),6.39-6.37(m,1H)。
实施例6
5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺6
Figure BDA0002637456050000321
第一步
1-溴-4-氟-2-(甲氧基-d3)苯6a
采用实施例4的合成方法，将第一步原料环丙基溴替换为氘代碘甲烷(上海毕得医药科技有限公司)，得到标题化合物6a(840mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49-7.45(m,1H),6.66-6.57(m,2H)。
第二步
4-氟-2-(甲氧基-d3)苯酚6b
采用实施例4的合成方法，将第二步原料4b替换为化合物6a，得到标题化合物6b(570mg)。
MS m/z(ESI):144.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,1H),6.85-6.82(m,1H),6.76-6.72(m,1H),6.59-6.54(m,1H)。
第三步
5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺
采用实施例5的合成方法，将第五步原料5c替换为化合物6b，得到标题化合物6c(116mg)。
第四步
5-氯-2-(4-氟-2-(甲氧基-d3)苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺6
采用实施例5的合成方法，将第六步原料5f替换为化合物6c，得到标题化合物6(60mg)。
MS m/z(ESI):459.0[M-1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.35(s,1H),10.74(s,1H),8.57(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.13-7.12(m 1H),7.11-7.10(m,1H),6.84-6.80(m,2H),6.41-6.38(m,1H)。
实施例7
5-氯-2-(2-(环戊氧)-4-氟基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺7
Figure BDA0002637456050000331
Figure BDA0002637456050000341
第一步
1-溴-2环丙氧基-4-氟苯7a
采用实施例4的合成方法，将第一步原料环丙基溴替换为化合物环戊基溴(上海泰坦科技股份有限公司)，得到标题化合物7a(1.35g)。
第二步
2-环戊氧基-4-氟苯酚7b
采用实施例4的合成方法，将第二步原料4b替换为7a，得到标题化合物7b(600mg)。
第三步
5-氯-2-(2-(环戊氧)-4-氟基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺7c
采用实施例5的合成方法，将第五步原料5c替换为化合物7b，得到标题化合物7c(204mg)。
第四步
5-氯-2-(2-(环戊氧)-4-氟基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺7
采用实施例5的合成方法，将第六步原料5f替换为化合物7c，得到标题化合物7(70mg)。
MS m/z(ESI):512.1[M+1]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.73(s,1H),8.58(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.31-7.27(m 1H),7.05-7.02(m,1H),6.83-6.79(m,2H),6.42-6.40(m,1H),4.81(m,1H),1.77-1.72(m,2H),1.44-1.41(m,4H),1.23-1.18(m,2H)。
测试例：
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1、本公开化合物对Nav1.8抑制活性的测定
实验的目的是为了调查化合物在离体实验中对NaV1.8离子通道的影响，NaV1.8离子通道稳定地表达在HEK293细胞上。在NaV1.8电流稳定后，比较化合物应用前后NaV1.8电流的大小，可以得到化合物对NaV1.8离子通道的影响。
1实验材料及仪器
1)膜片钳放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp700A(Axon instrument)
2)数模转换器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axoninstruments)
3)微操控仪：MP-225(SUTTER instrument)
4)倒置显微镜：TL4(Olympus)
5)玻璃微电极拉制仪：PC-10(NARISHIGE)
6)微电极玻璃毛细管：B12024F(武汉微探科学仪器有限公司)
7)二甲基亚砜(DMSO)：D2650(Sigma-Aldrich)
8)河豚毒素(TTX)：AF3014(Affix Scientific)
9)HEK293细胞(中科院细胞库，货号GNHu18)
2实验步骤
2.1试剂配制
配制细胞内外液的化合物除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购买。细胞外液为：NaCl，137mM；KCl，4mM；CaCl2，1.8mM；MgCl2，1mM；HEPES，10mM；glucose10 mM；pH7.4(NaOH滴定)。细胞内液为天冬氨酸，140mM；MgCl2，2mM；EGTA11 mM；HEPES，10mM；pH7.2(CsOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含1μM TTX。
测试化合物的保存浓度为9mM，溶于二甲基亚砜(DMSO)。测试当天再溶于细胞外液，配制成要求浓度。
2.2手动膜片钳测试过程
1)化合物配制成指定浓度的溶液后，按浓度从从低到高顺序将药液依次加入各个管道，并对各个管道进行标记。
2)将细胞转移到灌流槽中，电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。
3)待细胞破膜电流稳定后，依次进行不同的浓度的灌注。若电流稳定至少一分钟即可换下一个浓度进行灌流。每个浓度灌流时间不超过五分钟。
4)清洗灌流槽。按药液浓度从高到低进行冲洗，每个浓度药液冲洗20s。最后用细胞外液冲洗1min。
2.3测试电压方程(静息状态)及结果
将细胞钳制在–80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到NaV1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。
3数据分析
资料将存于计算机系统做分析。资料采集和分析将用pCLAMP 10(MolecularDevices,Union City,CA)。电流稳定指的是电流随时间变化在有限的范围内。通过绘制药物的梯度稀释系列浓度和其作用在HEK293/Nav1.8上产生的稳定电流值之间的量效关系，进而计算该药物对Nav1.8离子通道的抑制活性(IC50)
本公开化合物对Nav1.8的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物对Nav1.8通道活性抑制的IC50
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
2 3.45
3 3.87
4 1.49
5 11.56
6 4.68
7 1.13
结论：本公开中的化合物对Nav1.8通道活性具有明显的抑制效果。

Claims (23)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure FDA0002637456040000011
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
M选自O、CReRf或S；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CH2ORw、环烷基和杂环基；Rw选自氢原子、烷基、-C(O)R6、-S(O)2OH、-S(O)2O-Q+、-PO(OH)2、-PO(OH)O-Q+和-PO(O-)2W2+；Q+为药学上可接受的单价阳离子；W2+为药学上可接受的二价阳离子；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
R5选自氢原子、烷基、氘代烷基、环烷基和杂环基；
R6选自烷基、烷氧基、烯基、羧基和-C(O)O-M+，其中所述的烷基、烷氧基和烯基任选被选自羟基、氨基、羧基和-C(O)O-M+中的一个或多个取代基所取代；M+为药学上可接受的单价阳离子；
Re或Rf各自独立地选自氢原子、烷基、羟基、环烷基和杂环基；或者Re与Rf与所连的碳原子形成环烷基或杂环基；
s为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；且
m为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R2为氢原子或烷基，优选氢原子。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环A为芳基，优选苯基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的n为2。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure FDA0002637456040000021
其中所述的环A、R1、R2、R3、R4、m、n和s如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure FDA0002637456040000022
其中所述的环A、M、R1、R3、R4、m、n和s如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure FDA0002637456040000031
其中所述的R1、R3、R4、m、n和s如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
Figure FDA0002637456040000032
其中所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR5、环烷基和杂环基；所述的烷基、烷氧基、氘代烷基和氘代烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；优选的，所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、氘代烷基、氘代烷氧基、环烷基氧基和环烷基；
R4a或R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；
所述的R1、R5和m如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R1为氢原子或烷基，优选氢原子。
10.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、环烷基氧基和环烷基；优选选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6环烷基氧基。
11.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基氧基和环烷基；优选选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
12.根据权利要求8所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R3a或R3b相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6环烷基氧基；优选地，R3a选自C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基和C3-6环烷基氧基；R3b为F原子。
13.根据权利要求8所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R4a或R4b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，R4a为卤素，且R4b为卤代烷基。
14.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Q+和M+相同或不同，且各自独立地为季铵盐离子和碱金属离子；优选为Na+或K+；W2+为碱土金属离子，优选为Mg2+或Ca2+。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
Figure FDA0002637456040000051
16.一种通式(IIIA)所示的化合物：
Figure FDA0002637456040000052
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
其中所述的Ra为烷基，优选为C1-6烷基；更优选甲基；环A、M、R1、R3、R4、m、n和s如权利要求1中所定义。
17.根据权利要求16所述的通式(IIIA)所示的化合物，其选自以下任一化合物：
Figure FDA0002637456040000053
Figure FDA0002637456040000061
18.一种制备根据权利要求6所述的通式(III)所示的化合物的方法，该方法包括：
Figure FDA0002637456040000062
通式(IIIA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(III)的化合物，
其中，所述的Ra为烷基，优选为C1-6烷基；优选甲基；所述的环A、M、R1、R3、R4、m、n和s如权利要求6中所定义。
19.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用盐，或根据权利要求19所述的药物组合物在制备抑制受试者电压门控钠通道的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的电压门控钠通道为NaV1.8。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用盐，或根据权利要求19所述的药物组合物在制备治疗和/或减轻疼痛、与疼痛相关疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述的疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022256622A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
WO2022256842A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
WO2022256679A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
WO2022256708A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
WO2022256676A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
WO2022256702A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
WO2023160509A1 (zh) * 2022-02-25 2023-08-31 中国科学院上海药物研究所 脒类衍生化合物及其制备方法和用途
WO2023205463A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205778A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023207949A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004238361A (ja) * 2003-02-07 2004-08-26 Tosoh Corp ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体、その中間体及びそれらの製造方法
CN101855210A (zh) * 2007-10-11 2010-10-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作电压-门控钠通道抑制剂的酰胺类
CN101883760A (zh) * 2007-10-11 2010-11-10 沃泰克斯药物股份有限公司 用作电压-门控钠通道抑制剂的杂芳基酰胺类
CN101883758A (zh) * 2007-10-11 2010-11-10 沃泰克斯药物股份有限公司 用作电压门控的钠通道抑制剂的芳基酰胺类化合物
CN105026373A (zh) * 2013-01-31 2015-11-04 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
WO2020014246A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004238361A (ja) * 2003-02-07 2004-08-26 Tosoh Corp ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体、その中間体及びそれらの製造方法
CN101855210A (zh) * 2007-10-11 2010-10-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作电压-门控钠通道抑制剂的酰胺类
CN101883760A (zh) * 2007-10-11 2010-11-10 沃泰克斯药物股份有限公司 用作电压-门控钠通道抑制剂的杂芳基酰胺类
CN101883758A (zh) * 2007-10-11 2010-11-10 沃泰克斯药物股份有限公司 用作电压门控的钠通道抑制剂的芳基酰胺类化合物
CN105026373A (zh) * 2013-01-31 2015-11-04 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
WO2020014246A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Lieber Institute, Inc. Pyridine carboxamide compounds for inhibiting nav1.8
CN112689633A (zh) * 2018-07-09 2021-04-20 利伯研究所公司 用于抑制Nav1.8的吡啶甲酰胺化合物

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
WO2022256842A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hydroxy and (halo)alkoxy substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
WO2022256679A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamide analogs as modulators of sodium channels
WO2022256708A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid dosage forms and dosing regimens comprising (2r,3s,4s,5r)-4-[[3-(3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)-4,5-dimethyl-5-(trifluoromethyl) tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]pyridine-2-carboxamide
WO2022256676A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran analogs as modulators of sodium channels
WO2022256702A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofuran-2-carboxamides as modulators of sodium channels
WO2022256622A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
WO2023160509A1 (zh) * 2022-02-25 2023-08-31 中国科学院上海药物研究所 脒类衍生化合物及其制备方法和用途
WO2023205778A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205465A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205468A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023205463A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds for the treatment of pain
WO2023207949A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用

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